CN111000886B - 一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明适用于医药技术领域，提供了一种用于治疗缺血性脑卒中相关疾病的药物组合物，包括党参总皂苷3‑7份、洋川芎内酯I 4‑8份和冰片10‑15份。本发明提供的药物组合物，配方简单，经济实惠，相辅相成，配伍合理，能够有效治疗缺血性脑卒中。并且，其组分均来源于天然产物，长期使用无不良反应和毒副作用，值得推广应用。本发明提供的上述药物组合物的制备方法，将配方量的各组分混合均匀，与药学上可接受的辅料混合，即制备为药物制剂，方法简单，操作便捷，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其应用。
背景技术
脑卒中是危害人类健康及生命的三大疾病之一，仅次于心脏疾病和肿瘤，其死亡率在我国已达到21.3％。其中缺血性脑卒中是卒中最常见类型(约占69.6％)。随着我国人口老龄化和高血压患者数量增加，降低缺血性脑卒中发病率、死亡率和致残率已成为当前一项刻不容缓的重要任务。目前脑卒中的西药治疗主要利用硝苯地平、阿司匹林、组织型凝血酶原激活物(tPA)等进行增加脑血流、抗栓、抗凝处理。但由于药物需要长期服用，容易出现包括心脏抑制、出血、胃炎、胃溃疡、过敏反应等不良反应。此外此类药物往往作用时间短，临床疗效不尽如人意，甚至由于溶栓药物的治疗窗短(如tPA仅为4-5小时)，极易产生再灌注损伤，进而加重病情。因此，探索中药活性组分对脑缺血的治疗作用，对于现阶段我国国民健康具有重要意义。鉴于此，而提出本发明。
发明内容
发明目的：为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其应用。
本发明的目的是为了解决目前有效治疗缺血性脑卒中药物不足、疗效不佳、不良反应多的问题，提供一种由党参总皂苷、洋川芎内酯I、冰片配伍而成的药物组合物，该药物组合物具有组分少，用量小，效果佳，无副作用的优点。
技术方案：本发明的目的是通过如下方案实现的：
第一方面，本发明提供一种治疗缺血性脑卒中的药物组合，该组合物由党参总皂苷、洋川芎内酯I和冰片组成。
进一步地，所述药物的组合物由党参总皂苷3-7份、洋川芎内酯I 4-8份和冰片10-15份组成。
进一步地，所述药物的组合物由党参总皂苷4-6份、洋川芎内酯I 5-7份和冰片11-14份组成。
进一步地，所述药物的组合物由党参总皂苷5份、洋川芎内酯I 6份和冰片13份组成。
本发明提供一种含有上述中药组合物的药物制剂，其由所述中药组合物和药学上可接受的辅料组成。所述药物制剂优选为口服制剂，所述口服制剂选自片剂、胶囊、缓释片剂、丸剂、颗粒剂、分散片、散剂。优选为片剂。
优选的，所述组合物还包括药学上可接受的药用辅料，包括淀粉、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
另外，本发明还提供了上述的药物组合物或药物在制备治疗缺血性脑病产品中的应用。
进一步地，所述缺血性脑病为缺血性脑卒中。
通过上述技术方案，可以获得下列有益效果。
本发明提供的药物组合物，包括党参总皂苷、洋川芎内酯I和冰片。本发明提供的药物组合物，组分配方简单，配伍合理，相辅相成，经济实惠，临床疗效优于常规西药或中成药。并且，其主要组分均为天然提取物，长期使用无不良反应和毒副作用，值得推广应用。
本发明提供的药物，由本发明提供的药物组合物制备得到，其活性成分简单，能够快速、有效地治疗缺血性脑卒中。
本发明提供上述药物组合物的制备方法，按照配方量将各组分混合均匀，并与药学上可接受的辅料混合，即制备为药物制剂，方法简单，操作便捷，适于规模生产。
中医认为因虚致瘀、瘀阻脑络是缺血性脑中风基本病机，同时往往伴有风痰上扰、蒙蔽心窍之证候，故其基本治则是益气活血、开窍醒神。党参、川芎和冰片分别是益气活血和开窍醒神的代表药物，其活性成分也被证实具有良好的脑卒中防治疗效。
附图说明
图1实施例3药物组合物对常压耐缺氧和不完全脑缺血小鼠存活时间的影响(
n＝10)；与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图2实施例3药物组合物对小鼠颞叶皮层微循环的影响(
n＝10)；与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图3实施例3药物组合物对MCAO大鼠行为学评分和梗死率的影响(
n＝10)；与假手术组比较，##p<0.01；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图4实施例3药物组合物对MCAO大鼠脑指数和脑含水量的影响(
n＝10)；与假手术组比较，##p<0.01；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图5实施例3药物组合物对MCAO大鼠尼氏评分和凋亡率的影响(
n＝8)；与假手术组比较，##p<0.01；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图6实施例3药物组合物对MCAO大鼠脑组织SOD、CAT、GSH-Px和MDA含量的影响(
n＝10)；与假手术组比较，##p<0.01；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
图7实施例3药物组合物对MCAO大鼠脑组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影响(
n＝10)；与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物，包括：党参总皂苷、洋川芎内酯I和冰片。
党参总皂苷是党参的重要活性成分，具体包括党参苷Ⅰ、党参苷Ⅱ、党参苷Ⅲ、党参苷Ⅳ4种。现代研究显示其在抗氧化、缓解神经细胞和星形胶质细胞缺氧性损伤、保护缺血性中风大鼠神经功能方面均有显著优势。此外最新的研究发现，该组分对肝组织缺血亦有保护作用。
川芎嗪前期被认为是川芎的活性物质基础，但其含量不到0.10μg/g，故川芎的活性物质应该是来源于其他成分。后期发现其主要包括有机酸类成分(如阿魏酸)和苯肽类。而洋川芎内酯I则是苯肽类活性成分之一，其含量可达药材的0.5％。现代研究显示洋川芎内酯I可通过上调p-Erk1/2,Nrf2/HO-1通路实现对脑缺血的保护作用，并通过抑制caspase3的表达来缓解神经元的凋亡，同时减轻神经元的炎症反应。此外该成分还降低氧糖剥夺引起的小胶质细胞损伤，避免脑缺血的加重。
冰片一方面具有“引药上行”的功效，能促进效应成分脑内分布，另一方面其本身作为开窍药，也具有较好的抗脑缺血作用。现代研究发现冰片可改善脑中风大鼠行为学，降低脑组织含水率和脑梗死率，减轻海马神经元损伤，减轻钙超载，表现出较好的脑保护作用。
以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
组分来源如下。
党参总皂苷的制备方法：党参药材粉碎，过40目筛，加入体积分数70％的乙醇(按1g粉末加入30mL比例)，浸泡24h，于40℃超声30min，抽滤，滤液减压回收溶剂得党参总皂苷浸膏。党参总皂苷得率为1.522％。
洋川芎内酯I对照品，购买于成都克洛玛生物科技有限公司，批号140827。冰片购于北京同仁堂药店，北京三和药业有限公司生产，批号77820501。
实施例2
一种治疗缺血性脑中风的药物组合物的制备：称取党参总皂苷4份、洋川芎内酯I5份和冰片11份。与1.5份淀粉混合后，过筛、干燥，再加入0.1份硬脂酸镁和0.1份滑石粉，压片即得。
实施例3
一种治疗缺血性脑中风的药物组合物的制备：称取党参总皂苷5份、洋川芎内酯I6份和冰片12份。与1.7份淀粉混合后，过筛、干燥，再加入0.11份硬脂酸镁和0.11份滑石粉，压片即得。
实施例4
一种治疗缺血性脑中风的药物组合物的制备：称取党参总皂苷6份、洋川芎内酯I7份和冰片14份。与2.1份淀粉混合后，过筛、干燥，再加入0.14份硬脂酸镁和0.14份滑石粉，压片即得。
实施例5与药物组合物功能主治相关的药效学试验
为考察本发明提供的药物组合物的功能和主治，采用实施例3制备的药物组合物制剂开展药效学试验。
1.实验材料
1.1实验动物：清洁级KM小鼠，体重20±2g，购于南京市江宁区青龙山动物繁殖场，实验动物合格证号SCXK(苏)2017-0001。雄性清洁级SD大鼠，体重200±20g，购于上海杰思捷实验动物有限公司，实验动物合格证号：SYXK(沪)2013-0006。动物饲养于南京中医药大学动物中心，自由摄食和饮水，在实验环境中适应3d后进行实验。
1.2仪器与试剂：Synergy2型酶标仪，美国Biotech公司；XHF-D型组织分散器，宁波新芝生物技术公司；R540IP小动物麻醉机及其配件，瑞沃德生命科技有限公司；MP100型生理记录仪及其微循环附件，美国Biopac公司；TCS-SP5型激光共聚焦显微系统，德国莱卡公司。TUNEL凋亡试剂盒，美国罗氏诊断试剂公司，批号：10768100；Fluo-3/AM探针，美国Biotium公司，批号10F0402。总蛋白、SOD、CAT、GSH–PX和MDA试剂盒，南京建成生物工程研究所，批号分别为20160107、20160106、20160105、20160105和20151211；IL-1β、IL-6和TNF-α试剂盒，北京华英生物技术研究所，批号分别为20160102、20160102、20151211；水合氯醛，上海五联化工厂，批号：20000218；红四氮唑(TTC)，上海试剂三厂，批号：000619。阳性药尼莫地平，北京拜耳医药保健有限公司，批号：6924147652011。其他相关的试剂为常规市售产品或由现有技术制备得到。
2.实验方法
2.1小鼠常压耐缺氧实验
取KM小鼠80只，随机数字法分为8组，即空白组(给予等容积的生理盐水)、阳性药物组(尼莫地平10.8mg/kg)、低剂量组(0.2g/kg)、中剂量组(0.4g/kg)、高剂量组(0.8g/kg)、党参总皂苷组(0.16g/kg)、洋川芎内酯I组(0.19g/kg)和冰片组(0.39g/kg)。其中党参总皂苷组、洋川芎内酯I组和冰片组的剂量分别为实施例3制剂高剂量中各组分的含量。每组10只，雌雄各半。各组均灌胃给药，给药容积为10mL/kg，连续给药7天。末次给药10min后，将小鼠置于150mL密闭广口瓶(内置20g钠石灰)中，同时密闭广口瓶，以小鼠张口呼吸停止为小鼠死亡标志，记录小鼠的存活时间，超过60min以60min计。
2.2小鼠不完全脑缺血实验
取KM小鼠80只，随机数字法分为8组，即空白组(给予等容积的生理盐水)、阳性药物组(尼莫地平10.8mg/kg)、低剂量组(0.2g/kg)、中剂量组(0.4g/kg)、高剂量组(0.8g/kg)、党参总皂苷组(0.16g/kg)、洋川芎内酯I组(0.19g/kg)和冰片组(0.39g/kg)。每组10只，雌雄各半。各组均灌胃给药，给药容积为10mL/kg，连续给药7天。末次给药10min后，仰卧位固定，钝性分离双侧颈总动脉后，用0号手术缝线合并迷走神经两端结扎双侧颈总动脉，并在两端结扎线中间剪断该动脉。记录小鼠的呼吸维持时间。
2.3小鼠皮层微循环实验
取KM小鼠80只，随机数字法分为8组，即空白组(给予等容积的生理盐水)、阳性药物组(尼莫地平10.8mg/kg)、低剂量组(0.2g/kg)、中剂量组(0.4g/kg)、高剂量组(0.8g/kg)、党参总皂苷组(0.16g/kg)、洋川芎内酯I组(0.19g/kg)和冰片组(0.39g/kg)。每组10只，雌雄各半。各组均灌胃给药，给药容积为10mL/kg，连续给药7天。末次给药后用小动物麻醉剂进行麻醉，固定于大/小鼠脑立体定位仪，牙科转开颅后，利用多普勒微循环探头于末次给药后15、30和60min进行微循环检测，检测点固定为颞叶皮层。
2.4大鼠中动脉阻断(midle cerebral artery oclusion，MCAO)实验
2.4.1分组和给药
大鼠随机分为9组：假手术组、模型组(以上两组给予等容积的生理盐水)、阳性药物组(尼莫地平5.4mg/kg)、低剂量组(0.1g/kg)、中剂量组(0.2g/kg)、高剂量组(0.4g/kg)、党参总皂苷组(0.16g/kg)、洋川芎内酯I组(0.19g/kg)和冰片组(0.39g/kg)。其中党参总皂苷组、洋川芎内酯I组和冰片组的剂量分别为实施例3制剂高剂量中各组分的含量。连续灌胃给药7天后，进行大鼠MCAO模型的复制。
2.4.2 MCAO复制方法
大鼠以10％水合氯醛(35mg/kg)腹腔麻醉，常规备皮、消毒、铺巾，取颈正中切口切开颈部皮肤及皮下组织，钝性分离右颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及颈内动脉(ICA)，结扎ECA及CCA近心端，在两个结扎端之间的CCA剪一小口，将尼龙线栓经该小口再经ICA送至颅内。尼龙线栓插入深度为19±0.5mm。术后10小时重复给药1次。脑缺血24小时后将栓线抽提至CCA，再灌注24小时后进行下列指标检测。假手术组除不插尼龙线外其余步骤同上。
2.4.3观测指标
2.4.3.1大鼠行为学评分
再灌注24小时后进行评分，评分标准如下。5分：无神经功能缺损症状；4分：提尾时病灶对侧前肢不能完全伸直；3分：向患侧对侧转圈；2分：向患侧对侧跌倒；1分：不能自行行走，意识丧失。
2.4.3.2 TTC染色测量脑梗塞率
TTC是一种常用的病理组织染料，使活体脑组织染成红色，梗死的脑组织不被染色。因此可把不被染色的梗塞区和被染色的正常脑组织分离。行为学评分后断头取脑，将脑组织置于冰冷的磷酸盐缓冲液中，去除嗅球、小脑和低位脑干后，冠状切四刀，得到五片。然后迅速将脑片置于20mL含有1％TTC的磷酸盐缓冲液中，37℃避光温孵30min，其中每隔7-8min翻动一次，经染色后正常脑组织呈玫瑰红色，而缺血组织呈白色，且界限分明。温孵完毕后将白色组织仔细挖下称重，以梗死组织质量占总脑组织质量百分比作为脑梗塞率。
2.4.3.3脑指数和脑含水量的检测
动物处死后称重,取出大脑称湿质量后将脑组织置于115℃电热干燥箱中烘至恒重,称干质量,按下列公式计算脑指数和脑含水量。
脑指数＝脑重量/体重
脑含水量＝(湿脑重量-干脑重量)/湿脑重量
2.4.3.4组织学检查
再灌注24h后断头取脑，置于4％多聚甲醛溶液中固定，石蜡包埋，切片，一部分用甲苯胺蓝染色，封片后显微镜下观察尼氏小体数目。另一部分用TUNEL法进行凋亡细胞计数，计算凋亡百分率。
2.4.3.5生化和炎症指标检测
取脑组织，加入NS用高速分散器制备成10％的脑组织匀浆，离心，获得上清液。按照试剂说明书步骤，采用酶标仪法检测脑匀浆超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)的水平。另外采用ELISA法检测脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-α三种炎症因子的含量。
2.5统计方法
实验数据以mean±SD表示，采用SPSS13.0软件进行数据分析，p<0.05为具有统计学差异。
3.实验结果
3.1小鼠常压耐缺氧和不完全脑缺血实验结果
实验结果表明，尼莫地平和药物组合物高剂量组可明显延长耐缺氧小鼠和不完全脑缺血小鼠的存活时间，此外，中剂量组还可延长不完全脑缺血小鼠的存活时间，提示药物组合物对脑缺血小鼠的保护效应。与洋川芎内酯I和冰片组比较，组合物高剂量组能进一步延长不完全脑缺血小鼠存活时间，提示配伍应用具有显著优势。结果见图1所示。
3.2小鼠颞叶皮层微循环检测结果
如图2所示，尼莫地平和药物组合物中、高剂量组均可明显增加末次给药后15-60min的小鼠颞叶皮层微循环。此外低剂量组还可增加末次给药后30min后的微循环。提示改善微循环，增加颞叶脑区供血可能是该组合物抗脑缺血的机制之一。与党参总皂苷、洋川芎内酯I和冰片组比较，三者的联合应用能进一步增加小鼠药后30min的颞叶皮层微循环，较好地显示了它们的配伍优势。实验结果见图2所示。
3.3 MCAO实验结果
3.3.1 MCAO大鼠行为学和梗死率实验结果
图3结果显示，与假手术组比较，MCAO模型大鼠可见行为学评分的显著降低以及脑梗死率的显著增加，表明缺血再灌注已引起神经功能异常和脑组织的器质性损伤。与模型组比较，组合物组中、高剂量组和阳性药尼莫地平组均可显著增加大鼠评分，减少脑梗死率，提示该药物组合能显著改善脑缺血动物神经功能，缩小缺血损伤范围。此外与冰片单一用药比较，组合物能进一步显著提高行为学评分，减少梗死率。而与洋川芎内酯I单一治疗比较，该组合物还能降低梗死率，较好地显示了其配伍优势。
3.3.2 MCAO大鼠脑指数和脑含水量实验结果
图4结果显示，与假手术组比较，MCAO模型大鼠可见脑指数和脑含水量均显著增加，表明缺血再灌注已引起脑水肿的发生。与模型组比较，受试药物组合物中、高剂量组和阳性药尼莫地平组均可显著降低脑指数和脑含水量，提示该药物组合能显著改善脑缺血动物大脑炎性渗出和脑水肿的形成。而与洋川芎内酯I比较，该组合物能进一步减少脑指数，体现了其组合优势。
3.3.3 MCAO大鼠尼氏评分和凋亡率实验结果
图5结果显示，与假手术组比较，MCAO模型大鼠可见脑组织尼氏评分的显著降低以及凋亡率的显著增加，表明缺血再灌注已引起大脑的组织学改变，包括尼氏小体数目的降低以及神经元凋亡的发生。与模型组比较，受试药物组合物中、高剂量组和尼莫地平组均可显著提高尼氏评分，减少凋亡率。此外低剂量组也可见凋亡率的显著降低，提示该药物组合物对缺血神经元的保护作用与减少尼氏小体丢失和抗凋亡有关。与冰片单一治疗比较，组合物的联合治疗能显著进一步增加尼氏评分，减少凋亡率。而与洋川芎内酯I和党参总皂苷的单一治疗比较，组合物还能进一步降低神经元凋亡率，提示抗凋亡是其保护神经元的配伍机制之一。
3.3.4 MCAO大鼠脑组织SOD、CAT、GSH-Px和MDA含量检测结果
图6结果显示，与假手术组比较，MCAO模型大鼠可见脑组织SOD、CAT和GSH-Px含量的显著降低，同时MDA水平的显著升高，提示氧化损伤伴随着缺血再灌注损伤而形成。与模型组比较，受试药中、高剂量组和尼莫地平组均可显著升高SOD和CAT含量，同时降低MDA含量。而高剂量组还可显著升高GSH-Px水平，提示抗氧化损伤可能是该药物组合物对缺血神经元的保护作用机制之一。
3.3.5 MCAO大鼠脑组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量检测结果
图7结果显示，与假手术组比较，MCAO模型大鼠可见脑组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量的显著升高，提示缺血灶脑组织还存在明显的炎症反应，后者可进一步加重脑组织损伤程度。与模型组比较，受试药物组合物的中、高剂量组和尼莫地平组均可显著降低脑组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量。此外低剂量组还可显著降低IL-6水平，提示该药物组合对缺血脑的保护作用亦涉及到降低炎症反应。此外与党参总皂苷组的单一治疗比较，组合物的联合治疗能进一步降低脑组织IL-1β含量。而与洋川芎内酯I和冰片的单一治疗比较，组合物的联合应用又能进一步降低脑组织IL-6和TNF-α含量。提示这三种成分在抗炎方面各有侧重点。
4.实验结论：该药物组合物可显著延长耐缺氧和不完全脑缺血小鼠的存活时间，并提高MCAO大鼠行为学评分，减少大脑梗死率和脑水肿程度，增加尼氏小体数目，提示药物具有显著改善脑缺血损伤，减轻脑卒中症状，减少神经元损伤，恢复神经功能的药效。而在进一步的机制研究中发现，该组合物的脑缺血再灌注保护效应与增加大脑微循环，提高MCAO大鼠神经元抗氧化能力和抗炎能力，以及减少神经元凋亡和尼氏小体的丢失有关。
三种组分均可增加脑微循环，减少凋亡率的发生。但对组合物三种组分的各自侧重点分析发现，党参在抑制炎症因子IL-1β的产生有优势。洋川芎内酯I和冰片的作用相对接近，均可减少IL-6的形成，缩小梗死范围，延长动物脑缺血状态下的存活时间。但洋川芎内酯I在降低脑指数上优势明显，而冰片则在改善行为学、增加尼氏评分上更具优势。显然这三种组分在抗缺血性脑卒中的各个环节中，能够发挥较好的优势互补效应，这也是它们的配伍治疗机制。
Claims (9)
1.一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下重量份的原料组成：党参总皂苷3-7份、洋川芎内酯I 4-8份和冰片10-15份。
2.根据权利要求1所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下重量份的原料组成：党参总皂苷4-6份、洋川芎内酯I 5-7份和冰片11-14份。
3.根据权利要求2所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下重量份的原料组成：党参总皂苷5份、洋川芎内酯I 6份和冰片13份。
4.根据权利要求1-3任一项所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，添加药用辅料制备成药物制剂。
5.根据权利要求4所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂的剂型为口服制剂。
6.根据权利要求5所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、散剂中的一种。
7.根据权利要求6所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂的剂型为片剂。
8.根据权利要求4所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，药用辅料为淀粉、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物在制备治疗缺血性脑中风产品中的应用。
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