JP2654176B2 - 溶出試験機 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般に試料溶液中の対象被検物質濃度測定に
適するサンプリング装置、とりわけ医薬品の研究開発お
よび製造に関して有用な溶出試験機に係る。

［従来技術とその問題点］ 医薬品の研究開発、殊に経口固形製剤の生物学的有用
性の試験研究に関しては、溶出試験が不可欠であり、こ
の溶出試験に関しては、日本薬局方によつて、たとえば
吸光度分析を含む試験法が強制されている。

この溶出試験は、臓器たとえば胃をモデルにとつた溶
出槽で、槽内の溶解液量を一定に保つよう補給を続けな
がら一試験毎に数回繰り返してサンプリングが行なわれ
る。とりわけ徐放性製剤などについては深夜を含めた長
時間にわたる作業が義務付けられているので、これに適
合するように操作性が良くまた信頼性の高い自動化装置
を必要としている。

こうした自動化装置に所望されている機能のうちに
は、高い採取試料液の計量精度、自動化装置として充分
な溶出液吸引速度および採取試料液からの不溶解物の充
分な除去つまり濾過機能などがある。これらの機能は一
方を充足させようとすると他方が充足できない、すなわ
ち両立させることの困難な関係にあるものが多い。

たとえば、フイルターとして、これまで市販品に汎用
されてきたガラス・フイルター（最小細孔径300μｍ程
度）に代えて濾過性能の高いメンブレン・フイルターを
用い、その細孔径を小さく（たとえば10μｍ程度）すれ
ば吸光度測定上の誤差原因である濁りを、ある程度除去
できるので分析精度は向上するが、それに比例して圧力
損失が増大する。送液管路における圧力損失が大きけれ
ば、吸液のための負圧により管路内に気泡が生じやすく
なり、吸液速度を制限しなければならなくなる。

高い送液圧力を得るためには、チューブしごきポンプ
に代えてシリンジ・ポンプを使用すれば良い。しかしこ
のシリンジ・ポンプが所要吸液量に近い容量のもの、つ
まりプランジャのストローク長さを最大限に利用するも
のであれば、補充液押し出し時にフイルターの圧力損失
をうけてシリンジに「こぜ」、つまりシリンダとプラン
ジャとの間の一時的な不適合、を生じてしまう。

「こぜ」は手操作では問題とならないようなものであ
るが、機械操作では装置の停止を招くほど重大なもの
で、その防止のためには最少限所要液量から導かれるプ
ランジャのストロークに比べて充分大きいストローク長
さを有する大容量のシリンジ・ポンプを使用することで
プランジャ押し込み時の案内長さを確保する必要があ
る。

このような大きい容量のシリンジ・ポンプは、シリン
ダの断面積が大きいため、計量精度の確保のためプラン
ジャ駆動手段の作動精度を上げ、かつ「こぜ」防止のた
めの有効な対策を講じなければならない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、上記の問題点を解決するために提案された
もので、各測定操作時に、撹拌機能を有する溶出槽から
所定量の被験液を吸引採取して、フイルターを経て感知
器用フローセルに流し感知信号を発生させたのち、新液
槽から充分量の新液を吸引し該フローセルに流すことに
よりこれを洗浄し、かつ該所定量と等量の新液を該溶出
槽に補充する溶出試験機において、 ａ）該吸引採取がシリンジ・ポンプとそのプランジャ駆
動手段を組合わせてなるポンプ・ユニットによつて行な
われるものであり、該シリンジ・ポンプの容量が所要吸
引容量より充分大きく、送液管路内の気泡発生を防止す
るのに有効な充分小さい吸引速度で作動するように制御
されるものであること、 ｂ）該フイルターおよびフローセルを含む送液管路と該
ポンプ・ユニットとの間に、該被験液の該ポンプ・ユニ
ットへの流入を防止するのに充分な容量の緩衝用ボリー
ム管が備えられていること、 ｃ）該溶出槽に新液を補充する際、該フイルターが逆向
きに圧送される新液によつて洗浄されるものであるこ
と、および ｄ）該フイルターの細孔が、不溶物粒子の通過を防ぐの
に有効な充分小さい細孔径を有するものであること、 を要件とするものをその要旨とする。

ここで、該フイルターおよびフローセルの洗浄の順序
は問わないが、該フローセルはその充填容積の３倍以上
の新液を流して洗浄することが望ましい。また、該フイ
ルターの洗浄には、上記の構成で、該溶出槽に対する補
充新液を利用するから、測定に要する所定量しか流せな
い。

該フイルターはメンブレン・フイルターであつて、そ
の細孔径が、10μｍを越えないものであることが必要
で、細粒剤の場合には更に0.45μｍを越えないものを使
うことが望ましい。この0.45μｍ程度の細孔径であれ
ば、吸光度測定上の誤差原因である濁りを完全に除去で
きる。たとえば、高価な分離カラムまたはその前段のプ
レカラムの機能維持上試料溶液を事前に高精度濾過して
おく必要のある液体クロマトグラフイーに供しようとす
るなら、0.45μｍを越えないものであることが好まし
い。

一方、該シリンジ・ポンプの容量は、所要吸引容量よ
り充分大きいことが必要であるが、あまり大きいと吸液
精度の維持が困難なので、所要吸引容量の1.5倍を越え
ないことが好ましい。

また、補充液押し出し時に生じるシリンダとプランジ
ャとの間の一時的な不適合、前記の「こぜ」を防止する
には、該プランジャ駆動手段をプランジャ軸と直交する
方向の逃げを許容するよう構成することが望ましい。

つまり、該プランジャ駆動手段は、パルスモータ、該
パルスモータの軸に取り付けられたねじによりプランジ
ャ軸と並行に駆動される可撓性薄板製の連結プレートお
よび該プランジャに固定され、該連結プレートに結合し
ている操作片より構成され、その結合が、該連結プレー
トに設けられたスロツトと該操作片に植設されたピンと
の緩係合によることが効果的である。

他方、吸引速度は操作の面からは大きいことが望まし
いが、圧力損失の大きい細孔径0.45μｍ程度のメンブレ
ン・フイルターを用いながら気泡発生を防止するには、
0.5ml/秒を越えないことが好ましい。

吸引採液開始から補充完了までが約５分間という手作
業による溶出データとの互換性を維持するため処理時間
を出来るだけ短くすることが必要な場合には、吸引用と
補充用の夫々のポンプ・ユニット二基に機能を分担させ
並行して動作させることが好ましい。しかし上記以外の
場合などで、処理時間に制限がないならば、該ポンプ・
ユニットは、一基に吸引、洗浄、補充等の諸機能を兼ね
させても充分である。

また、該感知器用フローセルと該吸引用ポンプ・ユニ
ットとの間に備えられている「緩衝用ボリューム管」
は、ポンプ・ユニットへの被検液の流入を防止するに
は、その全容量がフローセルの全容積の３倍程度あれば
充分である。これは、一種のアキュムレータであつて両
者間の管路を単に延伸して構成してもよいが、吸引した
溶出液を順序よく排出できるよう構成することが重要で
ある。この緩衝用ボリューム管は、該溶出液をシリンジ
内に入れずにシリンジ内を常に清浄に保ち、吸引用シリ
ンジ・ポンプ内での溶出液内成分の結晶析出による吸引
用シリンジ・ポンプの誤動作を防ぐために有用である。

一方、該感知器は、本考案の初期の目的から、可視光
または紫外線吸光度計が一般的であるが、フローセルか
ら液体クロマトグラフイーに導くものであっても良い。

さらに、該送液管路の管壁の一部には圧力測定用歪み
ゲージ感知器が取り付けられ、その出力が溶出試験機の
動作を制御するようにしたものであることが好ましい。
それは、該送液管路の圧力を常時監視し、管路を構成す
る電磁弁、フローセルなどに耐圧を越える圧力をかける
ことによるこれらの部品の破損を防止し、測定の精度を
確保するためである。この制御は、オペレータに対する
警告マーカーの発生から装置の停止にいたるまでにわた
つている。またこの歪みゲージ感知器の測定部は、その
形状変化が送液量精度維持に対して充分微小なものでな
ければならないのは勿論である。こうしたものの適当な
例は、コンタミネーション防止のために、液の置換性の
良いフロースルー型の測圧室の一壁面を、ダイヤフラム
突出型の歪みゲージで構成した圧力感知器である。

また本考案の溶出試験機は、複数の溶出槽からの多種
の被験液を多方弁で順次切り替え、単一の感知器用フロ
ーセルに送る構成をとりうることは、その溶出試験の目
的から言うまでもない。

［作用］ 本発明の溶出試験機は、シリンジ・ポンプの安定な駆
動により、充分な（約±１％程度）精度での被験液採
取、新液自動補充による溶出槽内溶出液量維持、未溶解
物の溶出槽への返還、および新液逆洗によるフイルター
の機能維持の諸作用を行なう。

［実施例］ 第１の実施例 図面中、第１図は、本発明の第１の実施例を示す略系
統図であつて、撹拌手段12を有する溶出槽10には、その
中の被験溶出液14を吸い上げる形で採取しうる管路16の
始端18が懸装されており、この管路16は濾過部20、六方
弁24、歪ゲージ型圧力感知器161、三方弁26、測定部4
0、三方弁28、ボリューム管30および三方弁32を経て吸
引用シリンジ・ポンプ50まで延びている。

（吸引動作） 吸液時にシリンジ・ポンプ50を作動させると、第１図
の１点鎖線の向きに液が流れる。濾過部20には、この
実施例の場合0.45μｍの細孔径を有するメンブレン・フ
イルター22が装填されており、測定部40には、感知器用
フローセル42が取り付けられている。なお歪ゲージ型圧
力感知器161は、その内部の液流れを円滑にするため流
路を垂直に配置することが望ましい。

この実施例では吸引用シリンジ・ポンプ50の最大吸引
容量は補充用シリンジ・ポンプ70と同じく30mlにした
が、一操作の実際の吸液量はそれぞれ20mlに設計した。

（排出動作） 各吸光度測定操作の終了と同時に、三方弁28が排液管
路36側に切り替えられ、吸引用シリンジ・ポンプ50が排
出動作に切り替えられると、緩衝用ボリューム管30内の
液が排液槽60に排出される。その後、三方弁32が管路34
側に切り替えられ、補充液槽80から吸い上げられた新液
82により緩衝用ボリューム管30内が充たされる。

（濾過部逆洗動作） 一方、三方弁26から分岐する補充系は、補充用シリン
ジ・ポンプ70、それに至る補充管路88、三方弁84および
新液管路86より構成されている。三方弁84が新液管路86
側に切り替えられると先ず、補充用シリンジ・ポンプ70
によつて補充液槽80から新液82が吸い上げられ、次い
で、三方弁84の補充管路88側への切り替え、三方弁26の
管路16側への切り替および補充用シリンジ・ポンプ70の
排出動作が生じる。これにより第１図の２点鎖線の向
き、つまり濾過部20および溶出槽10に対して、吸引時と
は逆向きの液の流れが生じる。

このとき、新液82によるメンブレン・フイルター22の
逆洗、溶出槽10への液14の補充および吸液時にフイルタ
ー22に吸い込まれた未溶解物の溶出槽10への返還がなさ
れる。

（フローセル洗浄動作） この洗浄操作が終了した後、三方弁84を新液管路86側
に切り替えて補充用シリンジ・ポンプ70によつて補充液
槽80から新液82を吸い上げる。次いで、三方弁84を補充
管路88側へ切り替え、三方弁26および28をそれぞれフロ
ーセル42側および排液槽60側に切り替えた後に、補充用
シリンジ・ポンプ70の排出動作を行なう。これにより、
３点鎖線に示す向きの流れでフローセル42内の液を排
液槽60に排出し、かつフローセル42を洗浄する。これ
は、フローセル42の容量の約３倍量の新液を使用し繰り
返して行なわれる。

ここでは、便宜上、上記各操作が逐次的に行なわれる
ものとして説明したが、この第１の実施例では吸引・補
充用にそれぞれ専用のシリンジ・ポンプを使用すること
により実際は各操作を同時に並行して処理することがで
き、その場合、後述の単一シリンジ・ポンプ使用の第２
および第３の実施例に比べて大幅な時間短縮が計れる。

この第１の実施例の場合、六方弁24によつて、６個の
溶出槽10からの選択的・逐次的サンプリングができるこ
とは言うまでもない。モータ25はその切り替えのために
用いられている。

測定部40には、フローセル42に加えて発光素子44およ
び受光素子46よりなる吸光度計用感知器も取り付けられ
ている。

なお、シリンジ・ポンプは吸引用（50）および補充用
（70）とも共通して、そのプランジャーに操作片52、72
が取り付けられており、操作片52、72にはピン53、73が
植設されている。このピン53、73は、パルスモータ58、
78の軸にとりつけられたねじ56、76により直線的な微駆
動をうける連結プレート54、74に設けれたスロツト55、
75に緩く係合し、横（図中、左右）方向の逃げを許容し
ている。なお、縦方向（紙面と直角方向）の不適合は連
結プレート54、74に可撓性の薄板を採用して吸引し、こ
の両者を合わせて“こぜ”防止を計つている。

第２図および第３図は、それぞれ一基ずつのポンプ・
ユニットを用い吸引、洗浄および補充を逐次的に処理す
るよう構成した第２および第３の実施例の略系統であ
る。

第２実施例 このうち第２図の実施例は、単一のシリンジ・ポンプ
50′が、採取、ボリューム管30内液のフローセル42
への充填（測定）、洗浄用新液の吸引、ボリューム
管30およびフローセル40の洗浄、補充用新液の吸引、
溶出槽10への新液の補充、の各動作を逐次的に行なう
よう構成したものである。図中、〜の細線は、上記
各動作における液の移動方向を示す。

第３実施例 第３図の実施例は、同様に単一のシリンジ・ポンプ5
0′が、採取、フローセル42への充填（ボリューム管3
0まで溶出液を吸う）および測定、測定終了後のボリ
ューム管30およびフローセル42内溶出液の排出、シリ
ンジ・ポンプ50′への新液の補充吸引、ボリューム管
30およびフローセル42の洗浄、シリンジ・ポンプ50′
への新液の吸引、溶出槽10への新液の補充、の各動作
を逐次的に行なうよう構成したものである。図中、〜
の細線は、上記各動作における液の移動方向を示す。

［効果］ 本発明によれば、充分な精度をもつて被験液を採取・
濾過しかつ新液を自動的に補充して溶出槽内の溶出液量
を一定に維持し、新液を用いてフイルターを逆洗するこ
とによりその機能を維持し、吸引時にフイルター内に吸
い込んだ未溶解物を溶出槽へ返還して、測定精度を大幅
に向上させ、かつシリンジ・ポンプの動作をスムースに
した溶出試験機を提供することができ、その工業的効果
は大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図〜３図は、いずれも本発明溶出試験機の諸実施例
の略系統図である。 10……溶出槽、12……撹拌手段、 14……被験溶出液、16……管路、 18……管路16の始端、 20……濾過部、22……フイルター、 24……六方弁、 26,28,32,84……三方弁、 30……ボリューム管、 34……新液管路（吸引用シリンジ・ポンプ） 36……排液管路、 40……測定部、42……フローセル、 44……発光素子、46……受光素子、 50、50′……吸引用シリンジ・ポンプ、 60……排液槽、 70……補充用シリンジ・ポンプ 80……新液槽、82……新液、 86……新液管路（補充用シリンジ・ポンプ） 88……補充管路、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清水 康典 京都府長岡京市神足棚次８ 株式会社大 日本精機内 (72)発明者 中谷 登 京都府長岡京市神足棚次８ 株式会社大 日本精機内

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】各測定操作時に、撹拌機能を有する溶出槽
   から所定量の被験液を吸引採取して、フイルターを経て
   感知器用フローセルに流し感知信号を発生させたのち、
   新液槽から充分量の新液を吸引し該フローセルに流すこ
   とによりこれを洗浄し、かつ該所定量と等量の新液を該
   溶出槽に補充する溶出試験機において、 ａ）該吸引採取がシリンジ・ポンプとそのプランジャ駆
   動手段を組合わせてなるポンプ・ユニットによつて行な
   われるものであり、該シリンジ・ポンプの容量が所要吸
   引容量より充分大きく、送液管路内の気泡発生を防止す
   るのに有効な充分小さい吸引速度で作動するように制御
   されるものであること、 ｂ）該フイルターおよびフローセルを含む送液管路と該
   ポンプ・ユニットとの間に、該被験液の該ポンプ・ユニ
   ットへの流入を防止するのに充分な容量の緩衝用ボリー
   ム管が備えられていること、 ｃ）該溶出槽に新液を補充する際、該フイルターが逆向
   きに圧送される新液によつて洗浄されるものであるこ
   と、および ｄ）該フイルターの細孔が、不溶物粒子の通過を防ぐの
   に有効な充分小さい細孔径を有するものであること、を
   特徴とする溶出試験機。
2. 【請求項２】該フイルターの細孔径が、10μｍを越えな
   いものである第１項記載の溶出試験機。
3. 【請求項３】該フイルターの細孔径が、0.45μｍを越え
   ないものである第２項記載の溶出試験機。
4. 【請求項４】該シリンジ・ポンプの容量が、所要吸引容
   量の1.5倍を越えないものである第１項記載の溶出試験
   機。
5. 【請求項５】該プランジャ駆動手段が、パルスモータ、
   該パルスモータの軸に取り付けられたねじによりプラン
   ジャ軸と並行に駆動される可撓性薄板製の連結プレート
   および該プランジャに固定された操作片よりなり、該連
   結プレートと該操作片とが、プランジャ軸と直交する方
   向の逃げを許容されながら結合しているものである第１
   項記載の溶出試験機。
6. 【請求項６】該連結プレートと該操作片との結合が、該
   連結プレートに設けられたスロツトと該操作片に植設さ
   れたピンとの緩係合によるものである第５項記載の溶出
   試験機。
7. 【請求項７】該吸引速度が、0.5ml/秒を越えないもので
   ある第１項記載の溶出試験機。
8. 【請求項８】該感知器が吸光度計である第１項記載の溶
   出試験機。
9. 【請求項９】送液管路の管壁の一部に、正圧、負圧の印
   加による測定部の形状変化が送液量精度維持に対して充
   分微小な歪みゲージ感知器が取り付けられ、該感知器の
   出力が溶出試験機の動作を制御するものである第１項記
   載の溶出試験機。
10. 【請求項１０】該歪みゲージ感知器が受圧ダイヤフラム
    突出型である第９項記載の溶出試験機。
11. 【請求項１１】複数の溶出槽からの被験液を、多方弁で
    順次切り替え、単数の感知器用フローセルに送ることが
    できるように構成した第１項記載の溶出試験機。