CN105287668A

CN105287668A - 一种含有川芎提取物、冰片的气雾剂药物组合物

Info

Publication number: CN105287668A
Application number: CN201410284128.5A
Authority: CN
Inventors: 曲志萍; 王宇
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2014-06-23
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明涉及一种含有川芎提取物、冰片的气雾剂药物组合物。

Description

一种含有川芎提取物、冰片的气雾剂药物组合物

技术领域

背景技术

川芎性辛、温,归肝经,具有止痛、活血、行气作用。冰片辛、苦,微寒,归心脾肺经,具有开窍醒神、清热止痛作用。据《本草纲目》记载,两药均“无毒”。祖国医学理论认为,辛可发汗解表,行气止痛；温可温中祛寒,助阳通络；苦可燥湿解毒,清热泻火。川芎、冰片合用,“辛辛”相映,同“辛”协力,充分发挥两药辛香走窜之力,以达活血化瘀、开窍醒神之功。

张美薇等人(川芎与冰片伍用的现代研究进展，黑龙江医药，2011,6，940-942)对川芎与冰片配伍使用进行了综述，尤其是介绍了芎冰喷雾剂的情况。芎冰喷雾剂是含川芎和冰片为主药的中药制剂，由广州中医药大学研制成功。刘煜德等人报道(冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑的影响，中国中药杂志，33(3)，259-261)芎冰喷雾剂是本院(广州中医药大学第一附属医院)陈宏珪教授的经验方,以鼻腔给药的方式治疗缺血性中风、椎2基底动脉供血不足等脑血管病,在临床上取得较满意的疗效,芎冰喷雾剂是以川芎和冰片为主药的中药制剂,由制剂室生产,其中川芎嗪质量浓度为50mg/ml,冰片为9mg/ml。

气雾剂系指含药溶液、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物喷出的制剂。若药液以中药提取物或中药细粉制成则为中药气雾剂。

喷雾剂则是指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将药液喷射成雾状的制剂。

气雾剂、喷雾剂都是借助压力将药物喷出直接到达作用部位或吸收部位,具有准确定位、快速起效的特点,广泛应用于烫伤、气喘、耳鼻喉等,并在外形上很相似,故人们常将它们混为一谈,实际上它们是两种不同剂型。二者最大的区别在与喷雾剂靠借助外力喷射，气雾剂借助内压及抛射剂喷出，同时喷雾剂相较于气雾剂的不足在于喷雾剂受到外力按压力度、喷雾剂容器控制能力的限制，剂量不易控制，同时由于喷雾采用外力按压也无法使喷射的液滴粒径较大，无法深入肺部，一般只适用于皮肤、口腔、鼻腔等可以直接喷涂的的部位。

目前气雾剂主要以化学药物为主，中药气雾剂较少，其原因首先是是由于气雾剂中存在抛射剂，在气化过程中受到药物自身性质的影响，如何通过调整配方使药物在抛射剂的作用下迅速气化，气化后的微小液滴达到进入肺部的作用是一个较为具体的问题，往往不能简单推定，而作用于肺部的中药提取物成分复杂，粘度较大，造成产品气化后液滴粒径较大，无法达到肺部，其次即使有部分小液滴符合进入肺部的粒径，由于粘度的问题往往沉积在气管壁上，无法到达肺部，从而使药物的生物利用度受到较大的影响。

发明内容

经过试验研究，科研人员发现通过控制川芎提取物中糖的含量，调整药物组合物的黏度，可以使这种中药的气雾剂药物组合物顺利的达到肺部，并可以快速起效，迅速缓解病人的症状，尤其是针对突发心脏疾病的患者，可以起到挽救生命的作用。

一种可吸入药物组合物，含有活性成分为川芎提取物、冰片，还有一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述组合物由活性成分为川芎提取物、冰片，还有一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述川芎提取物的制备方法为将川芎粉碎后用PH在1-5的20-50％乙醇水溶液在-5±5℃提取，之后用氨水调节PH为8-8.5，减压蒸馏近干，再用与水不互溶的非极性溶剂提取，提取后的非极性溶剂再用水洗涤至中性，减压浓缩，用乙醇置换近非极性溶剂后减压浓缩得川芎提取物。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述与水不互溶的非极性溶剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、1,2,-二氯乙烷中的一种。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述川芎提取物中含单糖和双糖类物质的重量低于5％。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的冰片10-150毫克。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的冰片20-60毫克。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述的适用于吸入给药的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。上述的吸入药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。上述的吸入药物组合物，其特征是所述的抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)、丙丁烷、二甲醚中的一种或其组合。上述的吸入药物组合物，其特征是所述的抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷。上述的吸入药物组合物，其特征是所述附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。上述的吸入药物组合物，其特征是所述附加剂为助溶剂和表面活性剂，优选助溶剂为乙醇、丙二醇，优选表面活性剂为磷脂酰胆碱。上述的吸入药物组合物，其特征是所述抛射剂在组合物中的重量比为40-70％。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述组合物在25℃的黏度为0.5-1cP。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述组合物在25℃的黏度为0.5-0.8cP。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物的活性成分自吸入后到达心脏的时间≤30分钟。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物的活性成分自吸入后到达心脏的时间≤15分钟。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的川芎提取物以阿魏酸计在0.015-0.4mg之间。

上述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的川芎提取物以阿魏酸计在0.05-0.1mg之间。

实施例

川芎提取物实施例1

将100g川芎粉碎后用盐酸调节PH在1-2的25％乙醇水溶液1000ml在-5±5℃提取，之后用氨水调节PH为8-8.5，减压蒸馏近干，再用二氯甲烷180ml分三次提取，提取后的二氯甲烷再用水洗涤至中性，减压浓缩，用乙醇置换二氯甲烷后减压浓缩得川芎提取物1，其中含单糖、双糖合计低于5％。

川芎提取物实施例2

将100g川芎粉碎后用盐酸调节PH在2.5-3.5的40％乙醇水溶液700ml在-5±5℃提取，之后用氨水调节PH为8-8.5，减压蒸馏近干，再用二氯甲烷180ml分三次提取，提取后的二氯甲烷再用水洗涤至中性，减压浓缩，用乙醇置换二氯甲烷后减压浓缩得川芎提取物2，其中含单糖、双糖合计低于5％。

川芎提取物实施例3

将100g川芎粉碎后用盐酸调节PH在4-5的50％乙醇水溶液600ml在-5±5℃提取，之后用氨水调节PH为8-8.5，减压蒸馏近干，再用二氯甲烷180ml分三次提取，提取后的二氯甲烷再用水洗涤至中性，减压浓缩，用乙醇置换二氯甲烷后减压浓缩得川芎提取物3，其中含单糖、双糖合计低于5％。

由于中药川芎产地不同，含有的物质也有一定的差异，为了更好的确定用量，所以制剂实施例中川芎提取物重量以其中含量较为稳定的阿魏酸重量计算。

实施例1

实施例编号	1-1	1-2	1-3	1-4	1-5	1-6
							川芎提取物1(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							1,1,1,2－四氟乙烷(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							乙醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量

总重(g)	100	100	100	100	100	100
							黏度(cP)	0.41	0.47	0.56	0.63	0.83	0.90

将川芎提取物、冰片、磷脂酰胆碱溶于乙醇混合均匀，加入气雾剂容器中，灌封后再加充入抛射剂。

实施例2

实施例编号	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5	2-6
							川芎提取物2(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							1,1,1,2－四氟乙烷(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							乙醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

实施例3

实施例编号	3-1	3-2	3-3	3-4	3-5	3-6
							川芎提取物3(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							1,1,1,2－四氟乙烷(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							丙二醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

实施例4

实施例编号	4-1	4-2	4-3	4-4	4-5	4-6
							川芎提取物1(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							乙醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

实施例5

实施例编号

5-1

5-2

5-3

5-4

5-5

5-6

川芎提取物1(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
							冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(g)	70	65	60	50	45	40
							磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
丙二醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
							总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

实施例6

实施例编号	6-1	6-2	6-3	6-4	6-5	6-6
							川芎提取物2(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40
冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							丙丁烷P45(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							丙二醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

实施例7

实施例编号	7-1	7-2	7-3	7-4	7-5	7-6
							川芎提取物3(以阿魏酸计，mg)	1.5	5	8	10	40	40

冰片(g)	1	2	4.5	6	6	15
							二甲醚/丙丁烷P45(1/1)(g)	70	65	60	50	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1	1	1
							丙二醇(g)	适量	适量	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100	100	100

制备方法同实施例1。

对照实施例1

对照实施例编号	1-1	1-2
			川芎提取物3(以阿魏酸计，mg)	40	40
冰片(g)	6	15
			1,1,1,2－四氟乙烷(g)	45	40
磷脂酰胆碱(g)	1	1
			乙醇(g)	适量	适量
黏度(cP)	1.05	1.14

制备方法同实施例1，用乙醇调节黏度。

对照实施例2

对照实施例编号	2-1	2-2	2-3	2-4
					川芎提取物1(以阿魏酸计，mg)	1.5	8	40	40
冰片(g)	1	4.5	6	15
					1,1,1,2－四氟乙烷(g)	0	0	0	0
磷脂酰胆碱(g)	1	1	1	1
					乙醇(g)	适量	适量	适量	适量
总重(g)	100	100	100	100

制备方法同实施例1，但包装容器改为喷雾剂瓶。

药理实验1

1.1试验动物：

雄性二级SD大鼠，体重280-320g。

1.2实验方法

将雄性二级SD大鼠随机分组，每组10只。

试验组方法为将SD大鼠麻醉,仰卧位固定,接小动物呼吸机给予实施例气雾剂，剂量以阿魏酸计4μg/Kg。

对照1组方法为将SD大鼠麻醉,仰卧位固定,接小动物呼吸机给予对照组1-4组的气雾剂，剂量以阿魏酸计4μg/Kg。

对照2组方法为将SD大鼠麻醉,仰卧位固定,灌胃给予相应实施例组号中活性成分(川芎提取物和冰片)，剂量以阿魏酸计分别为4μg/Kg。

通过大鼠心脏内取血，测定冰片心脏内血药浓度的变化，确定平均达峰时间(T)和平均最大血药浓度(Cmax)。

大鼠心脏内取血方法参见文献《大鼠心脏取血法》(《上海实验动物科学》，1999年第3期)

1.3试验结果

实施例号	1-1	1-3	1-5	1-6
					平均血药浓度Cmax(ng/ml)	152.3	288.4	309.3	568.1
平均达峰时间T(分)	4.8	5.5	6.0	7.9
					实施例号	4-1	4-3	4-5	4-6
平均血药浓度Cmax(ng/ml)	147.8	276.8	286.8	537.6
					平均达峰时间T(分)	4.9	5.5	6.1	8.2
实施例号	5-1	5-3	5-5	5-6
					平均血药浓度Cmax(ng/ml)	157.9	297.4	335.1	592.5
平均达峰时间T(分)	4.9	5.8	6.5	8.7
					实施例号	7-1	7-3	7-5	7-6
平均血药浓度Cmax(ng/ml)	142.5	283.7	309.3	564.2
					平均达峰时间T(分)	5.2	6.1	6.8	9.1
对照1组对照实施例号	1-1	1-2
					平均血药浓度Cmax(ng/ml)	284.5	498.6
平均达峰时间T(分)	8.2	8.8
					对照1组对照实施例号	2-1	2-2	2-3	2-4
平均血药浓度Cmax(ng/ml)	63.1	129.6	187.3	279.1
					平均达峰时间T(分)	8.6	9.3	11.3	11.9
对照2组实施例号	1-1	1-3	1-5	1-6
					平均血药浓度Cmax(ng/ml)	26.9	102.7	117.8	322.6
平均达峰时间T(分)	20.1	21.8	22.0	24.4

通过实验证明，实施例组的药物组合物达峰时间明显快于对照1、2组，药物的Cmax也明显高于对照1、2组，在针对急性心肌梗死时，挽救生命的可能性明显提升。

药理实验2

1、试验动物

雄性二级SD大鼠，体重280-320g。模型组术前灌等量0.5％CMC-Na,30min后用2％戊巴比妥钠120mg/kg麻醉,仰卧位固定,于胸骨左缘第四、五肋间隙开胸暴露心脏,保持胸膜完整,接小动物呼吸机。继之用丝线距根部0.2cm处结扎左冠状动脉前降支形成急性心肌梗死模型。30min后再通,关闭胸腔。

2、试验方法

将用于实验的雄性二级SD大鼠随机分组，每组10只。冠脉结扎后马上给予药物，给药方式如下：

模型组使用造模后的大鼠，麻醉,接小动物呼吸机，不给予药物。

对照组1方法为将SD大鼠麻醉,仰卧位固定,接小动物呼吸机给予对照组1-4组的气雾剂，剂量以阿魏酸计1μg/Kg、4μg/Kg。

对照组2使用造模后的大鼠，麻醉,仰卧位固定,灌胃给予相应对照实施例中活性成分(川芎提取物和冰片)，剂量以阿魏酸计分别为1μg/Kg和4μg/Kg。

实施例组使用造模后的大鼠，麻醉,仰卧位固定,接小动物呼吸机给予实施例组的气雾剂，剂量以阿魏酸计1μg/Kg、4μg/Kg。

给药120分钟后连续记录大鼠胸前出现病理性Q波的导联数(NQ)，统计平均值。

3、实验结果

大鼠发生病理性Q波的导联数(NQ)平均个数

通过实验证明，实施例组的药物组合物在针对急性心肌梗死时，疗效明显好于对照1、2组。

Claims

1.一种可吸入药物组合物，含有活性成分为川芎提取物、冰片，还有一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。

2.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述组合物由活性成分为川芎提取物、冰片，还有一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。

3.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述川芎提取物中含单糖和双糖类物质的重量低于5％。

4.如权利要求1、2所述的吸入药物组合物，其特征是所述川芎提取物的制备方法为将川芎粉碎后用PH在1-5的20-50％乙醇水溶液在-5±5℃提取，之后用氨水调节PH为8-8.5，减压蒸馏近干，再用与水不互溶的非极性溶剂提取，提取后的非极性溶剂再用水洗涤至中性，减压浓缩，用乙醇置换近非极性溶剂后减压浓缩得川芎提取物。

5.如权利要求4所述的吸入药物组合物，其特征是所述与水不互溶的非极性溶剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、1,2,-二氯乙烷中的一种。

6.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的冰片10-150毫克。

7.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述的适用于吸入给药的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。

8.如权利要求8所述的吸入药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。

9.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的川芎提取物以阿魏酸计在0.015-0.4mg之间。

10.如权利要求1所述的吸入药物组合物，其特征是所述每克组合物中含有的川芎提取物以阿魏酸计在0.05-0.1mg之间。