CN101959541A - 包含生物活性化合物的外科用医用粘合剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于外科中的以亲水性多异氰酸酯预聚物为基础的新型、快速固化型粘合剂,其包含药理学活性成分。
Description
本发明涉及用于外科中的以亲水性多异氰酸酯预聚物为基础的新型、快速固化型粘合剂,其包含药理学活性成分。
近年来,人们在通过使用合适的粘合剂替代或辅助外科缝线上产生越来越大的兴趣。特别在注重薄的、尽可能隐蔽的疤痕的整形外科领域中,越来越多地使用粘合剂。
组织粘合剂必须具有一系列性能,以便为外科医生接受作为缝合线的替代品。这些性能包括容易使用和初始粘度以使得粘合剂不能穿透到更深的组织层中或流出。在传统外科中需要快速固化,而在整形外科中粘合剂缝合线的矫正应该是可能的,因此固化速率不应该太快(大约5分钟)。粘合剂层应该是柔性、透明的膜,它在低于三周的时间中不会降解。该粘合剂必须是生物相容的并且必须不显示出组织毒性、血栓形成性或潜在变应原性。
用作组织粘合剂的各种材料是可从市场上买得到的。这些包括氰基丙烯酸酯Dermabond(2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue(氰基丙烯酸丁酯)。然而,快速固化时间和粘合位点的脆性限制了它们的使用。由于它们的弱生物可降解性,氰基丙烯酸酯仅仅适合于外部外科缝线。
描述在US 20030135238和US 20050129733中的含异氰酸酯的粘合剂是基于芳族二异氰酸酯和亲水性多元醇,其中优选使用异氰酸酯TDI和MDI。两者可携带吸电子取代基以便提高反应性(WO-A 03/9323)。
在其中描述的粘合剂中添加活性物质目前对于许多领域来说是有益的。使用止痛药减少或消除在治疗位点上的痛觉,因此可省去止痛药的皮下注射。特别在其中局部剖切如在绵羊阉割或摩勒氏手术(Mulesing)时仅仅很少地使用镇痛药的兽医学领域中,集成在粘合剂中的止痛药是所指定的。通过降低痛觉也减少了外伤性休克的风险。
使用具有抗微生物/防腐活性的物质可防止细菌穿透到伤口中并杀死早已存在的细菌。这在兽医学中是尤其所考虑的,因为仅仅偶然有可能无菌地工作。上述情况也适用于具有抗真菌活性的化合物。
生物活性化合物在完整皮肤上的应用是以自粘性活性物质贴剂的形式为本领域技术人员所已知并且尤其已描述在WO 2005/046654,WO2005/046653和WO 2004/110428中。然而,该活性化合物没有集成到粘合剂中。WO 2006/102385和EP-A 1719530一般性地提到在氰基丙烯酸酯和聚氨酯用作外科粘合剂时生物活性剂的使用。
专利US 5,684,042,US 5,753,699,US 5,762,919,US 5,783177,US5,811091,US 6,902594和EP-A 1508601描述了氰基丙烯酸酯,与它一起还使用碘或碘配合物如聚乙烯吡咯烷酮-碘作为抗微生物活性物质。
US 2003/0007947描述了抑霉物质在用于口腔念珠菌病的治疗的氰基丙烯酸酯粘合剂中的使用;US 2003/0007948涉及皮肤念珠菌病。
现在已经发现,在尚未公开的欧洲专利申请07021764.1和08001290.9中所描述的以亲水性脂族多异氰酸酯预聚物和作为固化剂的天冬氨酸酯的结合物为基础的伤口粘合剂中能够同样地添加活性物质,并且所形成的粘合剂膜允许该活性物质的释放。
本发明的主题因此是粘合剂体系,它包括:
A)可从以下组分获得的异氰酸酯基官能预聚物:
A1)脂族异氰酸酯,和
A2)数均分子量≥400g/mol和平均OH-官能度为2-6的多元醇
B)固化剂组分,它包括
B1)通式(I)的含氨基的天冬氨酸酯:
其中
X是n价的有机基,它是通过n价胺的伯氨基的除去所获得的,
R1、R2是相同的或不同的有机基,它们不包含泽维蒂诺夫(Zerevitinoff)活性氢和
n是至少2的整数
和
B2)具有在10-6000mPas范围内的根据DIN 53019于23℃测得的粘度的有机填料
C)若合适的话,根据组分A)的定义的异氰酸酯基官能预聚物与根据组分B1)的天冬氨酸酯和/或根据组分B2)的有机填料之间的反应产物
和
D)至少一种药理学活性化合物。
对于泽维蒂诺夫(Zerevitinoff)活性氢的定义,参见ChemieLexikon,Georg Thieme Verlag Stuttgart。优选具有泽维蒂诺夫活性氢的基团是指OH,NH或SH。
在本发明的范围内,组织是指由相同形式和功能的细胞组成的细胞缔合体如表面组织(皮肤),上皮组织,心肌,结缔组织或支持组织,肌肉,神经和软骨。这些还包括尤其由细胞的缔合构成的全部器官如肝,肾,肺,心脏,等等。
药理学活性化合物通常是指特定应用于人体或动物体之上或之内以治愈、减轻、预防或识别疾病、病情、物理损伤或毛病的物质和物质制剂。它们同样地包括对抗、消除或中和致病菌、寄生虫或外源物质的物质和物质制剂。
镇痛药是各种化学结构和作用方式的去痛物质。
抗炎药是抗炎症物质。
具有微生物活性的物质/防腐剂是抑制特定微生物例如细菌、真菌、藻类和原生动物的生长和/或将其杀灭的化合物。
抗真菌物质是治疗真菌感染用的药物。
具有抗寄生虫活性的化合物是杀死寄生虫或抑制或防止其生长以及在人或动物组织中的繁殖的活性物质。
用于A)的异氰酸酯基官能预聚物可通过异氰酸酯与羟基官能多元醇的反应来获得,反应任选地在添加催化剂、助剂和添加剂的情况下进行。
作为A1)中的异氰酸酯,可以例如使用单体脂族或脂环族二或三异氰酸酯,如1,4-丁二异氰酸酯(BDI),1,6-己二异氰酸酯(HDI),异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI),2,2,4-和/或2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯,异构的双-(4,4’-异氰酸根环己基)甲烷或它们的任意异构体含量的混合物,1,4-亚环己基二异氰酸酯,4-异氰酸根甲基-1,8-辛烷二异氰酸酯(壬烷三异氰酸酯)以及具有C1-C8-烷基的2,6-二异氰酸根己酸烷基酯(赖氨酸二异氰酸酯)。
优选仅仅具有脂族或脂环族键接的异氰酸酯基团的上述性质的异氰酸酯或它们的混合物用于A1)中。
用于A1)的异氰酸酯或异氰酸酯混合物优选具有2-4,特别优选2-2.6和更特别优选2-2.4的平均NCO官能度。
在特别优选的实施方案中,己二异氰酸酯用于A1)中。
对于预聚物的合成,所属技术领域的专业人员本身已知的每分子具有2个或更多个OH-基团的基本上全部多羟基化合物能够用于A2)中。这些例如可以是聚酯多元醇,聚丙烯酸酯多元醇,聚氨酯多元醇,聚碳酸酯多元醇,聚醚多醇,聚酯聚丙烯酸酯多元醇,聚氨酯聚丙烯酸酯多元醇,聚氨酯聚酯多元醇,聚氨酯聚醚多醇,聚氨酯聚碳酸酯多元醇,聚酯聚碳酸酯多元醇或它们彼此的任意混合物。
用于A2)中的多元醇优选具有3-4的平均OH官能度。
此外,用于A2)中的多元醇优选具有400-20000g/mol,特别优选2000-10000g/mol和更特别优选4000-8500的数均分子量。
聚醚多醇优选是基于环氧乙烷和任选地环氧丙烷的聚氧化烯聚醚。
这些聚醚多醇优选是以二官能或更高官能的起始剂分子如二官能或更高官能的醇或胺为基础的。
此类起始剂的例子是水(认为是二醇),乙二醇,丙二醇,丁二醇,甘油,TMP,山梨糖醇,季戊四醇,三乙醇胺,氨或乙二胺。
优选的聚氧化烯聚醚对应于上述性质的那些聚醚并且具有50-100%、优选60-90%的环氧乙烷基单元含量,基于所含有的烷氧烷单元的总量计。
优选的聚酯多元醇是从二元醇和任选地三元醇和四元醇以及二羧酸和任选地三羧酸和四羧酸或羟基羧酸类或内酯类形成的众所周知的缩聚物。代替游离多羧酸,还有可能使用相应的多元羧酸酐或低级醇的相应多元羧酸酯来制备该聚酯。
合适二醇的例子是乙二醇,丁二醇,二甘醇,三甘醇,聚亚烷基二醇如聚乙二醇,还有1,2-丙二醇,1,3-丙二醇,1,3-丁二醇,1,4-丁二醇,1,6-己二醇和异构体,新戊二醇或羟基新戊酸新戊二醇酯,其中1,6-己二醇和异构体,1,4-丁二醇,新戊二醇和羟基新戊酸新戊二醇酯是优选的。除此之外,还能够使用多元醇如三羟甲基丙烷,甘油,赤藓醇,季戊四醇,三羟甲基苯或三羟乙基异氰脲酸酯。
作为二羧酸,能够使用邻苯二甲酸,间苯二酸,对苯二甲酸,四氢化邻苯二甲酸,六氢邻苯二甲酸,环己烷二甲酸,己二酸,壬二酸,癸二酸,戊二酸,四氯邻苯二甲酸,马来酸,富马酸,衣康酸,丙二酸,辛二酸,2-甲基琥珀酸,3,3-二乙基戊二酸和/或2,2-二甲基琥珀酸。相应的酸酐也能够用作酸的来源。
只要需要酯化的多元醇的平均官能度大于2,则也能够同时使用单羧酸,如苯甲酸和己烷甲酸。
优选的酸是上述性质的脂族或芳族酸。特别优选的是己二酸,间苯二酸和邻苯二甲酸。
能够在具有端羟基的聚酯多元醇的生产中用作反应伙伴的羟基羧酸的例子是羟基己酸,羟基丁酸,羟基癸酸,羟基硬脂酸等等。合适的内酯是己内酯,丁内酯和同系物。己内酯是优选的。
同样地,能够使用具有400-8000g/mol,优选600-3000g/mol的数均分子量Mn的含羟基的聚碳酸酯,优选聚碳酸酯二醇,。这些可通过碳酸衍生物如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光气与多元醇(优选二元醇)的反应获得。
此类二醇的可能例子是乙二醇,1,2-和1,3-丙二醇,1,3-和1,4-丁二醇,1,6-己二醇,1,8-辛二醇,新戊二醇,1,4-双羟基甲基环己烷,2-甲基-1,3-丙二醇,2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇,二丙二醇,聚丙二醇,二丁二醇,聚丁二醇,双酚A,以及上述性质的内酯改性二醇。
上述性质的聚醚多醇优选用于预聚物的合成中。
为生产预聚物,使组分A1)的化合物与组分A2)的化合物优选按照4∶1-12∶1、特别优选8∶1的NCO/OH比率进行反应,随后使组分A1)的未反应化合物的含量由合适方法分离。薄膜蒸馏通常用于该分离,其中获得了残余单体含量低于1重量%,优选低于0.5重量%,更特别优选低于0.1重量%的贫残留单体产物。
如果需要,在生产过程中能够添加稳定剂如苯甲酰氯,间苯二酰氯,磷酸二丁酯,3-氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。
这里反应温度是20-120℃,优选60-100℃。
优选在通式(I)中:
R1和R2是相同的或不同的,任选支化的或环状的具有1-20个、优选1-10个碳原子的有机基团,其不包含泽维蒂诺夫活性氢,
n是2-4的整数,和
X是具有2-20个、优选5-10个碳原子的n价的有机、任选支化的或环状的有机基团,它是通过n价伯胺的伯氨基的除去而获得的。
氨基官能聚天冬氨酸酯B1)的生产是按照已知方式通过相应的至少双官能的伯胺X(NH2)n与以下通式的马来酸酯或富马酸酯的反应来进行的:
优选的马来酸酯或富马酸酯是马来酸二甲酯,马来酸二乙酯,马来酸二丁酯和相应的富马酸酯。
优选的至少双官能的伯胺X(NH2)n是乙二胺,1,2-二氨基丙烷,1,4-二氨基丁烷,1,3-二氨基戊烷,1,5-二氨基戊烷,2-甲基-1,5-二氨基戊烷,1,6-二氨基己烷,2,5-二氨基-2,5-二甲基己烷,2,2,4-和/或2,4,4-三甲基-1,6-二氨基己烷,1,11-二氨基十一烷,1,12-二氨基十二烷,1-氨基-3,3,5-三甲基-5-氨基甲基-环己烷,2,4-和/或2,6-六氢甲苯二胺,2,4′-和/或4,4′-二氨基-二环己基甲烷,3,3′-二甲基-4,4′-二氨基-二环己基-甲烷,2,4,4′-三氨基-5-甲基-二环己基甲烷以及数均分子量Mn为148-6000g/mol的具有脂族键接伯氨基的聚醚胺。
特别优选的至少双官能的伯胺是1,3-二氨基戊烷,1,5-二氨基戊烷,2-甲基-1,5-二氨基戊烷,1,6-二氨基己烷和1,13-二氨基-4,7,10-三氧杂十三烷。最特别优选的是2-甲基-1,5-二氨基戊烷。
R1和R2优选彼此独立地是C1-C10烷基,特别优选甲基或乙基。
在本发明的优选实施方案中,R1=R2=乙基,其中X基于作为n价胺的2-甲基-1,5-二氨基戊烷。
通式(I)中用于描述n价胺的价态的n优选是2-6、特别优选2-4的整数。
从所述起始原料生产氨基官能天冬氨酸酯B1)是根据DE-A 69 311633,优选在0-100℃的温度范围内进行的,其中起始原料的用量比例应使得对于每一个伯氨基,除去至少一个、优选正好一个烯属双键,其中可能过量使用的起始原料能够在反应之后通过蒸馏除去。该反应能够本体进行或在合适的溶剂如甲醇、乙醇、丙醇或二烷或此类溶剂的混合物中进行。
用于B2)中的有机液体填料优选没有细胞毒性,根据ISO 10993的细胞毒性测量。
能够使用的有机填料的例子是液态聚乙二醇如PEG 200-PEG 600,它们的单烷基和二烷基醚如PEG 500二甲醚,液态聚醚多醇和聚酯多元醇,液态聚酯例如Ultramoll(Lanxess AG,Leverkusen,DE)以及甘油和它的液态衍生物例如甘油三乙酸酯(Lanxess AG,Leverkusen,DE)。
组分B2)的有机填料优选是羟基或氨基官能化合物,优选纯羟基官能化合物。优选的纯羟基官能化合物是聚醚和/或聚酯多元醇,更优选聚醚多醇。
组分B2)的优选的有机填料优选具有1.5-3,更优选1.8-2.2,非常优选2.0的平均OH-官能度。
组分B2)的优选有机填料优选具有从环氧乙烷衍生的重复单元。
组分B2)的有机填料的粘度优选是50-4000mPas(23℃),根据DIN53019所测量。
在本发明的一个优选的实施方案中,聚乙二醇用作组分B2)的有机填料。这些二醇优选具有100-1000g/mol,更优选200-400g/mol的数均分子量。
B1)与B2)的重量比是1∶0-1∶20,优选1∶0-1∶12。
组分B2基于B1、B2和A的混合物的总量计的重量比是在0-100%,优选0-60%范围内。
为了进一步降低全部用于预聚物交联的化合物的平均当量重量(基于NCO反应活性基团计),除用于B1)和B2)中的化合物之外,还有可能在单独的预反应中产生和然后使用异氰酸酯基官能预聚物与天冬氨酸酯和/或有机填料B2)(只要其为氨基和羟基官能的)之间的氨基或羟基官能反应产物作为较高分子量固化剂组C)。
优选在预扩链时所有的异氰酸酯反应活性基团与异氰酸酯基团的比率为50∶1至1.5∶1,特别优选15∶1至4∶1。
这里,用于此目的的异氰酸酯基官能预聚物可对应于组分A)的预聚物或另外从作为本申请范围内的异氰酸酯基官能预聚物的可能组分所列举的组分构成。
通过预扩链所进行的这一改性的优点是使固化剂组分的当量重量和当量体积可在一个清楚的范围内进行调整。结果,可商购的双腔室分配系统能够用于应用中,以获得粘合剂体系,在当前的腔室体积比情况下该粘合剂体系能够调节到NCO反应活性基团与NCO基团的所需比率。
药理学活性物质可尤其但并不排他地包括下列物质:
a)有和没有抗炎活性的镇痛药
b)抗炎药
c)有抗菌活性的物质
d)抗真菌物质
e)有抗寄生虫活性的物质
该活性物质优选在室温下可溶于固化剂组分B中,但是也可以在B中的悬浮液形式使用。在本发明的优选实施方案中,活性物质溶解或悬浮在固化剂B 1和填料B2的混合物中,其中作为B2优选使用数均分子量为100-1000g/mol,更优选200-400g/mol的聚乙二醇。
所添加的活性物质的浓度取决于治疗所需剂量并且是0.001重量%-10重量%,优选0.01重量%-5重量%,基于粘合剂体系的全部非挥发性组分的总量计。
所有可使用的活性物质的特征是,它们不具有NCO反应活性官能团,或所存在的任何官能团与异氰酸酯预聚物的反应比天冬氨酸酯/NCO的反应明显更缓慢。
满足该要求的镇痛药是局部麻醉剂,如氨布卡因,阿米洛卡因,槟榔啶,丁氧普鲁卡因,苯佐卡因,贝托卡因(betoxycaine),布他卡因,莫诺卡因,丁哌卡因,丁氧卡因(butoxycaine),盐酸氯普鲁卡因,乙基苯酰爱康因,古柯碱,环甲卡因,二丁卡因,二甲卡因,二甲异喹,依替卡因,福母卡因,对氨基苯甲酸异丁酯,亮氨卡因,利多卡因,派替啶,卡波卡因,美布卡因,辛卡因,原卡因,羟乙卡因,吩那卡因,哔哌卡因,哌啶卡因,普拉莫星,普鲁卡因,奴弗卡因酰胺,丙对卡因,丙氧卡因,假可卡因,吡咯卡因,罗派卡因,丁卡因,甲苯卡因,三卡因,美索卡因,托派古柯碱,阿莫拉酮,肉桂酰可卡因,paretoxycaine,propiocaine,桃金娘卡因和丙泮卡因。
还有可能使用鸦片样镇痛药,如吗啡和它的衍生物(例如可待因,海洛因,二氢可待因,二氢吗啡酮,羟氢可待酮,二氢可待因酮,丁丙诺啡,环丁甲羟氢吗啡,镇痛新),哌替啶,左旋美沙酮,痛立停和反胺苯环醇。
同样有可能使用非甾族抗炎药(NSAID),如乙酰水杨酸,阿西美辛,右旋酮洛芬氨丁三醇,双氯酚酸钠,醋氯芬酸,二氟苯水杨酸,氰苯双哌酰胺,依托芬那酯,联苯乙酸,氟联苯丙酸,氟芬那酸,异丁苯丙酸,吲哚美辛,苯酮苯丙酸,氯苯唑酸,氯诺苷康,扑湿痛,美洛昔康,甲氧萘丙酸,吡罗昔康,苯噻丙酸,替诺西康,苯基保泰松,异丙安替比林,非那宗和依托考苷。其它镇痛药如阿扎丙酮,安替比林甲胺甲烷,萘丁美酮,肌舒平,醋羟脯氨酸,扑热息痛以及镇痛活性阿米替林当然同样地可以使用。
除具有抗炎效果的所述镇痛药之外,另外有可能使用具有纯抗炎活性的化合物。这些包括糖皮质激素类型,例如可的松,倍他米松,地塞米松,氢化可的松,甲基强的松龙,强的松龙,强的松,布地缩松,别四氢可的松,氟氢可的松,氟泼尼松龙,氟替卡松丙酸酯,等等。
尤其可作为具有防腐活性的物质使用的有下列化合物:三氯生(2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚),双氯苯双胍己烷和它的盐,癸双辛胺啶,氯霉素,氟苯尼考,二氯甲羟喹,碘,聚烯吡酮-碘,六氯酚,红汞,PHMB,纳米晶体银,以及银盐和铜盐。
作为具有抗菌活性的物质,此外可以使用β-内酰胺类型的抗生素(例如苯氧甲基青霉素和它的衍生物,头孢菌素),四环素类型的抗生素(例如地美环素,强力霉素,土霉素,二甲胺四环素,四环素),大环内酯类型的抗生素(例如红霉素,交沙霉素,螺旋霉素),林肯霉素类型的抗生素(例如氯林肯霉素,林肯霉素),唑烷酮类型的抗生素(例如linezolide),促旋酶抑制剂类型的抗生素(例如达氟沙星,双氟哌酸,恩氟沙星,依巴沙星,麻保沙星,萘啶酮酸,甲氟哌酸,氟罗沙星,左氟沙星)和环肽类型的抗生素(例如比环霉素)。还有可能使用利福霉素,利福昔明,六亚甲基四胺;莫匹罗星,夫西地酸,氟甲喹,和硝基咪唑的衍生物(例如甲硝唑,硝唑吗啉,磺甲硝咪唑),硝基呋喃的衍生物(呋吗唑酮,硝呋吡醇,硝呋腙,呋喃妥因),磺酰胺的衍生物(例如磺胺溴二甲嘧啶,磺胺醋酰,磺胺氯哒嗪姜酯,磺胺嘧啶,等等)以及β内酰胺酶抑制剂如克拉布兰酸。
作为具有抗真菌活性的物质,可以使用抑制麦角固醇的生物合成的所有唑衍生物,例如克霉唑,氟康唑,咪康唑,联苯苄唑,氯苯甲氯咪唑,芬替康唑,异康唑,奥昔康唑,等等。能够局部给药的其它抗真菌物质是阿莫罗芬,环己吡酮乙醇胺,麝香草酚和它的衍生物,和纳呋替芬。对羟基苯甲酸烷基酯类也可以使用。
具有抗寄生虫活性的化合物尤其包括杀外寄生虫药氟氯氰菊酯和林丹,各种唑衍生物如迪美唑和甲硝唑,以及奎宁。
需要时固化剂组分可被染色。
根据本发明的双组分粘合剂体系是通过混合预聚物与固化剂组分B)和/或C)而获得的。生物学活性组分D)是在组分A)、B)和/或C)中,优选是在组分B)和/或C)中。NCO反应性的NH-基团与游离NCO-基团的比率优选是1∶1.5-1∶1,特别优选1∶1。
直接在各组分混合在一起之后,根据本发明的双组分粘合剂体系优选具有1000-10000mPas,特别优选2000-8000mPas和相当特别优选2500-5000mPas的剪切粘度(23℃)。
在23℃下,直至粘合剂实现完全交联和固化的速率典型地是30秒-10分钟,优选1分钟-8分钟。
本发明的另一主题是可从根据本发明的粘合剂体系获得的粘合剂膜以及由其生产的复合部件。
在优选的实施方案中,根据本发明的双组分粘合剂体系用作在人或动物细胞结构中的伤口闭合用的组织粘合剂,以便在最大程度上省去闭合用的夹具或缝合线。
根据本发明的组织粘合剂能够在活体内以及活体外使用,其中活体内使用例如对于事故或手术后的伤口处理是优选的。
因此,特征在于使用本发明的双组分粘合剂体系的细胞组织的闭合或粘结方法也是本发明的目的。
同样地,本发明的主题是该双组分粘合剂体系用于生产细胞组织的闭合或粘结用的试剂中的用途以及为该体系应用所必需的含有对本发明很重要的该粘合剂体系的各组分的二腔室分配系统。
实施例
除非另有说明,否则所述的全部百分数是基于重量的。
作为组织,牛肉或猪肉用于活体外粘合。在各情况下,两块肉(l=4cm,h=0.3cm,b=1cm)在末端在1cm宽度上用粘合剂刷涂,并胶合重叠。粘合剂层的稳定性在各情况下通过拉开来进行检验。
PEG=聚乙二醇
实施例1,(预聚物A)
将465g的HDI和2.35g的苯甲酰氯加入到1升四颈烧瓶中。931.8g的从TMP(3官能团)起始的具有63%的环氧乙烷含量和37%的环氧丙烷含量(各自基于总环氧烷含量计)的聚醚在80℃下在2小时内添加进去,然后搅拌1小时。接着,过量的HDI通过在130℃和0.1托下的薄膜蒸馏被蒸馏出来。获得了具有2.53%的NCO含量的980g(71%)预聚物。残余单体含量小于0.03%HDI。
实施例2,(天冬氨酸酯B)
在氮气氛中将1mol的2-甲基-1,5-二氨基戊烷缓慢滴加到2mol的马来酸二乙酯中,以便反应温度不超过60℃。然后加热到60℃,直到在反应混合物中不能再检测到马来酸二乙酯为止。产物通过蒸馏提纯。
粘结有活性成分的组织的实施例
实施例3,肌肉组织的活体外粘结
0.45g的PEG 200与0.55g的天冬氨酸酯B和2-5%的活性成分彻底地混合。该溶液与4g的预聚物A混合,然后施涂到组织上。测试处理时间和在肉上的粘合作用以及在皮肤上的成膜。
表1
1粘合强度是通过拉开来测定的。(++):在没有纤维撕裂的情况下两块肉不能彼此分离,(+):拉开时在粘合剂层中产生撕破,
2悬浮液
[3]粘合剂仍然没有固化
实施例4:活性物质释放
为定量测定活性物质释放,从4g的预聚物A,0.45g的PEG 200,0.55g的天冬氨酸酯B和250mg的活性物质由刮刀涂布法生产200μm厚度的透明膜。从该膜上裁切5×5cm尺寸(重量:0.5g)的切片,放入到陪替氏培养皿中,用20g的生理盐水覆盖,然后在培养器中于37℃下贮存2小时。定量测定是经由HPLC-UV/MS进行的(HPLC柱:Inertsil ODS 35μ120A 125mm*2.1mm 60℃;洗脱剂A:25mmol乙酸铵(在水中),洗脱剂B:25mmol乙酸铵(在甲醇中))。活性物质释放量报道在表2中。
活性物质 | 释放量,mg/l | 活性物质释放量[%] |
利多卡因 | 570 | 45.6 |
乙酰水杨酸 | 320 | 25.6 |
苯基保泰松 | 355 | 28.4 |
扑热息痛[1] | 136 | 27.2 |
可的松[1] | 230 | 46 |
萘啶酮酸[1] | 110 | 22 |
四环素 | 547 | 43.8 |
氯霉素 | 646 | 51.7 |
[1]100mg而不是250mg的活性物质用于实施例4中
表2
Claims (13)
1.粘合剂体系,它包括:
A)可从以下组分获得的异氰酸酯基官能预聚物:
A1)脂族异氰酸酯,和
A2)数均分子量≥400g/mol和平均OH-官能度为2-6的多元醇
B)固化剂组分,它包括
B1)通式(I)的氨基官能天冬氨酸酯:
其中
X是n价的有机基,它是通过除去n价胺的伯氨基而获得的,
R1、R2是相同的或不同的有机基,它们不包含泽维蒂诺夫活性氢,和
n是至少2的整数
和
B2)具有在10-6000mPas范围内的根据DIN 53019于23℃测得的粘度的有机填料
C)任选地,根据组分A)的定义的异氰酸酯基官能预聚物与根据组分B1)的天冬氨酸酯和/或根据组分B2)的有机填料之间的氨基官能反应产物
和
D)至少一种药理学活性化合物。
2.根据权利要求1的粘合剂体系,特征在于在A2)中使用的多元醇有4000-8500g/mol的数均分子量。
3.根据权利要求1或2的粘合剂体系,特征在于聚氧化烯聚醚用于A2)中。
4.根据权利要求1-3中任一项的粘合剂体系,特征在于所使用的组分B2)的有机填料是聚醚多醇。
5.根据权利要求1-4中任一项的粘合剂体系,特征在于所使用的药理学活性物质是有或没有抗炎活性的镇痛药,抗炎药,具有抗菌活性的物质或抗真菌物质。
6.根据权利要求1-5中任一项的粘合剂体系,特征在于,代替固化剂组分B),仅使用根据C)的反应产物用于固化在A)中所使用的预聚物。
7.根据权利要求1-6中任一项的粘合剂体系,特征在于其为人或动物组织的组织粘合剂。
8.生产根据权利要求1-7中任一项的粘合剂体系的方法,其中组分A)、B)、D)和任选地C)彼此按照1∶1.5-1∶1的NCO反应性基团与游离NCO基团的比率进行混合。
9.可由根据权利要求8的方法获得的粘合剂体系。
10.闭合或粘结细胞组织的方法,特征在于使用根据权利要求1-7或9中任一项的粘合剂体系。
11.根据权利要求1-6或8中任一项的粘合剂体系用于生产供细胞组织的闭合或粘结用的试剂的用途。
12.通过使用根据权利要求1-7或9中任一项的粘合剂体系可获得的粘合剂膜和复合部件。
13.含有根据权利要求1-7中任一项的粘合剂体系的双腔室分配系统,其中一个腔室包括组分A)的预聚物,另一个腔室包括固化剂组分B)、活性成分组分D)和任选地C)。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110126 |