JP7376990B2

JP7376990B2 - 深部体温改善剤

Info

Publication number: JP7376990B2
Application number: JP2018247721A
Authority: JP
Inventors: 晴香松村
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-28
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2023-11-09
Anticipated expiration: 2038-12-28
Also published as: WO2020137687A1; JP2020105139A; CN113260415A

Description

本発明は、深部体温改善剤に関する。

冷え性は、特に手足等の身体部位に冷え感を自覚する症状として認識されており、冷え感愁訴の割合は比較的女性に多いとされている。また、冷えを強く感じる女性では末梢血流量が少ないことが指摘されている（非特許文献１、非特許文献２）。冷え感は、深部体温の低下ではなく、末梢体温が低下した状態で自覚される（非特許文献３）。

ここで、人間の体においては、末梢体温は末梢神経系により制御されることに対し、深部体温は中枢神経系により制御される。例えば、皮膚温（手足の甲の体に対する相対温度）が下がる場合には深部体温（直腸温）が上がり、皮膚温が上がる場合には深部体温が下がるというように、両者は互いに逆方向に変化することが報告されている（非特許文献４）。

従って、末梢体温が低下する冷え性は、深部体温が低下した状態（低体温症または低い体温の状態）とは本質的に異なる。末梢血流量の少ない冷え性の人は、むしろ末梢を冷却することで核心温を維持していると考えられている（非特許文献５）。例えば、冷え性群においては鼓膜温と末梢皮膚温の差が冷え症群では６℃以上の差が生じることがあり、鼓膜温については、冷え性群と非冷え性群とで差がないことが報告されている（非特許文献６）。さらには、深部温モニタで測定した体幹部の深部温度については、健常群に比べてむしろ冷え性群で高いことが報告されている（非特許文献７）。

一方で、深部体温が低い状態は、様々な病的症状を招来しうる。具体的な症状は体温の状況によって異なりうるが、震え、免疫力低下、めまい、頭痛頭重、だるさ、むくみなどが挙げられる。深部体温の低下が重度になると、頻脈、頻呼吸、意識レベルの低下を招来する可能性もある。

山田ら，判別分析による若年女性の冷え症を識別する指標の選択：冷え症者の身体面および精神面の特性．日本神経精神薬理学雑誌．27:191-199, 2007 後山，五感の生理，病理と臨床（18）冷え症の病態の臨床的解析と対応―冷え症はいかなる病態か，そして治療できるのか．医のあゆみ．215:925-929, 2005 高木ら，若年女性の冷え感に及ぼすエネルギー摂取量，ダイエット，および体熱産生制御に関わる交感神経活動の影響．肥満研究．17（2）:119-126, 2011 内山ら，快眠法，Modern Physician 25(1): 55-59, 2005 相原，「低体温症」と「冷え性」の相違について．神奈川県公衆衛生学会誌．Vol. 59, pp 44, 2013 尾形ら，冷え症の生理学的メカニズムについて．Japanese Journal of Nursing Art and Science Vol. 15, No. 3, pp 227-234, 2017 伊藤ら，深部体温と深部血流ならびに自律神経機能よりみた冷え性の病態．Annual Meeting of the Japan Society of Neurovegetative Research (日本自律神経学会総会プログラム・抄録集)．Vol. 57, pp 56, 2004

低い深部体温は冷え性のようには自覚しづらいにも関わらず、病的症状の要因となる。このため、低い深部体温を改善することは、冷え症にも増して重要視されるべきである。

そこで本発明は、低い深部体温を改善する製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、婦人科系の諸症状改善のために処方されるトウキ、センキュウ及びシャクヤクを含む生薬配合製剤に着眼した。トウキ、センキュウ及びシャクヤクを含む婦人用生薬配合製剤の中には、増血作用、及び血行障害やホルモン分泌障害の改善作用を有するジオウを更に配合されている製剤も存在しており、ジオウを配合したトウキ、センキュウ及びシャクヤクを含む婦人用生薬配合製剤には、深部体温の改善が期待できる。しかしながら、ジオウは、食欲不振、胃痛、下痢といった胃腸障害の副作用もある。深部体温が低い人には胃腸虚弱者が多いため、深部体温改善剤にはジオウを用いない処方であることが望まれる。そこで本発明者が鋭意検討した結果、トウキ、センキュウ及びシャクヤクを含む生薬配合製剤に更にボタンピを配合することによって、深部体温を改善できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．（Ａ）トウキ末及び／又はトウキエキス、（Ｂ）センキュウ末及び／又はセンキュウエキス、（Ｃ）シャクヤク末及び／又はシャクヤクエキス、並びに（Ｄ）ボタンピ末及び／又はボタンピエキスを含む、深部体温改善剤。
項２．全生薬成分中の前記（Ｄ）成分の含有量が、原生薬換算量で２～１５重量％である、項１に記載の深部体温改善剤。
項３．前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、及び前記（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する前記（Ｄ）成分の含有量が、原生薬換算量で２５～５０重量部である、項１又は２に記載の深部体温改善剤。
項４．前記（Ａ）成分がトウキ末であり、前記（Ｂ）成分がセンキュウ末であり、前記（Ｃ）成分がシャクヤク末であり、前記（Ｄ）成分がボタンピ末である、項１～３のいずれかに記載の深部体温改善剤。
項５．さらに、（Ｅ）カンゾウ末及びカンゾウエキス、ゴシツ末及びゴシツエキス、ニンジン末及びニンジンエキス、ケイヒ末及びケイヒエキス、ビャクジュツ末及びビャクジュツエキス、並びにブクリョウ末及びブクリョウエキスからなる群より選ばれるいずれかを含む、項１～４のいずれかに記載の深部体温改善剤。
項６．前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、前記（Ｃ）成分、及び前記（Ｄ）成分と、カンゾウ末及び／又はカンゾウエキス、ゴシツ末及び／又はゴシツエキス、ニンジン末及び／又はニンジンエキス、ケイヒ末及び／又はケイヒエキス、ビャクジュツ末及び／又はビャクジュツエキス、並びにブクリョウ末及び／又はブクリョウエキスとからなる、項１～５のいずれかに記載の深部体温改善剤。
項７．ホルモンバランス異常の女性に対して投与される、項１～６のいずれかに記載の深部体温改善剤。

本発明によれば、低い深部体温を改善する深部体温改善剤が提供される。

卵巣摘出ラットにおける平常時の深部体温（直腸温）の変化を示す。卵巣摘出ラットにおける平常時の体表体温（背部表面温）の変化を示す。卵巣摘出ラットにおける室温冷却負荷試験後の深部体温（直腸温）の変化を示す。卵巣摘出ラットにおける室温冷却負荷試験後の体表体温（背部表面温）の変化を示す。卵巣摘出ラットにおける水冷負荷試験後の深部体温（直腸温）の変化を示す。卵巣摘出ラットにおける水冷負荷試験後の体表体温（背部表面温）の変化を示す。

深部体温改善剤
本発明の深部体温改善剤は、（Ａ）トウキ末及び／又はトウキエキス（以下、（Ａ）成分とも記載する）、（Ｂ）センキュウ末及び／又はセンキュウエキス（以下、（Ｂ）成分とも記載する）、（Ｃ）シャクヤク末及び／又はシャクヤクエキス（以下、（Ｃ）成分とも記載する）、並びに（Ｄ）ボタンピ末及び／又はボタンピエキス（以下、（Ｄ）成分とも記載する）を含むことを特徴とする。

本発明の深部体温改善剤は、上記の少なくとも４種の生薬末（少なくとも、トウキ末、センキュウ末、シャクヤク末、及びボタンピ末）の混合物であってもよいし；上記の少なくとも４種の生薬の混合抽出物（少なくとも、トウキ、センキュウ、シャクヤク、及びボタンピの混合抽出物）であってもよいし；上記の少なくとも４種の生薬それぞれの単独抽出物の混合物（少なくとも、トウキエキス、センキュウエキスエキス、シャクヤクエキス、及びボタンピエキス）であってもよいし；上記の生薬末、上記の混合抽出物、及び上記の単独抽出物の任意の組み合わせによる混合物であってもよい。深部体温改善効果をより好ましく得る観点から、本発明の深部体温改善剤は、好ましくは、上記の少なくとも４種の生薬末（少なくとも、トウキ末、センキュウ末、シャクヤク末、及びボタンピ末）の混合物である。以下、本発明の深部体温改善剤について詳述する。

（Ａ）成分
本発明の深部体温改善剤は、（Ａ）成分として、トウキ末及び／又はトウキエキスを含む。

トウキ（当帰）は、セリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）のトウキＡｎｇｅｌｉｃａａｃｕｔｉｌｏｂａＫｉｔａｇａｗａ又はその他近縁植物の根で、通例、湯通ししたものであり、トウキ末は、生薬（日本薬局方）として、婦人薬、冷え症用薬、保健強壮薬、精神神経用薬及び尿路疾患用薬などの処方に配合して用いられる。トウキ末については、丸善製薬株式会社、三國株式会社、一丸ファルコス株式会社等から商業的に入手可能である。

トウキエキスは、トウキの単独抽出物であってもよいし、トウキと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のトウキエキスは、日本薬局方外医薬品規格、医薬部外品原料規格等に示されており、公知である。具体的には、トウキエキスは、トウキ又はその他近縁植物の根を、必要に応じてｎ－ヘキサン及び／又はｎ－ブタノールの可溶部を除去した後に、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。トウキエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のトウキエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ａ）成分としては、トウキ末を用いてもよいし、トウキエキスを用いてもよいし、トウキ末及びトウキエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分としては、トウキ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ａ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～３５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ａ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～２０重量％、より好ましくは１２～１３．５重量％が挙げられる。

（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ａ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば１０～５０重量部が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ａ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは３０～５０重量部、より好ましくは３７～４０重量部が挙げられる。

本発明の深部体温改善剤において、全生薬成分中の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量は、原生薬換算量で例えば２０～６０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量は、原生薬換算量で好ましくは３０～４０重量％、より好ましくは３４～３７重量％が挙げられる。

（Ｂ）成分
本発明の深部体温改善剤は、（Ｂ）成分として、センキュウ末及び／又はセンキュウエキスを含む。

センキュウ（川きゅう）は、セリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）のセンキュウＣｎｉｄｉｕｍｏｆｆｉｃｉｎａｌｅＭａｋｉｎｏの根茎を、通例、湯通ししたものであり、センキュウ末は、生薬（日本薬局方）として主に血管補強薬、婦人薬などの用途に使用される。なお、センキュウは、生薬名（日本薬局方）でもあるとともに植物名でもある。センキュウ末については、日本粉末薬品株式会社、株式会社栃本天海堂等から商業的に入手可能である。

センキュウエキスは、センキュウの単独抽出物であってもよいし、センキュウと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のセンキュウエキスは、医薬部外品原料規格に記載されており、公知である。具体的には、センキュウエキスは、センキュウの根茎に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。センキュウエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル；キシレン；ベンゼン；クロロホルム；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のセンキュウエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｂ）成分としては、センキュウ末を用いてもよいし、センキュウエキスを用いてもよいし、センキュウ末及びセンキュウエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｂ）成分としては、センキュウ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｂ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～３５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｂ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～２０重量％、より好ましくは７．５～１０重量％が挙げられる。

（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｂ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば１５～７０重量部が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｂ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは２０～３５重量部、より好ましくは２４～２６重量部が挙げられる。

（Ｃ）成分
本発明の深部体温改善剤は、（Ｃ）成分として、シャクヤク末及び／又はシャクヤクエキスを含む。

シャクヤク（芍薬）は、ボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ）のシャクヤクＰａｅｏｎｉａｌａｃｔｉｆｌｏｒａＰａｌｌａｓ又はその他近縁植物の根であり、シャクヤク末は、生薬（日本薬局方）として主に鎮痛鎮痙薬（胃腸薬）、婦人薬、冷え症用薬、風邪薬などの用途に使用される。なお、シャクヤクは、生薬名（日本薬局方）でもあるとともに植物名でもある。シャクヤク末については、丸善製薬株式会社、三國株式会社、一丸ファルコス株式会社等から商業的に入手可能である。

シャクヤクエキスは、シャクヤクの単独抽出物であってもよいし、シャクヤクと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。シャクヤクエキスは、シャクヤク又はその他近縁植物の根に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。シャクヤクエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のシャクヤクエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、一丸ファルコス株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｃ）成分としては、シャクヤク末を用いてもよいし、シャクヤクエキスを用いてもよいし、シャクヤク末及びシャクヤクエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｃ）成分としては、シャクヤク末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｃ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～３０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｃ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～２０重量％、より好ましくは１２～１３．５重量％が挙げられる。

（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｃ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば１０～５０重量部が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｃ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは２０～４５重量部、より好ましくは３７～４０重量部が挙げられる。

（Ｄ）成分
本発明の深部体温改善剤は、（Ｄ）成分として、ボタンピ末及び／又はボタンピエキスを含む。

ボタンピ（牡丹皮）は、ボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ）のボタンＰａｅｏｎｉａｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａＡｎｄｒｅｗｓ（ＰａｅｏｎｉａｍｏｕｔａｎＳｉｍｓ）の根皮であり、ボタンピ末は、生薬（日本薬局方）として主に婦人薬などの用途に使用される。ボタンピ末については、株式会社栃本天海堂、高砂薬業株式会社等から商業的に入手可能である。

ボタンピエキスは、ボタンピの単独抽出物であってもよいし、ボタンピと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。ボタンピエキスは、ボタンピの根皮に対し、抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ボタンピエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のボタンピエキスについては、例えば、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｄ）成分としては、ボタンピ末を用いてもよいし、ボタンピエキスを用いてもよいし、ボタンピ末及びボタンピエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｄ）成分としては、ボタンピ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｄ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば２～１５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｄ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～１４．５重量％、より好ましくは１３～１４重量％が挙げられる。

（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｄ）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば２５～５０重量部が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｄ）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは３０～４５重量部、より好ましくは３５～４０重量部が挙げられる。

本発明の深部体温改善剤において、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び（Ｄ）成分の合計量は、原生薬換算量で例えば１５～８５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び（Ｄ）成分の合計量は、原生薬換算量で好ましくは４０～６０重量％、より好ましくは４５～５０重量％が挙げられる。

（Ｅ）成分
本発明の深部体温改善剤は、更に、（Ｅ）成分として、（Ｅ１）カンゾウ末及びカンゾウエキス、（Ｅ２）ゴシツ末及びゴシツエキス、（Ｅ３）ニンジン末及びニンジンエキス、（Ｅ４）ケイヒ末及びケイヒエキス、（Ｅ５）ビャクジュツ末及びビャクジュツエキス、並びに（Ｅ６）ブクリョウ末及びブクリョウエキスからなる群より選ばれるいずれかを含んでもよい。

（Ｅ）成分は、上記の生薬末（カンゾウ末、ゴシツ末、ニンジン末、ケイヒ末、ビャクジュツ末、及びブクリョウ末）の少なくともいずれかであってもよいし；上記の生薬（カンゾウ、ゴシツ、ニンジン、ケイヒ、ビャクジュツ、及びブクリョウ）うちの任意の２以上の混合抽出物であってもよいし；当該生薬の少なくともいずれかと、トウキ、センキュウ、シャクヤク、及びボタンピの少なくともいずれかとの混合抽出物に含まれるものであってもよいし；上記の生薬の単独抽出物（カンゾウエキス、ゴシツエキス、ニンジンエキス、ケイヒエキス、ビャクジュツエキス、及びブクリョウエキス）の１又は２以上であってもよいし；上記の生薬末、上記の混合抽出物、及び上記の単独抽出物の任意の組み合わせによる混合物であってもよい。深部体温改善効果をより好ましく得る観点から、本発明の深部体温改善剤は、好ましくは、上記の生薬末の少なくともいずれかである。

本発明の深部体温改善剤は、（Ｅ）成分の中でも、少なくとも（Ｅ２）成分又は（Ｅ３）を含むことが好ましく、（Ｅ２）成分及び（Ｅ３）を含むことがより好ましく、（Ｅ１）～（Ｅ６）のすべてを含むことが更に好ましい。

（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び（Ｄ）成分の合計量１００重量部に対する（Ｅ）成分の総量としては、原生薬換算量で好ましくは８０～１４０重量部、より好ましくは９０～１３０重量部、更に好ましくは１００～１２０重量部が挙げられる。

（Ｅ１）成分
カンゾウ（甘草）は、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）のＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｕｒａｌｅｎｓｉｓＦｉｓｃｈｅｒ又はＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｇｌａｂｒａＬｉｎｎeの根及びストロンで，ときには周皮を除いたもの（皮去りカンゾウ）であり、カンゾウ末は、生薬（日本薬局方）として主に去痰薬、胃潰瘍薬などの用途に使用される。カンゾウ末については、日本粉末薬品株式会社、高砂薬業株式会社、株式会社栃本天海堂等から商業的に入手可能である。

カンゾウエキスは、カンゾウの単独抽出物であってもよいし、カンゾウと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のカンゾウエキスは、医薬部外品原料規格に記載されており、公知である。具体的には、カンゾウエキスは、ＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｕｒａｌｅｎｓｉｓＦｉｓｃｈｅｒ又はＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｇｌａｂｒａＬｉｎｎeの根又はストロンに対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。カンゾウエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル；キシレン；ベンゼン；クロロホルム；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のカンゾウエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、日本粉末薬品株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｅ１）成分としては、カンゾウ末を用いてもよいし、カンゾウエキスを用いてもよいし、カンゾウ末及びカンゾウエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ１）成分としては、カンゾウ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ１）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～４０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ１）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～２０重量％、より好ましくは１１～１５重量％が挙げられる。

（Ｅ２）成分
ゴシツ（牛膝）は、ヒユ科（Ａｍａｒａｎｔｈａｃｅａｅ）のヒナタイノコズチＡｃｈｙｒａｎｔｈｅｓｆａｕｒｉｅｉＬｅｖｅｉｌｌｅｅｔＶａｎｉｏｔ又はＡｃｈｙｒａｎｔｈｅｓｂｉｄｅｎｔａｔａＢｌｕｍｅの根であり、ゴシツ末は、生薬（日本薬局方）として主に利尿薬、婦人薬などの用途に使用される。ゴシツ末については、日本粉末薬品株式会社、三國株式会社、株式会社前忠等から商業的に入手可能である。

ゴシツエキスは、ゴシツの単独抽出物であってもよいし、ゴシツと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。トウキエキスは、ヒナタイノコズチの根に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ゴシツエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル；キシレン；ベンゼン；クロロホルム；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のゴシツエキスについては、例えば、日本粉末薬品株式会社、株式会社前忠等から商業的に入手可能である。

（Ｅ２）成分としては、ゴシツ末を用いてもよいし、ゴシツエキスを用いてもよいし、ゴシツ末及びゴシツエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ２）成分としては、ゴシツ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ２）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～４０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ２）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは７～２０重量％、より好ましくは１２～１４重量％が挙げられる。

（Ｅ３）成分
ニンジン（人参）は、ウコギ科（Ａｒａｌｉａｃｅａｅ）のオタネニンジンＰａｎａｘｇｉｎｓｅｎｇＣ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ（ＰａｎａｘｓｃｈｉｎｓｅｎｇＮｅｅｓ）の細根を除いた根又はこれを軽く湯通ししたものであり、ニンジン末は、生薬（日本薬局方）として主に強壮強精薬、消化促進薬、下痢止め薬、精神安定薬、血糖降下薬、強心薬、保温薬、抗疲労薬などの用途に使用される。なお、ニンジンは、生薬名（日本薬局方）でもあるとともに植物名でもある。ニンジン末については、日本粉末薬品株式会社、株式会社栃本天海堂等から商業的に入手可能である。

ニンジンエキスは、ニンジンの単独抽出物であってもよいし、ニンジンと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のニンジンエキスは、医薬部外品原料規格に記載されており、公知である。具体的には、ニンジンエキスは、ニンジンの細根に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ニンジンエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のニンジンエキスについては、例えば、松浦薬業株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｅ３）成分としては、ニンジン末を用いてもよいし、ニンジンエキスを用いてもよいし、ニンジン末及びニンジンエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ３）成分としては、ニンジン末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ３）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～４０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ３）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは５～１５重量％、より好ましくは７～９重量％が挙げられる。

（Ｅ４）成分
ケイヒ（桂皮）は、クスノキ科（Ｌａｕｒａｃｅａｅ）のケイＣｉｎｎａｍｏｍｕｍｃａｓｓｉａＢｌｕｍ又はその他同属植物の太い幹の樹皮を剥いだものであり、ケイヒ末は、生薬（日本薬局方）として主に芳香性健胃薬などの用途に使用される。ケイヒ末については、日本粉末薬品株式会社、株式会社栃本天海堂等から商業的に入手可能である。

ケイヒエキスは、ケイヒの単独抽出物であってもよいし、ケイヒと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のケイ皮エキスは、医薬部外品原料規格等に示されており、公知である。具体的には、ケイヒエキスは、ケイ又はその他同属植物の樹皮を抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ケイヒエキスの単独抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のケイ皮エキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、日本粉末薬品株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｅ４）成分としては、ケイヒ末を用いてもよいし、ケイヒエキスを用いてもよいし、ケイヒ末及びケイヒエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ４）成分としては、ケイヒ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ４）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば４～２０重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ４）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは５～１０重量％、より好ましくは７～９重量％が挙げられる。

（Ｅ５）成分
ビャクジュツ（白朮）は、キク科（Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ）のオケラＡｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓｊａｐｏｎｉｃａＫｏｉｄｚｕｍｉｅｘＫｉｔａｍｕｒａ又はオオバナオケラＡｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓｏｖａｔａＤｅＣａｎｄｏｌｌｅの根茎であり、ビャクジュツ末は、生薬（日本薬局方）として主に健胃薬、瀉下薬などの用途に用いられる。ビャクジュツ末については、株式会社栃本天海堂、小西製薬株式会社等から商業的に入手可能である。

ビャクジュツエキスは、ビャクジュツの単独抽出物であってもよいし、ビャクジュツと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のビャクジュツエキスは、オケラ又はオオバナオケラの根茎に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ビャクジュツエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のビャクジュツについては、例えば、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｅ５）成分としては、ビャクジュツ末を用いてもよいし、ビャクジュツエキスを用いてもよいし、ビャクジュツ末及びビャクジュツエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ５）成分としては、ビャクジュツ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ５）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば２～１５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ５）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは２～８重量％、より好ましくは３～６重量％が挙げられる。

（Ｅ６）成分
ブクリョウ（茯苓）は、サルノコシカケ科（Ｐｏｌｙｐｏｒａｃｅａｅ）のマツホドＷｏｌｆｉｐｏｒｉａｃｏｃｏｓＲｙｖａｒｄｅｎｅｔＧｉｌｂｅｒｔｓｏｎ（ＰｏｒｉａｃｏｃｏｓＷｏｌｆ）の菌核で、通例、外層をほとんど除いたものであり、ブクリョウ末は、生薬（日本薬局方）として主に鎮静薬、利尿薬などの用途に使用される。ブクリョウ末については、高砂薬業株式会社、株式会社栃本天海堂等から商業的に入手可能である。

ブクリョウエキスは、ブクリョウの単独抽出物であってもよいし、ブクリョウと他の生薬との混合抽出物に含まれるものであってもよい。単独抽出物のブクリョウエキスは、医薬部外品原料規格に記載されており、公知である。具体的には、ブクリョウエキスは、マツホドの菌核に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。ブクリョウエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル等のエステル；キシレン；ベンゼン；クロロホルム；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。単独抽出物のブクリョウエキスについては、例えば、丸善製薬株式会社、アルプス薬品工業株式会社等から商業的に入手可能である。

（Ｅ６）成分としては、ブクリョウ末を用いてもよいし、ブクリョウエキスを用いてもよいし、ブクリョウ末及びブクリョウエキスを用いてもよい。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、（Ｅ６）成分としては、ブクリョウ末を用いることがより好ましい。

全生薬成分中の（Ｅ６）成分の含有量としては、原生薬換算量で例えば２～１５重量％が挙げられる。深部体温改善効果をより良好に得る観点から、全生薬成分中の（Ｅ６）成分の含有量としては、原生薬換算量で好ましくは３～８重量％、より好ましくは４～６重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の深部体温改善剤は、上述の（Ａ）成分～（Ｄ）成分、及び必要に応じて配合される（Ｅ）成分の他に、更に製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでもよい。添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、本発明の深部体温改善剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

添加剤及び基剤としては、具体的には、デンプン、乳糖、カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、無水リン酸水素カルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドンが挙げられ、好ましくは、カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、及び合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。デンプンとしては、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等が挙げられ、好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。これらの添加剤及び基剤の含有量は、使用する添加剤及び基剤の種類に応じて適宜設定される。

本発明の深部体温改善剤が、添加剤や基剤をさらに含む場合、深部体温改善剤全体中の添加剤及び基剤の配合量としては、総量で、２０～４５重量％、好ましくは３０～４０重量％が挙げられる。

また、本発明の深部体温改善剤は、必要に応じて、上記生薬成分以外の他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、他の生薬末及び／又は他の生薬エキス、ビタミン類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

なお、他の栄養成分又は薬理成分として他の生薬末及び／又は他の生薬エキスを含む場合、食欲不振、胃痛、下痢といった胃腸障害の副作用を抑制する観点から、ジオウ末及びジオウエキスを実質的に含まないことが好ましい。ジオウ末及びジオウエキスを実質的に含まないとは、ジオウ末及びジオウエキスを含まないか、又は、含む場合であっても、本発明の深部体温改善剤中における含有量が、原生薬換算量で０．５重量％以下であることをいう。

製剤形態
本発明の深部体温改善剤の製剤形態については、経口投与が可能であり且つ蜜丸でないことを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、チュアブル剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、丸剤等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられ、より好ましくは散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤が挙げられる。

製造方法
本発明の深部体温改善剤の製造方法は、上記（Ａ）成分～（Ｄ）成分と、必要に応じて配合される（Ｅ）成分と、さらに必要に応じて配合されるその他の成分とを用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

用途
本発明の深部体温改善剤は、低い深部体温を向上させる目的で用いられる。深部体温は、外科的に直腸温等を測定することにより得られ、例えば深部体温が３５℃以下となる場合は深部体温が低いとみなすことができる。

しかしながら、日常生活では深部体温を測定できないことが通常である。一方で、原因不明（例えば、血液検査や心電図等で明確な疾患が診断されないこと）の体調不良を低い深部体温によるものと疑うことができるため、本発明の深部体温改善剤は、原因不明の体調不良を自覚する人に対して用いることができる。

例えば、基本的に深部体温が低ければ、昼間の深部体温が上がりにくく、夜間に下がりにくくなるため、昼間は元気がなく眠気がある、夜は寝付きが悪い又は深く眠れないといった睡眠障害を招来する。従って、本発明の深部体温改善剤は、低い深部体温が疑われる上記のような睡眠障害を自覚する人に対して用いることができる。特に、本発明の深部体温改善剤は、上記のような睡眠障害が認められることが多い、ホルモンバランス異常の女性（例えば、月経異常の女性、更年期障害の女性）に対して好ましく用いられる。

本発明の深部体温改善剤は、上記以外に低い深部体温が疑われる人、具体的には、胃腸虚弱の人、ストレスが多い人、免疫力が低下している人、運動不足の人に対しても用いることができる。

用量・用法
本発明の深部体温改善剤は、経口投与によって使用される。本発明の深部体温改善剤の用量については、投与対象者の年齢、性別、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、全生薬成分の原生薬換算量として１～２０ｇ、好ましくは２～１０ｇとなる量で、１日１～４回、好ましくは２～３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、好ましくは食後が挙げられる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（１）深部体温改善剤（ＩＨＡＣ）の調製
表１に記載の組成を有する深部体温改善剤（ＩＨＡＣ）を調製した。

（２）低下した深部体温のモデル
低下した深部体温のモデルとして、卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットを用意した。具体的には、卵巣摘出処置した８週齢のラットを日本クレア株式会社から購入した。この低下した深部体温のモデルは卵巣を摘出しているため、ホルモン異常モデルでもある。ＯＶＸラットを９週齢で搬入し、馴化させた。

（３）群分け
１１週齢のＯＶＸラットを、以下の実施例１（ＯＶＸ＋低用量）、実施例２（ＯＶＸ＋高用量）及び比較例１（ＯＶＸ）の各郡に分け、表２に示す条件で試験した。具体的には、比較例１の群にはＩＨＡＣを含まない餌を２週間自由摂取にて給餌した一方、実施例１の群にはＩＨＡＣを低用量（餌中に２重量％、自由摂取）で２週間投与し、実施例２の群にはＩＨＡＣを高用量（餌中に４重量％、自由摂取）で２週間投与した。

（４）試験スケジュール
比較例１の群に対して、１１週齢のＯＶＸラットに、１３週齢になるまで、上記の給餌を行うとともに、３日に１回、室温冷却負荷試験を行った。

実施例１及び実施例２に対して、１１週齢のＯＶＸラットに、１３週齢になるまで、上記の給餌（ＩＨＡＣ投与）を行うとともに、３日に１回、室温冷却負荷試験を行った。

室温冷却負荷試験の後、比較例１の４匹及び実施例２の４匹に対して、水冷負荷試験を行った。

（５）試験方法
（５－１）平常時の体温
室温冷却負荷試験の前に、深部体温（直腸温）及び体表体温（背部表面温）を計測した。直腸温は、ラット用動物温度記録計セットＡＤ－１６８７（夏目製作所製）を用いて測定し、サーフェスサーモＴＰ－５００ＨＴ（サーモポート社製）を用いて測定した。

（５－２）室温冷却負荷試験による体温
室温冷却試験は、ラットを１０℃の冷蔵庫に１時間放置することにより行った。室温冷却負荷試験の後に、深部体温（直腸温）及び体表体温（背部表面温）を上述と同様にして計測した。

（５－３）水冷負荷試験による体温
水冷負荷試験の前に、深部体温（直腸温）及び体表体温（背部表面温）を上述と同様にして計測した。その後、水冷負荷試験を、ラットの下半身を１５℃の水に１５分浸漬させる事によって行った。水冷負荷試験の後に、１５分間隔で、深部体温（直腸温）及び体表体温（背部表面温）を上述と同様にして計測した。

（６）結果
平常時の深部体温（直腸温）の変化を図１に、平常時の体表体温（背部表面温）の変化を図２に示す。図１に示すように、ＩＨＡＣ投与群（実施例１：ＯＶＸ＋低用量、実施例２：ＯＶＸ＋高用量）において深部体温が向上し、体質変化が認められた一方で、図２に示すように、ＩＨＡＣ投与群（実施例１：ＯＶＸ＋低用量、実施例２：ＯＶＸ＋高用量）とＩＨＡＣ非投与群（比較例１：ＯＶＸ）との間で体表体温に差は認められなかった。

室温冷却負荷試験後の深部体温（直腸温）の変化を図３に、室温冷却負荷試験後の体表体温（背部表面温）の変化を図４に示す。図３及び図４に示すように、深部体温及び体表体温共に、ＩＨＡＣ非投与群（比較例１：ＯＶＸ）と比べてＩＨＡＣ投与群（実施例１：ＯＶＸ＋低用量、実施例２：ＯＶＸ＋高用量）の方が高い結果となった。

水冷負荷試験後の深部体温（直腸温）の変化を図５に、水冷負荷試験後の体表体温（背部表面温）の変化を図６に示す。図５及び図６に示すように、深部体温及び体表体温共に、ＩＨＡＣ非投与群（比較例１：ＯＶＸ）と比べてＩＨＡＣ投与群（実施例２：ＯＶＸ＋高用量）の方が高い結果となった。

Claims

（Ａ）トウキ末及び／又はトウキエキス、（Ｂ）センキュウ末及び／又はセンキュウエキス、（Ｃ）シャクヤク末及び／又はシャクヤクエキス、並びに（Ｄ）ボタンピ末及び／又はボタンピエキスと、
（Ｅ）カンゾウ末及び／又はカンゾウエキス、ゴシツ末及び／又はゴシツエキス、ニンジン末及び／又はニンジンエキス、ケイヒ末及び／又はケイヒエキス、ビャクジュツ末及び／又はビャクジュツエキス、並びにブクリョウ末及び／又はブクリョウエキスとを含み、
ジオウ末及びジオウエキスを実質的に含まない、深部体温改善剤。
全生薬成分中の前記（Ｄ）成分の含有量が、原生薬換算量で２～１５重量％である、請求項１に記載の深部体温改善剤。
前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、及び前記（Ｃ）成分の合計量１００重量部に対する前記（Ｄ）成分の含有量が、原生薬換算量で２５～５０重量部である、請求項１又は２に記載の深部体温改善剤。
前記（Ａ）成分がトウキ末であり、前記（Ｂ）成分がセンキュウ末であり、前記（Ｃ）成分がシャクヤク末であり、前記（Ｄ）成分がボタンピ末である、請求項１～３のいずれかに記載の深部体温改善剤。
前記（Ｅ）成分が、カンゾウ末、ゴシツ末、ニンジン末、ケイヒ末、ビャクジュツ末、及びブクリョウ末である、請求項１～４のいずれかに記載の深部体温改善剤。
前記（Ａ）成分、前記（Ｂ）成分、前記（Ｃ）成分、及び前記（Ｄ）成分と、前記（Ｅ）成分とからなる、請求項１～５のいずれかに記載の深部体温改善剤。
ホルモンバランス異常の女性に対して投与される、請求項１～６のいずれかに記載の深部体温改善剤。