JP2011506701A - リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 - Google Patents
リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011506701A JP2011506701A JP2010538420A JP2010538420A JP2011506701A JP 2011506701 A JP2011506701 A JP 2011506701A JP 2010538420 A JP2010538420 A JP 2010538420A JP 2010538420 A JP2010538420 A JP 2010538420A JP 2011506701 A JP2011506701 A JP 2011506701A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polysaccharide
- lipoic acid
- acid
- degree
- hyaluronic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 40
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 40
- -1 Polysaccharide derivatives of lipoic acid Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 65
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 65
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 64
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical group N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 42
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 42
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 14
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 6
- 230000000598 lipoate effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims 22
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 claims 6
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 claims 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000117499 Colubrina elliptica Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100075837 Drosophila melanogaster Mabi gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000006770 Ascorbic Acid Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005714 Chitosan hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229910020068 MgAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047631 Vitamin E deficiency Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
リポ酸、またはリポ酸およびギ酸の混合物と共に、ヒドロキシル上のエステルまたはアミン官能基上のアミドが存在することを特徴とする反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する多糖が開示されている。
Description
発明の概要
本発明は、反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する新規な多糖誘導体であって、リポ酸による、またはリポ酸およびギ酸の混合物による、ヒドロキシル上のエステルまたはアミン官能基上のアミドの存在を特徴とする多糖誘導体と、存在する場合、ギ酸エステルがホルムアミドから生ずるオリジナルな合成方法によるそれらの調製と、それらの精製および皮膚保護物質としての使用とを開示する。
本発明は、反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する新規な多糖誘導体であって、リポ酸による、またはリポ酸およびギ酸の混合物による、ヒドロキシル上のエステルまたはアミン官能基上のアミドの存在を特徴とする多糖誘導体と、存在する場合、ギ酸エステルがホルムアミドから生ずるオリジナルな合成方法によるそれらの調製と、それらの精製および皮膚保護物質としての使用とを開示する。
現況技術
リポ酸（またはチオクト酸）は、クレブス回路でのピルビン酸からアセチル−ＣｏＡへの変換を含めた多くの酵素反応で必須補因子として働く、哺乳類の肝臓から単離された天然の分子である。リポ酸は、ビタミンＣおよびビタミンＥの欠乏症状を予防する強力な抗酸化剤であり、反応性種、即ちヒドロペルオキシド、スーパーオキシド、ペルオキシナイトライトなどのフリーラジカルの、強力なスカベンジャーでもある。
リポ酸（またはチオクト酸）は、クレブス回路でのピルビン酸からアセチル−ＣｏＡへの変換を含めた多くの酵素反応で必須補因子として働く、哺乳類の肝臓から単離された天然の分子である。リポ酸は、ビタミンＣおよびビタミンＥの欠乏症状を予防する強力な抗酸化剤であり、反応性種、即ちヒドロペルオキシド、スーパーオキシド、ペルオキシナイトライトなどのフリーラジカルの、強力なスカベンジャーでもある。
いくつかの多糖のエステル、即ち、リポ酸によるセルロース；合成重合体（ＰＥＧ）によるリポ酸エステル；小分子によるリポ酸エステルまたはアミド、およびリポ酸またはその誘導体とヒアルロン酸（ＨＡ）（およびその誘導体）またはコンドロイチン硫酸（ＣＳ）との物理的混合物をベースにした製剤などが知られている。
６０℃の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含むジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）／ＬｉＣｌ中、均質条件下でエステル化によりリポ酸で誘導体化された微結晶性セルロースをベースにした材料が記載されている（Polymer Bulletin、57、2006、857〜863頁）。得られた生成物は、金原子をキレート化する傾向があり、したがって、金箔をコーティングして生体内鉱質形成用、結晶成長用、および酵素の固定化用の担体（ｓｕｐｐｏｒｔｓ）を生成するのに適切である。最大置換度（ＤＳ）１．４５を有し、かつＤＳ０．５０から一般的な溶媒に不溶である、リポ酸によるセルロースエステルが報告されている。
８０℃の温度で、ＣＤＩを含むＤＭＳＯ中、均質条件下でのエステル化（ワンポット反応）によりリポ酸で誘導体化されたデキストランおよびβ−シクロデキストリンが記載されている（Polymer Bulletin、59、2007、65〜71頁）。共に一般的な溶媒には不溶である、０．４４の最大ＤＳを有する、リポ酸によるデキストランエステル、および１．９９の最大ＤＳを有する、リポ酸によるβ−シクロデキストリンエステルが報告されている。前記材料は、生体または有機分子と相互に作用することができる系に表面コーティングをもたらすように設計されている。
４０℃の温度で、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）およびジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）を含むＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ中、均質条件下でのエステル化によりリポ酸で誘導体化された微結晶性セルロースが記載されている（Macromolecular Bioscience、7、2007、DOI:10.1002/mabi.200700110）。得られた生成物は、血液透析プロセス（化学的および生物医学的産業）で使用される血液適合性膜の製造における、潜在的使用の抗酸化剤活性を実証し、最大ＤＳ ０．５８を有する。前記重合体生成物は、代謝安定性の増大と、この生成物に結合した抗酸化分子の崩壊速度の低下を示す。前記重合体は、血液脳関門を確実に通過しないようにかつ細胞膜に確実に損傷を与えないように十分高い分子量を有することが必要である。
WO2007/105854は、抗酸化剤、漂白剤、およびアンチエージング生成物として外部局所施用で使用される、リポ酸とポリエチレングリコール（様々な分子量を有するＰＥＧ）との水溶性エステルの合成について開示しており、この文献は、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボイミド）およびＤＭＡＰによるリポ酸の誘導体化方法について記載している。
WO02/076935は、リポ酸とアミノ酸とのアミド結合を用いて得られたリポ酸の新規な誘導体について記載している。前記生成物は、生物活性を示す。
US6,365,623は、リポ酸とそのエステルおよびアミド誘導体をベースにした、にきびを治療するための局所製剤について開示している。ＨＡは、この製剤中の別の添加剤として言及されている。
WO2006/128618は、損傷を受けた皮膚を再生し、皮膚の老化を予防し、慢性潰瘍を修復するというその効果に起因して、医薬品および化粧品の分野で使用される、リポ酸およびＨＡまたはその誘導体をベースにした新規な製剤について開示している。前記製剤は、局所的にまたは全身に（経口的に、注射によってなど）投与することができる。
WO2005/041999は、関節機能を改善し、炎症を低減し、軟骨を修復するように設計された、ダイエットサプリメント（ｄｉｅｔ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）用の新規な製剤について記載している。言及される様々な可能性ある成分には、コンドロイチン硫酸およびリポ酸が含まれる。
しかし、エステルまたはアミド結合を介してグリコサミノグリカンまたはキトサンに共有結合したリポ酸の例は、文献に報告されていない。
Polymer Bulletin、57、2006、857〜863頁
Polymer Bulletin、59、2007、65〜71頁
Macromolecular Bioscience、7、2007、DOI:10.1002/mabi.200700110
発明の説明
本発明は、リポ酸によって、またはリポ酸およびギ酸によって同時に部分的にエステル化またはアミド化した反復単位で、グルコサミンまたはガラクトサミンの残基を含有する新規な多糖誘導体について開示する。
本発明は、リポ酸によって、またはリポ酸およびギ酸によって同時に部分的にエステル化またはアミド化した反復単位で、グルコサミンまたはガラクトサミンの残基を含有する新規な多糖誘導体について開示する。
各多糖モノマーのヒドロキシル上でのリポ酸エステルの置換度（ＤＳ）は、エステルの場合０．０１から０．５×Ｎの間に及び、アミドの場合０．０１から１の間に及び、式中、Ｎは、反復単位中に存在する遊離アルコール基の数であり、一方、存在する場合、重合体ヒドロキシル基上でのギ酸のエステル化度は、０．０１から０．２の間（即ち、１％から２０％の間）である。本発明による誘導体化される多糖は、グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびケラタン硫酸）およびキトサンであり、後者の場合、重合体とリポ酸との間の結合はアミド結合であり、グルコサミン残基の２位にアミン基を含む。
多糖誘導体のカルボキシル官能基は、アルカリ金属によって、特にナトリウムによって塩化されていてもよい。
多糖の分子量は、１０3から１０7ダルトンの間の区間内に包含され、ヒアルロン酸誘導体の場合は１０4から１０6ダルトンの間の区間内に包含される。後者は、好ましくは、０．０１から０．８の間に及ぶ、重合体のヒドロキシル基でのリポ酸のエステル化度を有することになり、一方、重合体のヒドロキシル基でのギ酸のエステル化度は、０から０．２０の間であり、２つの異なるヒアルロン酸鎖の間のエステル基に関しては、架橋度は０．００１から０．１の間である。
エステル化度またはアミド化度は、出発時の多糖の特徴と、多糖基質と活性化リポ酸との間の化学量論比、使用される触媒塩基のタイプおよび量、および反応温度などの使用される反応条件とに従って、調節することができる。例えば、ヒアルロン酸リポ誘導体の場合、合成条件を変えることによって、リポ酸エステルの他に、１つの鎖のヒドロキシル基および異なる鎖に属するグルクロン酸単位のカルボキシル基の間のエステルを含有する、可溶性直鎖重合体または架橋ヒドロゲルを得ることが可能になる。この後者の結合は、架橋ブリッジ（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｂｒｉｄｇｅ）を構成する。ヒドロゲルは、流体力学的見地から研究されておりかつ以下に記載される、著しい粘弾特性を獲得する。
本発明による直鎖（非架橋）誘導体は、保湿剤、エラスティサイジングエージェント（ｅｌａｓｔｉｃｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、トーニングエージェント（ｔｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、アンチエージング剤、または抗にきび剤と共に、局所組成物中で使用することができ、または炎症、潰瘍、創傷、皮膚炎、およびラジエーション（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）によって引き起こされた皮膚高熱（ｓｋｉｎ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）などの皮膚病変を治療するためのアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）として使用することができる。多糖濃度は、組成物の０．０５重量％から５重量％の間であってもよい。適切な製剤の例には、クリーム、軟膏、ゲル、親水性液体、水性もしくは水−アルコールローション、油／水もしくは水／油エマルジョンが含まれる。
ヒドロゲル形態の架橋誘導体は、滅菌注射器内に導入することができ、粘性補給剤（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）として関節内使用のための医療用デバイスとして、および美容外科用の皮膚充填剤として使用することができる。本発明による医療用デバイスは、滅菌生理食塩液中で膨潤したヒアルロン酸リポエートのヒドロゲルを、０．５％から３重量／体積％の間の重合体濃度で含有することになる。
分子量が１０4から１０6ダルトンに及ぶ、本発明により誘導体化したヒアルロン酸を含有する医療用デバイスは、種々の病因を有する結膜炎および角膜炎の形態を治療する点眼剤としても有利に使用することができる。
本発明は、
ａ．アルカリ金属（通常、ナトリウム）塩の形またはキトサンの場合には塩素化形態にある、選択された多糖を、有機溶媒に、特にホルムアミド（ＦＡ）に溶解するステップと、
ｂ．ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＦＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの有機溶媒、特にＤＭＡに可溶化したカルボニルジイミダゾーを介してリポ酸を活性化し、それによってリポイル−イミダゾリドを得るステップと、
ｃ．重合体溶液に、塩基性触媒、好ましくはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはトリエチルアミン、およびリポイル−イミダゾリドを含有する溶液を、選択された量で添加するステップであって、自己架橋ヒアルロン酸リポエートの合成では、塩基性触媒を避け、過剰なカルボニルジイミダゾールを使用する、ステップと、
ｄ．制御された温度（通常は、室温）で、定められた時間反応させ、その後、反応混合物を、生理的ｐＨに緩衝化されている溶液で希釈するステップと、
ｅ．沈殿、透析、またはタンジェンシャルフィルトレーション（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によって最終生成物を精製するステップと、
ｆ．濾過、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む、上記誘導体の調製方法にも関する。
ａ．アルカリ金属（通常、ナトリウム）塩の形またはキトサンの場合には塩素化形態にある、選択された多糖を、有機溶媒に、特にホルムアミド（ＦＡ）に溶解するステップと、
ｂ．ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＦＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの有機溶媒、特にＤＭＡに可溶化したカルボニルジイミダゾーを介してリポ酸を活性化し、それによってリポイル−イミダゾリドを得るステップと、
ｃ．重合体溶液に、塩基性触媒、好ましくはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはトリエチルアミン、およびリポイル−イミダゾリドを含有する溶液を、選択された量で添加するステップであって、自己架橋ヒアルロン酸リポエートの合成では、塩基性触媒を避け、過剰なカルボニルジイミダゾールを使用する、ステップと、
ｄ．制御された温度（通常は、室温）で、定められた時間反応させ、その後、反応混合物を、生理的ｐＨに緩衝化されている溶液で希釈するステップと、
ｅ．沈殿、透析、またはタンジェンシャルフィルトレーション（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によって最終生成物を精製するステップと、
ｆ．濾過、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む、上記誘導体の調製方法にも関する。
塩基は、３置換窒素、好ましくはジメチルアミノピリジン、４−ピロリジンピリジン、またはトリエチルアミンの１個の原子を含む芳香族または脂肪族有機塩基である。ホルムアミド中の多糖の可溶化温度は、典型的には６０℃から１２０℃の間であり、好ましくは９５℃である。
架橋ヒアルロン酸の場合、上記方法は、下記のステップ、即ち、
ａ）ナトリウムまたはその他のアルカリ金属で塩化したヒアルロン酸を、加熱することによってホルムアミドに溶解するステップと、
ｂ）得られた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
ｃ）反応混合物を、室温で４から２４時間の間反応させるステップと、
ｄ）反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、ｐＨ６〜７．５に中和するステップと、
ｅ）希釈反応混合物を、透析によって精製するステップと、
ｆ）精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む。
ａ）ナトリウムまたはその他のアルカリ金属で塩化したヒアルロン酸を、加熱することによってホルムアミドに溶解するステップと、
ｂ）得られた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
ｃ）反応混合物を、室温で４から２４時間の間反応させるステップと、
ｄ）反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、ｐＨ６〜７．５に中和するステップと、
ｅ）希釈反応混合物を、透析によって精製するステップと、
ｆ）精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む。
存在する場合、ギ酸エステルは、使用される実験条件下でのホルムアミドの加水分解によって、本発明による方法で生じる。
以下の例は、本発明によるリポ酸のいくつかの多糖誘導体の合成について詳述する。
例
1Ｈ ＮＭＲ試験を、Ｄ2ＯまたはＤＭＳＯ−ｄ６において、５ｍｍ多核プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を用い、ｚ勾配で、３００°Ｋで実施する。この試験は、拡散配向分光法（ＤＯＳＹ）を含み、これら後者の実験は、重合体とリポ酸との間に共有結合が存在することを実証する。エステル化リポ酸残基の定量（置換度、ＤＳ）は、ＮＭＲ管内で直接、ＮａＯＤによる徹底的な加水分解の後に行う。加水分解物の1Ｈスペクトルは、リポ酸に起因するシグナルおよび多糖に起因するシグナルを積分することが可能であり、それらの比がＤＳを提供する。同様に、ＤＳは、存在する場合にはギ酸エステルにおいて評価する。
例１．ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩１．５０ｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）３０ｍｌに、９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ９１１ｍｇを溶液に添加する。リポ酸７７０ｍｇを、別にＤＭＡ ２．０ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ６０４ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミドの溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、機械的に撹拌しながら進行させる。次いでリン酸緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4）、０．２５Ｍ、ｐＨ６を含有する水３００ｍｌを添加し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物１．４８ｇを回収する。
例
1Ｈ ＮＭＲ試験を、Ｄ2ＯまたはＤＭＳＯ−ｄ６において、５ｍｍ多核プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を用い、ｚ勾配で、３００°Ｋで実施する。この試験は、拡散配向分光法（ＤＯＳＹ）を含み、これら後者の実験は、重合体とリポ酸との間に共有結合が存在することを実証する。エステル化リポ酸残基の定量（置換度、ＤＳ）は、ＮＭＲ管内で直接、ＮａＯＤによる徹底的な加水分解の後に行う。加水分解物の1Ｈスペクトルは、リポ酸に起因するシグナルおよび多糖に起因するシグナルを積分することが可能であり、それらの比がＤＳを提供する。同様に、ＤＳは、存在する場合にはギ酸エステルにおいて評価する。
例１．ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩１．５０ｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）３０ｍｌに、９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ９１１ｍｇを溶液に添加する。リポ酸７７０ｍｇを、別にＤＭＡ ２．０ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ６０４ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミドの溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、機械的に撹拌しながら進行させる。次いでリン酸緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4）、０．２５Ｍ、ｐＨ６を含有する水３００ｍｌを添加し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物１．４８ｇを回収する。
サンプル１０ｍｇをＤ2Ｏ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。
図１は、ＮａＯＤを添加することによるエステルの加水分解の前（下図）および後（上図）の、ヒアルロン酸リポ酸エステルの1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
下図のスペクトルは、重合体に共有結合する化学基に起因したシグナルのみ保持する、ＤＯＳＹシーケンスを適用することによって得られる。
０．５０のＤＳ値は、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ（図１）、ギ酸のＤＳは、０．０２になる。
例２．触媒を使用しないヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩１２５ｍｇを、ホルムアミド（２．５％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げる。リポ酸１９２ｍｇを別にＤＭＡ １ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ １５１ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトン中で沈殿させることによって回収する。アセトンで２回洗浄し、真空乾燥した後に、サンプル１１２ｍｇを回収する。
例２．触媒を使用しないヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩１２５ｍｇを、ホルムアミド（２．５％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げる。リポ酸１９２ｍｇを別にＤＭＡ １ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ １５１ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトン中で沈殿させることによって回収する。アセトンで２回洗浄し、真空乾燥した後に、サンプル１１２ｍｇを回収する。
サンプル１０ｍｇを、温かいうちにＴＦＡで酸性化したＤＭＳＯ−ｄ６ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値０．２５が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られる。
例３．限外濾過によって精製されたヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩２５０ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ １５２ｍｇを溶液に添加する。リポ酸１２８ｍｇを、別にＤＭＡ ０．６ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ １０１ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを限外濾過により回収する。サンプル２２５ｍｇを凍結し、凍結乾燥することによって回収する。
例３．限外濾過によって精製されたヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩２５０ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ １５２ｍｇを溶液に添加する。リポ酸１２８ｍｇを、別にＤＭＡ ０．６ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ １０１ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間、撹拌しながら進行させる。サンプルを限外濾過により回収する。サンプル２２５ｍｇを凍結し、凍結乾燥することによって回収する。
サンプル１０ｍｇをＤ2Ｏ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値０．４７が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ；ギ酸残基のＤＳは０．０４になる。
例４．高置換度の直鎖ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩２５０ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ２２８ｍｇを溶液に添加する。リポ酸３８５ｍｇを別にＤＭＡ １．５ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ３０２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトンに沈殿させることによって回収する。アセトンで２回洗浄し、真空乾燥した後、サンプル２２０ｍｇを回収する。
例４．高置換度の直鎖ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩２５０ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）５ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ２２８ｍｇを溶液に添加する。リポ酸３８５ｍｇを別にＤＭＡ １．５ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ３０２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＨＡ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間撹拌しながら進行させる。サンプルを、アセトンに沈殿させることによって回収する。アセトンで２回洗浄し、真空乾燥した後、サンプル２２０ｍｇを回収する。
サンプル１０ｍｇを、ＴＦＡで温かいうちに酸性化されたＤＭＳＯ−ｄ６ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値１．８が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ；ギ酸残基のＤＳは０．０７になる。
例５．架橋ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩５００ｍｇをホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）１０ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げる。リポ酸１８０ｍｇを別にＤＭＡ １ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ２０２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ホルムアミドに溶かしたＨＡ溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水３０ｍｌを添加し、ｐＨを、固体ＫＨ2ＰＯ4で６．５に調節し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。図２および３に示される流体力学的研究によって実証されるように、架橋凍結乾燥物４９０ｍｇを回収する。
例５．架橋ヒアルロン酸リポ酸エステルの合成
ＨＡナトリウム塩５００ｍｇをホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）１０ｍｌに９５℃で２時間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げる。リポ酸１８０ｍｇを別にＤＭＡ １ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ２０２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ホルムアミドに溶かしたＨＡ溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水３０ｍｌを添加し、ｐＨを、固体ＫＨ2ＰＯ4で６．５に調節し、透析による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。図２および３に示される流体力学的研究によって実証されるように、架橋凍結乾燥物４９０ｍｇを回収する。
サンプル１０ｍｇを０．７ｍｌのＤ2Ｏ、ｐＨ１１に可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値０．１０が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ、ギ酸残基のＤＳは０．０２になる。
例６．コンドロイチン硫酸リポ酸エステルの合成
ＣＳナトリウム塩１．０ｇを、ホルムアミド（２０％ｗ／ｖ）５ｍｌに８０℃で２０分間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ４８８ｍｇを溶液に添加する。リポ酸４１２ｍｇを別にＤＭＡ １．０ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ３２４ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＣＳ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水２０ｍｌを添加し、ｐＨを固体０．５Ｍ ＨＣｌで７に調節し、限外濾過による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物８５０ｍｇを回収する。
例６．コンドロイチン硫酸リポ酸エステルの合成
ＣＳナトリウム塩１．０ｇを、ホルムアミド（２０％ｗ／ｖ）５ｍｌに８０℃で２０分間可溶化し、次いで温度を２５℃に下げ、ＤＭＡＰ ４８８ｍｇを溶液に添加する。リポ酸４１２ｍｇを別にＤＭＡ １．０ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ３２４ｍｇと３０分間、２５℃で反応させる。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、ＣＳ、ＤＭＡＰ、およびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水２０ｍｌを添加し、ｐＨを固体０．５Ｍ ＨＣｌで７に調節し、限外濾過による精製を行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物８５０ｍｇを回収する。
サンプル１０ｍｇをＤ2Ｏ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値０．７０が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ；ギ酸残基のＤＳは０．０２になる。
例７．リポ酸キトサンアミドの合成
凍結乾燥キトサン塩酸塩（キトサンフレークを、ｐＨ３の塩酸で酸性化した水に可溶化し、次いで溶液を凍結乾燥することによって得られる）２００ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）４ｍｌに９５℃で１０分間可溶化した。リポ酸１０４ｍｇを別にＤＭＡ ０．５ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ８２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させた。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、キトサンおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水２０ｍｌを添加し、ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌで７に調節し、精製を、透析によって行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物１７１ｍｇを回収する。
例７．リポ酸キトサンアミドの合成
凍結乾燥キトサン塩酸塩（キトサンフレークを、ｐＨ３の塩酸で酸性化した水に可溶化し、次いで溶液を凍結乾燥することによって得られる）２００ｍｇを、ホルムアミド（５．０％ｗ／ｖ）４ｍｌに９５℃で１０分間可溶化した。リポ酸１０４ｍｇを別にＤＭＡ ０．５ｍｌに可溶化し、ＣＤＩ ８２ｍｇと３０分間、２５℃で反応させた。リポイルイミダゾリドを含有する、得られた溶液を、キトサンおよびホルムアミド溶液に滴下し、反応を、２５℃で２０時間機械的に撹拌しながら進行させる。次いで水２０ｍｌを添加し、ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌで７に調節し、精製を、透析によって行う。次いで水溶液を凍結し、凍結乾燥する。凍結乾燥物１７１ｍｇを回収する。
サンプル１０ｍｇを、トリフルオロ酢酸で酸性化したＤ2Ｏ ０．７ｍｌに可溶化し、ＮＭＲ管に移す。ＤＳ値０．２３が、リポ酸に伴うメチレンシグナルの積分から得られ；ギ酸残基のＤＳは０．０３になる。
例８．Ｏ／Ｗエラスティサイジングクリームの調製
本発明によるリポ酸エステルの１種を含有するクリーム製剤の調製を示す、本発明の非限定的な例について、以下に述べる。
例８．Ｏ／Ｗエラスティサイジングクリームの調製
本発明によるリポ酸エステルの１種を含有するクリーム製剤の調製を示す、本発明の非限定的な例について、以下に述べる。
Ｏ／Ｗクリーム製剤は、機能性薬剤として例１に記載の化合物を０．１％の濃度で含有し、適切には、乳化剤、増粘剤、油、保湿剤、ゲル化剤、保存剤などのスキン化粧品で使用される一般的な添加物と混合される。
簡単に言うと、この方法は下記の通りである：
脱塩水約６００ｍｌ（全製剤の約６０重量％に相当）を、ターボ乳化器に投入し、事前に融解した脂肪相を、約７０℃で撹拌しながら添加する。混合物を乳化し、３５〜４０℃の温度にゆっくり冷却する。熱不安定性および揮発性の成分をこの温度で添加し、その後、水に適切な量で溶解した例１に記載のＨＡナトリウム塩リポ酸エステルを添加する。混合物を、２５〜３０℃の温度に達するまでゆっくりと撹拌したままにし、次いで最終生成物を適切な容器に排出する。
脱塩水約６００ｍｌ（全製剤の約６０重量％に相当）を、ターボ乳化器に投入し、事前に融解した脂肪相を、約７０℃で撹拌しながら添加する。混合物を乳化し、３５〜４０℃の温度にゆっくり冷却する。熱不安定性および揮発性の成分をこの温度で添加し、その後、水に適切な量で溶解した例１に記載のＨＡナトリウム塩リポ酸エステルを添加する。混合物を、２５〜３０℃の温度に達するまでゆっくりと撹拌したままにし、次いで最終生成物を適切な容器に排出する。
結果は、以下の組成（％Ｗ／Ｗ）を有するクリームである：
ナトリウムＨＡリポ酸エステル（例１） ０．１
油（パルミチン酸／カプリル酸グリセリド−トリグリセリド） １２
非イオン性乳化剤 ６
セチルアルコール ２
ジメチコン ４
ケイ酸ＭｇＡｌ ２
グリセリン ３
キシリトール ２
パラベン ０．７
Ｈ2Ｏ １００になるまでの適量
例９．例５に記載の通りに得られた架橋ＨＡリポエート２％ｗ／ｗを含有するヒドロゲル１．５ｍｌが入っている注射器の形をした医療用デバイスの調製
例５に記載のように得られた凍結乾燥物形態の自己架橋エステル化重合体３０ｍｇを、滅菌２．０ｍｌ注射器に計量し、注射器に、０．９％ＮａＣｌ（ｗ／Ｖ）の水溶液１．４７ｇを充填する。全ての実験手順は、エンドトキシンを含まない材料を使用して層流フード下で実施し、上述の生理食塩液も注射使用のために水で調製する。重合体を、室温で２４時間膨潤させる。次いで注射器を、オートクレーブ内で、１２１℃で１６分間の標準サイクルで水蒸気滅菌する。
リポ酸でエステル化しかつ自己架橋したヒアルロン酸の流体力学的研究
比較流体力学的研究を、異なる実験条件下で得られたヒアルロン酸リポ酸エステルの２つのサンプルで実施し、第１のサンプルは、例１に記載されたものであり、水に可溶化して粘性溶液にし、一方、第２のサンプルは、例５に記載されたものであり、ミクロゲル分散液にした。２つの合成に用いられる、分子量がＭｗ＝３００ｋＤａである市販のヒアルロン酸溶液を、基準として使用した。３つの系の全ては、同じ重量濃度の重合体（２％）を含有しており、同じ生理食塩液（０．３％ｗ／ｗ ＮａＣｌ、酢酸緩衝液２０ｍＭ ｐＨ＝５．５）で調製した。
ナトリウムＨＡリポ酸エステル（例１） ０．１
油（パルミチン酸／カプリル酸グリセリド−トリグリセリド） １２
非イオン性乳化剤 ６
セチルアルコール ２
ジメチコン ４
ケイ酸ＭｇＡｌ ２
グリセリン ３
キシリトール ２
パラベン ０．７
Ｈ2Ｏ １００になるまでの適量
例９．例５に記載の通りに得られた架橋ＨＡリポエート２％ｗ／ｗを含有するヒドロゲル１．５ｍｌが入っている注射器の形をした医療用デバイスの調製
例５に記載のように得られた凍結乾燥物形態の自己架橋エステル化重合体３０ｍｇを、滅菌２．０ｍｌ注射器に計量し、注射器に、０．９％ＮａＣｌ（ｗ／Ｖ）の水溶液１．４７ｇを充填する。全ての実験手順は、エンドトキシンを含まない材料を使用して層流フード下で実施し、上述の生理食塩液も注射使用のために水で調製する。重合体を、室温で２４時間膨潤させる。次いで注射器を、オートクレーブ内で、１２１℃で１６分間の標準サイクルで水蒸気滅菌する。
リポ酸でエステル化しかつ自己架橋したヒアルロン酸の流体力学的研究
比較流体力学的研究を、異なる実験条件下で得られたヒアルロン酸リポ酸エステルの２つのサンプルで実施し、第１のサンプルは、例１に記載されたものであり、水に可溶化して粘性溶液にし、一方、第２のサンプルは、例５に記載されたものであり、ミクロゲル分散液にした。２つの合成に用いられる、分子量がＭｗ＝３００ｋＤａである市販のヒアルロン酸溶液を、基準として使用した。３つの系の全ては、同じ重量濃度の重合体（２％）を含有しており、同じ生理食塩液（０．３％ｗ／ｗ ＮａＣｌ、酢酸緩衝液２０ｍＭ ｐＨ＝５．５）で調製した。
流体力学測定は、サンプルに正弦および線形応力の両方をもたらすことができるＲｈｅｏｓｔｒｅｓｓ Ｈａａｋｅ ＲＳ１５０制御応力回転式レオメータで実施し、サンプル変形速度を同時に測定した。レオメータは、平らで滑らかなまたは刻み目の付いたプレートを備えていた。測定は、２５℃で温度調節した。
加えられた応力の変動対して粘度を測定する流動曲線を、比較される３つのサンプルに関して記録した（図２）。
低応力の３つの系の粘度は、その大きさが数桁異なっており、流動曲線は、粘性液体（市販のＨＡ）の典型的なプロファイルから弾性固体（ＨＡリポエートおよび架橋ＨＡ）のプロファイルへと劇的に変化する。
図３は、３つの異なる系の機械的スペクトルを示す。溶液の典型的な挙動では、低周波数で粘性係数（Ｇ”）が弾性係数（Ｇ’）を超え、一方、振動数が増加するにつれ、２つの係数は交差する傾向にある。この挙動は、直鎖エステルリポエート溶液（例１）で観察される。ゲルの典型的なプロファイルでは、振動数範囲全体を通して弾性係数が粘性係数に優り、事実上一定である。この傾向は、例５により調製されたミクロゲル分散液で観察される。
Claims (26)
- 反復単位内にグルコサミンまたはガラクトサミン残基を含有する多糖であって、リポ酸による、またはリポ酸およびギ酸の混合物による、ヒドロキシル上のエステルまたはアミン官能基上のアミドの存在を特徴とする多糖。
- 多糖がグリコサミノグリカンである、請求項１に記載の酸性多糖。
- グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびケラタン硫酸から選択される、請求項２に記載の酸性多糖。
- カルボキシル官能基が、酸形態で、またはアルカリ金属、特にナトリウムと塩化して存在する、請求項１から３に記載の酸性多糖。
- 多糖がキトサンである、請求項１に記載の多糖。
- 多糖の分子量が１０3から１０7ダルトンの間である、請求項１に記載の多糖。
- 多糖が、１０4から１０6ダルトンの間に含まれる分子量を有するヒアルロン酸の誘導体である、請求項１に記載の多糖。
- 重合体のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度が０．０１から０．５×Ｎの間であり、式中、Ｎは反復単位内に存在する遊離アルコール基の数であり、一方、ポリマー重合体のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は０から０．２０の間であることを特徴とする、請求項２に記載の多糖。
- キトサンアミン基上のリポ酸のアミド化度は０．０１から１の間であり、一方、キトサンのヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は０から０．２０の間であることを特徴とする、請求項５に記載の多糖。
- 酸性多糖がヒアルロン酸であり、重合体のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度は０．０１から０．８の間であり、一方、重合体のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度は０から０．２０の間である、請求項８に記載の多糖。
- 酸性多糖がヒアルロン酸であり、重合体のヒドロキシル上のリポ酸のエステル化度が０．０１から０．８の間であり、重合体のヒドロキシル上のギ酸のエステル化度が０から０．２０の間であり、２つの異なるヒアルロン酸鎖の間のエステル基に関して架橋度が０．００１から０．１の間である、請求項１に記載の多糖。
- 下記のステップ、即ち、
ａ）塩化形態にあり、好ましくは塩酸塩であるキトサン、またはナトリウムもしくはその他のアルカリ金属で塩化した酸性多糖を、加熱によって、ホルムアミドに溶解するステップと、
ｂ）得られた溶液に、室温で、有機塩基の存在下にてカルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
ｃ）反応混合物を、室温で１から２４時間の間反応させるステップと、
ｄ）反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、これをｐＨ６〜７．５に中和するステップと、
ｅ）希釈反応混合物を、適切な溶媒による沈殿、透析、またはタンジェンシャルフィルトレーションによって精製するステップと、
ｆ）濾過または噴霧乾燥によって生成物を回収する、または精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップ
を含む、請求項１から１０に記載の多糖の調製方法。 - 塩基が、３置換窒素、好ましくはジメチルアミノピリジン、４−ピロリジン−ピリジン、またはトリエチルアミンの１個の原子を含む芳香族または脂肪族有機塩基である、請求項１２に記載の方法。
- 下記のステップ、即ち、
ａ）ナトリウムまたはその他のアルカリ金属で塩化したヒアルロン酸を、加熱によってホルムアミドに溶解するステップと、
ｂ）得られた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾールで事前に活性化したリポ酸を添加するステップと、
ｃ）反応混合物を、室温で４から２４時間の間反応させるステップと、
ｄ）反応混合物を、緩衝水溶液で希釈し、ｐＨ６〜７．５に中和するステップと、
ｅ）希釈反応混合物を、透析によって精製するステップと、
ｆ）精製された水性多糖溶液を凍結し、凍結乾燥によって生成物を回収するステップと
を含む、請求項１１に記載の架橋ヒアルロン酸の調製方法。 - ホルムアミド中の多糖の可溶化温度が６０℃から１２０℃の間、好ましくは９５℃である、請求項１２または１４に記載の方法。
- 存在する場合、ギ酸エステルの存在が、請求項１２および１４に記載の実験条件下でのホルムアミドの加水分解から生じる、請求項１に記載の多糖の調製方法。
- 請求項１から１１に記載の多糖誘導体と、不活性な皮膚科学的に許容される添加物とを含む局所組成物。
- 組成物の０．０５重量％から５重量％の間のパーセンテージで多糖を含有する、請求項１７に記載の局所組成物。
- クリーム、軟膏、ゲル、親水性液体、水性もしくは水−アルコールローション、油／水もしくは水／油エマルジョンの形をとる、請求項１７に記載の局所組成物。
- 局所保湿剤、エラスティサイジングエージェント、トーニングエージェント、抗酸化剤、抗ラジカル剤、アンチエージング剤、および抗にきび剤としての、請求項１から１１に記載の多糖。
- 皮膚病変を、アジュバントとして治療するための、請求項１から１１に記載の多糖。
- 炎症、慢性潰瘍、創傷、アトピー性もしくは接触性皮膚炎、およびラジエーション誘発性皮膚高熱によって引き起こされた皮膚病変を治療するための、請求項１から１１に記載の多糖。
- ０．３％から３重量／体積％の間の重合体濃度で、滅菌生理食塩液中で膨潤する、請求項１１に記載のように調製された架橋ヒアルロン酸リポエートのヒドロゲルが入っている注射器の形をとる医療用デバイス。
- 関節内施用のための粘性補給剤としての、請求項２３に記載の医療用デバイス。
- 美容外科施用のための皮膚充填剤としての、請求項２３に記載の医療用デバイス。
- 種々の病因の結膜炎および角膜炎の形態を治療するための点眼剤として、請求項７に記載のヒアルロン酸誘導体を含有する医療用デバイス。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2007A002416 | 2007-12-21 | ||
| IT002416A ITMI20072416A1 (it) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | Derivati polisaccaridici dell'acido lipoico, loro preparazione ed uso come dermocosmetici e presidi medicali |
| PCT/EP2008/010534 WO2009080220A1 (en) | 2007-12-21 | 2008-12-11 | Polysaccharide derivatives of lipoic acid, their preparation, use as skin cosmetics and medical devices |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011506701A true JP2011506701A (ja) | 2011-03-03 |
| JP5661470B2 JP5661470B2 (ja) | 2015-01-28 |
Family
ID=40315645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010538420A Active JP5661470B2 (ja) | 2007-12-21 | 2008-12-11 | リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8324356B2 (ja) |
| EP (1) | EP2222712B1 (ja) |
| JP (1) | JP5661470B2 (ja) |
| CA (1) | CA2710123C (ja) |
| ES (1) | ES2620456T3 (ja) |
| IL (1) | IL206443A (ja) |
| IT (1) | ITMI20072416A1 (ja) |
| PL (1) | PL2222712T3 (ja) |
| PT (1) | PT2222712T (ja) |
| WO (1) | WO2009080220A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016524016A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-12 | ガルデルマ エス．エー． | 成形された架橋ヒアルロン酸生成物を製造するための方法 |
| JP2018521201A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-08-02 | ナノファべール エッセ．エッレ．エッレ．Ｎａｎｏｆａｂｅｒ Ｓ．Ｒ．Ｌ． | ヒアルロン酸マイクロスポンジ及びその製造方法 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008130590A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Surmodics, Inc. | Biodegradable matrix materials |
| KR101100803B1 (ko) * | 2009-04-24 | 2011-12-29 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 리포아마이드가 결합된 고분자화합물과 이의 제조방법 |
| CN102212146B (zh) * | 2009-07-23 | 2013-02-13 | 苏州大学 | 一种侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物 |
| KR101161640B1 (ko) | 2009-08-25 | 2012-07-02 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 리포산이 결합된 화합물과 이의 제조방법 |
| KR101346661B1 (ko) * | 2010-11-15 | 2014-02-06 | 부경대학교 산학협력단 | 키토올리고당을 포함하는 피부 노화 방지용 화장료 조성물 |
| IT1403886B1 (it) | 2010-12-15 | 2013-11-08 | Sigea Srl | Uso di esteri lipoati di glicosamminoglicani in campo tricologico |
| ITTO20110428A1 (it) | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
| DE102013220061A1 (de) | 2013-10-02 | 2015-04-02 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Leistungsgesteigerte Haarbehandlungsmittel |
| CN104497171B (zh) * | 2015-01-07 | 2017-05-10 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 基于透明质酸的两亲聚合物、其制备方法与应用 |
| WO2016184998A1 (fr) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Ophtalmis Monaco | Association d'acide lipoique et de taurine en tant qu'agent osmoprotecteur |
| PL3297626T3 (pl) | 2015-05-21 | 2021-12-13 | Ophtalmis | Kompozycja oftalmiczna zawierająca kwas liponowy i kwas hialuronowy |
| EP3833695A1 (en) * | 2018-08-07 | 2021-06-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Method for dynamic filtration of a cross-linked hydrogel |
| IT201900017387A1 (it) | 2019-09-27 | 2021-03-27 | Bmg Pharma S P A | Idrogelo a base di zinco gluconato ed esteri dell’acido ialuronico |
| IT201900019724A1 (it) | 2019-10-24 | 2021-04-24 | Bmg Pharma S P A | “procedimento in solvente organico per la purificazione dell’acido ialuronico sale sodico” |
| IT202000016984A1 (it) | 2020-07-13 | 2022-01-13 | Bmg Pharma S P A | Composizioni igienizzanti e antiinfettive per le mucose orali |
| CN114276563B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-02-24 | 南京工业大学 | 医用水凝胶的制备方法、水凝胶及敷料 |
| CN113072716A (zh) * | 2021-03-17 | 2021-07-06 | 武汉理工大学 | 一种光交联壳聚糖水凝胶的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02188534A (ja) * | 1988-08-31 | 1990-07-24 | Theratech Inc | 薬理的活性物質を制御された状態で放出するための生分解性ヒドロゲルマトリックス |
| JP2002519481A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | フィディア・アドバンスト・バイオポリマーズ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 |
| JP2003526720A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-09 | ユーランド ファーマシューティカルズ リミテッド | グルタミン酸ｎ−誘導体の多糖エステル |
| JP2004536911A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-12-09 | エウランド ファルマチェウティカルズ リミテッド | レチノイン酸の多糖エステル |
| WO2006122954A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Antiproliferative conjugates comprising hyaluronic acid and n-derivatives of glutamic acid |
| WO2006128618A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Formulations of lipoic acid and hyaluronic acid and/or the derivatives thereof in the pharmaceutical and cosmetic fields |
| WO2007105854A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Han-Bul Cosmetics Co., Ltd. | Novel lipoic acid conjugated compounds and skin external applications containing thereof |
| JP2010520333A (ja) * | 2007-03-01 | 2010-06-10 | セダーズ−シナイ メディカル センター | 〔１，２〕−ジチオラン部分を含有する抗酸化剤重合体およびその使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2589226A (en) * | 1946-11-22 | 1952-03-18 | Us Agriculture | Acylation of polysaccharides in formamide |
| US6288106B1 (en) * | 1999-05-25 | 2001-09-11 | Chronorx, Llc | Processes for the synthesis and use of various α-lipoic acid complexes |
| US20040265268A1 (en) * | 2001-08-18 | 2004-12-30 | Deepak Jain | Compositions and methods for skin rejuvenation and repair |
| US20070207116A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Brown David C | Antioxidant compositions for the eye |
-
2007
- 2007-12-21 IT IT002416A patent/ITMI20072416A1/it unknown
-
2008
- 2008-12-11 ES ES08865553.5T patent/ES2620456T3/es active Active
- 2008-12-11 US US12/808,885 patent/US8324356B2/en active Active
- 2008-12-11 CA CA2710123A patent/CA2710123C/en active Active
- 2008-12-11 JP JP2010538420A patent/JP5661470B2/ja active Active
- 2008-12-11 PL PL08865553T patent/PL2222712T3/pl unknown
- 2008-12-11 PT PT88655535T patent/PT2222712T/pt unknown
- 2008-12-11 EP EP08865553.5A patent/EP2222712B1/en active Active
- 2008-12-11 WO PCT/EP2008/010534 patent/WO2009080220A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-06-17 IL IL206443A patent/IL206443A/en active IP Right Grant
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02188534A (ja) * | 1988-08-31 | 1990-07-24 | Theratech Inc | 薬理的活性物質を制御された状態で放出するための生分解性ヒドロゲルマトリックス |
| JP2002519481A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | フィディア・アドバンスト・バイオポリマーズ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 |
| JP2003526720A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-09 | ユーランド ファーマシューティカルズ リミテッド | グルタミン酸ｎ−誘導体の多糖エステル |
| JP2004536911A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-12-09 | エウランド ファルマチェウティカルズ リミテッド | レチノイン酸の多糖エステル |
| WO2006122954A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Antiproliferative conjugates comprising hyaluronic acid and n-derivatives of glutamic acid |
| WO2006128618A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Formulations of lipoic acid and hyaluronic acid and/or the derivatives thereof in the pharmaceutical and cosmetic fields |
| WO2007105854A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Han-Bul Cosmetics Co., Ltd. | Novel lipoic acid conjugated compounds and skin external applications containing thereof |
| JP2010520333A (ja) * | 2007-03-01 | 2010-06-10 | セダーズ−シナイ メディカル センター | 〔１，２〕−ジチオラン部分を含有する抗酸化剤重合体およびその使用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN5011001774; ＴＩＭ ＬＩＥＢＥＲＴ: 'ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＡＮＤ ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ ＯＦ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ （ＡＬＰＨＡ）-ＬＩＰＯＡＴＥＳ：以下備考' ＰＯＬＹＭＥＲ ＢＵＬＬＥＴＩＮ Ｖ．５７ Ｎ．６, 20060807, Ｐ．８５７-８６３, ＳＰＲＩＮＧＥＲ * |
| JPN5011001775; ＳＴＥＰＨＡＮＩＥ ＨＯＲＮＩＧ: 'ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＡＮＤ ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＬＦＵＲ ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ ＤＥＸＴＲＡＮ- ＡＮＤ （ＢＥＴＡ）-ＣＹＣＬＯＤＥＸＴＲＩＮ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ' ＰＯＬＹＭＥＲ ＢＵＬＬＥＴＩＮ Ｖ．５９ Ｎ．１, 20070309, Ｐ．６５-７１, ＳＰＲＩＮＧＥＲ * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016524016A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-12 | ガルデルマ エス．エー． | 成形された架橋ヒアルロン酸生成物を製造するための方法 |
| US10077321B2 (en) | 2013-06-28 | 2018-09-18 | Galderma S.A. | Method for manufacturing a shaped crosslinked hyaluronic acid product |
| US10982016B2 (en) | 2013-06-28 | 2021-04-20 | Galderma Holding SA | Method for manufacturing a shaped cross-linked hyaluronic acid product |
| US11702484B2 (en) | 2013-06-28 | 2023-07-18 | Galderma Holding SA | Method for manufacturing a shaped cross-linked hyaluronic acid product |
| JP2018521201A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-08-02 | ナノファべール エッセ．エッレ．エッレ．Ｎａｎｏｆａｂｅｒ Ｓ．Ｒ．Ｌ． | ヒアルロン酸マイクロスポンジ及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL2222712T3 (pl) | 2017-08-31 |
| CA2710123A1 (en) | 2009-07-02 |
| ES2620456T3 (es) | 2017-06-28 |
| EP2222712A1 (en) | 2010-09-01 |
| US20100255097A1 (en) | 2010-10-07 |
| EP2222712B1 (en) | 2017-03-01 |
| WO2009080220A1 (en) | 2009-07-02 |
| PT2222712T (pt) | 2017-03-31 |
| IL206443A0 (en) | 2010-12-30 |
| US8324356B2 (en) | 2012-12-04 |
| CA2710123C (en) | 2016-12-06 |
| ITMI20072416A1 (it) | 2009-06-22 |
| JP5661470B2 (ja) | 2015-01-28 |
| IL206443A (en) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5661470B2 (ja) | リポ酸の多糖誘導体、その調製、皮膚用化粧品および医療用デバイスとしての使用 | |
| JP5372773B2 (ja) | 酸性多糖類の誘導体 | |
| Schanté et al. | Chemical modifications of hyaluronic acid for the synthesis of derivatives for a broad range of biomedical applications | |
| KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
| Montembault et al. | Rheometric study of the gelation of chitosan in a hydroalcoholic medium | |
| Agnello et al. | Synthesis, mechanical and thermal rheological properties of new gellan gum derivatives | |
| CA2776222C (en) | Hyaluronic acid esters, their preparation and use in dermatology | |
| US8039447B2 (en) | Derivatives of hyaluronic acid, their preparation process and their uses | |
| JP6000511B2 (ja) | 酸性多糖の酪酸−ギ酸混合エステル、ならびに肌用化粧品としてのその調製および使用 | |
| JP5372774B2 (ja) | クエン酸を含む多糖誘導体 | |
| Pravata et al. | New amphiphilic lactic acid oligomer− hyaluronan conjugates: synthesis and physicochemical characterization | |
| WO2021099977A1 (en) | Crosslinked butyrate or butyrate-formate derivatives of hyaluronic acid and the crosslinking process thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111104 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140324 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140410 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141104 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141203 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5661470 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |