JP5579713B2 - 高分子の送達増強のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
この出願は2008年7月10日に出願された米国仮出願番号第61/079586号の優先権を主張し、上記米国仮出願の内容は、参照によって本明細書に援用される。
本開示は、生体膜を横切って分子を送達すること、具体的には、血液脳関門を横切って抗原結合性ポリペプチドを中枢神経系(CNS)に送達することを促進する組成物および方法に関する。
世界保健機構の2006年の報告によると、世界中の10億を超える人々が、神経性障害を患っており、そのような障害によって、毎年ほぼ680万人が死亡している。抗体等の治療用抗原結合性ペプチドを、過半数とはいかないまでも多数のこれらの神経性障害を処置するために使用することができた。しかし、そのような治療用抗原結合性ペプチドを使用した神経性障害の処置は、血液脳関門(BBB)を横切って薬物を送達することに関連する困難によって頻繁に妨害される。
本発明は、少なくとも一部は、抗原結合性ポリペプチド(例えば、scFv)等の大きな高分子(すなわち、10kDaを超えるもの)を、特に鼻粘膜に投与した際に、CNSに特異的に送達することを増強可能な浸透増強剤(penetration enhancer)(例えば、PzペプチドまたはFMOCペプチド)の驚くべき発見に基づく。したがって、本発明は、上皮層を横切って抗原結合性ポリペプチド(例えば、scFv)等の大きな高分子(すなわち、10kDaを超えるもの)を送達することを増強する組成物および方法を提供する。そのような方法および組成物は、神経性障害を処置するために、鼻腔内投与によって抗原結合性ポリペプチド(例えばscFv)をCNSに好都合、効率的、かつ選択的に送達することを可能にするという点で特に有利である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
抗原結合性ポリペプチドおよび浸透増強剤を含む組成物。
(項目2)
前記浸透増強剤がPzペプチドまたはFMOCペプチドである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記抗原結合性ポリペプチドがイムノバインダーである、前述の項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目4)
前記イムノバインダーがscFvである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記抗原結合性ポリペプチドが、TNFアルファ、アミロイドベータ、アミロイドベータ由来拡散性リガンド受容体、モノアミンオキシダーゼB、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニンデカルボキシラーゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼ、N−メチル−D−アスパルテート受容体(GRIN1としても公知である)、GRINA、GRIN2D、GRIN2C、GRIN3B、GRIN2A、GRIN2B、GRIN3A、ヒスタミンH1受容体、ムスカリン様受容体(CHRM1としても公知である)、CHRM2、CHRM3、CHRM4、ヒポクレチン受容体1、ヒポクレチン受容体2、5−ヒドロキシトリプタミン(HTR1Aとしても公知である)、ドーパミン受容体(DRD1としても公知である)、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5、アドレナリンベータ1受容体、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびドーパミンD2受容体からなる群より選択される標的抗原、特にTNFアルファに特異的に結合する、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記scFvが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、または配列番号27と少なくとも80%の類似性を持つアミノ酸配列を含む、前述の項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記scFvが、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号35と少なくとも80%の類似性を持つアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、項目5に記載の組成物。
(項目8)
前記scFvが、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、または配列番号34と少なくとも80%の類似性を持つアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、項目5または7に記載の組成物。
(項目9)
前記scFvが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号33と少なくとも80%の類似性を持つアミノ酸配列を含む、項目5、7または8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記scFvが、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号36または配列番号37と少なくとも80%の類似性を持つアミノ酸配列をさらに含む、項目5、7または8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
前記抗原結合性ポリペプチドが、前記浸透増強剤に共有結合している、前述の項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
前記浸透増強剤によって、前記抗原結合性ポリペプチドの中枢神経系への選択的鼻腔内送達が促進される、前述の項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
抗原結合性ポリペプチド、浸透増強剤、および使用説明書を含むキット。
(項目14)
医薬品として使用するための、項目1から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
前記医薬品が、神経性障害を処置、予防するかまたはその進行を遅延させるためのものである、項目14に記載の組成物。
(項目16)
神経性障害を処置、予防するかまたはその進行を遅延させるために有用な医薬品を製造するための、項目1から12のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目17)
前記障害が、片頭痛、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、てんかん、脳卒中、髄膜炎、筋萎縮性側索硬化症、不眠症、髄膜炎、記憶障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、脳卒中、外傷性脳損傷、およびストレスからなる群より選択される、項目15に記載の組成物または項目16に記載の使用。
本開示の特徴および利点は、以下の詳細な説明を以下の図面と一緒に読むとより良く理解される。
(定義)
「浸透増強剤」という用語は、薬物が組織関門(例えば上皮)等の物理的な関門を横切って通過することを増強する任意の組成物を包含する。適切な浸透増強剤としては、4−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル(Pz)、N−メチル、t−ブチルオキシカルボニル(t−Boc)、フルオロエニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、およびカルボベンゾキシ(CBZ)等の保護基にN末端で連結された、Pro−Leu−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、Pro−Leu−Gly−Pro−Lys(配列番号29)、Pro−Leu−Gly−Pro−Glu(配列番号30)、Pro−Leu−Gly−Pro−Asp(配列番号31)、Pro−Leu−Gly−Pro(配列番号32)、Pro−Leu−GlyおよびPro−Leuペプチドが挙げられるが、これらに限定されない(例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第5,534,496号を参照されたい)。
一態様では、本発明は、抗原結合性ポリペプチド(例えば、scFv)等の治療用ポリペプチドを、組織関門を横切って、より具体的には鼻粘膜を横切ってCNSに送達することを増強するための組成物を提供する。そのような組成物は、一般に、抗原結合性ポリペプチドおよび浸透増強剤を含む。これらの組成物は、中枢神経系への抗原結合性ポリペプチドの選択的鼻腔内送達が可能であるという点で特に有利である。今日、生物製品は、典型的には、全身投与され、したがって高用量の薬物および/またはそれを必要とする生物を薬物に供することが必要とされている;あるいは、生物製品は、頭側カニューレによって投与される可能性がある。したがって、本発明により、抗原結合性ポリペプチドを必要とする被験体の生活の質が著しく改善される。
本発明の組成物は、そのような組成物によって、鼻粘膜を介して抗原結合性ポリペプチドをCNSに直接的かつ選択的に送達することが可能になるので、CNS障害を処置または予防するか、および/またはその進行を遅延させるのに特に適している。本発明の組成物を使用して処置するのに適切な障害として、行動/認知症候群、頭痛障害(例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛)、てんかん、外傷性脳損傷、神経変性障害(例えば、副腎脳白質ジストロフィー)、アルコール症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリグ病としても公知である)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても公知である)、ウシ海綿状脳症、キャナヴァン病、脳性麻痺、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、HIV関連痴呆、ケネディ症候群、クラッベ病、レヴィー小体痴呆、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳性運動失調)、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病、ピック病、原発性側索硬化症(Primary lateral sclerosis)、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性の貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症(Sub−acute combined degeneration)、脊髄小脳性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、背側ろう、および中毒性脳症、脳血管障害(例えば、一過性脳虚血発作および脳卒中)、睡眠障害、脳性麻痺、感染症(例えば、脳炎、髄膜炎、および脊髄炎)、新生物(例えば脳および脊髄腫瘍)、運動障害(例えば、片側バリズム、チック障害、およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群)、CNSの脱髄性疾患(例えば、多発性硬化症、ギラン・バレ症候群、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー)、末梢神経の障害(例えば、ミオパチーおよび神経筋接合部)、精神状態の変化(例えば、脳症、昏迷、および昏睡)、言語障害、腫瘍随伴性神経学的症候群、および明白な生理学的原因がない機能的な神経学的症候群を有する症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される抗原結合性ポリペプチドは、1つまたは複数の特異的な標的抗原に結合し得る。適切な標的抗原としては、TNFアルファ(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000585.2)、アミロイドベータ(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000475.1)、アミロイドベータ由来拡散性リガンド受容体(例えば、WO/2004/031400を参照されたい)、モノアミンオキシダーゼB(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000889.3)、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニンデカルボキシラーゼ(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000781.1)、アセチルCoAカルボキシラーゼ(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_942131.1)、N−メチル−D−アスパルテート受容体(aeceptor)(GRIN1としても公知である)(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000823.4)、GRINA(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000828.1)、GRIN2D(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000827.2)、GRIN2C(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000826.2)、GRIN3B(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_619635.1)、GRIN2A(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000824.1)、GRIN2B(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000825.2)、GRIN3A(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_597702.2)、ヒスタミンH1受容体(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000852.1)、ムスカリン様受容体(CHRM1としても公知である)(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000729.2)、CHRM2(NP_000730.1)、CHRM3(NP_000731.1)、CHRM4(NP_000732.2)、ヒポクレチン受容体1(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_001516.2)、ヒポクレチン受容体2(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_001517.2)、5−ヒドロキシトリプタミン(HTR1Aとしても公知である)(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000515.2)、ドーパミン受容体(DRD1としても公知である)(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000785.1)、DRD2(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000786.1)、DRD3(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000787.2)、DRD4(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000788.2)、DRD5(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000789.1)、ノルエピネフリン輸送体(NET)(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_001034.1)、アドレナリンベータ1受容体(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000675.1)およびドーパミンD2受容体(例えば、Genbankアクセッション番号:NP_000786.1)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、本発明の抗原結合性ポリペプチド/浸透増強剤組成物の薬学的処方に関係する。そのような処方は、典型的には1つまたは複数の抗原結合性ポリペプチド、1つまたは複数の浸透増強剤、および薬学的に許容できる担体を含む。本明細書で使用する「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合する、任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。担体は、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、局所(例えば、眼、皮膚、または上皮層への)投与、吸入による投与、非経口投与、脊髄投与または上皮投与(例えば、注射または注入によって)に適することが好ましい。投与経路に応じて、抗原結合性ポリペプチド/浸透増強剤組成物は、化合物を不活性化する恐れがある、酸による作用および他の自然条件から化合物を保護するために、材料でコーティングすることができる。
本発明の組成物は、例えば、神経性障害を処置、予防するか、および/またはその進行を遅延させるための医薬品として使用することができる。したがって、本明細書で開示する組成物は、神経性障害の処置または予防に有用な医薬品の製造に使用することができる。
本開示を以下の実施例によってさらに例示するが、さらに限定するものであると解釈されるべきではない。
分子量26.3kDaの抗TNFアルファ単鎖抗体断片であるESBA105を、前述の通りEscherichia coli宿主細胞から精製した(Furrerら(2009年)Invest Opthalmol Vis Sci、50巻、771〜778頁;Ottigerら(2009年)Invest Opthalmol Vis Sci、50巻、779〜786頁)。簡単に述べると、ESBA105を、E.coli BL21(DE3)での組換え発現、封入体からのリフォールディング、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって作製した。動物試験のために、ESBA105を50mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl(pH6.5)中、10mg/ml(鼻腔内投与用)または0.5mg/ml(静脈注射用)で処方した。LAL凝固アッセイで決定したエンドトキシン含有量は、インビボ実験に使用したすべての処方物中で0.1EUを下回った。
タンパク質をCNSにターゲティングするための最適条件を、0.9%NaCl中0.3%エバンスブルーを、鼻腔内経路を介してBalb/cマウスに投与することによって最初に決定した。次いで動物を、事前に決めた時点においてCO2吸入によって屠殺し、その肺および胃を収集し、エバンスブルーの存在について視覚的に検査した。動物を仰臥位でのイソフルラン(Provet、Lyssach、Switzerland)による麻酔下に保ち、各鼻孔を、エバンスブルー2μlで、5分間隔で、合計40μlに達するまで(45分)処置することによって最適条件を得た(表1)。結果的に、本明細書に記載のすべての実施形態における、ESBA105の鼻腔内投与のためにこのプロトコルを使用した。
すべての動物の前採取血液(prebleed)を、ESBA105を用いた鼻腔内または静脈内への投薬の10日前に採取した。イソフルラン(Provet、Lyssach、Switzerland)による麻酔下でESBA105の鼻腔内投与を行った。マウスを仰臥位に置き、合計40μl(400μg)のESBA105を、2μlの液滴をピペットで取り、各鼻孔に5分ごと、全部で45分間にわたって処置することによって投与した。鼻腔内PK試験のために、最初の鼻腔内点滴注入の1、2、4、6、8、10、12、および24時間後に、4匹の動物を屠殺した。一部の実験では、一過的、可逆的にタイトジャンクションの開口を誘発することによって傍細胞マーカーの輸送を容易にする浸透増強剤であるPzペプチド(4−フェニルアゾベンゾキシカルボニル−Pro−Leu−Gly−Pro−D−Arg;Bachem、Bubendorf、Switzerland)(YenおよびLee(1994年)Journal of Controlled Release、28巻、97〜109頁)3mMをESBA105処方物に加えた。最初の投与の1、2、および4時間後に4匹の動物を屠殺した。静脈内注射するために、マウスを拘束器(restrainer)に置き、40μg(80μl)のESBA105を尾静脈に注射した。静脈内用量は、400μgのESBA105の鼻腔内投与で、期間4時間にわたって観察された血中濃度−時間曲線下面積(AUC)に従って、全身曝露に最も近づくように選出した。各時点(1、2、および4時間)で2匹の動物を屠殺した。屠殺する際に、マウスをケタミン(Ketasol100、65mg/kg;Pharmacy、Schlieren、Switzerland)、キシラジン(Rompun、13mg/kg;Provet、Lyssach、Switzerland)およびアセプロマジン(Prequillan、2mg/kg;Arovet、Zollikon、Switzerland)の混合物を用いて深く麻酔した。血液試料を心臓穿刺によって採取した後、PBS20mlを用いてマウスを灌流した。脳を慎重に収集し、嗅球、視床および視床下部を含む大脳、小脳ならびに脳幹に解剖した。その組織を秤量し、ドライアイス上で凍結させ、分析するまで−80℃で保管した。
分析のために組織を下記の通り調製した。溶解緩衝液(10mMのトリス、pH7.4、0.1%SDS、プロテイナーゼインヒビターカクテル(Roche Diagnostics、Rotkreuz、Switzerland))100μlを、脳組織15mgに加えた。組織を5秒間超音波処理し(8サイクル、強度100%)(Sonoplus、Bandelin、Berlin、Germany)、遠心分離し、その上清をELSAに基づくESBA105濃度の決定に供した。
ESBA105濃度を、各試料を直接ELSAにおいて3連で測定することにより決定した。96ウェルプレート(NUNC MaxiSorp;Omnilab、Mettmenstetten、Switzerland)を0.5μg/mlのヒトTNFアルファ(Peprotech、London、UK)を用いて、PBS中、4℃で一晩コーティングした。続くステップの各間に、マイクロプレートウォッシャー(ASYS Atlantis、Salzburg、Austria)を使用して、TBS−T(0.005%Tween20;Axon Lab、Baden−Daettwyl、Switzerland)用いてプレートを3回洗浄した。PBS/1%BSA/0.2%Tween20中で1.5時間インキュベートすることによって非特異的結合部位を飽和させた。各試料の前希釈物を、それぞれのマトリックス(嗅球、大脳、小脳、脳幹または血清)10%を含有する希釈緩衝液(PBS、0.1%BSA、0.2%Tween20)に調製した。希釈緩衝液/それぞれのマトリックス10%において、ESBA105の標準の参照希釈系列(50〜0.5ng/ml)を調製した。次いで、前希釈した試料および標準の参照希釈液をウェルに加え、プレートを室温で1.5時間インキュベートした。希釈緩衝液中に1:20,000希釈したビオチン化したアフィニティ精製したポリクローナルウサギ抗ESBA105抗体(AK3A、ESBATech、Schlieren、Switzerland)を用いて、結合したESBA105を検出した(1.5時間、室温)。今度は、AK3Aを、0.2ng/ml(希釈緩衝液)の濃度で、ポリ−西洋ワサビペルオキシダーゼストレプトアビジン(Stereospecific Detection Technologies、Baesweiler、Germany)を用いて検出した。POD(Roche Diagnostics、Rotkreuz、Switzerland)をペルオキシダーゼの基質として使用し、呈色反応を、2〜20分後に(呈色の強度による)、1MのHClを加えることによって停止させた。プレートリーダー(Sunrise;Tecan、Maennedorf、Switzerland)で450nmにおける吸光度を測定し、試料中のESBA105の濃度を、標準曲線からの多項回帰によって計算した(GraphPad Prism 4.03;GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)。ESBA105の定量下限濃度(LOQ)は、それぞれ、血清において5ng/mlおよび脳組織において33ng/mlであった。数学的評価およびグラフ表示のために、生じたシグナルが定量化の下限を下回った希釈していない試料をLOQに設定した。
(鼻腔内投与の様式)
本実施例は、鼻への低量投与がCNSへの特異的送達をもたらすことを実証する。CNSに薬物を効率的かつ特異的に送達するために、適用された物質が鼻腔内に残存する必要があるが、いくつかの研究により、鼻腔内に適用された物質は、呼吸および経口摂取によって呼吸器系および消化管に移動する可能性があることが示されている(Eylesら(1999年)Int J Pharm、189巻、75〜79頁;Klavinskisら(1999年)J Immunol、162巻、254〜262頁;Lundholmら(1999年)Vaccine、17巻、2036〜2042頁;Trolleら(2000年)Vaccine、18巻、2991〜2998頁)。いくつもの態様(例えば、麻酔、動物の体位、ならびに投与の量および頻度)が、鼻腔内に投与された化合物の滞留時間に影響を与え得ることが当業者には理解される。上記の鼻腔内投与プロトコルを使用して、エバンスブルーを、鼻腔内適用後に色素の投与後分布を査定するためのトレーサーとして使用した。エバンスブルー40〜50μlを、いくつかの異なる方法によって鼻腔内投与した。第1に、仰臥位に保持した、麻酔したマウスまたは機敏なマウスのいずれかに単一用量を与え、その結果、どちらの場合においても肺および胃の両方に色素が移動した。第2に、麻酔した動物に、たった3分の代わりに、仰臥位で30〜50分間単一用量を与えた。第3に、色素量を2つの別々の10μl用量で、5分間隔で投与した。これらのどちらの方法でも、エバンスブルーの肺および胃への移動は低下しなかった。最後に、仰臥位の麻酔した動物に、2μlという低量を適用し、その結果、肺におけるエバンスブルーの痕跡は最小限のみであり、胃における青色染色は全くなかった(表1)。
(ESBA105のCNSへの送達)
本実施例は、scFvの鼻腔内投与がscFvのCNSへの送達をもたらすことを実証する。ESBA105(配列番号1)は、TNFアルファに特異的に結合し、阻害する単鎖抗体である(例えば、参照によって本明細書に援用されるWO06/131013を参照されたい)。上記のプロトコルによって鼻腔内投与した後、ESBA105は、分析したすべての脳領域において著しい濃度に達し、時間とともに二峰性の分布を示した。小脳および脳幹において、最初に滴下した1時間後にESBA105の最大濃度(Cmax)に達し、嗅球および大脳における濃度はその1時間後にピークに達した。それからESBA105レベルはすべての脳領域において低下したが、嗅球、小脳、および脳幹において、6〜12時間後に再び上昇して明らかな第2の、より低いレベルの濃度ピークが生じ(図1)、これは、2つの異なる移動経路が存在する可能性があることを実証している。最高濃度を、嗅球および脳幹において測定した。嗅覚系(N.olfactorius)を通じて鼻腔につながっている嗅球において、濃度は9455ng/mlで最高に達した。末梢三叉神経系(N.trigeminus)を通じて鼻道につながっている脳幹では濃度はさらに高かった(11067ng/ml)(表2)。大脳におけるCmax(975ng/ml)は、少し遅く(2時間)、小脳または嗅球よりも、それぞれ約7〜10分の1低かった。これらの結果は、ESBA105はまず嗅球および脳幹に達し、そこから大脳および小脳に分布することを実証している。脳幹および小脳と同様に、血清ではESBA105を最初に投与した1時間後にCmaxに達し、5〜10時間の間に二度目のピークに達した。興味深いことに、最後の12時間の間、ESBA105レベルはほぼ一定のままであった(図1)。
(ESBA105のCNSへの送達は直接的である)
本実施例は、ESBA105の鼻腔内投与が血流を介してではなく、直接CNSへの送達をもたらすことを実証する。ESBA105が、直接BBBを通って鼻腔からCNSへ移動するのか、または全身吸収および続く脳へのBBB経由の送達によって間接的に移動するのかを決定するために、鼻腔内投与について上記の静脈内注射と並べて比較した。静脈内注射した後には、ESBA105の濃度が定量化の下限を下回った大脳を除いて、分析した領域すべてにおいて、ESBA105は相当の濃度に達した。しかし、鼻腔内投与後には、すべての脳領域において相当により高い薬物濃度を測定した(図2)。鼻腔内投薬したときの小脳および脳幹における最大ESBA105レベルは、静脈内注射後の最大ESBA105レベルよりも約10〜18倍高かった。さらに、嗅球におけるCmaxは、静脈内投与に対して鼻腔内投与については60倍を超えて高かった(表3)。驚くべきことに、投薬はどちらの経路についても同様の全身曝露を生じるように設定したにもかかわらず、鼻腔内投与後の血清濃度は明らかに低く(図2)、6006ng/mlに達した一方、静脈内注射後のCmaxは10倍を超えて高かった(63709ng/ml)(表3)。静脈内注射後、嗅球、小脳および脳幹における最大濃度(Cmax)および曝露(AUC)は同様の値に達し、それぞれ、Cmaxについては202ng/ml、257ng/ml、および174ng/mlであり、AUCについては448ng−h/ml、567ng−h/ml、および416ng−h/mlであった。脳組織において、静脈内注射2時間後にCmaxになり、4時間後にESBA105を検出しなかった。対照的に、鼻腔内投与後に、すべての脳領域において明らかにより高い濃度を測定した。最高値は嗅球で得られ(Cmax:12586ng/ml;AUC;23130ng−h/ml)、次いで脳幹(Cmax:3169ng/ml;AUC;7942ng−h/ml)、小脳(Cmax:2819ng/ml;AUC:5908ng−h/ml)および大脳(Cmax:1831ng/ml;AUC:2951ng−h/ml)であった。さらに、静脈内注射と対照的に、鼻腔内投与の4時間後に、すべての脳領域においてESBA105はなお検出可能な濃度であった。これらの結果は、ESBA105は、血液からBBBを横切ってCNSに浸透することができ、最も効率的な送達経路は鼻腔内投与によるものであることを実証している(表3)。
(PZペプチドは、ESBA105のBBBを横切る送達を改善する)
本実施例は、Pzペプチドが、scFvのCNSへの鼻腔内送達を著しく増強することを実証する。特に、Pzペプチドの、BBBを通って薬物を輸送するための浸透増強剤として機能する能力を、ESBA105に3mMのPzペプチドを加え、脳への輸送を査定することによって試験した。Pzペプチドの存在下で、嗅球、大脳および小脳において、ESBA105単独よりも早くCmaxに達した(最初の投薬後2時間に代わって1時間)(表4)。さらに、Pzペプチドを加えることにより、嗅球および大脳におけるCmaxが2〜3倍増加し(それぞれ、7309〜15786ng/mlおよび1133〜3417ng/ml)、一方脳幹におけるCmaxは変化がないままであった。Cmaxの組織対血中比は、嗅球および大脳において、ESBA105単独よりもESBA105とPzペプチドとを同時投与した方が明らかに高かった(図3A)。しかし、小脳、脳幹および血清への送達に対する影響は、あまりはっきりしなかった。要約すると、Pzペプチドによって、分子量が大きいタンパク質を、全身曝露を増加させることなく嗅球および大脳に送達することを増強することができる(図3)。したがって、治療への適用に関して、Pzペプチドによって、全身性副作用の危険性を増加させることなく薬物送達が増強され得る(表4)。
Claims (19)
- 抗体および浸透増強剤を含む組成物であって、該浸透増強剤が4−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル(Pz)にN末端で連結された、配列番号28、29、30、31、32、Pro−Leu−GlyおよびPro−Leuからなる群より選択されるペプチドである、組成物。
- 前記浸透増強剤が、4−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル(Pz)にN末端で連結された配列番号28である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体がscFvである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗体が、TNFアルファ、アミロイドベータ、アミロイドベータ由来拡散性リガンド受容体、モノアミンオキシダーゼB、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニンデカルボキシラーゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼ、N−メチル−D−アスパルテート受容体(GRIN1としても公知である)、GRINA、GRIN2D、GRIN2C、GRIN3B、GRIN2A、GRIN2B、GRIN3A、ヒスタミンH1受容体、ムスカリン様受容体(CHRM1としても公知である)、CHRM2、CHRM3、CHRM4、ヒポクレチン受容体1、ヒポクレチン受容体2、5−ヒドロキシトリプタミン(HTR1Aとしても公知である)、ドーパミン受容体(DRD1としても公知である)、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5、アドレナリンベータ1受容体、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびドーパミンD2受容体からなる群より選択される標的抗原に特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記標的抗原がTNFアルファである、請求項4に記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、または配列番号27と少なくとも90%の同一性を持つアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号35と少なくとも90%の同一性を持つアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、または配列番号34と少なくとも90%の同一性を持つアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項3または7に記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号33と少なくとも90%の同一性を持つアミノ酸配列を含む、請求項3、7または8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号36または配列番号37と少なくとも90%の同一性を持つアミノ酸配列をさらに含む、請求項3、7または8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体が、前記浸透増強剤に共有結合している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記浸透増強剤によって、前記抗体の中枢神経系への選択的鼻腔内送達が促進される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記浸透増強剤が、4−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル−Pro−Leu−Gly−Pro−D−Argである、請求項1に記載の組成物。
- 抗体、浸透増強剤、および使用説明書を含むキットであって、該浸透増強剤が4−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル(Pz)にN末端で連結された、配列番号28、29、30、31、32、Pro−Leu−GlyおよびPro−Leuからなる群より選択されるペプチドである、キット。
- 医薬品として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬品が、神経性障害を処置、予防するかまたはその進行を遅延させるための使用のためのものである、請求項15に記載の組成物。
- 神経性障害を処置、予防するかまたはその進行を遅延させるための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記障害が、片頭痛、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、てんかん、脳卒中、髄膜炎、筋萎縮性側索硬化症、不眠症、髄膜炎、記憶障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、脳卒中、外傷性脳損傷、およびストレスからなる群より選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記障害が、片頭痛、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、てんかん、脳卒中、髄膜炎、筋萎縮性側索硬化症、不眠症、髄膜炎、記憶障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、脳卒中、外傷性脳損傷、およびストレスからなる群より選択される、請求項17に記載の使用。
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