JP5634431B2 - 抗認知症薬 - Google Patents
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Description
この発明の抗認知症薬は、当帰、川きゅう、芍薬、地黄、人参及び甘草に加えて、茯苓、白朮、桂皮、黄耆、反鼻、山薬、大蒜及び牛胆を有効成分として含有するものである。
この発明の抗認知症薬の有効成分について、以下に詳説する。当帰(トウキ)は、セリ科シシウド属の多年草トウキ(Angelica acutiloba Kitagawa)又はホッカイトウキ(Angelica acutiloba Kitagawa var. sugiyamae Hikino(Umbelliferae))の根である。川きゅう(センキュウ)は、セリ科ハマゼリ属の多年草センキュウ(Cnidium officinale Makino(Umbelliferae))の根茎である。芍薬(シャクヤク)は、ボタン科ボタン属の多年草シャクヤク(Paeonia lactiflora Pallas(Paeoniaceae))の根である。地黄(ジオウ)は、ゴマノハグサ科レーマンニア属の植物アカヤジオウ(Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea Makino)又はRehmannia glutinosa Liboschitz(Scrophulariaceae)の根である。人参(ニンジン)は、ウコギ科オタネニンジン属の多年草オタネニンジン(Panax ginseng C. A. Meyer(Panax schinseng Nees)(Araliaceae))の根である。甘草(カンゾウ)は、マメ科カンゾウ属の多年草グリキルリザ・ウラレンシス(Glycyrrhiza uralensis Fischer)又はグリキルリザ・グラブラ(Glycyrrhiza glabra Linne(Leguminosae))の根である。
なお、この発明の抗認知症薬は、前記有効成分を混合してそのまま使用してもよいが、有効成分に加えて、薬学的に許容し得る添加物と混合しても使用できる。例えば、前記有効成分と適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤等の添加剤等とを混合して、公知の方法によって、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤に加工してもよい。又、前記有効成分と、例えば懸濁化剤、乳化剤、甘味料、エタノール等とを混合して、公知の方法によって、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液体製剤に加工してもよい。
この発明の抗認知症薬は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、通常成人で有効成分の重量として1〜10g、好ましくは1.5〜3.0gを、1日数回(3回程度)に分けて投与することが好ましい。なお、この抗認知症薬は、医薬品として単独で利用するほか、健康食品や一般食品等と一緒に利用してもよい。
この発明の抗認知症薬であるエッキ錠、パナパール錠の投与が、β-アミロイドを脳室内投与したラットにおいて、海馬のβ-アミロイド含量の減少に与える影響を調べた。以下にその詳細を示す。
(a)試験動物
試験動物は、30〜34(リタイア)週齢のJcl:Wistar雌性ラット(日本クレア、入手1日後の体重:269〜407g)を使用した。試験動物は、入手後5日間の検疫期間及びその後の3日間の馴化期間の間、一般状態の観察と体重測定を行って、異常のないラットのみを使用した。なお、ラットの餌には固形試料(CRF-1、オリエンタル酵母工業)を使用した。又、群分け日及び投薬期間中の午前中に1日1回ラットの体重を測定した。ここで、体重は、電子天秤(PG2002-S、PB3002、メトラー・トレド)により測定した。
被験物質は、エッキ錠(粉体)又はパナパール錠(粉体)を媒体に懸濁して、懸濁液として調製した。なお、媒体には、メトローズ(登録商標)SM-100(信越化学工業)0.5w/v%を含む注射用水(大塚製薬工場)を撹拌調製したものを使用した。
β-アミロイドは以下のようにして調製した。まず、β-アミロイド(1-42、AnaSpec Inc.)0.5mgに100%HFIP(Sigma-Aldrich) 0.5mLを注射筒で少しずつ加えて溶解した。β-アミロイドをチューブに入れ、4℃で2時間振り混ぜたのち、50μLずつチューブに分注して-20℃で保存した。保存したβ-アミロイドを解凍し、デシケータを使用して溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させたβ-アミロイドに、氷冷下で100%HFIP 550μL加えて振盪機で約10秒間混ぜたのち、チューブに110μLずつ分注した。溶媒をデシケータによって蒸発させ-20℃で保存した。チューブにHEPES bufferered salineを8μL加え、振盪機で約1分間混ぜた。
検疫期間及び馴化期間が終了した試験動物を使用して、被験薬が、脳内に投与したβ-アミロイドの減少に与える影響を調べた。具体的には、下記の(a)卵巣摘出、(b)群分け、(c)被験物質又は媒体の投与、β-アミロイドの注入、(d)海馬のβ-アミロイド含量の測定、(e)統計学処理など、を行った。なお、実験は、時期をずらして2クール行った。以下にその詳細を示す。
卵巣の摘出手術は、次のようにして行った。ラットをペントバルビタールナトリウム40mg/kg(投与液量:0.8mL/kg、東京化成工業)を腹腔内投与して麻酔した。麻酔したラットの背部を電気バリカンにて剃毛して、皮膚面をアルコール綿で消毒した。背中側から卵巣付近の皮膚を切開したのち、卵巣及び卵管を引き出して卵巣の手前の卵管部分を縫合糸により結紮して、両側の卵巣を切除した。卵巣を摘出したのち、切開した皮膚を縫合糸により縫合した。
卵巣摘出したラットを、媒体対照群、パナパール錠投与群、エッキ錠投与群、の3つに群分け(各群5匹ずつ/クール)した。なお、群分けは、コンピュータ(IBUKI)を使用して、無作為抽出法により各群の平均体重がほぼ等しくなるように群分けした。
卵巣摘出後約3週間から、被験物質又は媒体をラットに2週間投与した。被験物質又は媒体の最終投与日にラットの脳の右側海馬にβ-アミロイドを注入した。なお、被験物質又は媒体の投与、β-アミロイドの注入は、以下のようにして行った。
被験物質の投与は、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ)を使用して、懸濁液をスターラーで撹拌しながら1日1回行った。
ラットの卵巣を摘出してから2週間以上飼育したのち、ペントバルビタールナトリウム(投与液量:0.8mL/kg、東京化成工業)40mg/kgを腹腔内投与して麻酔した。ラットの頭部の毛を刈ってラット用脳定位固定装置に固定した。頭皮を切開して、頭蓋骨を露出させ、頭蓋骨上の結合組織を綿棒で取り除き、ブロワーで乾燥させてbregmaの位置を見やすくした。手術用の直針を用いてbregmaより側方2mm(右側)、後方3.5mmの頭蓋骨にステンレスパイプ刺入用の穴を開けた。骨表面から3.8mmの深さまで外径0.5mmのステンレスパイプを垂直に刺入した。このステンレスパイプを介して、海馬歯状回部にβ-アミロイド(1-42)溶液2μL(2.5μg/2μL)をシリンジポンプで10分間かけて注入した。頭皮を縫合し、動物を脳定位固定装置からはずし、飼育ケージに戻した。
β-アミロイドを注入したラットの脳の海馬のβ-アミロイド含量は、(d1)脳摘出、(d2)脳サンプルの調製、(d3)脳サンプル中のβ-アミロイド含量の測定という手順で測定した。
β-アミロイド注入から約24時聞後に、ラットを20%イソフルラン麻酔下で背位に固定した。ラットの腹大動脈を切開して放血し、脳を摘出して氷水で冷やした生理食塩液に入れた。脳から左右両側の海馬を取り出して、それぞれサンプル容器(マイクロテストチューブ、2.OmL、Eppendorf)に入れ、それぞれの重量を測定した。
左右の海馬組織1gに対して、2mLのCell lysis bufferを加え、氷水下にてテフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモゲナイズした。ホモジネートを冷却遠心機で遠心分離(約4℃、14,000rpm、20分間)して、上清を冷凍庫[設定温度:-25℃(許容範囲:-30〜-20℃)]に入れて保管した。なお、Ce11 1ysis bufferは、A液[TBS(pH7.4)10mL、100mM EDTA 100μL、100mM EGTA 100μL、1% Triton X-100 100μL]と、B液[Protease inhibitor cocktail 100μL]とを使用直前に混合したものである。
保管した脳サンプル中のβ-アミロイドの濃度を、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit wako(高感度品、和光純薬)を使用して、添付の説明書に沿って測定した。
媒体対照群と被験物質の各投与群との間で2群間比較検定を行った。2群間比較はF検定による等分散性の検定を行って、等分散の場合はStudentのt検定、不等分散の場合はAspine-Welchのt検定を行った。又、有意水準は危険率5%未満を有意とし、5%未満(p<0.05)と1%未満(p<0.01)に分けて表示した。なお、有意差検定は、市販の統計プログラム(SASシステム;SAS Institute Japan)を使用した。
(a)体重の変化
実験結果を図1に示す。図1に示すように、投与期間中は、各群とも徐々に増加を示し、媒体対照群との間に有意差は認められなかった。又、投与開始から15日目に脳を摘出したが、この日は、エッキ錠投与群で、媒体対照群と比較して有意な体重値の増加が認められた。
右側海馬にβ-アミロイドを注入し、両側海馬中のβ-アミロイドの含量を測定した。その結果、左側海馬中のβ-アミロイド含量は各群ともほぼ同程度であった。一方、右側海馬中のβ-アミロイド含量は、各群の間に違いが認められた。各群の右側海馬中のβ-アミロイド含量を表1及び図2に示す。
卵巣摘出した雌性ラットの脳室内にβ-アミロイドを連続投与すると、海馬アセチルコリン遊離量の低下及び八方向放射状迷路課題における空間記憶障害を発現することが、既に報告されている(Iwasaki K, et al: Ovariectomy combined with amyloid β1-42 impairs memory by decreasing acetylcholine release and α+7nAChR expression without induction of apoptosis in the hippocampus CAI neurons of rats. Neurotox Res 6:299-309 (2004)を参照。)。
(a)試験動物
試験動物は、31〜38(リタイア)週齢のJcl:Wistar雌性ラット(日本クレア、入手1日後の体重:269〜398g)を使用した。試験動物は、入手後5日間の検疫期間及びその後の4日間の馴化期間の間、一般状態の観察と体重測定を行って、異常のないラットのみを使用した。なお、ラットの餌には固形試料(CRF-1、オリエンタル酵母工業)を使用した。又、実験の開始から終了まで間、一定期間ごとにラットの体重を測定した。
被験物質は、パナパール錠(粉体)を媒体に懸濁して、懸濁液として調製した。なお、媒体には、メトローズ(登録商標)SM-100(信越化学工業)0.5w/v%を含む注射用水(大塚製薬工場)を撹拌調製したものを使用した。
β-アミロイドは、同じ製造元(AnaSpec Inc.)から入手した(1-40)と(1-42)の2種類をそれぞれ調製準備したのち、両者を混合して調製した。その詳細を以下に示す。
β-アミロイド(1-40)1mgにHFIP(Sigma-Aldrich)lmLを注射筒で少しずつ加えて溶解した。溶解したβ-アミロイド(1-40)をチューブに入れ、4℃で2時間振り混ぜたのち、50μLずつチューブに分注して-20℃で保存した。保存したβ-アミロイド(1-40)を解凍し、デシケータを使用して溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させたβ-アミロイド(1-40)に、氷冷下で28%アンモニア水(和光純薬工業)275μL及びHFIP 275μL加えて振盪機で約10秒間混ぜたのち、ピペットに全量詰めた。最初の20〜30μLを捨てたのち、チューブに10μLずつ分注した。溶媒をデシケータによって蒸発させ-20℃で保存した。
β-アミロイド(1-42)0.5mgにHFIP(Sigma-Aldrich) 0.5mLを注射筒で少しずつ加えて溶解した。溶解したβ-アミロイド(1-42)をチューブに入れ、4℃で2時間振り混ぜたのち、50μLずつチューブに分注して-20℃で保存した。保存したβ-アミロイド(1-42)を解凍し、デシケータを使用して溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させたβ-アミロイド(1-42)に、氷冷下でHFIP 550μL加えて振盪機で約10秒間混ぜたのち、ピペットに全量詰めた。最初の20〜30μLを捨てたのち、チューブに10μLずつ分注した。溶媒をデシケータによって蒸発させ-20℃で保存した。
(c1)及び(c2)で調製準備したβーアミロイド(1-40)及びβ-アミロイド(1-42)を解凍したのち、それぞれにHEPES bufferered salineを20μLずつ加えた。各チューブを振盪機で約1分間混ぜたのち、遠心分離機(約30秒)でチューブの側面に付いた液を落とした。β-アミロイド(1-40)のチューブにβ-アミロイド(1-42)2μLを加え[βーアミロイド(1-40):β-アミロイド(1-42)=10:1]、振盪機で約1分間混ぜた。遠心分離機(約30秒)でチューブの側面に付いた液を落とし、37℃で2時間30分インキュベートした。
八方向放射状迷路課題は、床から45cmの高さに設置した八方向放射状迷路課題装置(NS-M501、株式会仕ニューロサイエンス、以下、課題装置と省略する。) を使用して行なった。課題装置は、直径30cmのプラットフォームから放射状にアーム(12.5x50×40cm)が突き出しており、プラットフォームと各アームの間にはギロチンドアが設けられている。又、各プラットフォームには餌ペレットを入れるためのフードカップが設置されている。なお、体重は、電子天秤(PB3002、PG2002-S、PB3002-S/FACT、メトラー・トレド)を使用して測定した。
検疫期間及び馴化期間が終了した試験動物を使用して、被験物質の投与が八方向放射状迷路課題における空間記憶障害に与える影響を調べた。具体的には、(a)卵巣摘出、(b)予備訓練試行、(c)訓練試行、(d)群分け、(e)抗認知症薬、媒体、β-アミロイドの投与、(f)再生試行、(g)統計学処理など、の手順で行った。なお、実験は、時期をずらして2クール行った。以下にその詳細を示す。
試験動物の卵巣摘出手術は、次のようにして行った。まず、ラットをペントバルビタールナトリウム40mg/kg(投与液量:0.8mL/kg)を、腹腔内投与して麻酔した。麻酔したラットの背部を電気バリカンにて剃毛して、皮膚面をアルコール綿で消毒した。ラットの背中側から卵巣付近の皮膚を切開したのち、卵巣及び卵管を引き出して卵巣の手前の卵管部分を縫合糸により結紮して、両側の卵巣を切除した。卵巣を摘出したのち、切開した皮膚を縫合糸により縫合した。なお、卵巣摘出手術の翌日から制限給餌を行った。又、実験対照である偽手術動物は、卵巣及び卵管を引き出して卵巣位置を確認したのち、皮膚を縫合し、同様に制限給餌した。
予備訓練試行は、試験動物の課題装置及び餌ペレットに対する馴化を目的として、制限給餌開始3日後から3日間の間、1日2試行(1回目試行と2回目の試行の間に60分以上の間隔を空けた。) 行った。具体的には、同じケージで飼育した複数ラットを、全てのフードカップに大量の餌ペレットを入れた課題装置内に、10分間放置した。
群分け日以前の訓練試行において正選択数が6以上で誤選択数が2以下の習得成績を3試行以上達成した動物を、学習基準に達した動物として以後の実験に使用し、それ以外の動物は群分け除外した。
群分け日から、試験動物に媒体又はパナパール錠1.5g/kgを1日1回、14日間経口投与した。媒体又は被験物質の投与開始日(群分け日)から4日後及び5日後に、(d)と同様にして訓練試行を行った。媒体又は被験物質の投与開始6日後から、β-アミロイドを7日間脳室内投与した。なお、β-アミロイドは以下のようにして脳室内投与した。
再生試行は、β-アミロイド投与終了日の翌日、被験物質投与後1時間に開始した。再生試行は、訓練試行と同様の方法で正選択数、誤選択数及び走行時間を測定した。再生試行の行動はビデオカメラで撮影し、DVDレコーダーを用いてDVD-Rに録画した。録画した映像は二次データとした。
再生試行における正選択数、誤選択数ならびに走行時間は、群ごとに平均及び標準誤差を算出した。又、有意差検定は、偽手術群と媒体対照群、媒体対照群と被験物質投与群の2群間比較検定を行った。正選択数及び誤選択数はWilcoxonの順位和検定を行った。走行時間はF検定による等分散性の検定を行って、等分散の場合はStudentのt検定、不等分散の揚合はAspin-Welch検定を行った。更に、有意水準は危険率5%未満を有意とし、5%未満(p<0.05)と1%未満(p<0.01)に分けて表示した。なお、有意差検定には、市販の統計プログラム(SASシステム;SAS Institute Japan)を使用した。
(a)体重の変化
実験結果を図3に示す。図3に示すように、投与期間中は、媒体対照群と偽手術群とを比較して体重に有意差は認められなかった。又、図3に示すように、パナパール錠投与群と媒体対照群とを比較して体重値に有意差は認められなかった。すなわち、この発明の抗認知症薬は試験動物の体重に影響を与えないことが分かった。
実験結果を表2及び図4に示す。なお、図4(a)は正選択数、図4(b)は誤選択数、図4(c)は走行時間の結果を示す。
Claims (2)
- 当帰、川きゅう、芍薬、地黄、人参及び甘草に加えて、茯苓、白朮、桂皮、黄耆、反鼻、山薬、大蒜及び牛胆を有効成分として含有する抗認知症薬。
- 原生薬換算量で、当帰300〜1000重量部、川きゅう300〜1000重量部、芍薬300〜1500重量部、地黄300〜3000重量部、人参500〜5000重量部、甘草330〜620重量部、茯苓85〜576重量部、白朮300〜1500重量部、桂皮500〜5000重量部、黄耆120〜1200重量部、反鼻100〜1000重量部、山薬150〜1500重量部、大蒜30〜200重量部及び牛胆50〜500重量部を有効成分として含有する請求項1に記載の抗認知症薬。
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