JPH02264862A - 溶出試験機 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は一般に試料溶液中の対象被検物質濃度測定に適
するサンプリング装置、とりわけ医薬品の研究開発およ
び製造に関して有用な溶出試験機に係る。

［従来技術とその問題点］ 医薬品の研究開発、殊に経口固形製剤の生物学的有用性
の試験研究に関しては、溶出試験が不可欠であり、この
溶出試験に関しては、日本薬局方によって、たとえば吸
光度分析を含む試験法が強制されている。

この溶出試験は、臓器たとえば胃をモデルにとった溶出
槽で、槽内の溶解液量を一定に保つよう補給を続けなか
ら一試験毎に数回繰り返してサンプリングが行なわれる
。とりわけ徐放性製剤などについては深夜を含めた長時
間にわたる作業が義務付けられているので、これに適合
するように操作性が良くまた信頼性の高い自動化装置を
必要としている。

こうした自動化装置に所望されている機能のうちには、
高い採取試料液の計量精度、自動化装置として充分な溶
出液吸引速度および採取試料液からの不溶解物の充分な
除去つまり濾過機能などがある。これらの機能は一方を
充足きせようとすると他方が充足できない、すなわち両
立させることの困難な関係にあるものが多い。

たとえば、フィルターとして、これまで市販品′に汎用
されてきたガラス・フィルター（最小細孔径３００μｍ
程度）に代えて濾過性能の高いメンブレン・フィルター
を用い、その細孔径を小さく（たとえば１０μｍ程度）
すれば吸光度測定上の誤差原因である濁りを、ある程度
除去できるので分析精度は向上するが、それに比例して
圧力損失が増大する。送液管路における圧力損失が大き
ければ、吸液のための負圧により管路内に気泡が生じや
すくなり、吸液速度を制限しなければならなくなる。

高い送液圧力を得るためには、チニーブしごきポンプに
代えてシリンジ・ポンプを使用すれば良い、しかしこの
シリンジ・ポンプがｐｆｒ要吸液量に近い容量のもの、
つまりプランジャのストローク長さを最大限に利用する
ものであれば、補、充液押し出し時にフィルターの圧力
損失をうけてシリンジに「こぜ」、つまりシリンダとプ
ランジャとの間の一時的な不適合、を生じてしまう。

「こぜ」は手操作では問題とならないようなものである
が、機械操作では装置の停止を招くほど重大なもので、
その防止のためには最少限所要液量から導かれるプラン
ジャのストロークに比べて充分大きいストローク長さを
有する大容量のシリンジ・ポンプを使用することでプラ
ンジャ押し込み時の案内長さを確保する必要がある。

このような大きい容量のシリンジ・ポンプは、シリンダ
の断面積が大きいため、計量精度の確保のためプランジ
ャ駆動手段の作動精度を上げ、かつ１こぜ」防止のため
の有効な対策を講じなければならない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、上記の問題点を解決するために提案されたも
ので、各測定操作時に、攪拌機能を有する溶出槽から所
定量の被験液を吸引採取して、フィルターを経て感知器
用フローセルに流し感知信号を発生許せたのち、新液檀
から充分量の新液を吸引し該フローセルに流すことによ
りこれを洗浄し、かつ該所定量と等量の新液を該溶出槽
に補充する溶出試験機において、 ａ）該吸引採取がシリンジ・ポンプとそのプランジャ駆
動手段を組合わせてなるポンプ・ユニットによって行な
われるものであり、該シリンジ・ポンプの容量が所要吸
引容量より充分大きく、送液管路内の気泡発生を防止す
るのに有効な充分小さい吸引速度で作動するように制御
されるものであること、 ｂ）該フィルターおよびフローセルを含む送液管部と該
ポンプ・ユニットとの間に、該被験液の該ポンプ・ユニ
ットへの流入を防止するのに充分な容量の緩衝用ボリー
ム管が備えられていること、 Ｃ）該溶出槽に新液を補充する際、該フィルターが逆向
きに圧送される新液によって洗浄されるものであること
、および ｄ）該フィルターの細孔が、不溶物粒子の通過を防ぐの
に有効な充分小さい細孔径を有するものであること、 を要件とするものをその要旨とする。

ここで、該フィルターおよびフローセルの洗浄の順序は
問わないが、該フローセルはその充填容積の３倍以上の
新液を流して洗浄することが望ましい、また、該フィル
ターの洗浄には、上記の構成で、該溶出槽に対する補充
新液を利用するから、測定に要する所定量しか流せない
。

該フィルターはメンブレン・フィルターであって、その
細孔径が、１０μｍを越えないものであることが必要で
、細粒剤の場合には更に０．４５μｍを越えないものを
使うことが望ましい、この０．４５μｍ程度の細孔径で
あれば、吸光度測定上の誤差原因である濁りを完全に除
去できる。たとえば、−高価な分離カラムまたはその前
段のプレカラムの機能維持上試料溶液を事前に高精度濾
過しておく必要のある液体クロマトグラフィーに供しよ
うとするなら、０．４５μｍを越えないものであること
が好ましい。

一方、該シリンジ・ポンプの容量は、所要吸引容量より
充分大きいことが必要であるが、あまり大きいと吸液精
度の維持が困難なので、所要吸引容量の１．５倍を越え
ないことが好ましい。

また、補充液押し出し時に生じるシリンダとプランジャ
との間の一時的な不適合、前記の「こぜ」を防止するに
は、該プランジャ駆動手段をプランジャ軸と直交する方
向の逃げを許存するよう構成することが望ましい。

つまり、該プランジャ駆動手段は、パルスモータ、該パ
ルスモータの軸に取り付けられたねじによりプランジャ
軸と並行に駆動される可撓性薄板製の連結プレートおよ
び該プランジャに固定きれ、該連結プレートに結合して
いる操作片より構成され、その結合が、該連結プレート
に設けられたスロットと該操作片にＮ１設されたピンと
の緩係今によることが効果的である。

他方、吸引速度は操作の面からは大きいことが望ましい
が、圧力損失の大きい細孔径０．４５μｍ程度のメンブ
レン・フィルターを用いながら気泡発生を防止するには
、’Ｑ、５ｍｌ／秒を越えないことが好ましい。

吸引採液開始から補充完了までが約５分間という手作業
による溶出データとの互換性を維持するため処理時間を
出来るだけ短くすることが必要な場合には、吸引用と補
充用のりＩＺのポンプ・ユニット二基に機能を分担させ
並行して動作させることが好ましい、しかし上記以外の
場合などで、処理時間に制限がないならば、該ポンプ・
ユニットは、−基に吸引、洗浄、補充等の諸機能を兼ね
させても充分である。

また、該感知器用フローセルと該吸引用ポンプ・ユニッ
トとの間に備えられている「緩衝用ボリューム管」は、
ポンプ・ユニット、への被検液の流入を防止するには、
その全容量がブローセルの全容積の３１倍程度あれば充
分である。これは、種のアキュムレータであって両者間
の管路を単に延伸して構成してもよいが、吸引した溶出
液を順序よく排出できるよう構成することが重要である
。この緩衝用ボリューム管は、該溶出液をシリンジ内に
入れずにシリンジ内を常に清浄に保ち、吸引用シリンジ
・ポンプ内での溶出液内成分の結晶析出による吸引用シ
リンジ・ポンプの誤動作を防ぐために有用である。

一方、該感知器は、本考案の初期の目的から、可視光ま
たは紫外線吸光度計が一般的であるが、フローセルから
液体クロマトグラフィーに導くものであっても良い。

さらに、該送液管路の管壁の一部には圧力測定用歪みゲ
ージ感知器が取り付けられ、その出力が溶出試験機の動
作を制御するようにしたものであることが好ましい、そ
れは、該送液管路の圧力を常時聖夜し、管路を構成する
電磁弁、フローセルなどに耐圧を越える圧力をかけるこ
とによるこれらの部品の破損を防止し、測定の精度を確
保するためである。この制御は、オペレータに対する警
告マーカーの発生から装置の停止にいたるまでにわたっ
ている。またこの歪みゲージ感知器の測定部は、その形
状変化が送液量精度維持に対して充分微小なものでなけ
ればならないのは勿論である。こうしたものの適当な例
は、コンタミネーション防止のために、液の置換性の良
いフロースルー型の測圧室の一壁面を、ダイヤフラム突
出型の歪みゲージで構成した圧力感知器である。

また本考案の溶出試験機は、複数の溶出槽からの多種の
被験液を多方弁で順次切り替え、単一の感知器用フロー
セルに送る構成をとりうろことは、その溶出試験の目的
から言うまでもない。

［作用］ 本発明の溶出試験機は、シリンジ・ポンプの安定な駆動
により、充分な（約±１％程度）精度での被験液採取、
新液自動補充による溶出槽内溶出液量維持、未溶解物の
溶出槽への返還、および新液逆洗によるフィルターの機
能維持の諸作用を行なう。

［実施例］ 剃上二χ１］ 図面中、第１図は、本発明の第１の実施例を示す略系統
図であって、攪拌手段１２を有する溶出槽１０には、そ
の中の被験溶出液１４を吸い上げる形で採取しうる管路
１６の始端１８が懸装されており、この管路１６は濾過
部２０、六方弁２４、歪ゲージ型圧力感知器１６１．三
方弁２６、測定部４０、三方弁２Ｂ、ボリューム管３０
および三方弁３２を経て吸引用シリンジ・ポンプ５０ま
で延びている。

（吸引動作） 吸液時にシリンジ・ポンプ５０を作動させると、第１図
の１点ｕ４線■の向きに液が流れる。濾過部２０には、
この実施例の場合０．４５μｍの細孔径を有するメンブ
レン・フィルター２２が装填されており、測定部４０に
は、感知器用フローセル４２が取り付けられている。な
お歪ゲージ型圧力感知器１６１は、その内部の液流れを
円滑にするため流路を垂直に配置することが望ましい。

この実施例では吸引用シリンジ・ポンプ５ｏの最大吸引
容量は補充用シリンジ・ポンプ７０と同じ（３０ｍｕに
したが、−操作の実際の吸液量はそれぞれ２０ｍ文に設
計した。

（＃Ｊｌ出動出動 者吸光度測定操作の終了と同時に、三方弁２８が排液管
路３６側に切り替えられ、吸引用シリンジ・ポンプ５０
が排出動作に切り替えられると、緩衝用ボリューム管３
０内の液が排液［６０に排出される。その後、三方弁３
２が管路３４側に切り替えられ、補充液種８０から吸い
上げられた新液８２により緩衝用ボリューム管３０内が
充たされる。

（濾過部逆洗動作） 一方、三方弁２６から分岐する補充系は、補充用シリン
ジ・ポンプ７０、それに至る補充管路８８、三方弁８４
および新液管路８６より構成されている。三方弁８４が
新液管路８６側に切り替えられると先ず、補充用シリン
ジ・ポンプ７０によって補充液種８０から新液８２が吸
い上げられ、次いで、−三方弁８４の補充管路８８側へ
の切り替え、三方弁２６の管路１６側への切り替えおよ
び補充用シリンジ拳ポンプ７ｏの排出動作が生じる。こ
れにより第１図の２点鎖線■の向き、つまり濾過部２０
および溶出槽１０に対して、吸引時とは逆向きの液の流
れが生じる。

このとき、新液８２によるメンブレン・フィルター２２
の逆洗、溶出槽１０への液１４の補充および吸液時にフ
ィルター２２に吸い込まれた未溶解物の溶出槽１０への
返還がなされる。

（フローセル洗浄動作） この洗浄操作が終了した後、三方弁８４を新液管路８６
側に切り替えて補充用シリンジ・ポンプ７０によって補
充液［８０から新液８２を吸い上げる０次いで、三方弁
８４を補充管路８８側へ切り替え、三方弁２６および２
８をそれぞれフローセル４２側および排液槽６０側に切
り替えた後に、補充用シリンジ・ポンプ７０の排出動作
を行なう、これにより、３点鎖線■に示す向きの流れで
フローセル４２内の液を排液槽６０に排出し、かつフロ
ーセル４２を洗浄する。これは、フローセル４２の容量
の約３倍量の新液を使用し繰り返して行なわれる。

ここでは、便宜上、上記各操作が逐次的に行なわれるも
のとして説明したが、この第１の実施例では吸引・補充
用にそれ□ぞれ専用のシリンジ・ポンプを使用すること
により実際は各操作を同時に並行して処理することがで
き、その場合、後述の単一シリンジ・ポンプ使用の第２
および第３の実施例に比べて大幅な時間短縮が計れる。

この第１の実施例の場合、六方弁２４によって、６個の
溶出槽１０からの選択的・逐次的サンプリングができる
ことは言うまでもない、モータ２５はその切り替えのた
めに用いられている。

測定部４０には、フローセル４２に加えて発光素子４４
および受光素子４６よりなる吸光変針用感知器も取り付
けられている。

なお、シリンジ・ポンプは吸引用（５０）および補充用
（７０）とも共通して、そのプランジャーに操作片５２
．７２が取り付けられており、操作片５２．７２にはピ
ン５３．７３が植設されている。このビン５３．７３は
、パルスモータ５８．７８の軸にとりつけられたねじ５
８．７６により直線的な微駆動をうける連結プレート５
４．７４に設けれたスロット５５．７５に緩く係合し、
横（図中、左右）方向の逃げを許容している。なお、縦
方向（紙面と直角方向）の不適合は連結プレート５４．
７４に可撓性の薄板を採用して吸収し、この両者を合わ
せて”こぜ”肪止を計っている。

第２図および第３図は、それぞれ−基ずつのポンプ・ユ
ニットを用い吸引、洗浄および補充を逐次的に処理する
よう構成した第２および第３の実施例の略系統である。

策１火１」 このうち第２図の実施例は、単一のシリンジ・ポンプ５
０°が、■採取、■ボリューム管３０内液のフローセル
４２への充填（測定）、■洗浄用新液の吸引、■ボリュ
ーム管３０およびフローセル４０の洗浄、■補充用新液
の吸引、■溶出槽１０への新液の補充、の各動作を逐次
的に行なうよう構成したものである０図中、■〜■の細
線は、上記各動作における液の移動方向を示す。

匹王叉蓋」 第３図の実施例は、同様に単一のシリンジ・ポンプ５０
′が、■採取、フローセル４２への充填（ボリューム管
３０まで溶出液を吸う）および測定、■測定終了後のボ
リューム管３０およびフローセル４２内溶出液の排出、
■シリンジ・ポンプ５０°への新液の補充吸引、■ボリ
ューム管３０およびフローセル４２の洗浄、■シリンジ
・ポンプ５０′への新液の吸引、■溶出槽１０への新液
の補充、の各動作を逐次的に行なうよう構成したもので
ある０図中、■〜■の細線は、上記各動作における液の
移動方向を示す。

［効果コ 本発明によれば、充分な精度をもって被験液を採取・濾
過しかつ新液を自動的に補充して溶出槽内の溶出液量を
一定に維持し、新液を用いてフィルターを逆洗すること
によりその機能を維持し、吸引時にフィルター内に吸い
込んだ未溶解物を溶出槽へ返還して、測定精度を大幅に
向上させ、かつシリンジ・ポンプの動作をスムースにし
た溶出試験機を提供することができ、その工業的効果は
大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図〜３図は、いずれも本発明溶出試験機の諸実施例
の略系統図である。 ０１５０°−一一吸引用シリンジ・ポンプ、０−−一排
液槽、 ０−−一補充用シリンジーポンプ ０−一一新涜槽、８２−ｍ−新液、 ６−−−新液管路（補充用シリンジ・ポンプ）８−ｍ−
補充管路、 ０−ｍ−溶出槽、１２−ｍ−攪拌手段、４−ｍ＝被験溶
出液、１６−−−管路、８−ｍ−管路１６の始端、 ０−一一濾過部、２２−ｍ−フイルター４〜−−六方弁
、 ６．２８，３２．８４−ｍ−三方弁、 ０−−−ボリューム管、 ４−ｍ−新液管路（吸引用シリンジ・ポンプ）６−−−
排液管路、 ０−−一測定部、４２−ｍ−フローセル、４−ｍ−発光
素子、４６−−−受光素子、第 図 第 図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）各測定操作時に、攪拌機能を有する溶出槽から所定
   量の被験液を吸引採取して、フィルターを経て感知器用
   フローセルに流し感知信号を発生させたのち、新液槽か
   ら充分量の新液を吸引し該フローセルに流すことにより
   これを洗浄し、かつ該所定量と等量の新液を該溶出槽に
   補充する溶出試験機において、 ａ）該吸引採取がシリンジ・ポンプとそのプランジャ駆
   動手段を組合わせてなるポンプ・ユニットによつて行な
   われるものであり、該シリンジ・ポンプの容量が所要吸
   引容量より充分大きく、送液管路内の気泡発生を防止す
   るのに有効な充分小さい吸引速度で作動するように制御
   されるものであること、 ｂ）該フィルターおよびフローセルを含む送液管路と該
   ポンプ・ユニットとの間に、該被験液の該ポンプ・ユニ
   ットへの流入を防止するのに充分な容量の緩衝用ボリー
   ム管が備えられていること、 ｃ）該溶出槽に新液を補充する際、該フィルターが逆向
   きに圧送される新液によつて洗浄されるものであること
   、および ｄ）該フィルターの細孔が、不溶物粒子の通過を防ぐの
   に有効な充分小さい細孔径を有するものであること、を
   特徴とする溶出試験機。 ２）該フィルターの細孔径が、１０μｍを越えないもの
   である第１項記載の溶出試験機。 ３）該フィルターの細孔径が、０．４５μｍを越えない
   ものである第２項記載の溶出試験機。 ４）該シリンジ・ポンプの容量が、所要吸引容量の１．
   ５倍を越えないものである第１項記載の溶出試験機。 ５）該プランジャ駆動手段が、パルスモータ、該パルス
   モータの軸に取り付けられたねじによりプランジャ軸と
   並行に駆動される可撓性薄板製の連結プレートおよび該
   プランジャに固定された操作片よりなり、該連結プレー
   トと該操作片とが、プランジャ軸と直交する方向の逃げ
   を許容されながら結合しているものである第１項記載の
   溶出試験機。 ６）該連結プレートと該操作片との結合が、該連結プレ
   ートに設けられたスロットと該操作片に植設されたピン
   との緩係合によるものである第５項記載の溶出試験機。 ７）該吸引速度が、０．５ｍｌ／秒を越えないものであ
   る第１項記載の溶出試験機。 ８）該感知器が吸光度計である第１項記載の溶出試験機
   。 ９）送液管路の管壁の一部に、正圧、負圧の印加による
   測定部の形状変化が送液量精度維持に対して充分微小な
   歪みゲージ感知器が取り付けられ、該感知器の出力が溶
   出試験機の動作を制御するものである第１項記載の溶出
   試験機。 １０）該歪みゲージ感知器が受圧ダイヤフラム突出型で
   ある第９項記載の溶出試験機。 １１）複数の溶出槽からの被験液を、多方弁で順次切り
   替え、単数の感知器用フローセルに送ることができるよ
   うに構成した第１項記載の溶出試験機。