JP5661470B2 - リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 - Google Patents
リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する新規な多糖誘導体であって、リポ酸による、またはリポ酸およびギ酸の混合物による、ヒドロキシル上のエステルまたはアミン官能基上のアミドの存在を特徴とする多糖誘導体と、存在する場合、ギ酸エステルがホルムアミドから生ずるオリジナルな合成方法によるそれらの調製と、それらの精製および皮膚保護物質としての使用とを開示する。
リポ酸(またはチオクト酸)は、クレブス回路でのピルビン酸からアセチル−CoAへの変換を含めた多くの酵素反応で必須補因子として働く、哺乳類の肝臓から単離された天然の分子である。リポ酸は、ビタミンCおよびビタミンEの欠乏症状を予防する強力な抗酸化剤であり、反応性種、即ちヒドロペルオキシド、スーパーオキシド、ペルオキシナイトライトなどのフリーラジカルの、強力なスカベンジャーでもある。
本発明は、リポ酸によって、またはリポ酸およびギ酸によって同時に部分的にエステル化またはアミド化した反復単位で、グルコサミンまたはガラクトサミンの残基を含有する新規な多糖誘導体について開示する。
a.アルカリ金属(通常、ナトリウム)塩の形またはキトサンの場合には塩素化形態にある、選択された多糖を、有機溶媒に、特にホルムアミド(FA)に溶解するステップと、
b.ジメチルアセトアミド(DMA)、FA、DMF、DMSOなどの有機溶媒、特にDMAに可溶化したカルボニルジイミダゾーを介してリポ酸を活性化し、それによってリポイル−イミダゾリドを得るステップと、
c.重合体溶液に、塩基性触媒、好ましくはジメチルアミノピリジン(DMAP)またはトリエチルアミン、およびリポイル−イミダゾリドを含有する溶液を、選択された量で添加するステップであって、自己架橋ヒアルロン酸リポエートの合成では、塩基性触媒を避け、過剰なカルボニルジイミダゾールを使用する、ステップと、
d.制御された温度(通常は、室温)で、定められた時間反応させ、その後、反応混合物を、生理的pHに緩衝化されている溶液で希釈するステップと、
e.沈殿、透析、またはタンジェンシャルフィルトレーション(tangential filtration)によって最終生成物を精製するステップと、
f.濾過、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む、上記誘導体の調製方法にも関する。
a)ナトリウムまたはその他のアルカリ金属で塩化したヒアルロン酸を、加熱することによってホルムアミドに溶解するステップと、
b)得られた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
c)反応混合物を、室温で4から24時間の間反応させるステップと、
d)反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、pH6〜7.5に中和するステップと、
e)希釈反応混合物を、透析によって精製するステップと、
f)精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む。
例
1H NMR試験を、D2OまたはDMSO−d6において、5mm多核プローブを備えたBruker Avance 400分光計を用い、z勾配で、300°Kで実施する。この試験は、拡散配向分光法(DOSY)を含み、これら後者の実験は、重合体とリポ酸との間に共有結合が存在することを実証する。エステル化リポ酸残基の定量(置換度、DS)は、NMR管内で直接、NaODによる徹底的な加水分解の後に行う。加水分解物の1Hスペクトルは、リポ酸に起因するシグナルおよび多糖に起因するシグナルを積分することが可能であり、それらの比がDSを提供する。同様に、DSは、存在する場合にはギ酸エステルにおいて評価する。
例1.ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
HAナトリウム塩1.50gを、ホルムアミド(5.0%w/v)30mlに、95℃で2時間可溶化し、次いで温度を25℃に下げ、DMAP 911mgを溶液に添加する。リポ酸770mgを、別にDMA 2.0mlに可溶化し、CDI 604mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、HA、DMAP、およびホルムアミドの溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間、機械的に撹拌しながら進行させる。次いでリン酸緩衝液(KH2PO4/K2HPO4)、0.25M、pH6を含有する水300mlを添加し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物1.48gを回収する。
例2.触媒を使用しないヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
HAナトリウム塩125mgを、ホルムアミド(2.5%w/v)5mlに95℃で2時間可溶化し、次いで温度を25℃に下げる。リポ酸192mgを別にDMA 1mlに可溶化し、CDI 151mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、HAおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトン中で沈殿させることによって回収する。アセトンで2回洗浄し、真空乾燥した後に、サンプル112mgを回収する。
例3.限外濾過によって精製されたヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
HAナトリウム塩250mgを、ホルムアミド(5.0%w/v)5mlに95℃で2時間可溶化し、次いで温度を25℃に下げ、DMAP 152mgを溶液に添加する。リポ酸128mgを、別にDMA 0.6mlに可溶化し、CDI 101mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、HA、DMAP、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを限外濾過により回収する。サンプル225mgを凍結し、凍結乾燥することによって回収する。
例4.高置換度の直鎖ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
HAナトリウム塩250mgを、ホルムアミド(5.0%w/v)5mlに95℃で2時間可溶化し、次いで温度を25℃に下げ、DMAP 228mgを溶液に添加する。リポ酸385mgを別にDMA 1.5mlに可溶化し、CDI 302mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、HA、DMAP、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトンに沈殿させることによって回収する。アセトンで2回洗浄し、真空乾燥した後、サンプル220mgを回収する。
例5.架橋ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
HAナトリウム塩500mgをホルムアミド(5.0%w/v)10mlに95℃で2時間可溶化し、次いで温度を25℃に下げる。リポ酸180mgを別にDMA 1mlに可溶化し、CDI 202mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ホルムアミドに溶かしたHA溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水30mlを添加し、pHを、固体KH2PO4で6.5に調節し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。図2および3に示される流体力学的研究によって実証されるように、架橋凍結乾燥物490mgを回収する。
例6.コンドロイチン硫酸リポ酸エステルの合成
CSナトリウム塩1.0gを、ホルムアミド(20%w/v)5mlに80℃で20分間可溶化し、次いで温度を25℃に下げ、DMAP 488mgを溶液に添加する。リポ酸412mgを別にDMA 1.0mlに可溶化し、CDI 324mgと30分間、25℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、CS、DMAP、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水20mlを添加し、pHを固体0.5M HClで7に調節し、限外濾過による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物850mgを回収する。
例7.リポ酸キトサンアミドの合成
凍結乾燥キトサン塩酸塩(キトサンフレークを、pH3の塩酸で酸性化した水に可溶化し、次いで溶液を凍結乾燥することによって得られる)200mgを、ホルムアミド(5.0%w/v)4mlに95℃で10分間可溶化した。リポ酸104mgを別にDMA 0.5mlに可溶化し、CDI 82mgと30分間、25℃で反応させた。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、キトサンおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、25℃で20時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水20mlを添加し、pHを0.5M HClで7に調節し、精製を、透析によって行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物171mgを回収する。
例8.O/Wエラスティサイジングクリームの調製
本発明によるリポ酸エステルの1種を含有するクリーム製剤の調製を示す、本発明の非限定的な例について、以下に述べる。
脱塩水約600ml(全製剤の約60重量%に相当)を、ターボ乳化器に投入し、事前に融解した脂肪相を、約70℃で撹拌しながら添加する。混合物を乳化し、35〜40℃の温度にゆっくり冷却する。熱不安定性および揮発性の成分をこの温度で添加し、その後、水に適切な量で溶解した例1に記載のHAナトリウム塩リポ酸エステルを添加する。混合物を、25〜30℃の温度に達するまでゆっくりと撹拌したままにし、次いで最終生成物を適切な容器に排出する。
ナトリウムHAリポ酸エステル(例1) 0.1
油(パルミチン酸/カプリル酸グリセリド−トリグリセリド) 12
非イオン性乳化剤 6
セチルアルコール 2
ジメチコン 4
ケイ酸MgAl 2
グリセリン 3
キシリトール 2
パラベン 0.7
H2O 100になるまでの適量
例9.例5に記載の通りに得られた架橋HAリポエート2%w/wを含有するヒドロゲル1.5mlが入っている注射器の形をした医療用デバイスの調製
例5に記載のように得られた凍結乾燥物形態の自己架橋エステル化重合体30mgを、滅菌2.0ml注射器に計量し、注射器に、0.9%NaCl(w/V)の水溶液1.47gを充填する。全ての実験手順は、エンドトキシンを含まない材料を使用して層流フード下で実施し、上述の生理食塩液も注射使用のために水で調製する。重合体を、室温で24時間膨潤させる。次いで注射器を、オートクレーブ内で、121℃で16分間の標準サイクルで水蒸気滅菌する。
リポ酸でエステル化しかつ自己架橋したヒアルロン酸の流体力学的研究
比較流体力学的研究を、異なる実験条件下で得られたヒアルロン酸リポ酸エステルの2つのサンプルで実施し、第1のサンプルは、例1に記載されたものであり、水に可溶化して粘性溶液にし、一方、第2のサンプルは、例5に記載されたものであり、ミクロゲル分散液にした。2つの合成に用いられる、分子量がMw=300kDaである市販のヒアルロン酸溶液を、基準として使用した。3つの系の全ては、同じ重量濃度の重合体(2%)を含有しており、同じ生理食塩液(0.3%w/w NaCl、酢酸緩衝液20mM pH=5.5)で調製した。
Claims (25)
- 反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する多糖であって、
リポ酸による、またはリポ酸およびギ酸の混合物による、ヒドロキシル上のエステル、または、リポ酸およびギ酸の混合物による、アミン官能基上のアミドの存在を特徴とし、
前記反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する多糖は、
キトサンである、あるいは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびケラタン硫酸からなる群から選択されるグリコサミノグリカンである
ことを特徴とする、多糖。 - 前記多糖は、ヒアルロン酸である
ことを特徴とする、請求項1に記載の多糖。 - カルボキシル官能基が、酸形態で、またはアルカリ金属と塩化して存在する
ことを特徴とする、請求項2に記載の多糖。 - 多糖がキトサンである
ことを特徴とする、請求項1に記載の多糖。 - 多糖の分子量が103から107ダルトンの間である
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多糖。 - 多糖が、104から106ダルトンの間に含まれる分子量を有するヒアルロン酸の誘導体であり、
該ヒアルロン酸の誘導体中には、リポ酸による、ヒドロキシル上のエステルが存在している
ことを特徴とする、請求項1に記載の多糖。 - 該多糖のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度が、0.01から0.5×Nの間であり、式中、Nは反復単位内に存在する遊離アルコール基の数であり、
一方、該多糖のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は、0から0.20の間である
ことを特徴とする、請求項2に記載の多糖。 - キトサンアミン基上のリポ酸のアミド化度は、0.01から1の間であり、
一方、キトサンのヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は、0から0.20の間である
ことを特徴とする、請求項4に記載の多糖。 - 該多糖のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度は、0.01から0.8の間であり、
一方、該多糖のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は、0から0.20の間である
ことを特徴とする、請求項7に記載の多糖。 - 該多糖のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度が、0.01から0.8の間であり、
該多糖のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度が、0から0.20の間であり、
2つの異なるヒアルロン酸鎖の間のエステル基に関して架橋度が、0.001から0.1の間である
ことを特徴とする、請求項2に記載の多糖。 - 請求項1〜9に記載の多糖を調製する方法であって、
下記のステップ、即ち、
a)塩酸塩の形態であるキトサン、または、ナトリウムもしくはその他のアルカリ金属で塩化した前記グリコサミノグリカンを、加熱によって、ホルムアミドに溶解するステップと、
b)得られた溶液に、室温で、有機塩基の存在下にて、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
c)反応混合物を、室温で1から24時間の間反応させるステップと、
d)反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、これをpH6〜7.5に中和するステップと、
e)希釈反応混合物を、適切な溶媒による沈殿、透析、またはタンジェンシャルフィルトレーションによって精製するステップと、
f)濾過または噴霧乾燥によって生成物を回収する、または精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップ
を含む
ことを特徴とする、方法。 - 有機塩基が、3置換窒素の1個の原子を含む芳香族または脂肪族有機塩基である
ことを特徴とする、請求項11に記載の方法。 - 有機塩基が、ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジン−ピリジン、またはトリエチルアミンである
ことを特徴とする、請求項11に記載の方法。 - 請求項10に記載の架橋ヒアルロン酸を調製する方法であって、
下記のステップ、即ち、
a)ナトリウムまたはその他のアルカリ金属で塩化したヒアルロン酸を、加熱によってホルムアミドに溶解するステップと、
b)得られた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
c)反応混合物を、室温で4から24時間の間反応させるステップと、
d)反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、pH6〜7.5に中和するステップと、
e)希釈反応混合物を、透析によって精製するステップと、
f)精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む
ことを特徴とする、方法。 - ホルムアミド中の多糖の可溶化温度が60℃から120℃の間である
ことを特徴とする、請求項11または14に記載の方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の多糖誘導体と、不活性な皮膚科学的に許容される添加物とを含む
ことを特徴とする、局所組成物。 - 組成物の0.05重量%から5重量%の間のパーセンテージで、前記多糖を含有する
ことを特徴とする、請求項16に記載の局所組成物。 - クリーム、軟膏、ゲル、親水性液体、水性もしくは水−アルコールローション、油/水もしくは水/油エマルジョンの形をとる
ことを特徴とする、請求項16に記載の局所組成物。 - 局所保湿剤、エラスティサイジングエージェント、トーニングエージェント、抗酸化剤、抗ラジカル剤、アンチエージング剤、および抗にきび剤としての、請求項1〜10のいずれか一項に記載の多糖。
- 皮膚病変を、アジュバントとして治療するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の多糖。
- 炎症よって引き起こされた皮膚病変、慢性潰瘍、創傷、アトピー性もしくは接触性皮膚炎、およびラジエーション誘発性皮膚高熱を治療するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の多糖。
- 0.3%から3重量/体積%の間の多糖濃度で、滅菌生理食塩液中で膨潤する、請求項10に記載のように調製された架橋ヒアルロン酸リポエートのヒドロゲルが入っている注射器の形をとる医療用デバイス。
- 関節内施用のための粘性補給剤としての、請求項22に記載の医療用デバイス。
- 美容外科施用のための皮膚充填剤としての、請求項22に記載の医療用デバイス。
- 種々の病因の結膜炎および角膜炎の形態を治療するための点眼剤として、請求項6に記載のヒアルロン酸誘導体を含有する医療用デバイス。
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