JP5643340B2 - 低圧インラインフィルター作用を備える自動アナライザー - Google Patents
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Description
本願は、２０１０年１月１９日に出願された米国仮出願番号６１／２９６，１７７号の利益を主張するものである。
本発明は、生体サンプルのための自動アナライザーの技術分野に関する。
血液、尿、組織抽出液及び均等物のような生体液の分析は、多数のサンプルと、サンプル間及び基準との比較を含む方法とによって多く行われている。特にサンプルが、適切な分析結果の取得を妨害し得る様々な競合種を有するときには、高い精度が必要とされる。自動アナライザーは、多数のサンプルでの使用及び繰り返し分析式及び均一分析式の動作によく適合する。利便性及び経済性の提供に加え、自動アナライザーは、分析が手動で行われるとき及び特に別の人間によって行われるときに生じることの多い変動を除去する。
自動化システムの課題の１つは、サンプルがクロマトグラフィーカラム及び検出器のような重要な分析構成要素に入る前に、サンプルから残留物を除去する必要があるという点である。これは、分析システムに入る前に概して目的の種及びタンパク質を遊離するために溶血によって最初に処理される血液サンプルの場合に特に問題となる。溶血血液内に含まれるサンプル残留物の種類は、細胞壁断片並びに他のパーティクル及び脂質を含む。こうした全ての残留物は、サンプルの調製中及び処理中にシステムに混入する。
サンプル残留物の除去は、識別及び定量化の目的でサンプル成分を分離するために高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような高圧ユニットを利用する、自動化システムにおいて特に重要であり、これらのシステムは、サンプル処理の自動シーケンスで使用される切替バルブを有する。ひとたびこれらの構成要素内の混入物が、分析を妨害する程度にまで達したときは、アナライザーは、停止されて開けられ、分析カラムであれ、内部バルブであれ、汚染部を取り除き、且つ、洗浄し又は取り替えられなければならない。これらの作業を行うための時間の浪費及び装置の使用時間の損失は、コストとなり得る。停止前にエラーが生じる可能性も、装置の信頼性及び既に実行された分析の精度を不透明とする。
本発明は、分析カラムで使用される高圧下で操作されるセクション内ではなく、アナライザーの低圧セクション内にサンプルフィルターを組み込むことによって上述した問題に対処する。このように本発明のアナライザーは、サンプルをアナライザーへと案内し、且つ、多くの場合において分析のために準備される低圧セクションと、分析カートリッジを通してサンプルの高圧ポンプ輸送を提供するために設計された高圧セクションと、分析カートリッジ及びサンプルループを含む分析セクションと、分析セクションを低圧セクション又は高圧セクションのいずれかに接続する切替バルブとを有する。こうして生体液のサンプルは、サンプルを低圧セクションに案内し、サンプルループを満たすため、サンプルを低圧ポンプによって低圧セクションからサンプルフィルターを通してポンプ輸送し、サンプルを、高圧ポンプによってサンプルループから分析カートリッジへとポンプ輸送してカートリッジを通過させ、且つ、カートリッジで分離されたサンプルの成分を検出することによる本発明で分析される。本発明に係る１つの実施形態において、アナライザーは、サンプル希釈剤槽と、サンプル希釈剤槽にサンプルを追加し且つサンプルを希釈するためにそのサンプル希釈剤槽に希釈剤を追加するサンプル輸送サブシステムと、サンプルループ及び分析カートリッジを有する分析カートリッジサブシステムと、サンプルをサンプル希釈剤槽からサンプルループへと低圧でポンプ輸送する低圧ポンプシステムと、カートリッジ内で分離するために高圧でサンプルループ及び分析カートリッジを通してバッファー液をポンプ輸送する高圧ポンプシステムと、様々なポジション間を切り替えるマルチポジション切替バルブとを有し、そのポジションは、サンプルループの低圧供給のためのポジションと、サンプルループからサンプル成分の分離が生じる分析カートリッジへとサンプルを輸送するためにバッファー液でサンプルループを高圧パージするためのポジションとを有する。サンプルフィルターは、マルチポジション切替バルブのポジションにかかわらず、すなわち、サンプルループの供給中であっても、分析カートリッジをサンプルが通過中であっても、サンプル希釈剤槽と、低圧ポンプサブシステムの低圧が保持される部分のサンプルループとの間に位置する。サンプルフィルターが低圧セクションにあるため、アナライザーは、分析カートリッジの取り外し及び取替えの必要なくより多くのサンプルにおいて使用され得る。本発明に係る１つの実施形態において、マルチポジション切替バルブは、上述した２つのポジションに加え、自動バックフラッシュを可能とするためのバックフラッシュポジションを有する。更に別の実施形態において、サンプルフィルターは、サンプル希釈剤槽と、その槽の下流側、すなわち、分析カートリッジへと向かう方向にある全てのバルブとの間に位置する。これらの特徴は、更にサンプル数を増やしたときであっても、結果の信頼性及び精度を損なわずに装置を運転することを可能とする。本発明のこれらの及び他の目的、特徴及び利点について以下に詳細に説明する。
図１は、本発明に係る自動血液サンプルアナライザー１０の一例のフローシステム構成図である。３つのセクションが破線で示されており、低圧セクション１２、高圧セクション１３及び分析セクション１４がある。切替バルブ１５も示されており、サンプルフィルター１６も低圧セクション１２内に示されている。
フローシステムは図２に、より詳細に示されており、アナライザー構成要素がサブシステムにグループ化されており、且つ、アナライザーの全てのバルブ、センサー、ポンプ及び検出器を制御するコントローラー１１が含まれている。サブシステムは、サンプル希釈サブシステム２０と、サンプル輸送サブシステム又はニードルサブシステム３０と、低圧ポンプサブシステム４０と、分析カートリッジサブシステム５０と、高圧ポンプサブシステム６０とを有する。コントローラー１１は、一般用コンピューター、専用コンピューター又はリモートサーバーとすることができる。この例において、コントローラー１１は、ハードウェア及びソフトウェアの両方を有し、且つ、アナライザー１０そのものの一部又は分離システムとすることもできる。アナライザー１０は、前述した「課題を解決するための手段」の欄又は他の欄で記載した様々なサブシステムを含む。サブシステムは、図中に破線で示されており、以下に説明する。
希釈サブシステム２０において、サンプルは、分析カラムに入る前に希釈剤で希釈される。希釈サブシステムは、希釈剤槽２１と、ニードル洗浄槽２２と、希釈剤槽２１又はニードル洗浄槽２２から廃液コンテナ５５へと廃液を輸送するためのバキュームポンプ２３とを有する。
サンプル輸送サブシステム又はニードルサブシステム３０は、サンプル貯蔵器（図示せず）からサンプルを吸引し、希釈剤槽２１へと輸送する。ニードルサブシステムは、ニードル３１と、サンプル貯蔵器及び希釈剤槽２１間でニードルを動かす可動ニードルアーム３２とを有する。ニードルアーム３２は、使用者によって手動で動かされるか、コントローラー１１を介してロボット操作によって動かされる。ニードルサブシステムは、三方トランジションバルブＶ１及び低圧ポンプ３３も有する。この目的において有用な低圧ポンプの例は、例えばサンプルタンクからポンプに向かって一方向に液体を吸引することができ且つ液体をポンプとは逆方向に、例えば希釈剤槽２１へと押し出すこともできるシリンジポンプである。トランジションバルブの例としては、ソレノイド駆動三方バルブがある。このバルブＶ１と、全てのサブシステムも含め図示されたシステム内の他の全ての三方バルブとは、各々３つの接続、すなわち、常に開いているコモン接続（「ＣＯＭ」と表示）と、ソレノイドが励磁されていないときに開くノーマルオープン接続（「ＮＯ」と表示）と、ソレノイドが励磁されていないときに閉じるノーマルクローズ接続（「ＮＣ」と表示）とを有する。図１及び続く図に示すそれぞれの段階の非操作モードにおいて、開かれたバルブを通るフローラインは、実線で示されており、閉じたラインは破線で示されている。低圧ポンプ３３は、トランジションバルブＶ１のコモン接続ＣＯＭに接続されている。
低圧ポンプサブシステム４０は、低圧ポンプ４２と、希釈サブシステム２０で使用され、希釈剤としての役割も果たす洗浄流体４３のためのタンクと、２つの三方バルブＶ２、Ｖ３とを有する。低圧ポンプ４２は、１つの三方バルブＶ２のコモン接続ＣＯＭと接続されており、同じバルブＶ２の他の可動な接続の１つは、他の三方バルブＶ３のコモン接続ＣＯＭと接続されている。ここで再び低圧ポンプ４２も、シリンジポンプによって図示されており、洗浄流体を洗浄流体タンク４３からポンプへ吸引することと、低圧フィルター（以下で説明）のバックフラッシュを含む、洗浄流体をポンプから他のサブシステムの輸送ラインへ吐出させることとの両方ができる。洗浄流体タンク４３からの分離ラインは、三方バルブＶ２を介してポンプサブシステムの低圧ポンプ４２へと接続されており、且つ、三方バルブＶ１を介してニードルサブシステムの低圧ポンプ３３へと接続されている。
分析カートリッジサブシステム５０は、低圧サンプルフィルター５１（このフィルターは、予備フィルターとしての役割を果たし、図１のサンプルフィルター１６と同じである。）と、２つの三方バルブＶ４、Ｖ５と、インジェクションバルブＶ６と、サンプルループ５２と、分析カートリッジ５３と、検出器５４と、廃液貯蔵器５５とを有する。サンプルフィルター５１は、希釈サブシステム２０と、低圧ポンプサブシステム４０との両方の下流側直下に位置し、第１三方バルブＶ４のコモン接続ＣＯＭに接続されている。フィルター出口ライン５７は、インジェクションバルブＶ６に直接接続されている。バックフラッシュを強める２つの付属構成要素も図示されており、ピンチバルブ５８及び超音波送受波器５９である。ピンチバルブ５８は、柔軟性を有する材料から作られたライン５７に取付けられており、周期的に柔軟性を有するチューブ上で開閉することにより、バルブがバックフラッシュ流体に圧力脈動を生成する。超音波送受波器５９は、例えば、超音波圧力波をフィルターに送波するためにフィルターを包囲し、超音波が伝搬するように流体を介してサンプルフィルター５１と結合された圧電結晶積層である。
インジェクションバルブＶ６は、上述の「課題を解決するための手段」の欄でマルチポジション切替バルブとして説明したバルブのように機能する。この目的のために使用され得るバルブの１つの例は、図３に拡大して図示された７ポート回転バルブである。７つのポートは、円状に配列され、且つ、円周上に均一に離間された６つのポート７１、７２、７３、７４、７５、７６と、円の中心にある第７のポート７７とを有する。インジェクションバルブの様々なポジションは、ポートの８対の間に様々な組合せの流体接続を形成し、サンプルループ５２は、７つのポートのうち２つのポートを接続する所定の体積（すなわち長さ及び口径）のチューブ長からなる。別のポートは、分析カートリッジ５３と流体的に接続されている。
インジェクションバルブＶ６として使用され得るマルチポジション切替バルブの別の例は、図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃに図示されたバルブである。これらの図中のバルブ８１は、２つのサンプルループ８２、８３を備えた１０ポート回転バルブである。９つのポート８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２は、円状に配列され、且つ、円周上に均一に離間されており、第１０ポート９３は円の中心にある。様々なポートと接続された流路は、高圧ポンプシステムによって供給されるサンプル入口ライン９４と、分析カートリッジに接続されたサンプル出口ライン９５と、廃液貯蔵器に接続されたライン９６とを有する。中央ポート９３は、洗浄流体源に接続されている。全ての１０ポート及び両方のサンプルループは、バルブの固定された部分にある。バルブの回転部９７は５つの接続経路を有する。４つの接続経路、１０１、１０２、１０３、１０４は、隣接するポート８４から９２までの対と、同一円上に位置し、バルブが回転するにつれてその対を移動する。第５接続経路１０５は、中心ポート９３と、同一直線上に配置されており、且つバルブが回転するにつれてポート８４からポート９２までのそれぞれのうちの１つと、同一円上で連続して配置された状態で回転する。図４Ａに示されたポジションにおいて、高圧ポンプシステムは、第１サンプルループ８２の内在物を、出口ライン９５を通して分析カートリッジへとポンプ輸送するために第１サンプルループ８２に接続されている。図４Ｂに示すポジションにおいて、中央ポート９３を通過した洗浄流体が、第１サンプルループ８２を通過して廃液ライン９６へと流れ出る一方で、高圧ポンプサブシステムは、第２サンプルループ８３に接続され、第２サンプルループ８３の内在物を、出口ライン９５を通して分析カートリッジへとポンプ輸送する。図４Ｃに示すポジションにおいて、サンプルループ８２、８３の両方は、直列に高圧ポンプサブシステムに接続されており、それによって、洗浄流体が高圧ポンプサブシステムによってポンプ輸送され、入口ライン９４に入るとき、洗浄流体は、両方のサンプルループを通過し、廃液ライン９６から出る。
図２に戻ると、高圧ポンプサブシステム６０は、それぞれ分離バッファー及び溶出バッファーのための２つのバッファー貯蔵器６１、６２と、バッファー溶液から溶解ガス、気泡又は両方を除去するための脱気剤又は気泡除去器６３と、２つの高圧ポンプ６４、６５と、圧力センサー６６と、２つの高圧ポンプの出口を接続するティー継手６７とを有する。流体輸送ラインは、脱気剤／気泡除去器６３を介して様々にバッファー貯蔵器を高圧ポンプの入口に接続し、高圧ポンプ６４、６５の出口からティー継手６７へと接続し、ティー継手６７から分析カートリッジサブシステム５０のインジェクションバルブＶ６へと接続する。圧力センサー６６は、ティー継手６７及びインジェクションバルブＶ６間の流体体積を最小とするため、ティー継手６７の上流側に位置する。
図５Ａから図５Ｆは、図１及び図２のアナライザーを用いる分析的工程に続く、図３の７ポート回転インジェクションバルブを有する典型的なシーケンスの一連の段階を示す。その段階に適応する方法に関して、図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃの発明にかかる１０ポート回転バルブを使用することは当業者にとって容易に明らかである。
図５Ａから図５Ｆのそれぞれは、三方バルブ及びインジェクションバルブのポジション並びに結果として生じる流れ方向と共に、示された段階で使用されている時のフローシステム構成の一部のみ示している。ニードルサブシステムによってサンプルが希釈剤槽２１内で希釈され、且つ、洗浄バッファーが希釈剤として追加された後にシーケンスは図５Ａから始まる。この段階において、励磁されたトランジションバルブＶ２及びＶ５によって、且つ、ポート７５をポート７４に接続し、ポート７１をポート７７に接続するインジェクションバルブＶ６の所定のポジションへの配置によって流体経路が形成される。三方バルブＶ３及びＶ４は、励磁されないままであり、すなわち、流体経路は、それらのノーマルオープン（ＮＯ）ポートを通過する。様々なバルブをこれらのポジションに設定して、希釈剤槽２１とポンプシステム４０の低圧ポンプ４２との間に流体経路が形成される。低圧ポンプ４２は、希釈されたサンプルを希釈剤槽２１から分析カートリッジサブシステム５０へと吸引するために下方向の矢印によって示される方向に駆動される。低圧ポンプ４２の限られた距離及び限られた吸引能力のため、低圧フィルター５１は、この段階において、サンプルの限界距離にある。
低圧フィルター５１を通し、サンプルループ５２の中へとサンプルを輸送するために、図５Ｂに示された構成にシステムが配置される。このフロー構成において、三方バルブＶ３及びＶ４は励磁され、Ｖ５は励磁されず、且つ、インジェクションバルブＶ６はポート７５とポート７４及びポート７１とポート７７のみを接続するポジションへと回転される。それからポンプシリンダー内で低圧ポンプ４２は、上方向の矢印によって示された前方方向へ駆動され、サンプルが低圧フィルター５１の上流側からフィルターを通してサンプルループ５２へと押し出される。
サンプルで分析を実行するために、バルブは図５Ｃに示した流体経路を形成するためのポジションに切り替えられる。この流体経路において、高圧ポンプサブシステム６０によってサンプルループ５２から分析カートリッジ５３及び検出器５４を通ってサンプルは押し出される。これらの流体経路を形成するため、インジェクションバルブＶ６は、ポート７１とポート７２及びポート７４とポート７３のみが接続されるポジションへと回転される。サンプルの輸送は、タンク６１及び６２からのバッファーの時変混合によって行われる。タンク６１のバッファーは、脱気剤／気泡除去器６３を通して第１高圧ポンプ６４によって吸引され、混合ティー継手６７の１つの接続へと導かれる。同様に、タンク６２のバッファーは、第２高圧ポンプ６５によって吸引され、混合ティー継手６７の他の接続へと導かれる。２つのバッファーの混合は、ティー継手６７の残りの接続によってティー継手から出て、それからサンプルループ５２及び分析カートリッジ５３を通過し、カートリッジから表出する分離された成分が検出器５４を通過する。生体サンプルのクロマトグラフィー分離に関する当業者であれば容易に明らかでるが、適切にプログラムされた２つのバッファーの比の変化で、あらかじめサンプルループ５２に存在するサンプルの成分は、分離され、且つ、個別に検出され、計量され、又は両方行われる。
サンプル分析後に様々な流路をバックフラッシュするため、バルブは図５Ｄに示す構成に切り替えられる。この構成を実現するため、三方バルブＶ３及びＶ５は励磁され、トランジションバルブＶ４は励磁されず、且つ、インジェクションバルブＶ６は、ポート７５がポート７４に接続され、且つ、ポート７１がポート７７に接続されるポジションへと回転される。洗浄流体は、低圧ポンプ４２内に吸引され、それからバルブ内部の矢印で示された前方方向へ駆動される。この方向において、ポンプは、共に逆流方向にあるサンプルループ５２及びプレフィルター５１を通して洗浄流体を輸送する。
サンプルニードル３１を洗浄するためのフロー構成は、図５Ｅに示されている。この構成を実現するために、洗浄流体タンク４３からの洗浄流体は、第１低圧ポンプ３３へと吸引され、まず洗浄流体を供給され、トランジションバルブＶ１が励磁され、ニードル３１がニードル洗浄槽２２の上に動かされ、第１低圧ポンプ３３が前方方向（矢印で示す）に起動され、且つ、バキュームポンプ２３が起動される。洗浄流体は、それからニードルを通ってニードル洗浄槽２２へと流れ込み、その後、ニードル洗浄槽２２から廃液貯蔵器５５へと吸引される。このニードル洗浄段階は、前のサンプルが混入したサンプルを避けるために各サンプル後に行われる。
図５Ｆに示す最後のフロー構成は、低圧ポンプ４２によって洗浄流体タンク４３から吸引した洗浄流体を使用した、高圧ポンプ６４、６５の全４本のピストンの背部の洗浄のために使用される。この洗浄は、ポンプの通常運転中に、少量のバッファー漏れがポンプのシール部に貼り付いたときに、ピストンの背部で形成される塩結晶を取り除く。もしこれが残されたままであれば、塩結晶は、シール部の寿命を短くする。図５Ｆに示す構成において、三方バルブＶ２は励磁され、インジェクションバルブＶ６はポート７６がポート７７と接続されるポジションへと回転される。この方法において、ピストンの背部の洗浄は、サンプル後に毎回行う必要はないが、一日に一回など、洗浄が定期的に行われるならば最善の結果が得られる。
図６に示す別のシステムは、図２の１つの三方バルブＶ４が５ポート回転バルブＶ７と置き換えられている点並びに他の２つの三方バルブＶ２及びＶ３が取り除かれているという点を除いて図２のシステムと同様なサブシステム及び構成要素を含む。図５Ａから図５Ｆに示す段階は、Ｖ１、Ｖ５、Ｖ６及びＶ７のバルブの操作によっても実現可能である。
３つのサブシステムのための更に別の手段を、図７に示す。図７の希釈サブシステム１２０は、図２の希釈サブシステム２０と同じ役割を果たし、図７のサンプル輸送サブシステム１３０は、図２のサンプル輸送サブシステム３０と同じ役割を果たし、且つ、図７の低圧ポンプシステム１４０は、図２の低圧ポンプシステム４０と同じ役割を果たす。図７において図示していないのは、分析カートリッジサブシステム及び高圧ポンプサブシステムであり、図２の関連するサブシステムは、当業者にとって容易に明らかな適切な接続で使用され得る。図７のシステムの特徴は、希釈サブシステム１２０及び低圧ポンプシステム１４０から、分析カートリッジサブシステム及び高圧ポンプサブシステムの両方へと接続される三方バルブ１２１を有するという点である。分析カートリッジサブシステム及び高圧ポンプサブシステムは、図中の構成においてバルブ１２１の右に位置する。フィルター５１は、サンプル希釈サブシステム１２０と三方バルブ１２１との間に位置し、サンプル希釈サブシステム１２０とフィルター５１との間には、バルブは存在しない。こうしてフィルターは、全てのバルブを、サンプル残留物から保護する。
好適には低圧フィルター５１は、孔幅１．０マイクロメートル未満の材料であり、約０．１マイクロメートルから約０．８マイクロメートルだと更に良く、約０．２マイクロメートルから約０．５マイクロメートルだと最も好ましい。孔は概して孔寸法分布曲線を形成する寸法範囲を包含するため、ここで見積もられた孔幅は、この曲線の中央値又は最大値である。孔が円筒状の場合、見積もられた幅は、孔の径を示し、孔がスリット状の場合、幅は、特定の孔の開口部の最も狭い寸法を示す。フィルターは、１以上のスクリーン若しくは１以上のフリットから又はパックされた微粒子から形成され得る。メッシュスクリーンも含め、スクリーンは、洗浄が容易であるという利点を有する。フィルター構成の材質の例としては、金網メッシュ、銀メンブレン、ナイロンメンブレン、ポリマーメンブレン、ポーラスアルミナメンブレン、燃結セラミック、プラスチック及びステンレス鋼がある。メンブレンの材料となるポリマーの例としては、ＰＣＴＥ（ポリカーボネイト）の親水性フォーム、ＰＥＳ（ポリエーテルサルフォン）、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）、ポリプロピレン及びＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）がある。層状メッシュスクリーンも、流れ方向に増加又は減少する段階的な孔寸法を形成するために使用できるため有用である。他の使用可能なフィルター材は、レーザー微細穴加工された金属箔又はフォトエッチング金属箔である。
好適には、低圧フィルターは、フィルターをフローラインの所定の場所に固定し、フレキシブルなフィルター材料が使用されている場合のフィルターの屈曲を防止し、且つ、必要ならば、全体のフィルター領域を利用するためにフィルター領域上のサンプルフローの分布を促進するホルダーに取付けられている。パターン化された流れの分布は流路、整流板及び均等物を含む従来の手段によって実現可能である。フィルター内のパターン化された流れの分布は、サンプル間のフィルターを洗浄するバックフラッシュの能力を高めることができる。洗浄の効率は、フィルターに入る流れの入口及びフィルターからのその出口の配置の適切な選択によっても向上させることができる。例えば直線流れ又はパターン化された流れにおいて、サンプル流れをフィルターの表面を通過するように方向付けると、バックフラッシュの間、流体経路は、フィルターの洗浄をより効果的にする。更に、洗浄は、超音波エネルギーの適用によるバックフラッシュ流れの脈動生成、又は、乱流、キャビテーション若しくは両方を生じさせる事によって強めることができる。乱流を生じさせる構造又は流速を高める構造を有するフィルター及びフィルターホルダーも、バックフラッシュの効果を向上させる。
こうして、アナライザーは、前方にプレフィルターを備え、後方に分析カートリッジを備える低圧サブシステム及び高圧サブシステムを有する。多くの場合低圧フィルターの圧力は、約１ｐｓｉから３０ｐｓｉ（約７ｋＰａから約２０６ｋＰａ）の範囲内であり、高圧側が、約１，０００ｐｓｉから１０、０００ｐｓｉ（約６，８９５ｋＰａから６８，９４７ｋＰａ）の範囲内だと考えられる。
バックフラッシュは、各サンプル注射の後又はニ以上のサンプルインジェクションの後に実行できる。通常のバックフラッシュで、低圧フィルターは、１０，０００回のインジェクションにおいて使用可能であり、又は、多くの場合、好適には、１００，０００回及び１，０００，０００回のインジェクションにおいてさえ可能である。流体経路及びバルブのように残留物によって劣化又は目詰りを起こしかねないシステムの下流側部分は、同様に、除去又は取替が必要となる前に、１０，０００回のインジェクション、好適には、１００，０００回又は１，０００，０００回のインジェクションでさえ使用可能である。分析カートリッジは、１，０００回のインジェクション及び、好適には、１０，０００回、最適には１００，０００回のインジェクションにおいて使用可能である。
添付された特許請求の範囲において、「１つの」という表現は、「１つ又は複数の」という意味を意図している。工程又は要素についての記載の前に更なる工程又は要素についての付加的な意味を意図している場合は、「具備する」及び「具備している」のようなその活用形の語は、付加的なものであり、排他的なものではない。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、及び、他の公開された参照資料は、それらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。本明細書に引用された任意の参照資料及び一般的先行技術と、本明細書の明示の記載との間に相違がある場合、本明細書の記載を優先することにより解消することが意図される。これは、当業界で理解されている単語又は語句の定義と、本明細書で明示される同一の単語又は語句の定義との間に相違がある場合も同様である。
Claims (26)
- サンプルを、アナライザー、サンプル希釈液を入れるサンプル希釈剤槽、及び、低圧ポンプに案内するための手段を有する低圧セクションと、
高圧ポンプを有する高圧セクションと、
サンプルループ及び分析カートリッジを有する分析セクションと、
（ｉ）前記低圧セクションと前記分析セクションの前記サンプルループとの接続と（ｉｉ）前記高圧セクションと前記分析セクションの前記サンプルループとの接続との間の切り替えのための切替手段と、
前記低圧セクションに配置されたサンプルフィルターと、
該サンプルフィルターを、洗浄流体によって低圧でバックフラッシュするように構成されたバックフラッシュポンプと、
を具備し、
前記サンプル希釈液及び前記洗浄流体が同一の液体で構成された自動アナライザー。 - 前記低圧セクションが、前記サンプルフィルター内で圧力脈動を生成する手段を具備する請求項１に記載の自動アナライザー。
- 前記低圧セクションが、前記サンプルフィルター内で超音波圧力波を生成する手段を更に具備する請求項１に記載の自動アナライザー。
- サンプル希釈剤槽と、
（ｉ）ニードルであって、当該ニードルが前記サンプル希釈剤槽と流体接続されたポジションに可動な可動ニードルアームに取付けられたニードルと、（ｉｉ）流体を前記ニードルから通過させるように配置されたポンプ輸送手段と、（ｉｉｉ）前記ニードルと接続されている前記ポンプ輸送手段及び洗浄流体の供給源に接続された前記ポンプ輸送手段の間で切り替え可能なニ方切替バルブとを有するサンプル輸送サブシステムと、
サンプルループ及び前記サンプルループから表出した流体を受容するために配置された分析カートリッジと、
希釈されたサンプルを前記サンプル希釈剤槽から前記サンプルループへと約６．８９ｋＰａ（１ｐｓｉ）から２０６．８４ｋＰａ（約３０ｐｓｉ）の低圧でポンプ輸送するために配置された低圧ポンプサブシステムと、
バッファー液をバッファー液の供給源から前記サンプルループ及び前記分析カートリッジを通って約６．８９ＭＰａ（１，０００ｐｓｉ）から約６８．９５ＭＰａ（１０，０００ｐｓｉ）の高圧でポンプ輸送するために配置された高圧ポンプサブシステムと、
（ｉ）前記サンプル希釈剤槽及びサンプルループを備えた前記低圧ポンプサブシステムに接続され、且つ、それによって前記低圧で前記サンプル希釈剤槽から前記サンプルループへと希釈されたサンプルを案内するように構成された第１ポジションと（ｉｉ）前記高圧ポンプサブシステムを前記サンプルループ及び前記分析カートリッジに接続し、それによって前記高圧で前記サンプルループから前記分析カートリッジを通して希釈されたサンプルに接続する第２ポジションを具備するポジションとを有するマルチポジション切替バルブと、
前記マルチポジション切替バルブのポジション（ｉ）及びポジション（ｉｉ）の両方において前記低圧ポンプサブシステムで前記低圧が保持された部分にある前記サンプル希釈剤槽及び前記サンプルループの間に配置されたサンプルフィルターと、
該サンプルフィルターを低圧でバックフラッシュするように構成されたバックフラッシュポンプと、を具備する自動アナライザー。 - 前記サンプル希釈剤槽が出口を有し、且つ、前記サンプルフィルターが前記出口とアナライザーの全ての切替バルブとの間に配置されている請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターがメッシュスクリーンを有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターが銀メンブレンを有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターがナイロンメンブレンを有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターが０．１マイクロメートルから０．８マイクロメートルの孔幅を有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記ポンプ輸送手段が、流体を、前記ニードルからシリンジポンプの吸引方向又は押出方向のいずれかへと通過させるように操作可能な前記シリンジポンプである請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記低圧ポンプサブシステムが、流体をシリンジポンプの内部に吸引するために操作可能であり、且つ、流体を前記内部から吐出するためにも操作可能な前記シリンジポンプを有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記マルチポジション切替バルブのポジションが、（ｉｉｉ）洗浄流体の前記供給源及び前記サンプルフィルターを備える前記バックフラッシュ手段に接続され、それによって、前記低圧で、洗浄流体の前記供給源からの洗浄流体で前記サンプルフィルターにバックフラッシュを実行する第３ポジションを更に有する請求項４に記載の自動アナライザー。
- 前記低圧ポンプサブシステムが、低圧ポンプと、前記低圧ポンプ及び前記バックフラッシュポンプとの両方の役割を果たす共通ポンプとを有する請求項１２に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターを通過する前記洗浄流体における圧力脈動の生成手段を更に具備する請求項１２に記載の自動アナライザー。
- 前記サンプルフィルターを通過する前記洗浄流体における超音波圧力波の生成手段を更に具備する請求項１２に記載の自動アナライザー。
- カラムクロマトグラフィーによる生体液のサンプル分析方法であって、
（Ａ）前記サンプルを、低圧ポンプとサンプル希釈液を入れるサンプル希釈剤槽とを有する自動アナライザーの低圧セクションへと案内する工程と、
（Ｂ）前記低圧ポンプによって、サンプルフィルターを通してポジション（ｉ）の状態の切替バルブを備えるサンプルループへと前記サンプルをポンプ輸送する工程と、
（Ｃ）高圧ポンプによって、前記サンプルループからポジション（ｉｉ）の状態の前記切替バルブを備える分析カートリッジを通して前記サンプルをポンプ輸送する工程と、
（Ｄ）前記分析カートリッジによって互いに分離された前記サンプルの成分を検出する工程と、を含む方法において、前記自動アナライザーが更に
前記高圧ポンプを有する高圧セクションと、
前記サンプルループ及び前記分析カートリッジを有する分析セクションと、
前記低圧セクションを前記分析セクションの前記サンプルループに接続するポジション（ｉ）、及び、前記低圧セクションと前記分析セクションとの接続を閉じた状態で前記高圧セクションを前記分析セクションの前記サンプルループに接続するポジション（ｉｉ）の間で切り替えるための前記切替バルブと、
前記低圧セクションに配置されたサンプルフィルターと、
該サンプルフィルターを洗浄流体によって低圧でバックフラッシュするように構成されたバックフラッシュポンプと、を具備し、
前記サンプル希釈液及び前記洗浄流体が同一の液体で構成された、方法。 - 工程（Ｄ）に続き、前記サンプルフィルターをバックフラッシュする工程を更に含む請求項１６に記載の方法。
- 前記バックフラッシュの間、前記サンプルフィルターに圧力脈動を供給する工程、又は、
前記バックフラッシュの間、前記サンプルフィルターに超音波振動を供給する工程を更に含む請求項１７に記載の方法。 - バックフラッシュポンプを更に具備し、
前記切替バルブが、（ｉｉｉ）前記バックフラッシュポンプをサンプルループと低圧で接続する第三ポジションを更に具備する請求項１に記載の自動アナライザー。 - 前記バックフラッシュポンプが、前記サンプルループ及び前記サンプルフィルターをバックフラッシュするように構成された請求項１に記載の自動アナライザー。
- 前記低圧セクションにおいてサンプル希釈サブシステムを具備し、
前記フィルターと前記サンプル希釈サブシステムとの間にはバルブが存在しない請求項１に記載の自動アナライザー。 - 前記バックフラッシュポンプが、前記サンプルループ及び前記サンプルフィルターをバックフラッシュするように構成された請求項５に記載の自動アナライザー。
- 自動アナライザーであって、
サンプルを当該自動アナライザーへと案内するための手段と
サンプル希釈液を入れるためのサンプル希釈剤槽と
低圧ポンプと
を有する低圧セクションと、
高圧ポンプと
サンプルループ及び分析カートリッジを備えた分析セクションと
を有する高圧セクションと、
（ｉ）前記低圧セクションと前記分析セクションの前記サンプルループとの接続と
（ｉｉ）前記高圧セクションと前記分析セクションの前記サンプルループとの接続と
の間の切り替えのための切替手段と、
前記低圧セクションに配置されたサンプルフィルターと、
前記サンプルフィルターを低圧でバックフラッシュするように構成されたバックフラッシュポンプと、を具備し、
前記サンプル希釈剤槽と前記サンプルフィルターとの間にはバルブが存在しない、自動アナライザー。 - 自動アナライザーであって、
サンプル希釈剤槽と、サンプル輸送サブシステムであって、
（ｉ）ニードルが前記サンプル希釈剤槽と流体連通するポジションへと可動な可動ニードルアームに取り付けられた前記ニードルと
（ｉｉ）流体を前記ニードルを通して流すように構成されたポンプ輸送手段と
（ｉｉｉ）前記ポンプ輸送手段の前記ニードルとの連通及び前記ポンプ輸送手段の洗浄流体の供給源との連通間で切り替え可能な二方切り替バルブと
を有するサンプル輸送サブシステムと、
サンプルループ及び該サンプルループから表出した流体を受容するために配置された分析カートリッジと、
希釈されたサンプルを前記サンプル希釈剤槽から前記サンプルループへと約６．８９ｋＰａ（１ｐｓｉ）から約２０６．８４ｋＰａ（３０ｐｓｉ）の低圧でポンプ輸送するために配置された低圧ポンプサブシステムと、
バッファー液をバッファー液の供給源から前記サンプルループ及び前記分析カートリッジを通って約６．８９ＭＰａ（１，０００ｐｓｉ）から約６８．９５ＭＰａ（１０，０００ｐｓｉ）の高圧でポンプ輸送するために配置された高圧ポンプサブシステムと、
（１）前記サンプル希釈剤槽及びサンプルループを備えた前記低圧ポンプサブシステムに接続され、且つ、それによって前記低圧で前記サンプル希釈剤槽から前記サンプルループへと希釈されたサンプルを案内するように構成された第一ポジション、並びに、
（２）前記高圧ポンプサブシステムを前記サンプルループ及び前記分析カートリッジに接続し、それによって前記高圧で前記サンプルループから前記分析カートリッジを通して希釈されたサンプルに接続する第二ポジションを含むポジションを有する、
マルチポジション切替バルブと、
前記マルチポジション切替バルブのポジション（１）及びポジション（２）の両方において前記低圧ポンプサブシステムで前記低圧が保持された部分にある前記サンプル希釈剤槽及び前記サンプルループの間に配置されたサンプルフィルターと、を具備し、
前記サンプル希釈剤槽と前記フィルターとの間にはバルブが存在せず、
バックフラッシュポンプが、前記サンプルフィルターを低圧でバックフラッシュするように構成された、自動アナライザー。 - カラムクロマトグラフィーによって生体液のサンプルを分析するための方法であって、
（Ａ）サンプルを自動アナライザーの低圧セクションへと案内する工程と、
（Ｂ）前記切替バルブをポジション（ｉｉ）の状態にして、前記低圧ポンプによって前記サンプルフィルターを通して前記サンプルループへと前記サンプルをポンプ輸送する工程と、
（Ｃ）前記切替バルブをポジション（ｉｉ）にして、前記高圧ポンプによって前記サンプルループから分析カートリッジを通して前記サンプルをポンプ輸送する工程と、
（Ｄ）前記分析カートリッジによって互いに分離された前記サンプルの成分を検出する工程と、を含む方法であって、
前記低圧セクションが、低圧ポンプ及びサンプル希釈液を入れるためのサンプル希釈剤槽を有し、
前記自動アナライザーが、
高圧ポンプを備える高圧セクションと、
サンプルループ及び分析カートリッジを備える分析セクションと、
切替バルブであって、
前記低圧セクションを前記分析セクションから閉止させた状態で、
（ｉ）前記低圧セクションを前記分析セクションの前記サンプルループに接続するポジション、及び、
（ｉｉ）前記高圧セクションを前記分析セクションの前記サンプルループに接続するポジションの間で切り替えるための、
切替バルブと、
前記低圧セクションに配置されたサンプルフィルターと、
該サンプルフィルターを低圧でバックフラッシュするように構成されたバックフラッシュポンプと、を有し、
サンプル希釈剤槽とフィルターとの間には、バルブが存在しない、方法。 - 工程（Ｄ）に続き、前記サンプルフィルターをバックフラッシュする工程を含む請求項２５に記載の方法。
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