JP5584534B2 - 安定化方法 - Google Patents

Description

本発明は、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの安定性を改善する新規の方法に関する。

ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ、ガンマーオリザノールといった成分は種々の薬理作用・生理作用を有し、医薬品、医薬部外品、化粧品分野等において汎用されている、極めて有用性の高い成分である。ニンニク加工物は、疲労回復作用、滋養強壮作用等を有することが知られており、滋養強壮剤の成分として汎用されている。また、ビタミンは必須の栄養素であり、その欠乏症の治療に利用されるほか、ビタミンＢ群については神経痛、筋肉痛、関節痛、手足のしびれ、眼精疲労等の諸症状の緩和に、ビタミンＥについては末梢血行障害における肩・首すじのこり、手足のしびれ・冷え、しもやけ等の諸症状の緩和に利用されている。また、ガンマーオリザノールは米ヌカ油、米胚芽油、トウモロコシ油、その他の穀類のヌカ油中に存在する物質で、トリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルの混合物であり（非特許文献１）、成長促進作用、自律神経失調症の緩和作用、性腺刺激作用、皮脂分泌促進作用、血流促進作用、皮膚温度上昇作用、抗酸化作用、紫外線吸収作用、チロシナーゼ活性抑制作用などを有することが知られており、さらには安全性も高い物質である。

しかしながら、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールはいずれも不安定であり、これらの成分を含有する組成物等においては経時的な品質安定性が問題となる。ニンニク加工物については、時間の経過に伴いニンニク特有の不快な臭いが発生し、ビタミンＢ群、ビタミンＥ、ガンマーオリザノールについては、時間の経過に伴い分解・成分変化等により含量低下が生じる。不快臭の発生や成分の含量低下は、それぞれ組成物等の使用感の悪化や均一性の低下の原因となり、ひいては組成物等の品質を悪化せしめ、その商品価値を低下させることとなる。

ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ、ガンマーオリザノールの安定性を改善する試みは、従来より多数なされている。例えば、ニンニク加工物における時間の経過に伴う不快臭の発生の問題に対しては、ニンニクを低酸素又は無酸素状態で１〜４０℃の条件下、１週間〜１年間放置する方法（特許文献１）、ニンニクを２０℃以上で７日間以上保持した後、０〜６５℃の温度条件下で３００ＭＰa以上の静水圧で処理する方法（特許文献２）、ニンニク加工物を含有する固形製剤及び活性炭を、密閉系容器中で保存する方法（特許文献３）等の解決手段が提案されている。また、ビタミンＢ群、ビタミンＥ、ガンマーオリザノールにおける時間の経過に伴う分解・成分変化等の問題に対しては、ビタミンＢ１とクロスポビドンを１：１〜１：１０の重量比で組み合わせる方法（特許文献４）、ビタミンＢ６を７５〜９７重量％含む顆粒状造粒物に、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２及びその他の有効成分の合計含有量が素錠中６５〜８０重量％となるように配合して製錠する方法（特許文献５）、ポリエチレンナフタレート製容器にビタミンＥなどの油溶性ビタミン含有溶液を充填する方法（特許文献６）、ガンマーオリザノール含有水溶液に、水溶性抗酸化剤及び／又は水溶性着色剤を含有せしめる方法（特許文献７）等の解決手段が提案されている。しかしながら、これらの方法は、処理に時間がかかりすぎる、特定の容器での保存を必須とする、特定の成分の特定量の配合を必須とする、水溶液に対してしか適用できない等、必ずしも汎用性のあるものではない。
以上のとおり、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ、ガンマーオリザノールといった成分の公知の安定化方法は、未だ満足のいくものではなかった。

国際公開第ＷＯ２００４／０７７９６３号パンフレット 特開平６−３３５３６０号公報 特開２００９−７８９８１号公報 特開２００２−３０２４４６号公報 特開平９−１６９６５１号公報 特開２００３−３２１３５３号公報 特開平７−２５８１６５号公報

ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ，３，ｐ７１−７７，１９９８

本発明は、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの臭いの発生、含量低下等を抑制し、安定性を改善する新規の方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、驚くべきことに、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上が、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの臭いの発生、含量低下等を抑制し、安定性を改善する作用を有することを見出した。
さらに、本発明者らは、上記各成分の組み合わせの薬理作用について検討したところ、驚くべきことに、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上とを併用することにより、優れた眼精疲労回復作用が得られることをも見出した。

すなわち、本発明は、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、並びにニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上を含有する、組成物を提供するものである。

また、本発明は、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上と、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを共存せしめることを特徴とする、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上の安定化方法を提供するものである。

さらに、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；
（Ｂ）ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する眼精疲労改善用組成物を提供するものである。

本発明によれば、経時的に発生するニンニク加工物由来の臭いが抑制され、あるいは、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上の含量低下が抑制され、これらの成分の安定性が高められた、経時的な安定性が改善された品質安定性の良好な商品価値の高い組成物を提供することができる。
また、本発明の安定化方法によれば、ニンニク加工物由来の臭いを抑制でき、あるいは、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上の含量低下を抑制でき、これらの成分の安定性を改善することができ、これらの成分を含有する組成物等の商品価値を高めることができる。
さらに、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、並びにニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上を含有する態様の本発明の組成物は、優れた眼精疲労回復作用を有し、眼精疲労（特に、調節性眼精疲労）の治療、緩和に好適に利用できる。

本明細書において、「安定化」とは、ニンニク加工物由来の臭いの抑制及び／又はビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上の含量低下の抑制をいう。

本発明において、「アスパラギン酸」としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸のいずれを用いてもよく、さらに、これらの混合物を用いてもよい。本発明においては、Ｌ−アスパラギン酸が好ましい。
本発明において、「アスパラギン酸の塩」としては、上記「アスパラギン酸」の、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。

本発明において、「アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」としては、アスパラギン酸のフリー体、アスパラギン酸のカリウム塩、アスパラギン酸のカルシウム塩及びアスパラギン酸のマグネシウム塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、アスパラギン酸のカリウム塩及びアスパラギン酸のマグネシウム塩よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、アスパラギン酸のカリウム塩及びアスパラギン酸のマグネシウム塩の混合物がさらに好ましく、アスパラギン酸のカリウム塩及びアスパラギン酸のマグネシウム塩の等量混合物（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物）が特に好ましい。これらのアスパラギン酸やその塩は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を合計で１〜４０００ｍｇ程度、より好適には５〜８００ｍｇ程度、特に好適には１０〜４００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を組成物全質量に対して、合計０．５〜８０質量％含有するのが好ましく、１〜７５質量％含有するのがより好ましく、１．５〜５０質量％含有するのが特に好ましい。

本発明において、「ニンニク加工物」としては、ニンニク（Allium sativum ）を加工して得られるものであればいかなるものを用いてもよい。ニンニクの使用部位は特に限定されず、その全草若しくはその一部（地上部、地下部、鱗茎、葉、茎、花等）又はそれらの２種以上の組み合わせを使用できるが、鱗茎を使用するのが好ましい。
また、「加工」としては、加熱、乾燥、粉砕、抽出などが挙げられ、当該加工の種類は特に限定されず、具体的には例えば、加熱処理をすること；生ニンニクを乾燥後粉末化すること；油、水、熱水又は水溶性有機溶媒等で抽出処理することなどが挙げられる。抽出に用いる油としては、菜種油、オリーブ油、大豆油等の食用植物油が挙げられ、水溶性有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、ジエチレングリコール等のグリコール等が挙げられる。

本発明において、ニンニク加工物としては、例えば加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、乾燥ニンニク等が挙げられ、加工大蒜が好ましい。加工大蒜としては、例えば、オキソアミヂン（登録商標）、オキソアミヂン（登録商標）末、オキソレヂン（登録商標）末（以上、理研化学工業（株）製）等が市販されている。ニンニクエキスとしては、例えば、ニンニクエキス（アルプス薬品工業（株）製）、ニンニク流エキス（日本粉末薬品（株）製）等が市販されている。乾燥ニンニクとしては、例えば、ガーリックパウダー、ローストガーリックパウダーＥＸ（以上、理研化学工業（株）製）等が市販されている。これらのニンニク加工物のうち、オキソアミヂン（登録商標）、オキソアミヂン（登録商標）末、オキソレヂン（登録商標）末が好ましい。

なお、本発明の組成物の形状は特に限定されないが、本発明の組成物が少なくともニンニク加工物を含む態様である場合においては、固形状の組成物であるのが好ましい。後記試験例に記載の通り、本発明の組成物は、ニンニク加工物由来の臭いが特に問題となる固形製剤等の固形状の組成物の場合において、ニンニク加工物由来の臭いが抑制されるという優れた効果を有する。

本発明の組成物におけるニンニク加工物の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりニンニク加工物を２〜２０００ｍｇ程度、より好適には１０〜４００ｍｇ程度、特に好適には２０〜２００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ニンニク加工物を組成物全質量に対して０．１〜７０質量％含有するのが好ましく、０．５〜５０質量％含有するのがより好ましく、１〜３０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物の含有質量比率は特に限定されないが、ニンニク加工物由来の臭いの抑制作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ニンニク加工物０．００１〜５００質量部が好ましく、０．０１〜１００質量部がより好ましく、０．０５〜５０質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ群」としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９及びビタミンＢ１２が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においてビタミンＢ群としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２よりなる群から選ばれる１種以上であるのが好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２よりなる群から選ばれる２種以上であるのがより好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２よりなる群から選ばれる３種以上であるのがさらに好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２の組み合わせが特に好ましい。なお、後記試験例から明らかなように、上記ビタミンＢ群のうち、ビタミンＢ１２が特に含量安定性に問題を有しており、本発明者らは、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上が当該ビタミンＢ１２を特に有意に安定化することを見出している。

本発明の組成物におけるビタミンＢ群の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ群を０．０００１〜３５００ｍｇ程度、より好適には０．００１〜１０００ｍｇ程度、特に好適には０．００５〜５００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ群を組成物全質量に対して０．０００００１〜９５質量％含有するのが好ましく、０．００００１〜８０質量％含有するのがより好ましく、０．０００１〜６０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ群の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ群の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ群０．０００００００５〜３０００質量部が好ましく、０．００００００５〜３００質量部がより好ましく、０．０００００５〜１００質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ１」には、チアミンそのもののほか、その誘導体（ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、チアミン二リン酸など）及びそれらの塩（硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩など）も包含され、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン及びベンフォチアミンよりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ベンフォチアミンが特に好ましい。これらのビタミンＢ１は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ１の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ１を０．１〜１０００ｍｇ程度、より好適には０．５〜３００ｍｇ程度、特に好適には１〜２００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ１を組成物全質量に対して０．００５〜６０質量％含有するのが好ましく、０．０１〜４０質量％含有するのがより好ましく、０．０５〜３０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ１の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ１ ０．００００５〜５００質量部が好ましく、０．０００５〜１００質量部がより好ましく、０．００１〜５０質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ２」には、リボフラビンそのもののほか、その誘導体（リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドなど）及びそれらの塩（ナトリウム塩などのアルカリ金属塩など）も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム及び酪酸リボフラビンよりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、リボフラビンが特に好ましい。これらのビタミンＢ２は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ２の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ２を０．１〜４５０ｍｇ程度、より好適には０．５〜１００ｍｇ程度、特に好適には１〜５０ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ２を組成物全質量に対して０．００５〜４０質量％含有するのが好ましく、０．０１〜３０質量％含有するのがより好ましく、０．０５〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ２の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ２の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ２ ０．００００５〜２００質量部が好ましく、０．０００５〜５０質量部がより好ましく、０．００１〜２５質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ３」には、ニコチン酸、ニコチン酸アミドそのもののほか、それらの誘導体（イノシトールヘキサニコチネート、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ヘプロニカートなど）及びそれらの塩も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、ニコチン酸及びニコチン酸アミドよりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。これらのビタミンＢ３は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ３の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ３を１〜６００ｍｇ程度、より好適には５〜１５０ｍｇ程度、特に好適には１０〜１００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ３を組成物全質量に対して０．０５〜４０質量％含有するのが好ましく、０．１〜３０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ３の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ３の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ３ ０．０００５〜２００質量部が好ましく、０．００５〜１００質量部がより好ましく、０．０１〜５０質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ５」には、パントテン酸そのもののほか、その誘導体（パンテノール、パンテチン、パンテテイン、補酵素Ａなど）及びそれらの塩（ナトリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩など）も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。これらのビタミンＢ５は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ５の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ５を０．５〜３００ｍｇ程度、より好適には２．５〜１００ｍｇ程度、特に好適には５〜５０ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ５を組成物全質量に対して０．０１〜５０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜３０質量％含有するのがより好ましく、０．１〜１５質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ５の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ５の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ５ ０．０００１〜２００質量部が好ましく、０．００１〜５０質量部がより好ましく、０．０１〜２５質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ６」には、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールそのもののほか、それらの誘導体（リン酸ピリドキサールなど）及びそれらの塩（カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩などの無機酸塩など）も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、塩酸ピリドキシン及びリン酸ピリドキサールよりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、塩酸ピリドキシンが特に好ましい。これらのビタミンＢ６は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ６の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ６を０．５〜１０００ｍｇ程度、より好適には１〜５００ｍｇ程度、特に好適には２．５〜１００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ６を組成物全質量に対して０．０１〜９０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜７０質量％含有するのがより好ましく、０．１〜４０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ６の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ６の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ６ ０．０００１〜１０００質量部が好ましく、０．０００５〜３００質量部がより好ましく、０．００１〜５０質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ７」には、ビオチンそのもののほか、その塩（ナトリウム塩などのアルカリ金属塩など）も包含される。これらのビタミンＢ７は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ７の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ７を１〜５０００μｇ程度、より好適には５〜１０００μｇ程度、特に好適には１０〜５００μｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ７を組成物全質量に対して０．０００００１〜１質量％含有するのが好ましく、０．０００１〜０．５質量％含有するのがより好ましく、０．０００５〜０．１質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ７の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ７の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ７ ０．０００００００５〜１０質量部が好ましく、０．０００００１〜５質量部がより好ましく、０．００００１〜１質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ９」には、葉酸そのもののほか、その誘導体（ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸など）及びそれらの塩も包含される。本発明においては、葉酸が好ましい。これらのビタミンＢ９は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ９の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ９を０．０５〜５０ｍｇ程度、より好適には０．２５〜１０ｍｇ程度、特に好適には０．５〜５ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ９を組成物全質量に対して０．００１〜２０質量％含有するのが好ましく、０．００５〜５質量％含有するのがより好ましく、０．０１〜２．５質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ９の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ９の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ９ ０．００００５〜１００質量部が好ましく、０．００００１〜１０質量部がより好ましく、０．００００１〜５質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＢ１２」には、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンそのもののほか、それらの誘導体（メコバラミン、デオキシアデノシルコバラミンなど）及びそれらの塩（塩酸塩などの無機酸塩；酢酸塩などの有機酸塩など）も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン及びヒドロキソコバラミンよりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、シアノコバラミンが特に好ましい。これらのビタミンＢ１２は公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＢ１２の含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＢ１２を０．０００１〜５０ｍｇ程度、好適には０．００１〜５０ｍｇ程度、より好適には０．０００５〜１０ｍｇ程度、さらに好適には０．００５〜１０ｍｇ程度、さらにより好適には０．００１〜５ｍｇ程度、特に好適には０．０１〜５ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＢ１２を組成物全質量に対して０．００００５〜２質量％含有するのが好ましく、０．０００１〜１質量％含有するのがより好ましく、０．０００５〜０．５質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１２の含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＢ１２の安定化作用及び眼精疲労回復作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＢ１２ ０．００００００５〜５質量部が好ましく、０．０００００５〜５質量部がより好ましく、０．００００１〜１質量部が特に好ましい。

本発明において、「ビタミンＥ」には、ｄ−α−トコフェロール、ｌ−α−トコフェロール及びそれらの混合物（ｄｌ−α−トコフェロール）そのもののほか、それらの誘導体（酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロールなど）及びそれらの塩（カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩など）も包含され、本発明においては、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール及びニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールよりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムが特に好ましい。これらのビタミンＥは公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるビタミンＥの含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりビタミンＥを１〜３０００ｍｇ程度、より好適には２〜６００ｍｇ程度、特に好適には５〜３００ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ビタミンＥを組成物全質量に対して０．０１〜９０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜７０質量％含有するのがより好ましく、０．１〜５０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＥの含有質量比率は特に限定されないが、ビタミンＥの安定化作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ビタミンＥ０．０００１〜１０００質量部が好ましく、０．００１〜２００質量部がより好ましく、０．０１〜１００質量部が特に好ましい。

「ガンマーオリザノール」は、イネ(Oryza sativa L.)の種皮等から得られ、主としてトリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルからなるものである。本発明において、ガンマーオリザノールの原料、精製方法、製造方法等は特に限定されないが、医薬部外品原料規格２００６に記載のガンマーオリザノールが好ましい。ガンマーオリザノールは公知の成分であり、市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である。

本発明の組成物におけるガンマーオリザノールの含有量は特に限定されず、組成物の投与方法、形状、利用目的等に応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与用の組成物の場合、１日当たりガンマーオリザノールを０．５〜１００ｍｇ程度、より好適には２．５〜５０ｍｇ程度、特に好適には５〜３０ｍｇ程度服用できる量を含有せしめることができる。

本発明においては、ガンマーオリザノールを組成物全質量に対して０．０１〜３０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜２０質量％含有するのがより好ましく、０．１〜１０質量％含有するのが特に好ましい。
また、本発明の組成物におけるアスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ガンマーオリザノールの含有質量比率は特に限定されないが、ガンマーオリザノールの安定化作用の観点から、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の合計１質量部に対し、ガンマーオリザノール０．０００１〜１５０質量部含有するのが好ましく、０．００１〜２０質量部含有するのがより好ましく、０．００５〜５質量部含有するのが特に好ましい。

本発明における一つの好適な態様としては、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、並びにニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上を含有する組成物が挙げられる。係る態様の組成物は、後記試験例に具体的に開示されているとおり、優れた眼精疲労回復作用を有する。
なお、係る態様において、「ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上」としては、ニンニク加工物とビタミンＢ群の両者を共に含む態様であるのが好ましく、ニンニク加工物に加えてさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２よりなる群から選ばれる１種以上のビタミンＢ群を含む態様であるのがより好ましく、ニンニク加工物に加えてさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる２種以上のビタミンＢ群を含む態様であるのがさらに好ましく、ニンニク加工物に加えてさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる３種以上のビタミンＢ群を含む態様であるのがさらにより好ましく、ニンニク加工物、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２の組み合わせが特に好ましい。
本発明の組成物が、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物及びビタミンＢ群を含有する組成物である場合は、ニンニク加工物とビタミンＢ群の含有質量比率は特に限定されないが、眼精疲労回復作用の観点から、ニンニク加工物の合計１質量部に対し、ビタミンＢ群０．００００００２〜１５００質量部が好ましく、０．０００００５〜１００質量部がより好ましく、０．００００５〜２５質量部が特に好ましい。

ニンニク加工物とビタミンＢ群の両者を共に含有する態様の組成物においては、ニンニク加工物由来の臭いが抑制されているため使用しやすく、かつ、ビタミンＢ群の安定性が良好で、特に経時的な品質安定性が良好であり、さらに、優れた眼精疲労回復作用を有するので、眼精疲労（特に、調節性眼精疲労）の治療、緩和に好適に利用できる。

本発明の組成物には、その利用目的に応じて上記成分以外に、他の薬物や漢方処方を配合することができる。
薬物としては、具体的には例えば、レチノール類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油など）、肝油類（肝油、強肝油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、アデノシン三リン酸二ナトリウム、ウルソデオキシコール酸、アミノ酸類（Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸リジン、Ｌ−塩酸アルギニン、Ｌ−メチオニン、アミノエチルスルホン酸など）、オロチン酸、カルシウム塩類（グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、グルクロン酸類（グルクロノラクトン、グルクロン酸アミドなど）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ニンジン（人参）、ヨクイニン（ヨク苡仁）、インヨウカク、ロクジョウ（鹿茸）、ハンピ（反鼻）、ゴオウ（牛黄）、ローヤルゼリー、オウセイ（黄精）、クコシ（枸杞子）、ボレイ（牡蠣）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインなど）、イノシトール、塩化カルニチン、ルチン、充血除去成分（エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンなど）、メチル硫酸ネオスチグミン、消炎・収れん成分（イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム）、無機塩類（塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、粘稠剤（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖、メチルセルロースなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ホウ酸などが挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、カルシウム塩類を含有するのが好ましい。

漢方処方としては、具体的には例えば、カミショウヨウサン（加味逍遙散）、ホチュウエッキトウ（補中益気湯）、リックンシトウ（六君子湯）、カミキヒトウ（加味帰脾湯）、ジュウゼンタイホトウ（十全大補湯）、ショウケンチュウトウ（小建中湯）、ハチミジオウガン（八味地黄丸）、セイシンレンシイン（清心蓮子飲）などが挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

本発明において、「組成物」は固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、錠剤（チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠などを含む）、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、ドライシロップ剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤などの固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤、軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、インへラー剤、ナザールジェル剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤などの液状製剤などの、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形とすることができる。

本発明においては、固形状の組成物であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤（液体充填カプセルを除く）、丸剤、顆粒剤、散剤、細粒剤などの固形製剤であるのがより好ましく、錠剤であるのがさらに好ましく、糖衣錠であるのが特に好ましい。後記試験例に具体的に開示されている通り、本発明者らは、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上が優れた結合能を有し、結合剤として固形状の組成物における製剤添加物として利用が可能であることを見出した。従って、本発明の組成物が固形状である場合においては、他の結合剤を使用せずとも製剤化でき、組成物に配合する製剤添加物等の成分の種類・量を低減せしめることができる結果、組成物を安価に製造することが可能となるという優れた効果を有する。特に、固形状の組成物が錠剤である場合においては、錠剤の硬度を増強することができるので、本発明によれば、流通下における破損等の抑制された錠剤を提供できる。

本発明の組成物は、上記具体的な形状に応じて医薬品分野、医薬部外品分野、化粧品分野、食品分野等において公知の方法、例えば第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の方法に従って製造することができる。例えば、組成物の形状が錠剤の場合、通常用いられる各種製剤添加物を用いて、公知の方法に基づき、混合または造粒し、得られた混合物または造粒物を、所望により滑沢剤を混合した後に打錠すればよい。また、さらに所望により、糖衣液またはフィルムコーティング液を用いて、公知の方法に基づき、糖衣錠やフィルムコーティング錠とすることもできる。

製剤添加物としては、具体的には例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

本発明の組成物は、利用目的に応じて、経口投与、又は経直腸や経膣等の非経口投与により使用できる。本発明においては、経口投与が好ましい。また、本発明の組成物を経口投与する場合、例えば、組成物を１日あたり１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用できる。

本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等として利用でき、例えば、滋養強壮保健薬、ビタミン主薬製剤、ビタミン含有保健剤等として利用できる。より具体的には例えば、組成物が含有する成分の作用に基づき、神経痛、筋肉痛・関節痛（腰痛、肩こり、五十肩など）、手足のしびれ、便秘、眼精疲労、口角炎、口唇炎、口内炎、舌炎、湿疹、皮膚炎、かぶれ、ただれ、にきび、肌あれ、赤鼻、目の充血、目のかゆみ等の諸症状の緩和；末梢血行障害による肩・首すじのこり、手足のしびれ・冷え、しもやけ等の諸症状の緩和；更年期における肩・首すじのこり、冷え、手足のしびれ、のぼせ等の諸症状の緩和；月経不順；肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期におけるビタミンの補給等のための医薬品、医薬部外品として利用できる。本発明においては、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせることにより奏される優れた眼精疲労回復作用に基づき、眼精疲労改善用組成物として好適に用いることができる。ここで、「眼精疲労改善用組成物」とは、眼精疲労（特に、調節性眼精疲労）の治療、緩和に用いられる組成物を意味し、医薬品、医薬部外品として好適に利用できるものである。

本発明の安定化方法において、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上と、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを「共存せしめる」とは、両成分が同一系内（例えば、同一の組成物中、同一の密閉系内など）に存在している状態を直接的に又は間接的に作り出すことを意味する。従って、両成分を積極的に同一系内に存在させることのほか、成分の変化等により結果的に両成分が同一系内に存在する状態になる場合も、本発明の安定化方法に包含される。

本発明の安定化方法における、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上と、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを共存せしめる態様としては例えば、ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上と、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを混合する態様；ニンニク加工物、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上と、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを同一の組成物（特に、固形状の組成物）中に含有せしめる態様などが挙げられる。

本発明の安定化方法としては、具体的には例えば、以下の（ａ）〜（ｐ）の方法が挙げられる。
（ａ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物とを共存せしめることを特徴とする、ニンニク加工物由来の臭いの抑制方法。
（ｂ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物とを混合することを特徴とする、ニンニク加工物由来の臭いの抑制方法。
（ｃ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ニンニク加工物由来の臭いの抑制方法。
（ｄ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物の臭いの抑制方法。

（ｅ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ群とを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＢ群の安定化方法。
（ｅ−i）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１とを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＢ１の安定化方法。
（ｅ−ii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ２とを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＢ２の安定化方法。
（ｅ−iii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ６とを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＢ６の安定化方法。
（ｅ−iv）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１２とを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＢ１２の安定化方法。

（ｆ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ群とを混合することを特徴とする、ビタミンＢ群の安定化方法。
（ｆ−i）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１とを混合することを特徴とする、ビタミンＢ１の安定化方法。
（ｆ−ii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ２とを混合することを特徴とする、ビタミンＢ２の安定化方法。
（ｆ−iii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ６とを混合することを特徴とする、ビタミンＢ６の安定化方法。
（ｆ−iv）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１２とを混合することを特徴とする、ビタミンＢ１２の安定化方法。

（ｇ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ群とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＢ群の安定化方法。
（ｇ−i）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＢ１の安定化方法。
（ｇ−ii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ２とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＢ２の安定化方法。
（ｇ−iii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ６とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＢ６の安定化方法。
（ｇ−iv）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１２とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＢ１２の安定化方法。

（ｈ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ群とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＢ群の含量低下抑制方法。
（ｈ−i）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＢ１の含量低下抑制方法。
（ｈ−ii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ２とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＢ２の含量低下抑制方法。
（ｈ−iii）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ６とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＢ６の含量低下抑制方法。
（ｈ−iv）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＢ１２とを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＢ１２の含量低下抑制方法。

（ｉ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＥとを共存せしめることを特徴とする、ビタミンＥの安定化方法。
（ｊ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＥとを混合することを特徴とする、ビタミンＥの安定化方法。
（ｋ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＥとを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ビタミンＥの安定化方法。
（ｌ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ビタミンＥとを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のビタミンＥの含量低下抑制方法。

（ｍ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ガンマーオリザノールとを共存せしめることを特徴とする、ガンマーオリザノールの安定化方法。
（ｎ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ガンマーオリザノールとを混合することを特徴とする、ガンマーオリザノールの安定化方法。
（ｏ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ガンマーオリザノールとを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、ガンマーオリザノールの安定化方法。
（ｐ）アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ガンマーオリザノールとを同一の組成物中に含有せしめることを特徴とする、組成物中のガンマーオリザノールの含量低下抑制方法。

また、上記安定化方法においては、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物と、ビタミンＢ群と、ビタミンＥと、ガンマーオリザノールとを共存せしめることにより、安定化するのが好ましい。

なお、本発明の安定化方法における、各文言の意義、各成分の使用量、添加方法等は前記の組成物の場合と同様である。

以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕
アスパラギン酸の塩（Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム：アルプス薬品工業（株））２４００ｇ、ニンニク加工物（オキソアミヂン末：理研化学工業（株））４８０ｇ、ビタミンＢ１（ベンフォチアミン：米沢浜理薬品工業（株））１１０６．４ｇ、ビタミンＢ２（リボフラビン Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ Ｈｉｇｈ Ｆｌｏｗ １００：ＢＡＳＦジャパン（株））９６ｇ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン：ＤＳＭ ニュートリション ジャパン（株））４００ｇ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンゼラチン粒状物 理研ドライＢ１２−Ｂ１−ＣＮ−ＧＰ：理研ビタミン（株））４８０ｇ、ガンマーオリザノール（γ−オリザノール：オリザ油化（株））８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達（株））１９４．４ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）６４．８ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ：アイエスピー・ジャパン（株））５１８．４ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター ＦＭ−ＶＧ−２５：（株）パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（フローコーター ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業（株））にて乾燥し、その後整粒機（ニュースピードミル ＮＤ−１０S：岡田精工（株））にて乾燥物を整粒した。

得られた整粒物５８２０ｇ、ビタミンＥ（コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム：タマ生化学（株））４１４．３ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）１２９．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ（株））５１．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株））６４．８ｇを混合機（ボーレ容器混合機 ＰＭ−５０：コトブキ技研工業（株））へ投入後混合し、打錠用顆粒を得た。
これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて打錠し、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠６４８０ｇに、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業（株））３８４ｇ、タルク（タルクＭＳ：日本タルク（株））９６ｇ及び精製水４３２０ｇからなる懸濁したプロテクト掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にてプロテクト掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり２８０ｍｇのプロテクト錠を得た。
得られたプロテクト掛錠６７２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））１４７２ｇ、タルク（タルクＭＳ：日本タルク（株））２４９６ｇ、沈降炭酸カルシウム（カルシーＦ：三共精粉（株））２４９６ｇ、アラビアゴム（アラビアゴム末：日本粉末薬品（株））６０８ｇ、ゼラチン（ゼラチンＥ１：（株）ニッピ）１２８ｇ及び精製水２４００ｇからなる懸濁した下掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて下掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４３０ｍｇの下掛錠を得た。

得られた下掛錠１０３２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））２２０８ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ−６１：東邦チタニウム（株））１７６ｇ、ゼラチン（ゼラチンＥ１：（株）ニッピ）１６ｇ及び精製水１２８０ｇからなる懸濁した色掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて色掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４８０ｍｇの色掛錠を得た。
得られた色掛錠１１５２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））２４０ｇ及び精製水１２８ｇからなる溶解した上掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて上掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４８５ｍｇの上掛錠を得た。
得られた上掛錠１１６４０ｇに、カルナウバロウ（ポリシングワックス１０３：フロイント産業（株））１．２ｇを投入し、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて艶出を行い、１錠当たり４８５ｍｇの糖衣錠を得た。

〔比較例１〕
アスパラギン酸の塩の代わりに結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ（株））を用いたほかは実施例１と同様にして、１錠当たり４８５ｍｇの糖衣錠を得た。

〔試験例１〕ニンニク加工物由来の臭いの抑制の評価
実施例１及び比較例１で得た各錠剤それぞれ１８０錠を２５℃、６０％ＲＨの条件下で、８時間、１日、３日及び１週間保存したときの臭いの発生について、
０：ニンニク加工物由来の不快臭を全く感じない
１：ニンニク加工物由来の不快臭をほとんど感じない
２：ニンニク加工物由来の不快臭を感じる
３：ニンニク加工物由来の不快臭を強く感じる
の４段階で評価した。評価は１０人で行い、平均値を算出した。結果を表１に示す。

表１の結果より、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムを含有しない比較例１の錠剤においては、１日保存後においてニンニク加工物由来の不快臭が感じられた。一方、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムを含有する実施例１の錠剤においては、１週間保存後においてもニンニク加工物由来の不快臭はほとんど感じられなかった。

以上の試験結果より、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は、ニンニク加工物由来の臭いの抑制作用を有することが明らかとなった。
なお、ニンニク加工物由来の臭いの発生原因・メカニズムの詳細は明らかでないが、ニンニク由来の臭いは一般に空気中の酸素による酸化によって生じるものと考えられており、従ってニンニク加工物が空気と接触し易い固形状の組成物において特に問題となる。本発明によれば、組成物が上記試験例のように固形状である場合においても、ニンニク加工物由来の臭いが有効に抑制された。
従って、本発明によれば、ニンニク加工物由来の臭いが抑制された、品質に優れる組成物が提供できる。

〔試験例２〕ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの含量安定性の評価
実施例１及び比較例１で得た各錠剤それぞれ１８０錠ずつをガラスビン及び金属キャップを用いて包装し、４０℃、７５％ＲＨの条件下で２ヶ月間及び４ヶ月間保存した。各保存期間後、錠剤をビンから取り出し、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム及びガンマーオリザノールの含量を、それぞれ日本薬局方外医薬品規格１９９７に記載のベンフォチアミンの定量法、第十五改正日本薬局方 医薬品各条に記載のリボフラビンの定量法、第十五改正日本薬局方 医薬品各条に記載の塩酸ピリドキシンの定量法、第十五改正日本薬局方 医薬品各条に記載のシアノコバラミンの定量法、医薬部外品原料規格２００６に記載のトコフェロールコハク酸エステルカルシウムの定量法、及び医薬部外品原料規格２００６に記載のガンマ−オリザノールの定量法に準じて定量し、各薬物の含量を算出した。得られた各薬物の各保存期間後における含量を、試験開始時における含量を１００％としたときの相対値として評価し、含量安定性の指標とした。結果を表２〜表７に示す。

表２〜表７の結果より、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムを含有しない比較例１の錠剤においては、４ヶ月保存後においてベンフォチアミン、リボフラビン、ガンマーオリザノールで３％程度、塩酸ピリドキシン、コハク酸トコフェロールカルシウムで４％程度、シアノコバラミンで１１％程度の含量低下が認められた。一方、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムを含有する実施例１の錠剤においては、いずれの成分についても４ヶ月保存後において含量低下がほとんど認められず含量安定性に優れていた。従って、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムはベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム及びガンマーオリザノールの安定化作用を有することが明らかとなった。特に、シアノコバラミンに対する安定化作用は顕著であった。

以上の試験結果より、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２などのビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの安定化作用を有し、経時的な含量安定性を高めることが明らかとなった。
従って、本発明によれば、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの経時的な含量安定性が良好で、品質に優れる組成物が提供できる。

〔実施例２〕
アスパラギン酸の塩（Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム：アルプス薬品工業（株））２４００ｇ、ニンニク加工物（オキソアミヂン末：理研化学工業（株））４８０ｇ、ビタミンＢ１（ベンフォチアミン：米沢浜理薬品工業（株））１１０６．４ｇ、ビタミンＢ２（リボフラビン Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ Ｈｉｇｈ Ｆｌｏｗ １００：ＢＡＳＦジャパン（株））９６ｇ、ビタミンＢ６（ピリドキシン塩酸塩：ＤＳＭ ニュートリション ジャパン（株））４００ｇ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンゼラチン粒状物 理研ドライＢ１２−Ｂ１−ＣＮ−ＧＰ：理研ビタミン（株））４８０ｇ、ガンマーオリザノール（γ−オリザノール：オリザ油化（株））８０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ（株））１９４．４ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）６４．８ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ：アイエスピー・ジャパン（株））５１８．４ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター ＦＭ−ＶＧ−２５：（株）パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（フローコーター ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業（株））にて乾燥し、その後整粒機（ニュースピードミル ＮＤ−１０Ｓ：岡田精工（株））にて乾燥物を整粒した。

得られた整粒物５８２０ｇ、ビタミンＥ（コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム：タマ生化学（株））４１４．３ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）１２９．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ（株））５１．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株））６４．８ｇを混合機（ボーレ容器混合機 ＰＭ−５０：コトブキ技研工業（株））へ投入後混合し、打錠用顆粒を得た。
これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて打錠圧：６００、９００、１２００、１５００又は１８００ｋｇ／ｃｍ²の条件で打錠し、１錠当たり２７０ｍｇの錠剤を製した。

〔比較例２〕
アスパラギン酸の塩の代わりに結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ（株））を用いたほかは実施例２と同様にして、１錠当たり２７０ｍｇの錠剤を製した。

〔試験例３〕アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する錠剤の硬度の評価
実施例２及び比較例２で得た錠剤の硬度を測定した。具体的には、実施例２及び比較例２の錠剤を各打錠圧の条件につきそれぞれ２０錠ずつとり、１錠毎に錠剤硬度計（ＰＴＢ−３１１Ｅ：ＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ）で錠剤硬度を測定し、平均値を算出した。結果を表８に示す。

表８の結果より、アスパラギン酸の塩を含有する実施例２の錠剤は、アスパラギン酸の塩を含有しない比較例２の錠剤と比較して、いずれの打錠圧の条件においても硬度が約２倍となった。

以上の試験結果より、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は、錠剤の硬度を増強する作用を有することが判明した。また、このことから、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は、優れた結合能を有し、固形状の組成物において結合剤として利用できることが明らかとなった。
従って、本発明の組成物が固形状である場合、他の結合剤を使用せずとも製剤化でき、組成物に配合する製剤添加物等の成分の種類・量を低減せしめつつ製造することができる。

〔試験例４〕毛様体筋疲労モデルを用いた、眼精疲労回復作用の評価
特開２００３−１０１５８号公報に記載の試験方法を参考に、以下の試験方法に従い、毛様体筋疲労モデルにおける毛様体筋収縮力の増強作用を評価し、眼精疲労回復作用の指標とした。

雄性白色家兎（（株）日本医科学動物資材研究所より購入）をペントバルビタール過麻酔により致死せしめた後、直ちに眼球を摘出し、円周方向に幅約５ｍｍの毛様体筋標本を作成した。標本の一端をマグヌス実験装置（アイソメトリックトランスデューサー（ＴＲＩ ２０２Ｐ ：Ｌｅｔｉｃａ社製））に接続し、３７℃で酸素９５％と炭酸ガス５％の混合ガスを通気した緩衝液（１１８．０ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、２５．０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１１．１ｍＭ グルコース：ｐＨ７．８）２０ｍＬを満たしたマグヌス槽中に０．１ｇの負荷をかけて懸垂した。なお、張力変化はトランスデューサーを介してレコーダーにより記録した。
上記操作後３０分程度静置した後、収縮剤（１ｍＭ カルバコール（ＳＩＧＭＡ社製））１０μＬを緩衝液に添加して毛様体筋の収縮反応を惹起し、収縮力が最大ピークに達した後、ベースラインに低下するまで緩衝液で洗浄した。この収縮剤添加・洗浄の操作を８回程度繰り返し行い毛様体筋を繰り返し収縮・弛緩させることで収縮力を試験開始時から７０％程度低下させ、毛様体筋疲労モデルを作成した。なお、上記収縮剤添加・洗浄操作のうち、最後の１回の収縮剤添加による収縮力の最大ピーク値を薬物添加直前の収縮力（Ｐｒｅ値）とした。
上記方法により作成した毛様体筋疲労モデルにおいて、被験薬物をマグヌス槽中の緩衝液に添加し、１０分後に収縮剤を添加し、収縮力の最大ピーク値（Ｐｏｓｔ値）を測定した。得られたＰｏｓｔ値を、Ｐｒｅ値を１００とした相対値で収縮力増強率（％）として評価した。また、Ｐｏｓｔ値をＰｒｅ値で除した値を相対指数として評価した。

被験薬物は、下記成分（Ａ）投与群、成分（Ｂ）投与群、及び成分（Ａ）と（Ｂ）の併用投与群（（Ａ）＋（Ｂ）投与群）の３群に分け、マグヌス槽中の緩衝液における終濃度がそれぞれ下記濃度となるよう各薬物を注射用水に溶解させ添加した。

成分（Ａ）：アスパラギン酸（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム：（株）日生化学工業所）５５０μｇ／ｍＬ
成分（Ｂ）：ニンニク加工物（オキソアミヂン末：理研化学工業（株）製）１１０μｇ／ｍＬ、ビタミンＢ１（ベンフォチアミン：金剛化学（株）製）２５０μｇ／ｍＬ、ビタミンＢ２（リボフラビン：ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製）２２μｇ／ｍＬ、ビタミンＢ６（ピリドキシン塩酸塩：武田薬品工業（株）製）９１μｇ／ｍＬ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン：和光純薬工業（株）製）０．１１μｇ／ｍＬ

なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、３〜４例の試験を行なった。
結果を表９に示す。なお、収縮力増強率は、平均値±標準誤差で、相対指数は平均値でそれぞれ表示した。

表９の結果より、成分（Ａ）、（Ｂ）の単独投与群では、薬物投与前と比較して約１．２〜１．３倍程度の毛様体筋の収縮力の増強が認められたものの、著しい作用ではなかった。しかし、成分（Ａ）と（Ｂ）の併用投与群においては、薬物投与前と比較して約２倍もの毛様体筋の収縮力の増強が認められた。また、相対指数は、成分（Ａ）投与群において１．２４、成分（Ｂ）群において１．３３であり、それらの積（１．６５）は成分（Ａ）と（Ｂ）の併用投与群の２．０２より小さく、バルジの方法により、成分（Ａ）と（Ｂ）の組み合わせは、毛様体筋収縮力の増強作用に関し相乗効果を発揮しているものと結論付けられた。

以上の試験結果より、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせることにより優れた眼精疲労回復作用が得られ、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、ニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上とをそれぞれ単独で投与する場合と比較して眼精疲労回復作用に対し相乗効果が得られることが明らかとなった。
従って、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、並びにニンニク加工物及びビタミンＢ群よりなる群から選ばれる１種以上を含有する態様の本発明の組成物は、眼精疲労改善用組成物として好適に利用できることが明らかとなった。

本発明の安定化方法によれば、ニンニク加工物由来の臭いを抑制でき、あるいは、ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールよりなる群から選ばれる１種以上の含量低下を抑制でき、これらの成分の安定性を改善することができ、これらの成分を含有する組成物等の商品価値を高めることができるため、医薬品産業、化粧品産業、食品産業等において利用できる。

Claims (8)

1. ガンマーオリザノールと、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを同一の錠剤中に含有せしめることを特徴とする、ガンマーオリザノールの安定化方法。
2. アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の含有量が錠剤中０．５〜８０質量％となるように、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめるものである、請求項１に記載の安定化方法。
3. 錠剤が、アスタキサンチンを含まないものである、請求項１又は２に記載の安定化方法。
4. さらにニンニク加工物とビタミンＢ群とビタミンＥとを同一の錠剤中に含有せしめるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の安定化方法。
5. ガンマーオリザノールと、アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とを含有する、錠剤。
6. アスパラギン酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の含有量が、０．５〜８０質量％である、請求項５に記載の錠剤。
7. アスタキサンチンを含まないものである、請求項５又は６に記載の錠剤。
8. さらにニンニク加工物とビタミンＢ群とビタミンＥとを含有するものである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の錠剤。