JP5571073B2 - Ｓ１ｐ１受容体作働薬およびその使用 - Google Patents

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相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）下に、２００８年６月２０日出願の米国暫定特許出願第６１／０７４４７６号に対する優先権を主張するものであり、当該出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤としての活性を有する化合物、より具体的にはＳ１Ｐ１受容体作働薬である化合物に関するものである。本発明は、自己免疫疾患などの不適切なＳ１Ｐ１受容体活性に関連する疾患を治療する上でのそのような化合物の使用に関するものでもある。
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態変化、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞走化作用および内皮細胞イン・ビトロ血管新生を生じるものなどの多くの細胞効果を誘発することが示されている。従って、Ｓ１Ｐ受容体は、創傷治癒および腫瘍増殖阻害などの治療用途における良好な標的である。Ｓ１Ｐは一部に、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５（以前は、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と呼ばれていたもの）と称される一組のＧタンパク質共役受容体を介して細胞にシグナル伝達する。これらの受容体は、構造的に関連しているリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に関して、他の３種類の受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３（以前はＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４およびＥＤＧ−７と称されていたもの））と５０から５５％のアミノ酸およびクラスター同一性を共有している。
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）においては、リガンドがその受容体に結合するとコンホメーション変化が誘発されて、関連するＧタンパク質のα−サブユニット上でのＧＤＰのＧＴＰによる置き換えとそれに続くＧタンパク質の細胞質中への放出が引き起こされる。次に、α−サブユニットがβγ−サブユニットから解離し、各サブユニットがエフェクタータンパク質と会合とすることができ、それが二次情報伝達物質を活性化して細胞応答を生じさせる。最終的に、Ｇタンパク質上のＧＴＰは加水分解されてＧＤＰとなり、Ｇタンパク質のサブユニットは互いに、そして受容体と再会合する。増幅が、一般的なＧＰＣＲ経路において主要な役割を果たす。一つのリガンドの一つの受容体への結合により、それぞれが多くのエフェクタータンパク質と会合する能力を有する多くのＧタンパク質の活性化が生じ、それによって細胞応答の増幅が生じる。
個々の受容体が組織特異的であってしかも応答特異的でもあることから、Ｓ１Ｐ受容体は良好な薬剤標的となる。一つの受容体に対して選択的な作働薬または拮抗薬の開発は、細胞応答を、その受容体を含む組織に限局することで、望ましくない副作用を制限することから、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。ある種の細胞応答を開始または抑制しながら他のものに影響を与えない作働薬または拮抗薬の開発が可能となることから、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も重要である。例えば、Ｓ１Ｐ１受容体サブタイプは、リンパ球輸送において主要な役割を果たすものであり、合成小分子Ｓ１Ｐ１受容体作働薬が二次リンパ器官でのリンパ球分離を誘発することで末梢免疫応答を抑制可能であることは明確になっている（Ｃｏｏｋｅ，Ｎ．；Ｚｅｃｒｉ，Ｆ． Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ． Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７；４２：２４５−２６３）。
免疫機能調節におけるこの軸の重要性が、主として小分子ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）を用いた逆薬理学を介して確認された。ＦＴＹ７２０は、イン・ビボでリン酸化されて、Ｓ１Ｐ２を例外として全ての既知のＳ１Ｐ受容体の作働薬であるＦＴＹ７２０−Ｐを発生するプロドラッグである（Ｍａｎｄａｌａ Ｓ， Ｈａｊｄｕ Ｒ， Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ Ｊ， ｅｔ ａｌ．，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｂｙ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；２９６：３４６−３４９）。ＦＴＹ７２０投与によって末梢リンパ球減少が生じ、それが移植（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ ａｎｄ Ｌｙｎｃｈ ＫＲ． ＦＴＹ７２０：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｐｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２；１４：５６９−５７５およびそこでの参考文献）および実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）などの自己免疫疾患（例：関節炎；Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｍ，Ｉｍａｙｏｓｈｉ Ｔ ａｎｄ Ｏｋｕｍｏｔｏ Ｔ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＦＴＹ７２０，ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ， ｏｎ ａｄｊｕｖａｎｔ−ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｉｎｔ．Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．２０００；２２：３２３−３３１）の動物モデル、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル（Ｋａｔａｏｋａ Ｈ， Ｓｕｇａｈａｒａ Ｋ， Ｓｈｉｍａｎｏ Ｋ， ｅｔ ａｌ． ＦＴＹ７２０，ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ， ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ， ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２（６）：４３９−４４８）；ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス、すなわち全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の動物モデル（Ｏｋａｚａｋｉ Ｈ， Ｈｉｒａｔａ Ｄ， Ｋａｍｉｍｕｒａ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＦＴＹ７２０ ｉｎ ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒ Ｍｉｃｅ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；２９：７０７−７１６）およびＮＯＤマウスでの糖尿病発生（Ｙａｎｇ Ｚ．， Ｃｈｅｎ Ｍ． Ｆｉａｌｋｏｗ ＬＢ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ＦＴＹ７２０ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｎｏｎ ｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ． Ｃｌｉｎ Ｉｍｕｎｏｌ．２００３；１０７：３０−３５）での有益な結果に関連していることが、前臨床試験によって明らかになった。さらに、ＭＳ患者におけるＦＴＹ７２０の最近完了した臨床試験（２相）からの結果は、ヒト自己免疫疾患を治療する上での有効な治療手法としてのＳ１Ｐ受容体活性化作用の可能性を強調するものである（Ｋａｐｐｏｓ Ｌ， Ａｎｔｅｌ Ｊ， Ｃｏｍｉ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｏｒａｌ ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ （ＦＴＹ７２０） ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２００６；３５５（１１）：１１２４−１１４０）。
Ｃｏｏｋｅ，Ｎ．；Ｚｅｃｒｉ，Ｆ． Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ． Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７；４２：２４５−２６３． Ｍａｎｄａｌａ Ｓ， Ｈａｊｄｕ Ｒ， Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ Ｊ， ｅｔ ａｌ．，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｂｙ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；２９６：３４６−３４９． Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ ａｎｄ Ｌｙｎｃｈ ＫＲ． ＦＴＹ７２０：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｐｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２；１４：５６９−５７５． Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｍ，Ｉｍａｙｏｓｈｉ Ｔ ａｎｄ Ｏｋｕｍｏｔｏ Ｔ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＦＴＹ７２０，ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ， ｏｎ ａｄｊｕｖａｎｔ−ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｉｎｔ．Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．２０００；２２：３２３−３３１． Ｋａｔａｏｋａ Ｈ， Ｓｕｇａｈａｒａ Ｋ， Ｓｈｉｍａｎｏ Ｋ， ｅｔ ａｌ． ＦＴＹ７２０，ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ， ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ， ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２（６）：４３９−４４８． Ｏｋａｚａｋｉ Ｈ， Ｈｉｒａｔａ Ｄ， Ｋａｍｉｍｕｒａ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＦＴＹ７２０ ｉｎ ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒ Ｍｉｃｅ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；２９：７０７−７１６． Ｙａｎｇ Ｚ．， Ｃｈｅｎ Ｍ． Ｆｉａｌｋｏｗ ＬＢ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ＦＴＹ７２０ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｎｏｎ ｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ． Ｃｌｉｎ Ｉｍｕｎｏｌ．２００３；１０７：３０−３５． Ｋａｐｐｏｓ Ｌ， Ａｎｔｅｌ Ｊ， Ｃｏｍｉ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｏｒａｌ ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ （ＦＴＹ７２０） ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２００６；３５５（１１）：１１２４−１１４０．
免疫疾患治療における最近の療法は、患者の免疫系全体を抑制するのが普通であることから、感染に対して反応する身体の能力も大きく損なわれる。この種類の代表的な薬剤には、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートなどがある。炎症を軽減し、免疫応答を抑制するコルチコステロイド類は、長期治療で使用すると副作用を生じる。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）は疼痛および炎症を軽減し得るが、それらは消化管出血などの重大な副作用を生じさせる。従って、これらの副作用に悩まされない治療が必要とされている。本発明は、そのニーズおよび関連するニーズを満たすものである。
１態様において、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容されるものが提供される。
Figure 0005571073
 式中、
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
Ａは、フェニル、複素環、３から６員のシクロアルキルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環であり；
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個の原子を含み、二重結合を含んでいても良い飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されており；
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ２はＮまたはＣＨであり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Figure 0005571073
 は、
Figure 0005571073
 から選択され；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、アミノおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｚは、
（ｉ）アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されたシクロアルキル；１個もしくは２個のカルボキシ基で置換されたシクロアルキルアルキル；モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、置換されたヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、置換されたカルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、置換されたカルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルコキシアルキル、置換されたカルボキシアルコキシアルキル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、複素環アミノ、複素環アミノアルキル、複素環アミノカルボニル、複素環アミノオキシまたはヘテロアラルキル基；
（ｉｉ）下記式（ｂ）の基：
Figure 0005571073
 （式中、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；または
Ｒ７およびＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）３から選択される基を形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；またはＲ８およびＲ９がそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキルを形成しており；
Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される。）
であるか；
（ｉｉｉ）Ｚに結合しているフェニル環の炭素に隣接するフェニル環の炭素原子上にＲ３がある場合、Ｒ３とＺが一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１１−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１１−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１１−を形成していることができ、Ｒ１１は水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、置換されたカルボキシアルキルまたはアミノカルボニルから選択され；
ただし、
Figure 0005571073
 が
Figure 0005571073
 から選択される場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５のうちの少なくとも一つがＮである。
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）を有するか、それの製薬上許容される塩である。
Figure 0005571073
 式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｘ２はＮまたはＣＨであり；
Figure 0005571073
 は
Figure 0005571073
 から選択され；
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個の原子を含む飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されており；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；または
Ｒ７とＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−から選択される基を形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
ただし、
Figure 0005571073
 が
Figure 0005571073
 から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも一つがＮである。
第２の実施形態において本発明は、患者におけるＳ１Ｐ１受容体が介在する状態の治療方法を提供する。そのような方法では、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する生理活性を調節する上で有効な量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を患者に投与する。Ｓ１Ｐ１受容体が介在する状態は、例えば移植片拒絶反応（固形臓器移植片および島細胞）；移植片拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症疾患；関節リウマチ；狼瘡；インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；急性および慢性リンパ性白血病およびリンパ腫であることができる。
第３の態様において本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体が介在する生理活性を調節する方法を提供する。本発明は、治療または予防を必要とする患者での卵巣癌、腹膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲状腺癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および前立腺癌；急性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（「ＡＲＤＳ」）、喘息などの慢性肺疾患の急性炎症増悪、経角膜凍結もしくは皮膚火傷などの表面上皮細胞損傷および虚血などの心血管疾患などの疾患の治療または予防で式（Ｉ）または（Ｉａ）のＳ１Ｐ１調節剤（すなわち作働薬）を使用する方法をも提供する。
第４の態様において本発明は、大脳動脈における血管狭窄、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫および関連する免疫障害、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、関節リウマチ、非糸球体性ネフローゼ、肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、肝炎およびウェゲナー肉芽腫症など（これらに限定されるものではない）の障害の治療における式（Ｉ）または（Ｉａ）のＳ１Ｐ１調節剤の使用方法を提供する。
第５の態様において本発明は、治療上有効量の免疫系を刺激する式（Ｉ）または（Ｉａ）のＳ１Ｐ−１調節剤（例えば、作働薬）を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、患者における疾患または障害を治療する上での式（Ｉ）または（Ｉａ）のＳ１Ｐ１調節剤の使用方法を提供する。ある種の実施形態において、患者は感染因子によって冒されている。他の実施例では、対象者は免疫不全状態である。
第６の態様において本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第７の態様において本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。１実施形態において、用途は多発性硬化症である。
第８の態様において本発明は、多発性硬化症の治療で使用される医薬製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
第９の態様において本発明は、下記式（ＩＩ）の中間体に関するものである。
Figure 0005571073
 式中、Ｚ′はヒドロキシ、アミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、１，３−ジオキサン−２−イル、ハロアルキルまたはハロであり、他の基は上記の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。１実施形態において、Ｌはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。この群内で、ある化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨである。この群内で、別の化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨであり、Ａはフェニルである。この群内で、別の化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨであり、Ａはフェニルであり、ｍおよびｎは０であり、ｎは１であり、Ｒ３はハロまたはアルキルである。
第９の態様において本発明は、下記式（ＩＩＩ）の中間体に関するものである。
Figure 0005571073
 式中、Ｙ′はハロ、好ましくはクロロまたはトリアルキルスズであり、他の基は上記の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。この群内で、ある化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨである。この群内で、別の化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨであり、Ａはフェニルである。この群内で、別の化合物群では、Ｘ１は−Ｎ−であり、Ｘ２はＣＨであり、Ａはフェニルであり、ｍおよびｎは０であり、ｎは１であり、Ｒ３はハロまたはアルキルである。
定義
別段の断りがない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、本願に関して定義されるものであって、下記の意味を有する。
「Ｃα−βアルキル」は、分岐、環状もしくは直鎖またはこれら三種類のいずれかの組み合わせの関係で最小α個と最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本セクションに記載のアルキル基は、１個もしくは２個の二重結合もしくは三重結合を含むこともできる。Ｃ１−６アルキルの例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0005571073
「−ＯＣα−βアルキル」は、Ｃα−βアルキルが上記で定義の通りである基を意味する。
「アルキル」とは、別段の断りがない限り、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチルなどである。アルキルは、上記で定義のＣα−βアルキルから独立したものであり、アルキル基がＣα−βアルキル形式で書かれていない場合に言及されるものである。
「アルキレン」は、別段の断りがない限り１から６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
「アルキルカルボニル」は、−ＣＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルカルボニルなどである。
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニルなどである。
「アルコキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和炭化水素基または１個もしくは２個の−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）で置換された３から６個の炭素の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
「アミノアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または１もしくは２個の−ＮＲＲ′（Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、カルボキシアルキル、置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、アラルキル、複素環アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨおよび／または１から３個のフルオロから選択される。）で置換された３から６個の炭素の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどであり；ただし、請求項１のセクション（ｉ）におけるＺ基がアミノアルキルである場合、そのアミノアルキル基は−ＣＲａＲｂ−ＮＲＲ′であり、各Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはアルキルであり、Ｒ′はカルボキシアルキルである。
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または１もしくは２個の−ＮＲＲ′（Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′は、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、カルボキシアルキル、置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、複素環アミノアルキル、アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨから選択される。）で置換された３から６個の炭素の分岐１価飽和炭化水素基である。）を意味し、例えば２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどであり。
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ′基（Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′は、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである。）を意味し、例えば−ＣＯＮＨ−（３−ヒドロキシプロピル）、シクロプロピルアミノカルボニルなどである。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ′基（Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである。）を意味し、例えば−ＳＯ２ＮＨ−（３−ヒドロキシプロピル）、シクロプロピルアミノスルホニルなどである。
「アシル」は、−ＣＯＲ基（Ｒは本明細書で定義のアルキルまたはハロアルキルである。）を意味する。
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルまたは置換されたカルボキシアルキルである。）を意味し、例えば２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ、３−カルボキシプロピオニルアミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨなどである。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味する。アルコキシは、上記で定義の「−ＯＣα−βアルキル」基から独立したものであり、アルキル基がＣα−βアルキル形式で書かれていない場合に言及されるものである。
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒはフェニルである。）を意味する。
「炭素環」は、炭素の環原子のみを有する環状基を意味する。
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り３から１０個の炭素原子の環状飽和１価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。シクロアルキル基は、別段の断りがない限りアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはカルボキシで置換されていても良い。
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のシクロアルキルである。）を意味する。
「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味する。
「カルボキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基またはカルボキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えば２−カルボキシエチル、カルボキシメチルなどである。
「置換されたカルボキシアルキル」は、１個もしくは２個のアミノで置換されている上記で定義のカルボキシアルキルを意味する。
「カルボキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記で定義のカルボキシアルキルである。）を意味する。
「置換されたカルボキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記で定義の置換されたカルボキシアルキルである。）を意味する。
「カルボキシアルコキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記で定義のカルボキシアルキルである。）を意味する。
「置換されたカルボキシアルコキシアルキル」は、−（アルキレン）−Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記で定義の置換されたカルボキシアルキルである。）を意味する。
「カルボキシアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ（Ｒは上記で定義のカルボキシアルキル基である。）を意味する。
「ジ置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ＲおよびＲ′は独立に、それぞれ本明細書で定義のアルキルまたはアルキルスルホニルである。）を意味し、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどである。ＲおよびＲ′がアルキルである場合、それは本明細書において、ジアルキルアミノとも称される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、分岐、環状もしくは直鎖またはこれら三種類のいずれかの組み合わせの関係で最小ｖ個と最大ｗ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ｖおよびｗは整数を表す。本セクションに記載のアルキル基は、１個もしくは２個の二重結合もしくは三重結合を含むこともでき、アルキル鎖に結合しているいずれかの数、少なくとも１個の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換わっている。
「−ＯＣｖ−ｗハロアルキル」は、Ｃｖ−ｗハロアルキルが上記で定義の通りである基を意味する。
「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味する。
「ハロアルキル」は、別段の断りがない限り、１から３個の水素原子がハロ基によって置き換わっている１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばトリフルオロメチルなどである。ハロアルキルは、上記で定義の「Ｃｖ−ｗハロアルキル」から独立したものであり、アルキル基がＣｖ−ｗハロアルキル形式で書かれていない場合に言及される。
「ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐飽和１価炭化水素基を意味するが、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらの両方が同一の炭素原子上にあることはない。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
「置換されたヒドロキシアルキル」は、独立にアミノ、モノ置換もしくはジ置換のアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）３（Ｒは水素またはアルキルである。）および／または１から３個のフルオロから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された上記で定義のヒドロキシアルキルを意味するが、ただし、請求項１のセクション（ｉ）におけるＺ基がアミノアルキルである場合、そのアミノアルキル基は−ＣＲａＲｂ−ＮＲＲ′であり、各Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはアルキルであり、Ｒ′は置換されたヒドロキシアルキルであり、そのヒドロキシアルキルはカルボキシおよび／またはフルオロで置換されている。
「置換されたヒドロキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ（Ｒは上記で定義の置換されたヒドロキシアルキルである。）を意味する。
「５員または６員ヘテロアリール」は、１、２もしくは３個の環原子が独立にＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５もしくは６個の環原子の１価単環式芳香族基を意味する。代表例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ（Ｒは、５もしくは６個の環原子の１価単環式芳香族基ヘテロアリール環であり、１個、２個もしくは３個の環原子が独立にＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、ただし少なくとも１個の環原子がＮである。）を意味する。ヘテロアリール環は、カルボキシで置換されていても良い。
「複素環」は、１個もしくは２個の環原子が独立にＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子（ｎは０から２の整数である。）であり、残りの環原子はＣである５から８個の環原子の飽和１価単環式基を意味する。
「複素環アミノ」は、１個もしくは２個の環原子が独立にＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくはＣ（Ｏ）（ｎは０から２の整数である。）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ただし少なくとも１個の環原子が窒素である５から８個の環原子の飽和１価単環式基を意味し、例えばピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アジリジニルなどである。複素環アミノ基は、独立にヒドロキシル、カルボキシ、フルオロ、カルボキシアルキルまたはアルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていても良い。
「複素環アミノカルボニル」は、Ｒが上記で定義の複素環アミノ基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味し、例えばピロリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニルなどである。
「複素環アミノオキシ」は、Ｒが上記で定義の複素環アミノ基である−Ｏ−Ｒ基を意味し、例えばピロリジニルオキシ、アゼチジニルオキシなどである。
「複素環アミノアルキル」は、Ｒが上記で定義の複素環アミノ基である−アルキレン−Ｒ基を意味し、例えばピロリジニルエチル、アゼチジニルプロピルなどであり、ただし、請求項１のセクション（ｉ）におけるＺ基が複素環アミノアルキル基であり、その複素環アルキルアミノ基が１個のカルボキシ基で置換されており、ヒドロキシル、カルボキシ、フルオロまたはアルキルで置換されていても良い場合、アルキレン鎖は−ＣＲａＲｂ−でない（ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはアルキルである。）。
「モノ置換アミノ」は、Ｒがそれぞれ本明細書で定義のアルキルまたはカルボキシで置換されたシクロアルキルである−ＮＨＲ基を意味し、例えばメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−カルボキシシクロブチルアミノなどである。Ｒがアルキルである場合、それは本明細書においてモノアルキルアミノとも称される。
「オキソ」および「チオオキソ」という用語は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニルの場合）および＝Ｓ（チオカルボニルの場合）を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「スルホニルアミノ」は、Ｒがそれぞれ本明細書で定義のアルキルまたはカルボキシアルキルである−ＮＨＳＯ２Ｒ基を意味する。Ｒがアルキルである場合、それは本明細書においてアルキルスルホニルとも称される。
本明細書および特許請求の範囲には、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」（マーカッシュ群と称される場合がある）という言語を用いた種のリストが含まれている。この言語を本願で用いる場合、別段の断りがない限り、それは群全体またはその群のいずれか単一の構成員またはその群のいずれかの下位群を含むことを意味する。この言語の使用は、単に簡潔さを目的としたものであって、いかなる形であっても、必要に応じて個々の要素や下位群を除くことを制限するものではない。
「処置」および「治療」は、状態、疾患、障害などの改善を生じる効果、例えば減弱、軽減、調節または除去を含むものであり、予防的処置および反応的処置を含む。
「製薬上許容される塩」は、従来の手段によって製造される塩を意味し、当業者には公知である。「製薬上許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸など（これらに限定されるものではない）の無機酸および有機酸の塩基塩などがある。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、そのカルボキシ基に好適な製薬上許容されるカチオン対は当業者に公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオンなどがある。「薬理上許容される塩」の別の例に関しては、下記およびバージらの報告（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７））を参照する。
留意すべき点として、本発明の化合物の一部のものの構造には不斉炭素原子が含まれる。従って理解すべき点として、そのような不斉から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別段の断りがない限り、本発明の範囲に包含される。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。アルケン類は、適宜にＥまたはＺの幾何学を含み得る。
留意すべき点として、本発明の化合物は、下記の例で示したヘテロ原子置換された複素環アミノ基（Ｙ′＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異型で存在し得る基を含むことができる。
Figure 0005571073
本明細書においては、一つの形態を命名、説明、表示および／または特許請求しているが、あらゆる互変異型が、そのような命名、説明、表示および／または特許請求に本質的に包含されるものである。本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって想到される。
プロドラッグは、患者にそのプロドラッグを投与した後に、加水分解、代謝などのイン・ビボの生理作用によって化学的に修飾されて本発明の化合物となる活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する好適性および技術は、当業者には公知である。エステルが関与するプロドラッグの概論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照する。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、アルキル（例：メチル、エチル）、シクロアルキル（例：シクロヘキシル）、アラルキル（例：ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニル−オキシアルキル（例：ピバロイルオキシメチル）などの各種エステルなどがある。アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされており、それはイン・ビボでエステラーゼによって開裂されて、遊離の薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））でマスクされている。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９０５１（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸、それらの製造および使用が開示されている。
「薬剤のＥＣ５０」は、Ｓ１Ｐ受容体のスフィンゴシンその他のリガンドの結合および／またはＳ１Ｐ受容体の機能活性（例えば、シグナル伝達活性）等のある活性が、そのＳ１Ｐ受容体についての最大値の５０％である薬剤濃度を含むものであった。異なる表現をすると、ＥＣ５０は、１００％活性化を追加のリガンド／作働薬を加えても上昇しないＳ１Ｐ受容体の活性量とし、０％活性化を追加のリガンド／作働薬がない状態でのアッセイでの活性量とした場合に、５０％活性化を与える薬剤の濃度である。
「精製された」および同様の用語は、自然または天然環境で分子または化合物に通常伴われる汚染物を実質的に含まない形でのその分子または化合物の単離に関するものである。
「免疫調節」は、免疫系の機能化に対する効果を含み、免疫応答の強化と免疫応答の抑制の両方を含むものである。
「有効量」は、選択された効果を生じる上で十分な量を包含する。例えば、Ｓ１Ｐ１受容体作働薬の有効量は、Ｓ１Ｐ１受容体の細胞シグナル伝達活性を低下させる量である。
「製薬上許容される」という用語は、適宜に、動物またはヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応その他の不都合な反応を生じない分子的実体および組成物を含むものである。
「製薬上許容される担体」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などがある。医薬活性物質におけるそのような媒体および薬剤の使用は当業界では公知である。従来の媒体や薬剤が有効成分と不適合である場合を除き、治療組成物でのそれの使用が想到される。追加の有効成分を、その組成物に組み込むこともできる。
「Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個の原子を含む飽和３、４、５、６もしくは７員環である」という用語は、Ｌが３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する飽和炭素環（炭素環原子のみを有する環）であり、０、１もしくは２個の炭素環原子がＮ、ＯまたはＳによって置き換わっていることができることを意味する。
実施形態
（Ｉ）１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0005571073
 が
Figure 0005571073
 であり、好ましくは
Figure 0005571073
 であるものである。この群内では、ある化合物群において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２およびＸ５はＣＨである。この群内では、別の化合物群は、Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、Ｘ５がＮであるものである。群（Ｉ）およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０である。群（Ｉ）およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｍは０であり、ｏは１または２である。
（ａ）上記実施形態（Ｉ）およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｌは飽和３、４、５、６もしくは７員環、好ましくは３、４または５員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されている。この群内では、ある化合物群において、Ｌはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ１はメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
（ｂ）上記実施形態（Ｉ）およびそれに含まれる群内では、別の化合物群において、ＬはＮ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは２個の原子を含む飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル０、１もしくは２個の基から選択されるによって置換されている。この群内では、ある化合物群において、Ｌはピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはオキセタニルである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ１はメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
（ＩＩ）別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｌが飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環がＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されているものである。この群内では、ある化合物群において、Ｌはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ１はメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、アミノまたはＣ１−４アルキルであり、アルキルは直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ３はフルオロ、アミノ、メチルである。
（ｉ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）およびＩＩならびにそれに含まれる群内では、１実施形態において、Ａは「課題を解決するための手段」で定義のＲ１基で置換されたフェニルである。これらの群内では、別の化合物群において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され、そのアルキル基は上記で挙げた基であり、直鎖または分岐および飽和のものである。好ましくは、Ｒ１はメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。好ましくは、Ａはフェニルまたは２位においてフルオロで置換されたフェニルまたは４位においてフルオロもしくはヒドロキシルで置換されたフェニルであり、Ｌに結合しているフェニル環の炭素原子が１位である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、アミノまたはＣ１−４アルキルであり、アルキルは直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ３はフルオロ、アミノ、メチルである。
（ｉｉ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）およびＩＩならびにそれに含まれる群内では、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａが「課題を解決するための手段」で定義されたＲ１基で置換されたシクロアルキルであるものである。これらの群内では、ある化合物群において、Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され、そのアルキル基は上記の基であり、直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ１が存在する場合はフルオロである。好ましくはＲ１は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。好ましくは、Ａは、シクロプロピル、４位において２個のフッ素原子でジ置換されたシクロヘキシルまたは３位において２個のフッ素原子でジ置換されたシクロペンチルであり、Ｌに結合している炭素原子が１位である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、アミノまたはＣ１−４アルキルであり、アルキルは直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ３はフルオロ、アミノ、メチルである。
（ｉｉｉ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）およびＩＩならびにそれらに含まれる群では、別の化合物群において、Ａは５員もしくは６員複素環であり、好ましくはＡは「課題を解決するための手段」で定義のＲ１基で置換されたテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され、そのアルキル基は上記の基であり、直鎖または分岐および飽和である。好ましくはＲ１は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。好ましくはＡは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルであり、ｍは０である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、アミノまたはＣ１−４アルキルであり、アルキルは直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ３はフルオロ、アミノ、メチルである。
（ｉｖ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）およびＩＩならびにそれらに含まれる群では、別の化合物群において、Ａは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、好ましくはＡは「課題を解決するための手段」で定義のＲ１基で置換されたピリジニル、チエニル、ピリミジニル、フラニルまたはピロリルである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルから選択され、そのアルキル基は上記の基であり、直鎖または分岐および飽和である。好ましくはＲ１は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。好ましくはＡは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、フラニルまたはピロリルであり、ｍは０である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、アミノまたはＣ１−４アルキルであり、アルキルは直鎖または分岐および飽和であり、好ましくはＲ３はフルオロ、アミノ、メチルである。
（Ａ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、ある化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたシクロアルキル；または１個もしくは２個のカルボキシで置換されたシクロアルキルアルキルであり、好ましくはＺは１−アミノシクロプロプ−１−イル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イル、４−カルボキシシクロブチルメチル、（シス）−３−カルボキシシクロブチルメチル、（トランス）−３−カルボキシシクロブチル−メチルまたは３，３−ジカルボキシシクロブチルメチル．この群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであり、フェニル環の２位に結合している。
（Ｂ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩＩ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚはモノ置換アミノ、ジ置換アミノまたはスルホニルアミノである。この群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであり、フェニル環の２位に結合している。
（Ｃ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚは複素環アミノ、複素環アミノアルキル、複素環アミノカルボニル、複素環アミノオキシまたはヘテロアラルキルである。この群内では、ある化合物群において、上記で挙げた基における複素環アミノ環はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルであり、各環は定義のセクションで定義のように置換されている。好ましくは、Ｚは１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル、Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）エチル、Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−４−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルピロリジン−４−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル、４−カルボキシイミダゾール−１−イルメチル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシ−メチルアゼチジン−１−イルメチル、３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、２−オキソピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシピラゾール−１−イルメチル、４−カルボキシピラゾール−１−イルメチル、５−カルボキシピラゾール−１−イル−メチル、アゼチジン−１−イルカルボニル、３−カルボキシアゼチジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル、３Ｒ−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニル、３Ｒ−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルまたは５−カルボキシイミダゾール−１−メチルである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであり、およびフェニル環の２位に結合している。
（Ｄ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚはカルボキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、置換されたヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、置換されたカルボキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、置換されたカルボキシアルコキシアルキル、アミノカルボニルまたはアシルアミノである。この群内では、ある化合物群において、Ｒ３はフルオロ、アミノ、メチルであり、ｏは１または２である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ＺはカルボキシメチルＮＨＣＯ−、２−カルボキシエチルＮＨＣＯ−、３−カルボキシプロピルＮＨＣＯ−、２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−、１−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル、１Ｒ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル、１Ｓ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル、Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシブチル、３−アミノ−３−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２−４−ヒドロキシブチル、Ｓ−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルＣＯＮＨ−、Ｒ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、Ｓ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、Ｒ−１−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、Ｒ−２−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、Ｓ−２−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−、２−（カルボキシメチルアミノ）エチル、Ｓ−１−ヒドロキシ−２−カルボキシエチル−ＣＯＮＨ−、Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシブチル、２−ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチル、３−カルボキシプロピルアミノ、２−カルボキシエチルアミノ、Ｒ−１−アミノエチル、３−カルボキシプロピル、３Ｒ−グリセリルオキシ、３Ｓ−グリセリルオキシ、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−アセチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルＮＨＣＯ−、Ｓ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチルＣＯＮＨ−、２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチルＮＨＣＯ−、２−アミノエチル、シクロプロピルＮＨＣＯ−、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、Ｒ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−、２−メチルスルホニルアミノエチル、２−メトキシエチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−、１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル、Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル−、Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、（Ｓ）−１−アミノエチル、３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル、３−カルボキシプロピルアミノメチル、２−アミノ−２−カルボキシエチル、３−（アゼチジン−１−イル）プロピルアミノメチル、Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（１−カルボキシシクロプロピル）アミノメチル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、カルボキシメチルオキシメチル、１−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（３Ｓ，１Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（３Ｒ，１Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであり、フェニル環の２位に結合している。
（Ｅ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩＩ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚは下記式（ｂ）の基：
Figure 0005571073
 であり、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル；好ましくはＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ４はＨまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル；好ましくはＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ５はＨまたはメチルであり；または
Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；好ましくはＲ４およびＲ５が一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキル；好ましくはＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキルであり；好ましくはＲ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ８はＨまたはメチルであり；または
Ｒ７およびＲ８が一体となって、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）３−から選択され；好ましくはＲ７およびＲ８が一体となって−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子とともにシクロアルキルを形成しており；好ましくはＲ９はＨであり；
各Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；好ましくはＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルであり；好ましくはＲ１０はＨまたはメチルである。
この化合物群内では、ある化合物群において、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ４はＨまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキルから選択され；好ましくはＲ５はＨまたはメチルであり；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキルであり；好ましくはＲ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ８はＨまたはメチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ９はＨまたはメチルであり；
各Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ１０はＨまたはメチルである。
この化合物群内では、別の化合物群において、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；好ましくはＲ４およびＲ５が一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルであり；好ましくはＲ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ８はＨまたはメチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキルから選択され；好ましくはＲ９はＨまたはメチルであり；
各Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ１０はＨまたはメチルである。
この化合物群内では、さらに別の化合物群において、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ４はＨまたはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ５はＨまたはメチルであり；
Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
Ｒ７およびＲ８が一体となって、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）３から選択され；好ましくはＲ７およびＲ８が一体となって−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または（ＣＨ２）３−であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ９はＨまたはメチルであり；
各Ｒ１０は、各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキル；好ましくはまたは直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルから選択され；好ましくはＲ１０はＨまたはメチルである。
この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、Ｚは３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシ−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシ−３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル、Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル、Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル、１Ｒ，３Ｓ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル、１Ｓ，３Ｒ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル、Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル、Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル、１−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−メチルエチル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−４−イル、Ｒ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル、Ｓ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル、Ｒ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチルまたはＳ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチルである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであって、フェニル環の２位に結合しており、Ｚは３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル、３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル、Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチルまたはＳ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチルである。
（Ｆ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 において、Ｚはであり、Ｒ３はＺを有する炭素に隣接するフェニル環上の炭素原子上にあり、Ｒ３およびＺが一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１１−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１１−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１１−を形成していることができ、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキルまたは置換されたカルボキシアルキル；またはアミノカルボニルから選択される。この群内では、ある化合物群において、Ｒ３はフルオロ、アミノ、メチルであり、ｏは１または２である。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、
Figure 0005571073
 は、２−カルボキシエチルインドール−５−イル、インドール−５−イル、３−カルボキシプロピルインドール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１−カルボキシメチルインドール−５−イル、２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル、２−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル、２−（２−カルボキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−インドール−５−イル、２−（カルボキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−インドール−５−イル、１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−６−イルまたは１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−５−イルである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２であり、好ましくはｏは１であり、Ｒ３はフルオロであって、フェニル環の２位に結合している。
（Ｇ）実施形態Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ａ）（ｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ａ）（ｉｖ）、Ｉ（ｂ）（ｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｉｉ）、Ｉ（ｂ）（ｉｖ）、ＩＩ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、Ｉ（ｉｉｉ）、Ｉ（ｉｖ）、ＩＩ（ｉ）、ＩΙ（ｉｉ）、ＩΙ（ｉｉｉ）およびＩΙ（ｉｖ）およびそれらに含まれる群内では、別の化合物群において、下記の基：
Figure 0005571073
 は、２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシ−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシ−３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（カルボキシメチルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−）フェニル；２−フルオロ−４−（１Ｒ，３Ｓ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（１Ｓ，３Ｒ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−［Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル；２−フルオロ−４−［Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−２−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−（カルボキシメチルアミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−１−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルピロリジン−４−イル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−アミノ−３−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２−４−ヒドロキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−２−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−１−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−４−イル］フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル；１−（２−カルボキシエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（シス−３−カルボキシシクロプロピルアミノ］−フェニル；４−（２−カルボキシエチルアミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（トランス−３−カルボキシシクロプロピルアミノ］−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピル−アミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルアミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシピラゾール−１−イルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−１−アミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピル）フェニル；１−（２−カルボキシエチル）インドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−（３Ｒ−グリセリルオキシ）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；３−カルボキシプロピルインドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−（３Ｓ−グリセリルオキシ）フェニル；２−フルオロ−４−（１−メチルアミノシクロプロプ−１−イル）フェニル；３，５−ジメチル−４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル；インドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−［（３−アゼチジン−１−イルプロピル）アミノメチル］−フェニル；４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル；３，５−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルＮＨＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メチルスルホニルアミノ）フェニル；２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル；２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル；３−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、３，５−ジメチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル、２−フルオロ−４−［１−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−メチルエチル］−フェニル、２−フルオロ−４−［Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル、２−フルオロ−４−［Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル−ＣＯＮＨ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−メトキシエチルＮＨＣＯ−）フェニル；４−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル；２−フルオロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシピラゾール−１−イルメチル）フェニル；４−ヒドロキシメチル−フェニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシシクロブチルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（シクロプロピルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＳＯ２ＮＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（５−カルボキシピラゾール−１−イル−メチル）フェニル；２−フルオロ−４−（シス）−３−カルボキシシクロブチルメチル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル；１−カルボキシメチルインドール−５−イル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（トランス）−３−カルボキシシクロブチルメチル］フェニル；２−フルオロ−４−（２−メチルスルホニルアミノエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３，３−ジカルボキシシクロブチル−メチル）ｐ−エチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル−）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−フェニル；２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル；２−フルオロ−４−（１Ｒ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）フェニル、２−フルオロ−４−（１Ｓ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）フェニル、２−フルオロ−４−（１−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）−フェニル、１Ｓ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル、２−フルオロ−２−カルボキシエチル−フェニル；４−［（Ｓ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−（３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］−フェニル；４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル−メチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−［（１−カルボキシシクロプロピル）−アミノメチル］−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ））−フェニル；２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル；２−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（カルボキシメチルオキシメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−［（３Ｓ，１Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［（３Ｒ，１Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［（Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−（３Ｒ−カルボキシピロリジン−１−イル−カルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（３Ｒ−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−
ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−［−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニル；ベンズイミダゾール−５−イル；２−（２−カルボキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソインドール−５−イル；２−（カルボキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソインドール−５−イル；１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−６−イル；１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−５−イル；または２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニルである。好ましくは、２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、３−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−アミノ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−［Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル、２−フルオロ−４−［Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−）フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルピロリジン−４−イル］フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）−フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）−フェニル、２−フルオロ−４−［（Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル、２−フルオロ−４−［（Ｒ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル、２−フルオロ−４−［（１−カルボキシ）アミノメチル］−フェニル、２−フルオロ−４−（−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルＣＯＮＨ−）フェニルまたは２−フルオロ−４−（Ｓ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニルである。この群およびそれに含まれる群内では、ある化合物群において、ｎは０であり、Ｒ３はフルオロ、アミノまたはメチルであり、ｏは１または２である。
（ＩＶ）式（Ｉａ）の化合物の範囲内で、下記の通りである。
１実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、
Figure 0005571073
 は、
Figure 0005571073
 から選択される。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、
Figure 0005571073
 は、
Figure 0005571073
 である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、
Figure 0005571073
 は、
Figure 0005571073
 から選択される。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ＬはＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された飽和３、４または５員環である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｌは置換されていない飽和３、４または５員環である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ＬはＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択される１もしくは２個の基によって置換された飽和３、４または５員環である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ＬはＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択される１または２個の基によって置換されたシクロプロピルである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｌはシクロプロピルである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；ｏは１または２である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ｍは０である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ｎは０である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、ｏは１または２である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０ＲＩ０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−から選択される基を形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−から選択される基を形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−である基を形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８が一体となった場合にＣＨ２である基を形成しており；ｑは１であり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択され、前記アルキル基は上記の基であり、それは直鎖または分岐および飽和である。好ましくはＲ１はメチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ１はＦであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はＦであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６は孤立電子対である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ１はＦであり；ｍは１である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ２はＦであり；ｎは１である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ３はＦであり；ｏは１である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ４はＣ１−３ハロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ５はＨである。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３員炭素環を形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ４およびＲ５が一体となって、シクロプロピルを形成している。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ６は孤立電子対である。
別の実施形態において、上記もしくは下記の実施形態と関連して、Ｒ６はＯである。
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
Figure 0005571073
一般的合成計画
本発明の化合物は、下記に示す反応図式に描いた方法によって製造することができる。
これら化合物の製造に用いられる原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、バケム社（Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ）またはシグマ社（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、フィーザーらの著作（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ 試薬ｓ ｆｏｒ 有機 合成，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））；ロッドの著作（Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；オーガニック・リアクションズ（有機 Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ 有機 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ））およびラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ 有機 Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。これらの図式は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を説明するものに過ぎず、これらの図式に対する各種の変更を行うことが可能であり、本開示に関係する当業者に対して提起される。反応の原料および中間体および最終生成物は、所望に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
異なる内容が具体的に記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に約−７８℃から約２６０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃の温度範囲で行われる。
Ａ、Ｌ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式１に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
還元的アミノ化反応条件下に、Ｒ４が水素であるか「課題を解決するための手段」で定義の通りである式１の化合物をＲａがアルキルである式２のアミノ化合物と反応させることで、式３の化合物が得られる。その反応は代表的には、環境温度で好適な還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）および有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に行う。その反応に好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素類（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）もしくはＭｅＯＨまたはそれらの混合物である。
塩基性加水分解反応条件下で３におけるエステル基を加水分解し、次に酸性の後処理を行うことで、式（Ｉ）の化合物が得られる。還元的アミノ化手順後に、Ｚがアミノアルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。上記手順を用いる式１および２の化合物および式（Ｉ）の化合物のを、下記の作業例に示す。
あるいは、上記化合物は、下記に示した方法に従って、式１のハライドを式２のアミンと反応させることで製造することができる。
Figure 0005571073
その反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡなどの非求核性アミンの存在下に行う。
Ａ、Ｌ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚがアミノカルボニル（−ＣＯＮＲＲ′；ＲおよびＲ′は定義のセクションで定義された通りである。）である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式２に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ａ、Ｙ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚがアミノカルボニル（−ＣＯＮＲＲ′；ＲおよびＲ′はアミノカルボニル基の定義で定義された通りである。）である式（Ｉ）の化合物は、式４の化合物を式５のアミンと反応させることで製造することができる。その反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびクロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣＩＵ）（例えば、Ｈａｎ，Ｓ−Ｙ．；Ｋｉｍ，Ｙ−Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６０（１１），２４４７−６７を参照）などの有機合成の当業者には公知のカップリング試薬の存在下に実施する。
あるいは、酸４を酸ハライドに変換し、次に式５のアミンと反応させることができる。その反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの非求核性アミンの存在下に行う。その酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルを用いて酸４からイン・サイツで製造することができる。
あるいは、Ｘ３およびＸ４の両方がＮであるか、Ｘ３およびＸ４のうちの一方がＮであり、他方がＯもしくはＳであり、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式３に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ｘ３およびＸ４の両方がＮであるか、Ｘ３およびＸ４のうちの一方がＮであり、他方がＯもしくはＳである式６の化合物を式７の酸塩化物と反応させることで、式（Ｉ）の化合物が得られる。その反応は代表的には、酸（例えば、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸など）の存在下に、高温で実施する。その反応に好適な溶媒は、非極性有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンなど）である。あるいは、式８のアルデヒドを酸化剤（例えば、ＤＤＱ、酸素など）の存在下に式６の化合物と反応させることができる。その反応に好適な溶媒は、エーテル系有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）である。
あるいは、Ｘ３およびＸ４のうちの一方がＮであり、他方がＯもしくはＳであり、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式４に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ｘ３およびＸ４がＯまたはＳである式９または１０の化合物を式１１のフェニルグリニャル試薬またはフェニルリチウム試薬と反応させると、それぞれ式１２または１３の化合物が得られる。フェニルグリニャル試薬またはフェニルリチウム試薬は代表的には、低温でアルキルリチウムまたはアルキルグリニャルで処理することで、相当するフェニルハライドから形成される。その反応に好適な溶媒はエーテル系有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）である。式１２および１３の化合物は、高温で塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムなど）によって処理すると環化して、式（Ｉ）の化合物を与える。その反応に好適な溶媒は極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）である。
Ｘ３またはＸ４が−ＣＨ−であり、Ａ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式５に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ｘ３またはＸ４が−ＣＨ−であり、Ａ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式１４または１５化合物を式１６のアルキンと反応させることで、式（Ｉ）の化合物が得られる。その反応は代表的には、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）など）の存在下に高温で実施する。その反応に好適な溶媒は有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）である。
Ｌがシクロプロピルであり、Ａ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式６に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
ハロゲン化化合物１７をビニル金属化合物１８（Ｍは代表的にはＢ（ＯＨ）２またはトリアルキルスタンナンである。）と反応させることで、中間体化合物１９が得られる。その反応は代表的には、高温で有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中にて、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下に行う。Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）２である場合、その反応では代表的には、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）および共溶媒としての水が必要である。次に、化合物１９を、好適なシクロプロパン化試薬（例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジエチル亜鉛およびジヨードメタン、亜鉛アマルガムおよびジヨードメタン）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。その反応に好適な溶媒は有機溶媒（例えば、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシドなど）である。
Ａ、Ｌ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚがアミノアルキル（−ＮＲＲ′；ＲおよびＲ′は定義のセクションで定義の通りである、）である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式７に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
式（Ｉ）の化合物は、式２０の化合物を式２１のアミンと反応させることで製造することができる。その反応は、好適な配位子（例えば、キサントホスなど）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、トルエンなどの好適な有機溶媒中、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、酢酸パラジウム（ＩＩ）など）の存在下に行う。
Ａ、Ｌ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚがアシルアミノ（−ＮＨＣＯＲ；Ｒは定義のセクションで定義の通りである。）である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式８に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ｚがアシルアミノである式（Ｉ）の化合物は、式２２の化合物を式２３の酸と反応させることで製造することができる。その反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびクロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＣＩＵ）（例えば、Ｈａｎ，Ｓ−Ｙ．；Ｋｉｍ，Ｙ−Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６０（１１），２４４７−６７を参照）などの有機合成の当業者に公知のカップリング試薬の存在下に行う。あるいは、酸２３を酸ハライドに変換し、次に式２２のアミンと反応させることができる。その反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの非求核性アミンの存在下に行う。酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルを用いて酸２３からイン・サイツで製造することができる。
Ａ、Ｌ、Ｘ１からＸ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、Ｚがカルボキシアルキルまたは置換されたカルボキシアルキルである式（（Ｉ））の化合物は、下記の図式９に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 0005571073
Ｚがカルボキシアルキルまたは置換されたカルボキシアルキルである式（Ｉ）の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中にて炭酸セシウムなどの塩基の存在下に式２５の化合物を式２６のエステルと反応させることで製造することができる。次に、化合物２７をテトラヒドロフラン／水などの溶媒混合物中にて水酸化ナトリウムなどの塩基でケン化することで、式（Ｉ）の化合物を得る。
用途
本発明の化合物は、各種Ｓ１Ｐ受容体での高アフィニティ作働薬（または拮抗薬）であり、特には本発明の化合物はＳ１Ｐ１作働薬であることから、多様なＳ１Ｐ、特にＳ１Ｐ１受容体が介在する臨床状態の治療において有用である。そのような状態には、移植片拒絶反応（固形臓器移植片および島細胞）；移植片拒絶反応（組織）；癌；自己免疫／炎症疾患；関節リウマチ；狼瘡；インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）；非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型）；多発性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；クローン病；免疫抑制が中心である急性および慢性リンパ性白血病およびリンパ腫などがある。
具体的には、Ｓ１Ｐ１受容体作働薬は、二次リンパ器官におけるリンパ球分離を誘発することでリンパ球減少症を生じることによって、末梢免疫応答を抑制する。従って、本発明の化合物は免疫調節剤として用いることができ、臓器移植片などの組織移植片の急性もしくは慢性拒絶反応および自己免疫疾患などのリンパ球作用が介在する病気を治療または予防する上で有用である。本発明の化合物によって治療可能な自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、糸球体腎炎、関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、乾癬、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎およびウェゲナー肉芽腫症などがある。本発明の化合物は、アトピー性喘息、炎症性糸球体障害および虚血−再潅流損傷などの炎症性障害の治療においても有用である。
リゾリン脂質、Ｓ１Ｐおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は細胞増殖を刺激し、Ｇタンパク質結合内皮分化遺伝子コード（Ｓ１Ｐ）受容体を介してシグナル伝達することにより、多くの細胞機能に影響を与える。従って、本発明の化合物は、免疫調節、例えば腫瘍性疾患治療などの抗血管新生療法などで有用であることが予想される。
Ｓ１Ｐが各種臓器における線維症を阻害することも報告されている。従って、本発明の化合物を用いて、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎臓糸球体硬化などの臓器線維症に関連する疾患を予防／治療することができる。さらに、本発明のＳ１Ｐ化合物は、二次リンパ組織からリンパ球が出るのを阻害することができる。従って、本化合物を用いて、移植された臓器（例：同種移植片）または正常細胞（例：Ｉ型糖尿病でのような膵島）、ミエリン鞘（多発性硬化症）、腎臓、心臓および肺の移植片または望ましくない免疫応答を受け得るその他の組織のリンパ球浸潤を低下させることで、そのような組織に対する免疫系からの損傷を低減させることができる。
さらに、本発明の化合物を用いて、異常な細胞増殖および分化の障害を治療することができる。これらの障害には、アルツハイマー病、異常黄体形成、骨粗鬆症、無排卵、パーキンソン病および癌などがある。Ｓ１Ｐは、多くの細胞型において生存因子としても作用する。従って本発明の化合物は、虚血再潅流型損傷などの虚血の結果として持続される損傷などの低酸素状態から細胞および組織を保護する上で有用であると予想される。
特には、本化合物は、膵臓、膵島、腎臓、心臓および肺の移植などの臓器移植関連の処置の一環として患者に投与することができる。
試験
本発明の化合物のＳ１Ｐ１作働薬活性は、下記の生物実施例１および２に記載されているイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを用いて調べることができる。
投与および医薬組成物
本発明の化合物は、至適な医薬効力を提供する用量で、そのような処置を必要とする患者に投与することができる。適切な用量レベルは、通常は約０．００１から５００ｍｇ、好ましくは０．００１から５０ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、それは単回投与または複数回投与で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、約０．００５から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．００５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．００５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日；または０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日となる。例えば、中枢神経系の障害の治療または予防では、好適な用量レベルは約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５から５ｍｇ／ｋｇ／日、特別には約０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
ある特定の用途で使用する際に必要とされる用量が、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬剤または患者が従う特別な食事ならびに当業者には明らかな他の因子により、患者ごとに変動するものであり、適切な用量は最終的には担当の医師の裁量に任されていることは明らかであろう。
本発明の化合物は、他の薬理剤と併用することができる（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキセートなどの公知の免疫抑制剤およびコルチゾン、デスオキシメタゾン、ベタメタゾン、デサメタゾン（ｄｅｓａｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミド（ａｍｃｉｎｏｍｉｄｅ）、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびアルクロメタゾンなどのコルチコステロイド類との併用）。本発明の化合物および他の薬理活性剤は、同時、順次または組み合わせで投与することができる。本発明の併用を用いる場合、本発明の化合物および他の薬理活性剤が同一の製薬上許容される担体中に含まれ、従って同時に投与可能であることは明らかであろう。それらは、同時に摂取される従来の経口製剤などの別個の医薬担体中に含まれるものであることができる。「組み合わせ」という用語は、化合物が別個の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。
「併用療法」（または「共療法」）は、治療剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図した具体的な治療法の一環としての、本発明のＳ１Ｐ受容体調節剤と少なくとも第二の薬剤の投与を包含するものである。組み合わせの有用な効果には、それら治療剤の組み合わせから得られる薬物動態的または薬力学的共同作用などがあるが、それに限定されるものではない。これら治療剤の併用での投与は代表的には、決められた期間（通常、分、時間、日または週単位であり、選択される組み合わせによって決まる）をかけて行われる。「併用療法」は、偶発的かつ任意に本発明の組み合わせとなった別個の単独療法の一環としての、これら治療剤のうちの２個以上の投与を包含し得るものであるが、通常はそれは起こらないものである。
「併用療法」は、順次でのこれら治療剤の投与、すなわち各治療剤を異なる時点で投与する投与ならびにこれら治療剤または治療剤のうちの少なくとも２個の実質的に同時での投与を包含するものである。実質的に同時の投与は、例えば対象者に対して固定された各治療剤の比を有する単一カプセルまたは各治療剤の単一カプセル複数個を投与することで行うことができる。各治療剤の順次または実質的に同時での投与を、経口経路、静脈経路、筋肉経路および粘膜組織を通しての直接吸収など（これらに限定されるものではない。）の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は静脈注射によって投与することができ、組み合わせの他の治療剤を経口投与することができる。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与することができるか、全ての治療剤を静脈注射によって投与することができる。治療剤を投与する順序はあまり重要ではない。
「併用療法」は、他の生理活性成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とのさらなる併用での上記治療剤の投与も包含し得る。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、その非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの共同作用から有益な効果が得られる限りにおいて、いずれか好適な時点で実施することができる。例えば、適切な場合には、非薬物治療を治療剤投与から時間的に離す、恐らくは数日または数週間離す場合にも有益な効果は得られる。本発明の組成物および併用治療剤は、本明細書で記載の安定剤、担体および／またはカプセル封入製剤などの多様な医薬賦形剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の組成物および併用治療剤は、非経口投与用に製剤することができ、例えば静脈、筋肉、皮下、病巣内または腹腔内の経路を介した注射用に製剤することができる。本発明の組成物または活性成分もしくは有効成分を含む水系組成物の製造は、本開示を考慮すれば当業者にはわかるであろう。代表的には、そのような組成物は、液剤または懸濁液としての注射剤として製剤することができ；注射の前に液体を添加して液剤もしくは懸濁液を調製するのに用いる上で好適な固体製剤も調製可能であり；製剤を乳化することもできる。
注射での使用に好適な医薬剤型には、無菌の水溶液もしくは分散液；ゴマ油、落花生油またはプロピレングリコール水溶液を含む製剤；および無菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌粉末などがある。いずれの場合も、剤型は無菌でなければならず、注射が容易となる程度の流動性を有するものでなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるものでなければならない。
無菌注射溶液は、必要に応じて上記で挙げた各種他成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を組み入れ、次に滅菌濾過することで調製される。通常、分散液は、基本の分散媒体および上記で挙げたものからの必要な他成分を含む無菌媒体中に各種滅菌された有効成分を組み込むことで調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥法および凍結乾燥法であり、それによって滅菌濾過されていた溶液から、有効成分およびいずれか別の所望の成分の粉末が得られる。
筋肉注射用のより濃厚なまたは高濃度の溶液を調製することの想到される。この点に関しては、極めて急速な浸透が生じて、小面積に高濃度の活性化合物もしくは薬剤が送達されることから、溶媒としてＤＭＳＯを用いることが好ましい。
遊離塩基または薬理上許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの混合物ならびにオイル中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
本発明の治療組成物または薬理組成物は、製薬上許容される媒体中に溶解もしくは分散した有効量の併用療法成分を含むものである。製薬上許容される媒体または担体には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗微生物剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などがある。医薬活性物質におけるそのような媒体および薬剤の使用は、当業界では公知である。補助有効成分も、本発明の治療組成物に組み込むことができる。
そのような液剤での使用に好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどがある。好適な緩衝剤には、約ｐＨ６からｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７からｐＨ７．５にｐＨを維持するのに十分な量でのホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどがある。好適な等張剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ブドウ糖、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどであり、点眼剤の塩化ナトリウム当量は０．９±０．２％の範囲となるようになっている。好適な抗酸化剤および安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、対亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などがある。好適な湿展剤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールなどがある。好適な増粘剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどがある。代表的には、活性化合物を分散させるのに必要な最小体積の組成物が用いられる。好適な投与法も変わり得るものであるが、最初に化合物を投与し、結果をモニタリングし、次に別の時間間隔で別の制御された用量を与えることを特徴とするものとなろう。例えば、非経口投与の場合、好適に緩衝され、必要に応じて等張性とした水溶液を、静脈、筋肉、皮下または腹腔内投与用に調製および使用することになろう。１用量を等張性ＮａＣｌ溶液１ｍＬに溶かし、皮下投与液１０００ｍＬに加えるか、提案されている注入部位で注射することが可能であると考えられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１０３５−１０３８および１５７０−１５８０参照）。
担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒および分散媒体であることもできる。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。微生物の活動防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。多くの場合、例えば糖類または塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが好ましい。注射組成物の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を組成物で使用することで行うことができる。
製剤の際には、治療薬は、投与製剤と適合するように、そして薬理的に有効となる量で投与される。その製剤は、上記で記載した種類の注射液などの多様な剤形で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなども使用可能である。
この文脈では、投与される有効成分の量および組成物の体積は、治療を受ける宿主動物によって決まる。投与に必要な活性化合物の正確な量は担当医の判断によって決まるものであり、各個体に特有のものである。
ある種の実施形態では、活性化合物は経口投与することができる。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して耐性であるか、耐性としてある薬剤について想定されるものである。そのような化合物は、ペプチダーゼおよびリパーゼによる分解を避けるための化学的に設計もしくは修飾された薬剤；右旋性ペプチド類；および徐放性カプセル中のペプチドおよびリポソーム製剤が含まれるものと考えられる。
経口製剤には、例えば医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムのような通常使用される賦形剤が含まれる。これらの組成物は、液剤、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放性製剤または粉剤の形態を取る。
ある種の所定の実施形態では、経口医薬組成物は不活性希釈剤もしくは同化性可食担体を含み、それらは硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、圧縮して錠剤とすることができるか、食事の食品に直接組み込むことができる。経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハなどの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、組成物および製剤のパーセントは変動し得るものであり、簡便にはそのユニットの重量の約２から約７５重量、または好ましくは２５から６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるようなものである。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油またはチェリー香味料（ｃｈｅｒｒｙ ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）などの香味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、液体担体を含むことができる。各種他材料をコーティング剤として存在させるか、別の形態で単位製剤の物理的形態を変えることができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルを、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。エリキシルのシロップは、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーもしくはオレンジフレーバーなどの香味剤を含むことができる。
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有効成分を、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の打錠成分などの医薬担体および水などの他の医薬希釈剤と混合して、本発明の化合物またはそれの無毒性の製薬上許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一であると言う場合、それは、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、その組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの等しく有効な単位製剤に容易に小分けできることを意味している。次に、この固体前製剤組成物を、本発明の有効成分０．００５から５００、好ましくは、０．１から約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。この新規な組成物の錠剤または丸薬には、コーティングまたは他の形態での配合を行って、持続性作用の利点をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内側製剤成分および外側製剤成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態となっている。それら二つの成分は腸溶層によって分離されていることができ、その層は胃での分解に抵抗し、内側成分が十二指腸まで変化を受けることなく通過し、徐放を行う上で役立つものである。そのような腸溶層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には、多くのポリマー酸およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸の混合物などがある。
経口投与用に本発明の組成物を組み込むことができる液体には、水溶液、好適に香味を付けたシロップ、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの許容されるオイルまたは静脈使用に好適な可溶化剤もしくは乳化剤との水系もしくは油系の懸濁液および乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の医薬媒体などがある。水系懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。
吸入または通気溶の組成物には、製薬上許容される水系もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉剤などがある。液体または固体組成物は、上記で記載の好適な製薬上許容される賦形剤を含むことができる。好ましくはその組成物は、局所または全身効果を得るために経口もしくは経鼻呼吸経路によって投与される。好ましく無菌状態となっている製薬上許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いることで霧化することができる。霧化溶液を、噴霧器から直接吸い込むことができるか、噴霧器をフェイス・マスク、テントまたは間欠陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を、適切な方式で製剤を投与する装置から、好ましくは経口または経鼻的に投与することができる。
他の投与形態に好適な別の製剤に坐剤などがある。坐剤の場合、従来の結合剤および担体には、例えばポリアルキレングリコール類またはトリグリセリド類などがあり得る。そのような坐剤は０．５％から１０％、好ましくは１％から２％の範囲で有効成分を含む混合物から形成することができる。
実施例
合成例
別段の断りがない限り、材料は全て商業的供給者から入手し、それ以上の精製は行わなかった。別段の断りがない限り、「部」表示はいずれも重量基準であり、温度は℃単位である。マイクロ波支援の反応は、ディスカバー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ；商標名）型のマイクロ波リアクター（ＣＥＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）またはスミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ；商標名）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて実施した。化合物は全て、それらの指定された構造と一致するＮＭＲスペクトラムを示した。融点は、ビュッヒ（Ｂｕｃｈｉ）装置で測定し、未補正である。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術によって求めた。サンプルは全て、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定で純度＞９０％まで精製した。下記の略称を用いている。
ｃｏｎｃｄ：濃縮
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｍｐｈｏｓ：４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン
ｓａｔｄ：飽和
ｈ：時間
ｍｉｎ：分。
本発明の特徴および他の詳細について、より詳細に説明する。本明細書に記載の特定の実施形態が実例として示されており、本発明を限定するものではないことは明らかであろう。本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の主たる特徴を各種実施形態で用いることができる。「部」および「パーセント」表示はいずれも、別段の断りがない限り重量基準である。
参考例Ａ
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
段階１
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１００．００ｇ、４９２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１リットル）に加えた。プロパン−１，３−ジオール（４２．７２ｍＬ、５９１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４．６８５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）を上記に加え、反応混合物を還流させた。溶媒（５００ｍＬ）を、ディーン・スタークトラップを用いる共沸によって除去した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２６０．０／２６２．０；実測値：２６０．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
炭酸ナトリウム（１５．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（９．００ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（５．５０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中スラリーを、密閉容器中にて２日間撹拌した。反応混合物をガラスフリットで濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２，６−ジクロロ−３−イソチオシアナトピリジンを桃色固体として得た。
段階３
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン（７．６５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて−７８℃で、１−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン中溶液（１２．９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を、約２０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２０分間撹拌したところ、黄色であった。２，６−ジクロロ−３−イソチオシアナトピリジン（６．０１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、カニューレを介して滴下した。得られた暗褐色溶液を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色固体を得た。固体を炭酸ナトリウム（４．６６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ約１５ｍＬで処理し、窒素下に９０℃で撹拌した。反応液を終夜加熱したところ、朝には固体塊となっていた。反応液を水で希釈し、数時間高撹拌し、濾過し、水およびＭｅＯＨで洗った。得られた固体を真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５０．０；実測値：３５０．９（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｂ
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルベンズアルデヒドの合成
Figure 0005571073
段階１
ビス（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン）パラジウムジクロライド（０．２５２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（４．６４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応液を冷却し、ＤＣＭ、水で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色半固体を得た。その固体をＥＡ １００ｍＬに懸濁させ、加熱して７５℃とし、濾過し、少量の熱ＥＡで洗った。濾液を終夜放置して結晶を生じ、冷凍庫に終夜入れた。得られた結晶を濾過によって回収し、少量の冷ＥＡで洗って、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明褐色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１８．１；実測値：４１９．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の（１００ｍＬ）ＤＭＳＯ中溶液に窒素下に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（７．８９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を約２０分間かけて４回に分けて加えた。２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５０ｍＬに懸濁させ、ガラスフリットで濾過し、ＴＨＦ ２５ｍＬで洗った。濾液を反応に１．５から２時間かけて滴下漏斗から非常にゆっくり滴下した。得られた橙赤色反応を３０分間撹拌し、その時点でＴＨＦを減圧下に除去して、沈澱を得た。水および氷を撹拌しながらゆっくり加えた（合計約４００ｍＬ）。固体を濾過によって単離し、水およびＭｅＯＨで洗った。固体を真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２２．３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の中スラリーに、５Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬを加えた。反応混合物は温かくなり、水冷還流冷却管を取り付け、油浴でアルゴン下に加熱して６５℃とした。３時間後、反応液はほぼ均質となった。浴の電源を切り、反応液を終夜撹拌した。朝に、良好な黄色沈澱が明らかになった。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られたスラリーを濾過し、水で洗い、窒素下に乾燥させ、そして終夜真空乾燥して、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７４．１；実測値：３７５．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｃ
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルフェニルエタノンの合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムクロライド（１．８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。固体を濾過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールのラセミ混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９０．１；実測値：３９１．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
デス−マーチンペルヨージナン（０．２６６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（０．２０４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．００ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）中溶液に加え、反応混合物を環境温度で６５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応液を５分間撹拌した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ４０ｇカラム、２０％から４０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８８．１；実測値：３８９．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｄ
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル安息香酸の合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム水和物（７．００ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の１：１水／ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中スラリーに窒素下にて、２−メチルブト−２−エン（３７．６ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）および塩素酸ナトリウム（４．５９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間高撹拌した。粘稠反応混合物を減圧下に濃縮して２−メチル−２−ブテンを除去し、スラリーを水で希釈し、濾過し、水およびＭｅＯＨで洗った。得られた固体を真空乾燥して、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９０．１；実測値：３９１．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｅ
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル−２−フルオロフェニル−５−ベンジルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびビス（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン）パラジウムジクロライド（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド０．５ＭのＴＨＦ中溶液（２１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の粘稠スラリーにアルゴンを流し、密閉し、加熱して７０℃とした。全ての固体が最終的に１時間かけて溶解して、暗褐色溶液が得られた。３時間後、反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。固体が生成し、それをＥｔＯＡｃに取った。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＭＴＢＥ ５０ｍＬに懸濁させ、３０分間撹拌し、濾過し、最小量のＭＴＢＥで洗い、真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−ベンジルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０６．１；実測値：４０７．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｆ
アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の合成
Figure 0005571073
アゼチジン−３−カルボン酸（２０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中スラリーに窒素下にて、０℃で塩化チオニル（３６ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）をゆっくり４時間かけて滴下した。得られた透明明黄色溶液を密閉し、０℃の冷凍庫に終夜入れた。朝に、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物を脱水ベンゼン１００ｍＬで処理し、減圧下に濃縮して固体を得た。これを脱水ベンゼンで繰り返した。得られた明黄色固体を真空乾燥して、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ４．２１−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、１Ｈ）。
参考例Ｇ
３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルの合成
Figure 0005571073
実験手順は、特許公開ＷＯ０２／７１０９３３４に記載されている。
参考例Ｈ
５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
段階１
２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３８．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に０℃で、エチルオキサリルクロライド（２７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、昇温させて２５℃とし、２時間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（９．３ｍＬ；０．２８当量）およびエチルオキサリルクロライド（７．４５ｍＬ；０．２８当量）をその順序で加え、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応溶液に加え、ＴＨＦを減圧下に除去して黄褐色沈澱を得た。得られた混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を分離し、水（２００ｍＬで３回）およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させ、真空濾過によって回収した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し（３０ｍＬで２回）、真空乾燥して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチルを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２６２．０；実測値：２６２．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（４８．９２ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３８０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（７５．２１ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（商標名）で濾過し、トルエン３００ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に４０℃で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に取り、２００ｇのシリカゲル層で濾過し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１５０ｍＬで４回）。濾液を減圧下に濃縮して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−２−チオキソ酢酸エチルを橙赤色固体として得た。
段階３
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−２−チオキソ酢酸エチル（４９．１１ｇ、１７５．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．３２ｇ、１７５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中混合物を５０℃で６時間加熱した。反応懸濁液を水（７００ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを２３℃で減圧下に除去した。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、沈澱固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを黄色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２４２．０；実測値：２４３．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（３６６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１８．５ｍｇ、８２．４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３４３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ；３３．８ｍｇ、８２．４μｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、９０℃で２１．５時間加熱した。得られた褐色溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過した（層を酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬで３回）。）。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３１０．１；実測値：３１１．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．０４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．９ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、水溶液）（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。次に、反応溶液を減圧下に２５℃で濃縮して、５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウムを明橙赤色固体として得た。
段階６
カリウム２−メチルプロパン−２−オールエート（０．６６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に脱水ＤＭＳＯ（１９．５ｍＬ）に溶かした。トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を得られた溶液に１回で加えた。１０分後、これは溶解しており、得られた透明溶液を、カニューレを介して（約２分間かけて）、５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（１．１９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中懸濁液に２５℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２９６．１；実測値：２９７．０（Ｍ＋＋１）。
段階７
５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８．０ｍＬ）中溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２５２．１；実測値：２５３．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｉ
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキサンの合成
Figure 0005571073
段階１
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の水（１００ｍＬ）中混合物を５分間超音波処理し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体重炭酸ナトリウムを加えることで中和した。得られた混合物を、シアン化カリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液にゆっくり投入した（少量ずつ）。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱し、冷却して２５℃とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリルを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）。
段階２
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン中溶液；２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（３．８７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物を３０分間高撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンズアルデヒドを明褐色固体として得た。
段階３
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（２．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−メチル−ベンゼンスルホン酸（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，３−ジオール（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去しながら、窒素下に１４０℃で１６時間加熱した。反応溶液を冷却して２５℃とし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色−褐色油状物を得た。ヘキサン（２００ｍＬ）を油状物に加え、得られた混合物を１０分間高撹拌したところ、固体が沈澱した。この固体を真空濾過によって回収し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキサンを黄褐色固体として得た。
参考例Ｊ
１−（３−フルオロ−４−（５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルの合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中スラリーを、密封管中で加熱して７０℃とした。粘稠橙赤色混合物を若干冷却し、追加のＴＨＦ５０ｍＬを加えた。反応混合物を密閉し、加熱を続けた。２時間後、反応混合物を冷却し、環境温度で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた黄色固体をフリットでの濾過によって回収し、水で洗った。取得物をフリット上で数時間乾燥させ、終夜真空乾燥して、４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを明黄色／橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２９２．０：実測値：２９２．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（２．０８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０．００ｍＬ）およびメタノール（３０．００ｍＬ）中混合物を５分間撹拌した。次に、酢酸（１．６４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２２３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、溶媒を除去し、混合物をシリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、１２０ｇカラム、３０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に５０％から６０％（３％ＴＥＡ／［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］）による精製によって、１−（（４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９１．１；実測値：３９２．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
１−（（４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２．３４ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０６ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に７５ｍＬの密閉可能な容器中で合わせた。ジオキサン１５ｍＬを加え、反応混合物を密閉し、加熱して７０℃として終夜経過させた。反応混合物をＤＣＭを用いてシリカゲル１０ｇに吸着させ、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５２１．１；実測値：５２２．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｋ
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として終夜経過させた。得られた暗色混合物をＬＣＭＳによって測定したところ、反応が十分に進行して所望の生成物となっていた。取得物をＤＣＭを用いてフラスコに移し、シリカゲル５ｇに吸着させ、脱水し、ＩＳＣＯ４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８０．０；実測値：４８１．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｌ
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
中間体（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン）の合成についての手順に従って１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３−イソチオシアナトピリジン（１１ｇ、５３ｍｍｏｌ）から合成して、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３４６．１；実測値：３４７．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｍ
２−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロライドの１．１Ｍ ＴＨＦ中溶液（１５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とした。カリウムｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中スラリーをゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、１Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。残留物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７２．１；実測値：３７３．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｎ
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として終夜経過させた。得られた暗色混合物をＬＣＭＳによって測定したところ、反応が進行して所望の生成物が得られていた。取得物をＤＣＭを用いてフラスコに移し、シリカゲル５ｇに吸着させ、乾燥させ、ＩＳＣＯ４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８０．０；実測値：４８１．０（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｏ
３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオンの合成
Figure 0005571073
段階１
メチルマグネシウムクロライド３．０ＭのＴＨＦ中溶液（９９ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に０℃で、アルゴン下に、２，６−ジクロロ−３−イソチオシアナトピリジン（４３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗によって２時間かけてゆっくり滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深くゆっくり加えることで反応停止した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬを用いて分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粘稠油状物を得た。油状物をＤＭＦ ２００ｍＬに取り、炭酸ナトリウム（３４ｇ、３１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコに空冷還流冷却管を取り付け、反応混合物を窒素下に加熱して９０℃とした。１時間後、反応混合物を若干冷却し、氷および水の混合物を撹拌したものに投入した。得られたスラリー（全体積約１．５リットル）を３０分間高撹拌し、フリットで濾過し、水で洗い、減圧下に風乾して、５−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：１８４．０；実測値：１８５．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
１０００ｍＬ丸底フラスコに、アルゴン下に１−フェニルビニルボロン酸水和物（３６．７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、（ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（３．２６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２００ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（６１．１ｇ、４４２ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液を加え、反応容器に水冷還流冷却管を取り付け、アルゴンを流した。得られたスラリーを加熱して９０℃として３時間経過させた。反応混合物を放冷し、ＭＴＢＥ ２００ｍＬおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。油状物を０％から３０％ＥＡ／ヘキサンのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２５２．１；実測値：２５３．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
１リットルの三頸丸底フラスコ中、アルゴン下に、カリウム２−メチルプロパン−２−オールエート（３２．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ ２５０ｍＬにほぼ完全に溶解させた。トリメチルスルホキソニウムヨージド（６３．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を１５分間隔で２回に分けて加えた。添加後に、反応混合物は温かくなった。１５分後、反応容器に水冷還流冷却管を取り付け、加熱して６０℃とし、２−メチル−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４１．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗を用いて３０分間かけてゆっくり滴下した。得られた暗赤色反応混合物を短時間冷却し、氷に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３００ｍＬを加えた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、３３０ｇ、０％から４０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、２−メチル−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２６６．１；実測値：２６７．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−メチル−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１７．０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２８ｍＬ）中スラリーを、水酸化ナトリウム１０Ｍの水溶液（１２８ｍＬ、１２７６ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーにアルゴンを５分間吹き込み、反応フラスコに水冷還流冷却管を取り付け、アルゴンを流し、反応混合物をアルゴン下に加熱して激しく還流させた。６時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。得られたスラリーを氷に注ぎ、５Ｎ ＨＣｌ水溶液２６０ｍＬで中和してｐＨ４とした。明黄色沈澱が得られた。固体をガラスフリットでの濾過によって回収し、水２００ｍＬで２回洗い、固体を窒素バッグ下に終夜乾燥させた。さらに数時間真空乾燥して、３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２４２．１；実測値：２４３．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｐ
２−（アゼチジン−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２０ｇ、０．８３５ｍｏｌ）のピリジン（１６７ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（１２．２４ｇ、０．１ｍＭ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライドを−４０℃で加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水との間で分配した。溶媒を留去し、シリカゲル、１００から２００メッシュ）および溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンズヒドリル−３−（トルエン−４−スルホニル）−アゼチジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．１５（ｍ、１２Ｈ）、４．８９−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
段階２
水素化ナトリウム（４．９７ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でマロン酸ジエチル（２２．７ｍＬ、０．１４２ｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。１−ベンズヒドリル−３−（トルエン−４−スルホニル）−アゼチジンを０℃でそれに滴下し、反応混合物を１１０℃で２０時間還流させた。過剰の水素化ナトリウムを塩化アンモニウムで反応停止し、ＤＭＦを除去し、反応混合物を、クロロホルムと水との間で分配し、水層をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、（中性アルミナ）クロマトグラフィーおよび溶離液としての３０％酢酸エチル／ヘキサンによる精製によって、２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１−７．１７（ｍ、１０Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ）、３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
段階３
２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステル（２０．２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５９ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム（０．７４１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を窒素下に加え、次にＢｏｃ２Ｏ（１５．０１ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を水素雰囲気下で実施した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、溶離液として４％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２３−４．１７（ｍ、４Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
段階４
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステル（３ｇ、０．０９５２ｍｏｌ）のトルエン（９５ｍＬ）中溶液に、１８−クラウン−６（２．５１４ｇ、０．０９５２ｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（０．１０４７ｍｏｌ、１．１Ｍ）のエタノール中溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、次に終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去し、残留物を溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、３−エトキシカルボニル−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
段階５
３−エトキシカルボニルメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：２：１）（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４７７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを減圧下に除去し、反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
段階６
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（０．３０８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．４７ｍＬ）を反応混合物に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去して、２−（アゼチジン−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１８−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
参考例Ｑ
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１０７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに６５℃で溶かし、１時間後にそれを濃縮した。反応混合物をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶かしてから、水酸化アンモニウム（１．０７ｍＬ、２７．４０ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、分取ＬＣ後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８９；実測値：３９０．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｒ
一般的な還元的アミノ化および加水分解手順
Figure 0005571073
アルデヒドの還元的アミノ化の一般的手順
アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５から５ｍｍｏｌ）、アミン（１．５から５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０から５ｍｍｏｌ、アミン・ＨＣｌ塩と１：１比で使用）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５から１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２から３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで酸を反応停止した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た。
エステルの加水分解の一般的手順
エステル（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍの水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を完了まで撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、固体を水２ｍＬに懸濁させた。ＨＣｌ（１．０Ｎの水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加えて塩基を中和し、混合物を超音波処理した。リン酸緩衝液（４ｍＬ、１Ｍ、ｐＨ６）を加え、反応液を超音波処理した。スラリーを濾過し、固体を水およびＥｔＯＨで洗い、真空乾燥して所望の生成物を得た。場合により、化合物をＨＣｌ塩として単離した。これらの場合、ＴＨＦを減圧下に除去し、反応液をＨＣｌで酸性として、約ｐＨ１から２とした。固体を濾過によって回収し、水およびエーテルで洗い、真空乾燥して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
参考例Ｓ
一般的アミド形成およびエステル加水分解手順
Figure 0005571073
アミド形成の一般的手順
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンおよびＨＢＴＵまたはＨＡＴＵを加え、それを５分間撹拌した。アミンを加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）または水で分配し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
エステルの加水分解の一般的手順
エステル（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍの水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を完結するまで撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、固体を水２ｍＬに懸濁させた。ＨＣｌ（１．０Ｎの水溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加えて塩基を中和し、混合物を超音波処理した。リン酸緩衝液（４ｍＬ、１Ｍ、ｐＨ６）を加え、反応液を超音波処理した。スラリーを濾過し、固体を水およびＥｔＯＨで洗い、真空乾燥して所望の生成物を得た。場合により、化合物をＨＣｌ塩として単離した。これらの場合、ＴＨＦを減圧下に除去し、反応液をＨＣｌで酸性として約ｐＨ１から２とした。固体を濾過によって回収し、水およびエーテルで洗い、真空乾燥して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の反応により、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：５４７４．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸オフホワイトを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．０（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２１−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４９（ｍ、７Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩および（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．３００ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１９９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の反応により、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルのラセミ混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８８．０（Ｍ＋＋１）。１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルのエナンチオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）；定組成：５６：４４（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって分離して、（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
段階２
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルの両方のエナンチオマーを参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順によって別個に処理して、（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩および（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．２０９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル酢酸塩（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．０（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０３３４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＤＡＳＴ（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、その時点で水で反応を注意深く停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルによる精製によって、３−フルオロ−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値４９１．２；実測値：４９２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
エステル加水分解の一般的手順による３−フルオロ−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．００６７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の加水分解により、３−フルオロ−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．０（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−ベンジルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．２８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中スラリーにアルゴン下にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。非常に深い青色の溶液が得られた。２分後、ヨウ化アリル（０．７７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えたところ、反応液は褐色となった。５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応液を水とＥＡとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＭＴＢＥ中で超音波処理し、濾過し、乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルブト−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４６．２；実測値：４４７．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルブト−３−エンイル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．１７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中スラリーにアルゴン下にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、深い青色／紫色となった。２分後、ヨウ化アリル（０．３６２ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応液は１分後に明橙赤色となった。合計で５分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＥｔＯＡｃおよび水で反応停止した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、８０ｇ、０％から４０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８６．２；実測値：４８７．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．０７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（９３．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は赤色−褐色となり、それに水冷還流冷却管を取り付け、加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、８０ｇＩＳＣＯシリカゲルカラム上に乗せ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンの勾配によって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５８．２；実測値：４５９．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
密閉バイアル中、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／５Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中スラリーを加熱して７０℃とした。３０分後、反応混合物を冷却し、氷、１０Ｎ ＮａＯＨ（塩基性となるまで）およびＥＡで処理した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４００．１；実測値：４０１．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の反応により、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを油状物として得て、それは部分的に固化して白色固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９９．０；実測値：５００．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
参考例Ｆおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８５．２；実測値：４８６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペンチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３３３ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水（０．３５５ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下にて、ＭｅＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ５ｍＬを加えた。得られた混合物をＨ２風船下に４時間高撹拌した。反応混合物に窒素を流し、濾過し、ＤＣＭで洗い、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ ０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペンチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを透明無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペンチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペンチル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８８．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−ベンジルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中スラリーに、アルゴンを５分間吹き込んだ。その高撹拌した反応混合物に、ＬｉＨＭＤＳ １．０ＭのＴＨＦ中溶液（２．７１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を急速に滴下した。得られた藍色反応混合物を２分間撹拌し、その時点で４−ブロモ−１−ブテン（０．４９９ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を注射器によって急速に加えた。反応液の色は、５分間かけてゆっくり紫色となり、次にさらに約１０から１５分かけて褐色となった。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＭＴＢＥで反応停止した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルペント−４−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６０．２；実測値：４６１．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルペント−４−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．０２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中スラリーに５分間にわたり、アルゴンを吹き込んだ。スラリーに、注射器によってナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を急速に加えて、暗青色溶液を得た。２分後、ヨウ化アリル（０．３０６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えたところ、色が徐々に青色から薄くなって明褐色となった。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＭＴＢＥで反応停止した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＣＭに溶かし、７ｇシリカゲルに吸着させ、脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー、ＩＳＣＯ、４０ｇ、勾配、０％から５０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルオクタ−１，７−ジエン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５００．２；実測値：５０１．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルオクタ−１，７−ジエン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５８０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（０．０４９２ｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに水冷還流冷却管を取り付け、加熱還流した。反応を４時間後に調べたところ、反応完了と判定された。シリカゲル（４ｇ）を加え、反応混合物を脱水し、ＩＳＣＯ、勾配、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロヘキス−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを泡状物／油状物として得て、それは固化してオフホワイト固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７２．２；実測値：４７３．２（Ｍ＋＋１）。
段階４
１０％パラジウム／炭素、５０％含水品（０．３３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロヘキス−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．４９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に、ＴＨＦ １０ｍＬで処理し、風船によって１気圧のＨ２ガスに曝露した。反応混合物を３６時間撹拌し、窒素で流し、濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７４．２；実測値：４７５．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．４６７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中スラリーを密閉し、加熱して８０℃とした。得られた黄色溶液を３時間撹拌し、冷却し、氷および１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性となるまで処理した。反応混合物を、ＥＡと水との間で分配し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、少量の原料を含む油状物／固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１６．１；実測値：４１７．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．３６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３８８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを油状物として得て、それは固化して白色固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１５．２；実測値：５１６．１（Ｍ＋＋１）。
段階７
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．２９０ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）から参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って、標題化合物を合成して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイドの合成
Figure 0005571073
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０８４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）中スラリーを環境温度で高撹拌した。約１０分後、反応混合物は透明となった。さらに１０分後、沈澱が生成した。さらに１０分後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗った。固体を回収し、真空乾燥して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸Ｎ−オキサイドを異性体の混合物として得た。異性体を逆相ＨＰＬＣ（Ａ＝０．２％ギ酸／水；Ｂ＝０．０４％ギ酸／アセトニトリル；３０×１００、Ｇｅｍｉｎｉ Ａｘｉａ、５μｍ）によって分離して、（１ｒ，３ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイドおよび（１ｓ，３ｒ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルオキセタン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２８ｍＬ）中溶液を−７８℃で、１５分間にわたりオゾンで処理した。溶液をＯ２でパージし、硫化ジメチル（１８ｍＬ）を加え、浴を放置して失効させた。得られた溶液を２５℃で３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に取り、水およびブラインの順で洗浄し、減圧下に濃縮して、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２０．１；実測値：４２１．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノン（７１８．０ｍｇ、１７０８μｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（４．８ｍＬ）中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４．６ｍｇ、１７０８μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを減圧下に除去した。得られた懸濁液を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノールを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２２．１；実測値：４２３．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
ＴＨＦ（２８．０ｍＬ）中の（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（フェニル）メタノール（５９０ｍｇ、１３９７μｍｏｌ）に塩酸（５．０Ｎ、水溶液、５．３ｍＬ、２６５００μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。５．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５．３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をその順に加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−フルオロ−４−（５−（ピリジン（フェニル）−メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６４．１；実測値：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（ピリジン（フェニル）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（５５０．０ｍｇ、１５０９μｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（２２９ｍｇ、１５０９μｍｏｌ）の反応によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン（フェニル）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６３．１；実測値：４６４．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
１−（（３−フルオロ−４−（５−（ピリジン（フェニル）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）および二酸化マンガン（１２７５ｍｇ、１４６７０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４９．０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液をセライト（商標名）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、１−（（４−（５−ベンゾイルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
段階６
水酸化リチウム水和物（６６．４ｍｇ、１５８２μｍｏｌ）および１−（（４−（５−ベンゾイルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（２３３．０ｍｇ、５０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．６ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（１．５８ｍＬ）で酸性とし、０．０５Ｍリン酸緩衝液（１．０ｍＬ）でｐＨ６とし、減圧下に部分濃縮した。得られた沈澱を真空濾過によって回収し、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（（４−（５−ベンゾイルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボキシレートを無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．０（Ｍ＋＋１）。
段階７
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２３０ｍｇ、１０４７μｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍのｔ−ＢｕＯＨ）（１．０４７ｍＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）中混合物を５０℃で３０分間撹拌した。１−（（４−（５−ベンゾイルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（９３．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた懸濁液を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０．０５ＭのｐＨ６リン酸緩衝液（２．０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（７５０μＬ）で酸性とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に部分濃縮した。得られた沈澱を真空濾過によって回収し、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。この固体の逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸アンモニウム）によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルオキセタン−２−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
炭酸ナトリウム（６１．０ｇ、５７９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５０．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１リットル）中懸濁液に、チオホスゲン（２２ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、無機塩を濾去し、濾液を濃縮して、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオ−シアナトベンゼンを黄褐色固体として得て、それを上記の参考例Ａに記載の方法に従って、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールに変換した。
段階２
（ａｍｐｈｏｓ）ＰｄＣｌ２（０．１１４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（２．１０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（２．５４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（４ｍＬ）中スラリーにアルゴンを流し、密閉し、９０℃で終夜加熱した。朝に、反応混合物を冷却し、ＬＣＭＳによって反応完了と判断した。反応混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。取得物をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。得られた固体を真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを暗黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１７．１；実測値：４１８．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
リアクター瓶中、（トリメチルシリル）ジアゾメタン、２．０Ｍのジエチルエーテル中溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルビニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．６５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン１５．００ｍＬ中混合物に加えた。反応混合物を加熱して１５０℃として１８時間経過させた。その時点で、粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニル−２（トリメチルシリル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０３．２；実測値：５０４．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
リアクター瓶中、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニル−２−（トリメチルシリル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．３０５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および無希釈のフッ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を油浴にて加熱して１１０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルシクロプロピル）−ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３１．１；実測値：４３２．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルシクロプロピル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（３．５０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃として３時間経過させた。反応液を冷却し、減圧下に濃縮し、氷浴に入れ、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。固体を濾過によって回収し、水およびＭｅＯＨで洗い、真空乾燥して、３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７３．１；実測値：３７４．０（Ｍ＋＋１）。
段階６
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７２．２；実測値：４７３．１（Ｍ＋＋１）。
段階７
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０５６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５８．２；実測値：４５９．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸および（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン（１．７６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１．０３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の反応によって、ラセミ体の１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。エナンチオマーの分離をＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）×２；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．２％ＩＰＡ）；定組成：８０：２０（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって行って、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
別個に、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って処理して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩および（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．０（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１−８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．１９（ｍ、３Ｈ）。
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチルアミノ）プロパン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０６２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の反応によって、３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチルアミノ）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）プロパン酸エチル（０．０９０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の加水分解によって、３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］−ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６−８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）。
（Ｒ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エチルアミノ）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エタノン（０．２１２ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１２６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中溶液。反応混合物を５分間撹拌してから、酢酸（０．１２６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で３時間撹拌した。その時点で、反応混合物を冷却して室温とし、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１７１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。粗取得物をシリカに混ぜ込み、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸エチルおよび３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸メチルの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（（Ｍ＋＋１）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸エチルおよび３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸メチルの混合物を、参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って加水分解して、ラセミ体の３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を得た。エナンチオマーをＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）×２；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：メタノール（０．２％ＤＥＡ）；定組成：７０：３０（Ａ：Ｂ）；流量：５５ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって分離して、（Ｒ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｓおよびアミド形成の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステル塩酸塩の反応によって、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｓおよびエステル加水分解の一般的手順による３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸エチルの加水分解によって、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−酢酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｓおよびアミド形成の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の反応によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）酢酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｓおよびエステル加水分解の一般的手順による２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）酢酸メチル（０．０３９５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の加水分解によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．０（Ｍ＋＋１）。
４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−ブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｓおよびアミド形成の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ酪酸エチル塩酸塩の反応によって、４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）ブタン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０３．２；実測値：５０４．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｓおよびエステル加水分解の一般的手順による４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）ブタン酸エチル（０．０９４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の加水分解によって、４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．０（Ｍ＋＋１）。
１−（（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］−ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２３．２ｍｇ、９２μｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキサン（２５ｍｇ、９２μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（４．８ｍｇ、７．７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物をアルゴン下に１９０℃で３０分間（マイクロ波）、次に２００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４２．２；実測値：４４３．２（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９６．０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）および塩酸（５．０Ｍ、水溶液；１．５ｍＬ、７５００μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中混合物を、密閉フラスコ中にてアルゴン下に６０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を放冷して２５℃とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、５．０Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で中和し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］−ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを黄色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２．４ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（２９．５ｍｇ、２９１μｍｏｌ）および酢酸（２６．９μＬ、４６６μｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６．５９ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ ２ｍＬ＋トリフルオロ酢酸２０μＬに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６９．２；実測値：４７０．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５０．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４７ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（７．１ｍｇ、１０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９６ｍｇ、６０２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１９０℃で３０分間加熱した（マイクロ波）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、２−メチル−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６７．１；実測値：３６８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４４．２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に２５℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン中溶液；１３２μＬ、１３２μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７０．１；実測値：３７１．２（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２．６ｍｇ、６１μｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、３０５μｍｏｌ）および酢酸（２８μＬ、４８８μｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６．９ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ ２ｍＬ＋トリフルオロ酢酸２０μＬに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４８．３ｍｇ、１９１μｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（４５．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（６．７８ｍｇ、９．５７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８７ｍｇ、５７４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中混合物をアルゴン下に１９０℃で４０分間加熱した（マイクロ波）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６７．１；実測値：３６８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１０５．２ｍｇ、２８６μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中溶液に２５℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液；３１５μＬ、３１５μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液；８６μＬ、８６μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間高撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒドを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７０．１；実測値：３７１．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（８５．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１１６ｍｇ、１１４７μｍｏｌ）および酢酸（１０６μＬ、１８３６μｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ ２ｍＬ＋トリフルオロ酢酸２０μＬに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．１（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．２２２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下にクロロスルホニルイソシアナート（０．０７４ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。ＩＳＣＯ精製（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用）によって、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルオフホワイトを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７１．１；実測値：３７２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１１３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシド（０．０９８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて、エチルマグネシウムブロマイド（１Ｍのｔ−ブチルメチルエーテル中溶液）（０．７６４ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、黄色溶液を昇温させて室温とし（１時間）、その間に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０２３ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（約０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた二つの透明相に、ＮａＯＨ（１０％水溶液、約１ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ精製では、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミンの純粋なバッチは得られなかった。逆相分取ＨＰＬＣでのさらなる精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０１．１；実測値：４０２．１（Ｍ＋＋１）。
３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−シクロプロパンアミン（０．０６７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を密封管中で合わせ、無希釈で１００℃で１日加熱し、その間にＬＣ−ＭＳでは反応完結が示された。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ精製によって、３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパン酸メチルを明金色−黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．６；実測値：４８８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパン酸メチル（０．０３１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られたスラリーを水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した（ｐＨ＝約７とする）。水系懸濁液を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物をオフホワイト非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−アミンの合成
Figure 0005571073
段階１
ジエチルエーテル（１５．７ｍＬ）およびトルエン（１４．７ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．７３２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン下に、メチルマグネシウムクロライド、３．０ＭのＴＨＦ中溶液（１．３８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ精製によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを無色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０４．１；実測値：４０５．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．７１５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン下に、２−クロロアセトニトリル（０．６７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）と、次に酢酸（１．４ｍＬ）および硫酸（０．９０ｍＬ）を加えた。得られた黄色反応混合物を昇温させて室温とし、４時間撹拌し、その間にＬＣ−ＭＳでは反応の完結が示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ精製によって、２−クロロ−Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドを白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８０．０；実測値：４８１．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−クロロ−Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中溶液に、チオ尿素（０．１２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ精製によって、所望の生成物の粗取得塊を得た。ＣＨ２Ｃｌ２による磨砕によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−アミンを白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０３．２；実測値：４０４．１（Ｍ＋＋１）。
３−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−アミン（０．０８１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（０．１８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を密封管中で合わせ、無希釈で１００℃で１日間加熱し、その間ＬＣ−ＭＳでは反応の完結が示された。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ精製によって、３−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチルを白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（０．０６７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られたスラリーを水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した（ｐＨ＝約７とした）。水系懸濁液を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗金色−黄色固体（約０．０４０ｇ）を得た。ＭｅＯＨによる磨砕によって、標題化合物をオフホワイト非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．５；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｔおよびアザベンゾチアゾール２−アリール化についての一般的手順により５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２３．２ｍｇ、９２μｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキサン（２５ｍｇ、９２μｍｏｌ）から合成して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４２．２；実測値：４４３．２（Ｍ＋＋１）。
段階２
密閉フラスコ中にてアルゴン下に、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９６．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および塩酸（５．０Ｍ、水溶液；１．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中混合物を６０℃で加熱した。２時間後、反応液を放冷して２５℃とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、５．０Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で中和し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒドを黄色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（２９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（２６．９μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６．５９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）＋トリフルオロ酢酸（２０μＬ）に溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６９．２；実測値：４７０．１（Ｍ＋＋１）。この反応から、（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールも白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８６．１；実測値：３８７．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｔおよびアザベンゾチアゾール２−アリール化の一般的手順により、５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５０．６ｍｇ、２０１μｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４７．０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）から、２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを明黄色固体として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６７．１；実測値：３６８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液；０．１３２ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４４．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７０．１；実測値：３７１．２（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２２．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および酢酸（２８μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（６．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）＋トリフルオロ酢酸（２０μＬ）に溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（２−メチル−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．１（Ｍ＋＋１）。この反応から、（２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールも白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７２．１；実測値：３７３．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｔおよびアザベンゾチアゾール２−アリール化の一般的手順によって、５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４８．３ｍｇ、１９１μｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（４５．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）から、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを明黄色固体として合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６７．１；実測値：３６８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液；０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１０５．２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液；８６μＬ、８６μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間高撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７０．１；実測値：３７１．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（８５．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１１６ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１０６μＬ、１．８３６ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）＋トリフルオロ酢酸（２０μＬ）に溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−（（３−メチル−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．１（Ｍ＋＋１）。この反応から、３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールも明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７２．１；実測値：３７３．１（Ｍ＋＋１）。
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（０．４１８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．４２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中暗褐色溶液を週末にかけて高撹拌した。明橙赤色沈澱が認められた。反応混合物をシリカゲル（２．５ｇ）に吸着させ、乾燥させ、ＩＳＣＯ、０％から２０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；計算値：４３０．１；実測値：４３１．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（０．１１６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％、５０％水（０．１１５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中スラリーを、高撹拌下に水素風船で３時間処理した。反応混合物に窒素を流し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；計算値：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（０．１１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中スラリーに水酸化ナトリウム（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は明黄色となり、まだ不均一であった。終夜撹拌後、やや乳濁した溶液を窒素気流で処理してＴＨＦを除去し、１Ｎ ＨＣｌ ０．５３ｍＬによって塩基を中和したところ、その時点で白色沈澱が生成し、３ＭのｐＨ４．８酢酸ナトリウム緩衝液３ｍＬで希釈した。反応混合物を濾過し、固体を水およびＭｅＯＨで洗った。固体を回収し、真空乾燥して、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；計算値：４１８．１；実測値：４１９．１（Ｍ＋＋１）。
（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８８ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とした。１時間後、粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７６．１：実測値：３７７．０（Ｍ＋＋１）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 0005571073
段階１
（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（２．０５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６４ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中スラリーに０℃でＮ２下にて、四臭化炭素（０．６３４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とした。１時間後、粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；計算値：４３８．０；実測値：４３８．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＮａＨ（０．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中スラリーに窒素下に、マロン酸ジエチル（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１ｍＬ添加後に反応混合物が昇温したことから、冷却して０℃として添加を続けた。得られた透明溶液に、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のスラリーを固体として加えた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびＤＣＭで反応停止し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、ヘキサンで磨砕して、２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）マロン酸ジエチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１８．２；実測値：５１９．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
水素化リチウムアルミニウム、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中スラリーに０℃で窒素下に、２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）マロン酸ジエチル（０．２４０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ４ｍＬ中の溶液として注射器によってゆっくり滴下し、ＴＨＦ １ｍＬで洗った。若干黄色の反応混合物を１時間撹拌し、浴を外した。環境温度で４時間後、反応は完結したと判断された。窒素下に水（０．０５ｍＬ）を注意深く滴下し、次に５Ｎ ＮａＯＨ ０．１０ｍＬ、次に水０．１５ｍＬを加えた。１時間後、反応混合物を濾過して固体を除去し、ＴＨＦで洗い、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭ／ＭｅＯＨからシリカゲル２ｇに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、１２ｇ、２０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）プロパン−１，３−ジオールを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３４．２；実測値：４３５．１（Ｍ＋＋１）。
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（０．９９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中粘稠スラリーに０℃で窒素下に、固体ＣＢｒ４（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間高撹拌し、シリカゲルで処理し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、２−（４−（３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄色／褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５５８．０；実測値：５５９．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
水素化ナトリウム（０．２０６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中スラリーに、マロン酸ジエチル（０．６９０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した（発泡）。３分後、反応混合物は透明となり、固体の２−（４−（３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．６４０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉し、加熱して１００℃とした。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー、ＥＡ／ヘキサン勾配によって精製して、３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５５８．２；実測値：５５９．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（０．５３３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、水５ｍＬ中のＫＯＨ（０．１８７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに水冷還流冷却管を取り付け、週末にかけて加熱還流した。全ての溶媒を留去し、固体が二酸と一酸の混合物であることを確認した。固体を水、１Ｎ ＨＣｌ ３．３ｍＬおよびＮａＯＨ １０Ｍ（０．５７２ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ ５ｍＬで処理した。ほとんど透明な溶液を４時間加熱還流した。ピリジン混合物を冷却し、５Ｎ ＨＣｌ １．２ｍＬで処理して、粘稠白色混合物を得た（ｐＨ＜２）。反応混合物を数時間加熱還流した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで１回で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０２．１；実測値：５０３．１（Ｍ＋＋１）。
（シス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（０．３６０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ ４ｍＬで処理し、水冷還流冷却管を取り付け、加熱して１６０℃とした。４時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で１回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色固体を異性体の約２：１混合物として得た。ＳＦＣによる分離（キラルパックＩＣ（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）での勾配、純粋メタノール／ＣＯ２７０ｍＬ／分）によって、（シス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５８．２；実測値：４５９．１（Ｍ＋＋１）。
（トランス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（０．３６０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ４ｍＬで処理し、水冷還流冷却管を取り付け、加熱して１６０℃とした。４時間後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で１回、飽和ＮａＣｌで１回で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色固体を異性体の約２：１混合物として得た。ＳＦＣ（キラルパックＩＣ（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）による勾配、純粋メタノール／ＣＯ２７０ｍＬ／分）による分離によって、（トランス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）シクロブタンカルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５８．２；実測値：４５９．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールおよび（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．９１１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に窒素下に０℃で、ＴＢＡＦの１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液（０．５３４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は直ちに暗褐色となり、均一となった。水浴を外し、反応混合物を３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭで処理し、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールを淡黄色泡状物として得た。そのラセミ混合物を、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤＨ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝超臨界ＣＯ２；Ｂ＝イソプロパノール；３０％Ｂ、６５ｍＬ／分の全体流量、４０℃、１０ＭＰａ（１００バール）出口圧）によって分離して、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールおよび（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４４．１；実測値：４４５．１（Ｍ＋＋１）。
２（ラセミ体）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミン・トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（１．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に窒素下にて、デス−マーチンペルヨージナン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬで反応停止し、３０分間高撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色泡状物を得た。取得物をＤＣＭで処理し、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノンを黄色様泡状物として得た。泡状物をヘキサンで処理し、減圧下に数回濃縮して、良好な明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４２．１；実測値：４６１．０（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ＋１）。
段階２
２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン（．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）中スラリーに窒素下にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を２から３分間かけてゆっくり滴下した。反応混合物は透明で黄色となった。１５分後、ボラン−硫化メチル錯体、２．０ＭのＴＨＦ中溶液（０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は暗赤色となり、それを４０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、２Ｎ ＮａＯＨ １ｍＬを注射器によって非常に注意深く滴下した（ガス発生）。得られた黄色混合物を終夜撹拌し、反応混合物を水とＥＡとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に精製して、黄色油状物を得た。取得物をＤＣＭで処理し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ、１０％から１００％［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］によって精製した。精製された分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル−）エタンアミン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４３．１；実測値：４４４．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−アゼチジン−３−オールの合成
Figure 0005571073
還元的アミノ化の一般的手順により３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．２９３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から合成して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−オールを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３１．２；実測値：４３２．１（Ｍ＋＋１）。
２−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
還元的アミノ化の一般的手順により３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．２００ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１３８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から合成して、２−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾール−［５，４−ｂ］ピリジンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５１．１；実測値：４５２．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩および（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、エチルマグネシウムブロマイドのｔ−ブチルメチルエーテル中溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液を０℃で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ、１２０ｇカラム、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に４０％（３％ＥｔＮ３／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０４．１；実測値：４０５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．５００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．００ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．５２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で６０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応液を５分間撹拌した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー：ＩＳＣＯ １２０ｇカラム、２０％から３０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０２．１；実測値：４０３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階３
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オン（０．２００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１１３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の反応によって、ラセミ体の１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。エナンチオマーの分離をＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）；定組成：７９：２１（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって行って、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
別個に、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って処理して、（Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩および（Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８８．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．４６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物にＤＣＭ １５ｍＬ中の無水トリフルオロ酢酸（４．８９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加完了時には、反応混合物は明黄色であった。反応混合物を週末にかけて撹拌し、その時点でそれは暗褐色となった。反応混合物をフリットで濾過し、ＤＣＭで洗い、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から１０％ＥＡ／ヘキサンによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２−フルオロフェニル）ビニルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝Ｉ０．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９−５．６５（ｍ、１Ｈ）。
段階２
密閉可能な管にヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（７．３２ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１１７ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２−フルオロフェニル）ビニル（０．２０８ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２２ｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、１−（（３−フルオロ−４−（５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流し、ＤＭＦ ０．８ｍＬで希釈し、密閉し、加熱して４５℃として終夜経過させた。反応混合物を、ＥＡ、水、飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、１２ｇ、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを油状物として得て、それはゆっくり固化して黄褐色固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に窒素下にて、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）ビニル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．１９２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物は深青色となり、その後強い暗色となった。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで反応停止した。粘稠乳濁液が形成され、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性となるまで処理し、多量のＥＡおよび水で希釈した。水層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭで処理し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９１．２；実測値：４９２．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
エステル加水分解の一般的手順により１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から合成して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でブチルリチウム（４．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリブチルスタンナン（２．４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、１−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）エタノン（２．０５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注射器によって少量ずつ１０分間かけてゆっくり加えた。１０分後、トリエチルアミン（９．４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、浴を終夜で失効させた。反応混合物をヘキサン５０ｍＬで処理し、濾過し、ヘキサンで洗った。濾液をＡＣＮで抽出し、ヘキサン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、１：１ ＤＣＭ／ＡＣＮで負荷し、０％から５０％ＤＣＭ／ＡＣＮで溶離を行うＣ−１８誘導体化カラムを用いる逆相ＭＰＬＣによって精製した。（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ビニル）−トリブチルスタンナンを含む得られた明黄色油状物を、それ以上精製せずに用いた。
段階２
フッ化セシウム（０．３２５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２７１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２４ｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および粗（１−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）ビニル）トリブチルスタンナン（１．０７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中スラリーにアルゴンを流し、密閉し、加熱して５５℃として終夜経過させた。反応混合物をＥＡで希釈し、セライトで濾過し、ＥＡで洗った。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭからシリカゲル４ｇに吸着させ、濃縮し、ＩＳＣＯ ４０ｇ、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５２４．２；実測値：５２５．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．４０４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に窒素下にて、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３８５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ６ｍＬ（溶解させる上での最小量）中溶液として滴下漏斗によって１時間かけてゆっくり滴下した。濁った反応混合物を４時間撹拌し、氷で反応停止した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して油状物／固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンとして黄色固体を得た。抽出からの水系懸濁液をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、追加の２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５３８．２；実測値：５３９．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３０５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中懸濁液を密閉バイアル中で６５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、ＭＴＢＥ ５ｍＬ中で超音波処理し、濾過し、ＭＴＢＥ １ｍＬで洗った。固体を回収して、４−（５−（１−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８０．１；実測値：４８１．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
還元的アミノ化の一般的手順により４−（５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．２２４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１７７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から合成して、１−（４−（５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７９．２；実測値：５８０．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
１０％パラジウム／炭素、５０％水（０．２６ｇ）、１−（４−（５−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．１４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の３：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中スラリーを、水素（風船）雰囲気下に３６時間高撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をシリカゲル１．４ｇに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（Ｍ＋＋１）。
段階７
エステル加水分解の一般法に従って１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０４３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から合成して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
ジイソプロピルアミン（１．３９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ブチルリチウム（４．０２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリブチルスタンナン（２．４５ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．０９ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注射器によって少量ずつ１０分間かけてゆっくり加えた。１０分後、トリエチルアミン（９．４３ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２．８０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、浴を終夜で失効させた。反応混合物をヘキサン５０ｍＬで処理し、濾過し、ヘキサンで洗った。濾液をＡＣＮで抽出し、ヘキサン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ＡＣＮで溶離を行うＣ−１８シリカゲルでの精製によって、トリブチル（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）スタンナンを油状物として得た。
段階２
フッ化セシウム（０．３１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９０ｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）、１−（（４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．４００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−（４−フルオロフェニル）−ビニル）スタンナン（０．５０４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーを密閉し、加熱して４５℃として終夜経過させた。反応混合物は紫色／黒色となり、それを環境温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濾液を水で洗浄した。水層を除去し、ＥＡ層をごくわずかに濁る程度となるまでＤＣＭで処理し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．１７０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、１ｍＬで洗った。溶液は着色した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで反応停止した。有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭで処理し、シリカゲル１．５ｇに吸着させ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９１．２；実測値：４９２．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
エステル加水分解の一般法に従って１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０６４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から合成して、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
滴下漏斗を取り付けた三頸フラスコ中にてアルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３２０ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ＤＣＥ（３０ｍＬ）中溶液を氷／塩で冷却して−１７℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６７９ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を注射器によって２分かけて加えたところ、反応混合物は黄色となり、温度が上昇して−１３℃となった。５分後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．８９３ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって１０分間かけてゆっくり滴下した。反応容器に水冷還流冷却管を取り付け、１１０℃油浴に入れた。１時間後、反応混合物を放冷して環境温度として終夜経過させた。水４５ｍＬを加え、反応混合物を再加熱して１１０℃とした。７時間後、反応混合物を冷却し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲル５ｇに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、所望の生成物を含む黄色固体を得た。これをさらにジエチルエーテルによる磨砕によって精製して、３−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フェニルシクロブタノンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８８．１；実測値：３８９．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ｐ−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−（２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フェニルシクロブタノン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中粘稠スラリーに窒素下にて、ピペットによって水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液（０．２６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）中に予め懸濁させたものを加えた。反応混合物を密閉し、７０℃で３時間加熱した。反応混合物をシリカゲル６００ｍｇに吸着させ、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー、１２ｇ、０％から５０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロブチル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色油状物として得て、それはゆっくり固化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７４．１；実測値：３７５．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
密封管に入れた２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０５９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０１３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（０．０３４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１ｍＬ）中スラリーを加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物は透明となり、次に沈澱が生成した。さらに３０分間撹拌してから冷却し、終夜放置した。溶媒を除去し、粗取得物をアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １ｍＬで処理した。溶液を密閉し、加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥＡとの間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、ＮａＯＨ １．０Ｍ（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を窒素気流下に濃縮し、溶液となるまでＤＭＳＯ ２ｍＬおよびＴＦＡで処理した。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ、１０％から１００％［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］によって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
ＣｓＣＯ３（０．４２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（０．５６０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中スラリーをアルゴン下に２時間撹拌した。２−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．４００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を密閉し、加熱して３５℃として３時間経過させた。透明赤色反応混合物を氷および酸性となるまでの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、水とＥＡとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭで処理し、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、２−アセトアミド−２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）マロン酸ジエチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５８９．２；実測値：５９０．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＣａＣｌ２（０．１８８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）中溶液に、２−アセトアミド−２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）マロン酸ジエチル（０．４００ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（合計約１５ｍＬ）中スラリーを加えた。このスラリーに、ＮａＢＨ４（０．１２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は発泡し、温度上昇し、それを氷浴で短時間冷却し、環境温度で終夜撹拌した。ＴＨＦ １０ｍＬを加え、次に追加のＮａＢＨ４（０．１２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌ水溶液との間で分配し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで処理し、シリカゲル２ｇに吸着させ、乾燥し、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０５．２；実測値：５０６．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
Ｎ−（４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド（０．２０５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の５Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）中スラリーを、密封管にて加熱して１２０℃とした。透明黄色溶液が得られ、１時間後に白色沈澱が生じた。混合物を終夜加熱して灰色混合物を得て、それを冷却し、ガラスフリットで濾過し、水およびＥｔＯＨで洗い、固体を真空乾燥して、２−アミノ−２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６３．２；実測値：４６４．１（Ｍ＋＋１）。
（ラセミ体）−リン酸二水素２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルの合成
Figure 0005571073
２−アミノ−２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシエタン（０．０４１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中スラリーを密封管中にて３時間加熱した。褐色溶液を冷却し、ＥＡ／水の間で分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＣｌ層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を脱水し、減圧下に濃縮して追加の取得物を得て、それをＥＡ抽出物と合わせて褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー、１２ｇ、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる精製によって、純度の低い混合物を得た。これを０℃にて窒素下にＤＣＭ １．２ｍＬおよび１Ｈ−テトラゾール３重量％ＡＣＮ中溶液（０．８２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．０８７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とした。１時間後、反応混合物を冷却して０℃とし、ｍ−ＣＰＢＡ（７７重量％）（０．０８３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は直ちに透明となった。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥＡで反応停止した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をＥｔＯＨ ２ｍＬに取り、高撹拌しながら環境温度で濃ＨＣｌ ０．５ｍＬを加えた。反応容器を密閉し、加熱して８０℃として２０分間経過させ、冷却して環境温度とした。溶媒を除去し、得られた固体をＭｅＯＨに取り、ＨＰＬＣ、５％から１００％［ＡＣＮ／ＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ］によって精製し、生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して白色固体を得て、それをＭｅＯＨ中で短時間超音波処理し、濾過し、ＭｅＯＨと次にＤＣＭで洗った、得られた白色固体を真空乾燥して、（ラセミ体）−リン酸二水素２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５４３．１；実測値：５４４．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
トルエン１００ｍＬ中の６−クロロピリジン−２−アミン（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）に５０℃で、ピバロイルクロライド（１９．６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を撹拌したところ、最終的に固体塊となった。トルエン５０ｍＬを加えた。反応混合物を終夜加熱し、冷却して環境温度とした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液４００ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ ３００ｍＬで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して固体とした。その固体を最小量の熱ＭＴＢＥ（５０℃）に溶かし、ヘキサン約３００ｍＬを渦撹拌しながら加えた。静置していると、結晶が生成し、それを濾過によって回収し、ヘキサンで洗って、合計のＮ−（６−クロロピリジン−２−イル）ピバルアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２１２．１；実測値：２１３．２（Ｍ＋＋１）。
段階２
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）ピバルアミド（２．００ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン中溶液（９．４０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくり滴下した。５分後、反応混合物を昇温させて０℃とし、次に−１０℃（氷／ブライン）に、そして−２０℃（氷／塩）に戻した。反応混合物をその温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃とし、ヘキサクロロエタン（３．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液を注射器によって滴下した。浴を外し、反応混合物を昇温させて環境温度とした。反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を水で１回、ブラインで１回で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー、８０ｇ、５％から５０％ＥＡ／ヘキサンによって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮してＮ−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）ピバルアミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２４６．０；実測値：２４７．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
水冷還流したピリジンとともに、Ｎ−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．８３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の５Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）中スラリーを１１５℃の浴で終夜加熱して、透明黄色溶液を得た。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした。得られた白色沈澱をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３，６−ジクロロピリジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：１６２．０；実測値：１６３．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
密封管中、３，６−ジクロロピリジン−２−アミン（０．７７２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（０．７２６ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物を加熱して５５℃として３６時間経過させた。反応液をフリットで濾過し、ＤＣＭで洗い、取得物をシリカゲル６ｇに吸着させ、乾燥させた。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、３，６−ジクロロ−２−イソチオシアナトピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
段階５
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン（０．９００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン中溶液（１．５２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３０分後、２，６−ジブロモ−３−イソチオシアナト−ピリジン（２．２５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を注射器によってゆっくり滴下した。暗褐色反応混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、昇温させて環境温度とした。反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。密封管中にて、取得物をＤＭＦ １０ｍＬおよびＮａ２ＣＯ３（０．７３１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留するＤＭＦを減圧下に除去し、取得物をＭＴＢＥに懸濁させ、濾過し、洗い、真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５０．０；実測値：３５１．０（Ｍ＋＋１）。
段階６
（ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．０３３３ｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（０．３０６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．３３０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中スラリーにアルゴンを流し、密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、水およびＤＣＭで処理した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＴＢＥ ２ｍＬに懸濁させ、濾過し、ＭＴＢＥ １ｍＬで洗って、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１８．１；実測値：４１９．０（Ｍ＋＋１）。
段階７
トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ １．５ｍＬ中で合わせて透明溶液を得た。２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルビニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中スラリーを滴下し、ＴＨＦ １ｍＬで洗った。反応混合物を終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで反応停止した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭで処理し、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）に通した。生成物含有分画を濃縮して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋−Ｈ）。
段階８
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １ｍＬおよび５Ｎ ＨＣｌ水溶液１ｍＬに溶かし、加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却したところ、沈澱が生成した。反応混合物を氷および１０Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明橙赤色固体を得た。これをＤＣＭ １ｍＬに溶かし、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ １ｍＬで処理した。１時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．００９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を窒素気流下に濃縮し、ＤＭＳＯ＋ＴＦＡに溶かし、逆相ＨＰＬＣ、１５％から１００％［ＡＣＮ／ＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ］によって精製し、生成物含有分画を合わせ、濃縮して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８８．１；実測値：３８９．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それにチオホスゲン（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。橙赤色混合物を密閉し、環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗い、濾液を減圧下に濃縮して、２，４−ジクロロ−５−イソチオシアナトピリジンを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２０３．９；実測値：２０４．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン（３．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に−７８℃でアルゴン下にて、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン中溶液（５．２６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点で２，４−ジクロロ−５−イソチオシアナトピリジン（２．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の室温溶液をカニューレを介してゆっくり加えた。暗赤色反応混合物を１５分間撹拌し、浴から取り出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。反応混合物をＭＴＢＥ ４０ｍＬで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を炭酸ナトリウム（１．９０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １０ｍＬで処理した。反応液を窒素下に加熱して８０℃とした。追加のＤＭＦ ５ｍＬを加えて、撹拌可能なスラリーを得た。さらに３０分後、反応混合物を若干冷却し、水１００ｍＬで処理した。１０分間撹拌後、混合物を濾過し、水およびＭｅＯＨで洗った。固体を回収し、終夜真空乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５０．０；実測値：３５１．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
密封管中、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、（Ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．０５０５ｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（０．９２８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中スラリーを加熱して６０℃として終夜経過させた。追加の（Ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．０５０５ｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて９０℃とした。３時間後、得られた均一反応混合物を冷却し、水およびＤＣＭで処理した。有機層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をＭＴＢＥに懸濁させ、濾過して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルビニル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１８．１；実測値：４１９．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３９４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中透明溶液に、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルビニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の濁った混合物を急速に加えた。４時間後、反応混合物をＥＡと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＤＣＭに取り、濾過した。濾液を回収し、シリカゲル２ｇに吸着させ、真空乾燥した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．０（Ｍ＋＋１）。
段階５
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．１４２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中スラリーを加熱して７０℃として２時間経過させた。反応混合物を冷却し、塩基性となるまで氷および１０Ｎ ＮａＯＨで処理した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。この取得物をアゼチジン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ １．５ｍＬ、酢酸（０．０９９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ １．５ｍＬと合わせ、終夜撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯおよびＴＦＡに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ、１０％から１００％［ＡＣＮ／ＴＦＡ］／［水／ＴＦＡ］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、１−（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−アミノ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および４−（クロロカルボニル）−３−ニトロ安息香酸メチル（１．１１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中スラリーを、水冷還流冷却管を取り付けて窒素下に１２０℃油浴で加熱した。発泡が停止した後、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（０．４７９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を冷却管から加え、加熱を３０分間続けた。スラリーをトルエン５ｍＬで処理し、加熱を終夜続けて暗褐色溶液を得た。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチルを明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３１．１；実測値：４３２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびメタノール（０．３１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中の０℃溶液に、水素化ホウ素リチウム、２．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で撹拌し、完了後に反応混合物を冷却して０℃とし、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深く反応停止した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をシリカゲルクロマトグラフィー、ＥＡ／ヘキサン勾配によって精製して、（３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０３．１；実測値：４０３．８（Ｍ＋＋１）。
段階３
（３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（０．３９４ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２９４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のほぼ透明な溶液に０℃で、四臭化炭素（０．１１４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、シリカゲル３．５ｇで処理し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、２−（４−（ブロモメチル）−２−ニトロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジンを橙赤色−黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６７．０；実測値：４６７．６（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（ブロモメチル）−２−ニトロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３６３ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．３５４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１２ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、密閉バイアル中にて８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、終夜静置した。朝に、反応混合物を氷、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥＡで処理した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる精製によって、１−（（３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５００．２；実測値：５００．７（Ｍ＋＋１）。
段階５
１−（（３−ニトロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３９０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素、５０％含水品（０．４１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のスラリーを水素風船で処理し、２時間高撹拌し、窒素を流し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、２０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、１−（（３−アミノ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．２；実測値：４７０．８（Ｍ＋−Ｈ）。
段階６
エステル加水分解の一般的手順により、１−（（３−アミノ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から合成して、１−（３−アミノ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５６．２；実測値：４５７．１（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−（１−シクロヘキシルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
９−ブロモ−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン１ＭのＤＣＭ中溶液（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）に０℃で、エチニルシクロヘキサン（３．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に注射器によってゆっくり少量ずつ１０分間かけて滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、その時点で酢酸（４．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間かけて滴下した。さらに１時間後、水酸化ナトリウム（１７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に過酸化水素（８．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を１時間高撹拌し、昇温させて環境温度とした。反応混合物を、ヘキサンと水との間で分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた液体を３ｃｍのシリカゲル層で濾過し、ヘキサン２００ｍＬで洗い、濾液を減圧下に濃縮して、粗（１−ブロモビニル）−シクロヘキサンを透明／無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５９ｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．３８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、（１−ブロモビニル）シクロヘキサン（０．９４７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９６５ｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．８００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中混合物を５５℃で数時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、セライトで濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して固体を得て、それをシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から４０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロヘキシルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２４．２；実測値：４２５．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３８５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液に、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロヘキシルビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３７１ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬの最小容量）中の溶液として急速に加えた。反応混合物は明紫色となった。反応液を密閉し、加熱して６０℃とした。４時間後、反応混合物を冷却し、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた橙赤色油状物／固体を、シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から４０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロヘキシルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３８．２；実測値：４３９．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１５７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中混合物を密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却し、氷および１０Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、ＤＣＭ／水の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色固体をアゼチジン−３−カルボン酸（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ ２ｍＬ、酢酸（０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ ２ｍＬで処理し、１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ＋ＴＦＡ約３ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ、１０％から１００％［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ］によって精製た。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６５．２；実測値：４６６．２（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１−８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８２−１．０４（ｍ、７Ｈ）。
１−（４−（５−（１−シクロペンチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸ジエチルアミン塩の合成
Figure 0005571073
前出の実施例４７の合成に用いた手順に従って、エチニルシクロペンタンおよび２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．８００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から合成して、１−（４−（５−（１−シクロペンチルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸ジエチルアミン塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５１．２；実測値：４５１．８（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−ビ（シクロプロプ）イルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
前出の実施例４７の合成について用いた手順に従い、エチニルシクロプロパンおよび２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．８７５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から合成して、１−（４−（５−ビ（シクロプロプ）イルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２３．１；実測値：４２３．８（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中透明溶液に０℃で、滴下漏斗からメチルリチウム、１．６Ｍのジエチルエーテル中溶液（３０．５ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。得られた濁った混合物を２時間撹拌し、クロロトリメチルシラン（２４．７４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。浴を外し、透明溶液を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液５ｍＬを加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して少量とし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−エタノンを透明／無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２
ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液（８．４１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下にて、ＴＨＦ ３ｍＬ中の１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノン（１．２４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。１５分後、ＴＨＦ ８ｍＬ中のＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（２．７３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をカニューレを介してゆっくり加えた。明黄色反応混合物を３時間撹拌し、その時点で浴を外し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次にジエチルエーテルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して容量を約５ｍＬとし、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭを用いて負荷）４０ｇ、０％から２０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、不純物を含むトリフルオロメタンスルホン酸１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階３
前出の実施例４７段階２から４の合成について用いた手順に従い２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル（０．９２１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から合成して、１−（４−（５−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸および（Ｓ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．９１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．２２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４ｍＬ）中スラリーに窒素下に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（８．１６ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物は昇温し、それを氷浴で冷却して、残りのＴＥＡ添加を行い、環境温度で窒素下に２日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥＡ（３００ｍＬ）に取り、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（ラセミ体）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド黄色油状物として、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．３１（ｍ、３Ｈ）。
段階２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド（２．４３ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に窒素下にて、ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）（７．０５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロ酢酸（０．２１９ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して４０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、氷浴で冷却して０℃とし、高撹拌しながら、２Ｎ ＮａＯＨ ７５ｍＬでゆっくり反応停止した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、（ラセミ体）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミドを明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．１５（ｍ、３Ｈ）。
段階３
（ラセミ体）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタン−カルボキサミド（１．９０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイド３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液（６．５６ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物は白濁した。１．５時間後、反応混合物を注意深く氷および１Ｎ ＨＣｌで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（ラセミ体）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）エタノンを明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ３．０３−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）。
段階４
ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）（９．３６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ＴＨＦ中の（ラセミ体）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）エタノン（１．２６ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をカニューレを介してゆっくり滴下した。１５分後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．０４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をカニューレを介して滴下した。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー、０％から１０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、純度の低い（ラセミ体）−トリフルオロメタンスルホン酸１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）ビニを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階５
フッ化セシウム（１．６６４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．１０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−ビニル（１．８４２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＭＦ １０ｍＬ中で合わせ、密閉し、加熱して５０℃とした。反応混合物は均一となり、粘稠沈澱が生成した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、シリカゲル１６ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー３０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって橙赤色固体１．５ｇを得て、それは純度の低い（ラセミ体）−２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを含んでいた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４６．１；実測値：４４７．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
（ラセミ体）−２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを窒素下にＴＨＦ １５ｍＬに取り、これにトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．４７９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を注射器によって加えた。得られた赤色溶液を密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却し、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をシリカゲル１１ｇに吸着させ、脱水し、０％から７０％ＥＡ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを含む純度の低い黄色固体０．６１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６０．１；実測値：４６１．１（Ｍ＋＋１）。
段階７
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをＴＨＦ ５ｍＬおよび５Ｎ ＨＣｌで処理し、密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却し、氷および塩基性となるまで１０Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をシリカゲル５ｇに吸着させ、脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から４０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、（ラセミ体）−４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０２．１；実測値：４０３．０（Ｍ＋＋１）。
段階８
還元的アミノ化の一般法による４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．２６８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．２０２ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）の反応により、メチル（ラセミ体）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸を得た。このラセミ体を、キラルＳＦＣ（カラム：フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）セルロース２（２５０×２１ｍｍ、５ミクロン）；移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）；流量：７０ｍＬ／分；オーブン／カラム温度：３５℃）によって分離して、（ラセミ体）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルおよび（Ｓ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルの両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．０（Ｍ＋＋１）。
段階９
別個に、１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルのエナンチオマーを、エステル加水分解の一般的手順に従って処理して、（Ｒ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸および（Ｓ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８７．８（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド（０．４３４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を密閉し、加熱して８０℃とした。４時間後、沈澱が生成した。反応混合物を冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗い、固体を真空乾燥して、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２８．１；実測値：４２８．８（Ｍ＋＋１）。
段階２
（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（０．４０８ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中スラリーに環境温度で、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロライド、１．１Ｍ ＴＨＦ中溶液（１．４７２ｍＬ、１．６１９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物は透明暗褐色となった。１０分後、反応混合物は明橙赤色となり、それを冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く滴下することで反応停止した。反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た。粗取得物をＴＨＦ １０ｍＬに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は暗褐色となった。２時間後、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２８ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体を最小量のＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、ＭｅＯＨで洗って、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２６．１；実測値：４２７．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．２０１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中スラリーに、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．２０７ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０６ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中溶液を加えた。黄色スラリーを密閉し、加熱して６０℃とした。６時間後、反応混合物を冷却し、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー、０％から５０％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４０．２；実測値：４４１．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０６８ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中スラリーを密閉し、加熱して７０℃として２時間経過させた。反応混合物を冷却し、氷および塩基性となるまで１０Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。この取得物をアゼチジン−３−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ １．５ｍＬおよびＭｅＯＨ １．５ｍＬで処理し、３０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（９．７０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ １ｍＬに取り、濾過し、逆相ＨＰＬＣ、［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］の勾配によって精製した。生成物含有分画を濃縮して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６７．２；実測値：４６８．１（Ｍ＋＋１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン中溶液（１．０３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して、深赤色溶液を得た。３０秒後、（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を注射器によって２から３分かけて滴下し、赤色が薄くなって黄色褐色となった。２０分後、反応混合物を０℃の浴に入れた。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇによる精製によって、純度の低い黄色油状物０．４００ｇを得た。この取得物の一部（０．３１３ｇ）をトリフルオロ酢酸（０．９９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に溶かして黄色溶液を得た。５分後、トリエチルシラン（１．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は二相となっており、高撹拌した。１５分後、反応混合物をＤＣＭ ２ｍＬで希釈し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ ３ｍＬで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ、１０％から１００％［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ］によって精製し、合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．０（Ｍ＋＋１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
リン酸カリウム（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、（Ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０．１２５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．７８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２．２１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、参考文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，２７１５に従って合成）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中スラリーにアルゴンを流し、密閉し、加熱して８０℃とした。６時間後、反応が完結したと判断され、冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで洗った。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、ＥＡ／ヘキサン勾配による精製によって、（２Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−ピロール−１，２（５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７１．２；実測値：５７２．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
（２Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−ピロール−１，２（５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．６１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素、５０％含水品（０．５８ｇ）を、フラスコ中で合わせ、窒素およびＴＨＦ １０ｍＬで処理した。反応混合物をＨ２風船下で４８時間高撹拌した。反応混合物に窒素を流し、濾過し、ＤＣＭで洗い、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇ、０％から３０％ＥＡ／ヘキサンによる精製によって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７３．２；実測値：５７３．７（Ｍ＋＋１）。
段階３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の濁った反応混合物を水０．７ｍＬで希釈し、環境温度で高撹拌した。６時間後、反応混合物を氷および若干酸性となるまで５Ｎ ＨＣｌで反応停止した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５５９．２；実測値：５５９．７（Ｍ＋＋１）。
段階４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０９１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物をＭＴＢＥで磨砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４５９．８（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２２−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．４９（ｍ、８Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（０．０４８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０５０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中スラリーに、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ／ＴＦＡに溶かし、逆相ＨＰＬＣ、［ＡＣＮ／ＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ］の勾配によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
水素化アルミニウムリチウム、１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液（１．１６５ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に０℃で、（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．５５５ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によって５分間かけて滴下した。反応混合物は深紫色となった。浴を外し、３０分後に、反応混合物を再冷却し、氷で注意深く処理した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液６ｍＬを加え、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配による精製によって、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５４５．２；実測値：５４６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ）を加えた。３日後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ、勾配、１０％から１００％［ＡＣＮ／ＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ］によって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４５．２；実測値：４４５．８（Ｍ＋＋１）。
（（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アミノ）（オキソ）酢酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エタンアミン（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．９ｍＬ）に溶かしてから、シュウ酸ジエチル（０．３９ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶かしてから、砕いた水酸化カリウム（２３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に懸濁させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄した。標題化合物を分取ＬＣによる精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−オール（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中スラリーに窒素下にて０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。原料が消費されたら、氷および１Ｎ ＮａＯＨで反応停止した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた濁った有機層を少量のＭｅＯＨで処理して溶液を得て、それを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ、勾配、［ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ］による精製によって得られたものをＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３４．１（Ｍ＋＋１）。
２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な瓶中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（０．２７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）／ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を加熱して８０℃として２０分間経過させ、冷却して環境温度とし、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。得られた混合物を１．５時間加熱還流（９０℃）したところ、色が橙赤色から黄色に変わった。反応液を冷却し、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を水、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％から５０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによる精製によって、２−アセトアミド−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）マロン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７５．２；実測値：５７６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＣａＣｌ２（０．１５９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の水（１．００ｍＬ）中溶液を、２−アセトアミド−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）マロン酸ジエチル（０．３３０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）およびエタノール（１０．００ｍＬ）中溶液に加えた。氷浴で反応液を冷却して０℃としてから、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液は黄色混合物となった。反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応液をＤＣＭ／１Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製して、Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９１．２；実測値：４９２．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
密閉可能な管中、Ｎ−（３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩酸、５Ｎ（５．００ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中スラリーを加熱して１２０℃とした。不均一反応混合物は２時間の加熱後に明緑色となった。反応混合物を冷却し、ガラスフリットで濾過し、固体を水、ＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ３で洗った。ＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ３濾液を合わせ、濃縮し、これを単離した固体と合わせ、取得物をＳＦＣ（流量６０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ２中で添加剤として０．２％ＤＥＡを含む５０％メタノールを用いるＳｅｐａｐａｋ２（２５０×２１ｍｍ、５ミクロン）カラム）によって精製して、２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４９．２；実測値：４５０．０（Ｍ＋＋１）。（ラセミ体）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オールも単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１９．２；実測値：４２０．１（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２６ｍＬ）を加えてから、それを冷却して０℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．２８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌してから、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間撹拌して、フラッシュクロマトグラフィー後に２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシビニル）フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０２．１；実測値：４０３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシビニル）フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かしてから、濃塩酸（１．１８ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８８．１；実測値：３８９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階３
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアルデヒド（４４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．１ｍＬ）に溶かしてから、それをベンジルアミン（６２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１ｍｇ）とともに環境温度で１６時間撹拌した。メタノール（１．１ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウムで洗浄し（飽和、水溶液）、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７９．２；実測値：４８０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0005571073
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）およびピリジン（０．２０８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）に溶かしてから、メタンスルホニルクロライド（３０μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で分配し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、分取ＬＣによる精製後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６７．１；実測値：４６８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
肉厚圧力管中にて、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、１，３−（ビス［ジフェニルホスフィノ］プロパン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．７５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：７：２、合計容量１１ｍＬ）中で混合した。管をＣＯ雰囲気（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））下に置き、加熱して９５℃として１６時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過し、回収した固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた固体をＤＣＭと水との間で分配し、層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
段階２
水酸化リチウム（１ＭのＨ２Ｏ中溶液、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物を最小量の水に溶かし、溶液を５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性とした。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５９．１；実測値：３６０．４（Ｍ＋＋１）。
段階３
ＨＢＴＵ（０．８０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（０．５１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４０２．１；実測値：４０３．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−ピリジルマグネシウムクロライド（３．９２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中溶液）を、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド（０．５２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２０．１；実測値：４２１．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．８０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に−７８℃で加え、混合物を３０分間かけて昇温させて０℃とした。懸濁液（１ｍＬ、約３当量のウィティッヒ試薬）を、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−（ピリジン−２−イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１８．１；実測値：４１９．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
カリウムｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をトリメチル−スルホキソニウムヨージド（４４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液に加えて、イリドの１Ｍ溶液を得た。この反応混合物を室温で１０分間撹拌しそれの一部（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−（ピリジン−２−イル）ビニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール（１３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−（ピリジン−２−イル）−シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］−チアゾール（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ（水溶液、０．２ｍＬ）中にて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−フルオロ−４−（６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７４．１；実測値：３７５．０（Ｍ＋＋１）。
段階７
１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを、アルデヒドの還元的アミノ化の一般的手順に従って製造した。明黄色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
段階８
塩基として水酸化リチウムを用いた以外はエステルの加水分解の一般的手順に従って、１−（（３−フルオロ−４−（６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸を製造した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：
４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
参考例Ｔ
Figure 0005571073
アザベンゾチアゾール２−アリール化の一般的手順
マイクロ波バイアル中にて、５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１ｍｍｏｌ）、アリールブロマイド（１．２−２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取った。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、管を密閉し、反応混合物を１９０℃で０．５から１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物を得た。
参考例Ｕ
３−アミノピリジン−２−チオンのアリールアルデヒドとの酸化縮合
Figure 0005571073
３−アミノピリジン−２−チオンのアリールアルデヒドとの酸化縮合の一般的手順
３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１ｍｍｏｌ）およびアリールアルデヒド（０．９５から１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＤＤＱ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって所望の生成物を得た。
参考例Ｖ
３−アミノピリジン−２−チオンのアリール酸塩化物との縮合
Figure 0005571073
３−アミノピリジン−２−チオンのアリール酸塩化物との縮合の一般的手順
アリール酸塩化物（１ｍｍｏｌ）を３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（１０ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた反応混合物を１００℃で１０分間撹拌した。（±）−１０−カンファースルホン酸（０．１から０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。反応溶液を冷却して２５℃とし、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって所望の生成物を得た。
２−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２９．３ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびアゼチジン（１８μＬ、２６７μｍｏｌ）の反応によって、２−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２５．２；実測値：４２６．１（Ｍ＋＋１）。この反応から３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１−アミンもとして明黄色固体得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８２．３；実測値：４８３．２（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｕおよびアリールアルデヒドと３−アミノピリジン−２−チオンとの酸化縮合の一般的手順による３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（５５．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ）および４−ホルミルベンゾニトリル（２９ｍｇ、２１８μｍｏｌ）の反応によって、４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルとして明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５３．１；実測値：３５４．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン溶液）（１８５μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（５９．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（３．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間高撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５６．１；実測値：３５７．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３８．９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４１．２；実測値：４４２．１（Ｍ＋＋１）。この反応から（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノールも白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５８．１；実測値：３５９．１（Ｍ＋＋１）。
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｕおよび３−アミノピリジン−２−チオンのアリールアルデヒドとの酸化縮合の一般的手順による３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（５０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４４．０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の反応によって、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２４．０；実測値：４２４．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（７６．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（４３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９ｍＬ）中混合物をアルゴン下に８０℃で１８時間、次に１３０℃（マイクロ波）で３０分間、次に１５０℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。反応混合物を冷却して２５℃とし、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３６０μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３４．０（Ｍ＋＋１）。
４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）ブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｖおよび３−アミノピリジン−２−チオンのアリール酸塩化物との縮合の一般的手順による３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２７．３ｍｇ、１１３μｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（１３．８μＬ、１１３μｍｏｌ）の反応によって、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６４．１；実測値：３６５．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％品）（３．７ｍｇ、９３μｍｏｌ）を２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２８．２ｍｇ、７７μｍｏｌ）およびピロリジン−２−オン（５．９μＬ、７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中混合物に加え、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、４０℃で１５時間加熱した。追加のピロリジン−２−オン（５．９μＬ、７７μｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％品）（３．７ｍｇ、９３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して２５℃とし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）ブタン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成
Figure 0005571073
段階１
２−メチル−２−ブテン（３．３１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２８２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（４５５μＬ、２．０８１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（４２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１：１水／ｔ−ＢｕＯＨ（８．０ｍＬ）中混合物にその順序で加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。追加のリン酸二水素カリウム（９９１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（６５９ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をその順に加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と０．０２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチル安息香酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２５６．１；実測値：２５７．２（Ｍ＋＋１）。
段階２
４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチル安息香酸（２３８．０ｍｇ、９２９μｍｏｌ）および塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間加熱し、減圧下に濃縮した。３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２２５ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を残留物に加え、得られた混合物をトルエン（９．０ｍＬ）中にて１００℃で１０分間加熱した。次に、（±）−１０−カンファースルホン酸（１９４ｍｇ、８３６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応溶液を冷却して２５℃とし、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から４０％エチルエーテル／ヘキサン）によって、２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６２．２；実測値：４６３．２（Ｍ＋＋１）。
段階３
三臭化ホウ素（１．０ＭのＤＣＭ中溶液；９６３μＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２４７．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４．０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加え、得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌した。過剰のＢＢｒ３を、水（５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、昇温させて２５℃とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から１００％エチルエーテル／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７２．１；実測値：３７３．２（Ｍ＋＋１）。
段階４
２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール（３５．１ｍｇ、９４μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．７２ｍｇ、４．７μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。（Ｒ）−（＋）−グリシドール（９８％ｅｅ）（６．６μＬ、９９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下に８０℃で２日間加熱した。追加の（Ｒ）−（＋）−グリシドール（６．５６μＬ、９８．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して２５℃とし、セライトで濾過し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４６．２；実測値：４４７．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成
Figure 0005571073
２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール（３６．７ｍｇ、９９μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．５ｍｇ、９．９μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。（Ｓ）−（−）−グリシドール（１４μＬ、２０７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下に８０℃で７日間加熱した。次に、反応混合物を冷却して２５℃とし、セライトで濾過し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４６．２；実測値：４４７．２（Ｍ＋＋１）。
３−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｖおよび３−アミノピリジン−２−チオンのアリール酸塩化物との縮合の一般的手順による３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（５０３．８ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンゾイルクロライド（５５４ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）の反応によって、２−（４−ヨードフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５４．０；実測値：４５４．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を２−（４−ヨードフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４０．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｍｇ、２．２μｍｏｌ）およびキサントホス（５．１ｍｇ、８．９μｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中混合物に加え、得られた混合物をアルゴン下に８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却して２５℃とし、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７１．２；実測値：４７２．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２１７μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、３−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．６ｍｇ、５６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、３−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１５．１；実測値：４１６．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０５．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５１．２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０３．２；実測値：５０３．８（Ｍ＋＋１）。
段階２
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、（５）−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０．６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、褐色残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）−プロパン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０１．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＤ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４９．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０３．２；実測値：５０３．８（Ｍ＋＋１）。
段階２
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、褐色残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチルアミノ）プロパン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｖおよび３−アミノピリジン−２−チオンのアリール酸塩化物との縮合の一般的手順による３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（５２．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２２μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）の反応によって、２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３４６．１；実測値：３４７．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１６２．１ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％品）（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加え、得られた混合物を９５℃で５分間加熱した。２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（７５．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９５℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して２５℃とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。過剰のＮａＨを水（５ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５５７．２；実測値：５５７．８（Ｍ＋＋１）。
段階３
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１３０．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５７．１；実測値：４５８．１（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９８．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸メチルを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って、１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチル（１１７．２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）から合成して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１００．３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル塩酸塩（４１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の反応によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチルを黄色−橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順に従って２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（１２２．８ｍｇ、２５８μｍｏｌ）から合成して、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９３．３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ、０．７４８ｍμｍｏｌ）の反応によって、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−アゼチジン−２−カルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０６．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸（８６ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０１．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−プロリン（９３．３ｍｇ、０．８１０ｍμｍｏｌ）の反応によって、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９６．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤ−（＋）−プロリン（８８．６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．２（Ｍ＋＋１）。
２−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−イル）酢酸の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１００．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸（８８．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の反応によって、２−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）酢酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
５−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
ＤＭＦ（２７．８μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（１９８．６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド（６６μＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１７５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をトルエン（７．０ｍＬ）に取り、２５℃で５分間、次に１００℃で１．５時間撹拌した。（±）−１０−カンファースルホン酸（１８４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１．５時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して２５℃とし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して粗生成物を得て、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８３．１；実測値：３８４．１（Ｍ＋＋１）。
３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
５−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２８．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（７．５４μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２７６μＬ、７．３３μｍｏｌ）のメタノール（０．８０ｍＬ）中混合物を６３℃で１日間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）＋ＴＦＡ（５０μＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．１（Ｍ＋＋１）。
２−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の合成
Figure 0005571073
段階１
５−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物を２５℃で３０分間撹拌した。追加の２−ブロモ酢酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による２−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチル（９６．５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の加水分解によって、２−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４１．２；実測値：４４２．０（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５１５．５ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロライド（０．１４７ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー精製して（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（シクロブチル）メタノンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９８．１；実測値：３９８．９（Ｍ＋＋１）。
段階２
トリメチルシリルメチルマグネシウムクロライド（１．１Ｍ ＴＨＦ中溶液；１．１２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（シクロブチル）メタノン（３２７．０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を注意深く加えることで過剰のグリニャル試薬を失活させ、水を加えて沈澱した塩を溶解させ、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エタノールを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８６．２；実測値：４８７．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１−（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エタノール（３５５．８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、水素化カリウム（鉱油中３０重量％品；２９３ｍｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）（ヘキサンで洗浄して（５ｍＬで１回）、鉱油を除去する。）に０℃で注意深く滴下した。得られた溶液を６５℃で３時間加熱し、水（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）をその順に加えることで、過剰の水素化カリウムを失活させた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインの順で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のクロマトグラフィー精製によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロブチルビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９６．１；実測値：３９７．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロブチルビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１６７．１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（５５７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２８４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．８０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に加え、得られた溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して２５℃とし、ＴＨＦを減圧下に除去し、残留混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の順で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロブチル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１０．１；実測値：４１１．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−シクロブチル−シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（８５．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および塩酸（５．０Ｎ、水溶液）（２．００ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（５．０Ｎ、水溶液、２．０ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３５２．１；実測値：３５３．１（Ｍ＋＋１）。
段階６
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（６６．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（４２．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５１．２；実測値：４５１．９（Ｍ＋＋１）。
段階７
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（４７．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３７．２；実測値：４３８．０（Ｍ＋＋１）。
１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５４２．６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５．２４ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）中溶液を７０℃で１時間加熱し、減圧下に濃縮した。２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．０８ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）を残留物に加え、混合物をトルエン（２０．０ｍＬ）に取り、アルゴン下に８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３４．１；実測値：４３５．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
トリメチルシリルメチルマグネシウムクロライド（１．１Ｍ ＴＨＦ中溶液；２．２４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を、（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノン（６３０ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を注意深く加えることで過剰のグリニャル試薬を失活させ、水を加えることで沈澱した塩を溶解させ、ＴＨＦを減圧下に除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−２−（トリメチルシリル）エタノールを黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５２２．２；実測値：５２２．８（Ｍ＋＋１）。
段階３
ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中の１−（２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（トリメチルシリル）エタノール（６００．０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、水素化カリウム（鉱油中３５重量％品；３９５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に０℃で注意深く滴下した。得られた褐色溶液を６５℃で３時間加熱した。水（４ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）をその順に加えることで過剰の水素化カリウムを失活させた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインの順で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ビニル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．０（Ｍ＋＋１）。
段階４
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）ビニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２９９．１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３３ｍＬ）中溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（９１３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４６６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に加え、得られた溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して２５℃とし、ＴＨＦを減圧下に除去し、残留混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインの順で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４６．１；実測値：４４７．１（Ｍ＋＋１）。
段階５
２−（４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１５１．５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および塩酸（５．０Ｎ、水溶液）（３．０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）中混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（５．０Ｎ、水溶液；３．０ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−（５−（１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８８．１；実測値：３８９．０（Ｍ＋＋１）。
段階６
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアルデヒド（１１２．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（６５．６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の反応によって、１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８７．８（Ｍ＋＋１）。
段階７
参考例Ｒおよびエステル加水分解の一般的手順による１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１１１．５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の加水分解によって、１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．１；実測値：４７３．８（Ｍ＋＋１）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルオキシ）酢酸の合成
Figure 0005571073
段階１
水素化ナトリウム（０．０１５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（０．１１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中明黄色溶液に加えたところ、色が暗褐色に変わった。反応混合物を２−ブロモ酢酸メチル（０．０３２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理したところ、色は緑色となり、次に黄色となって、そして濁った。１５分後、追加の２−ブロモ酢酸メチル（０．０３２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルオキシ）酢酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４８．１；実測値：４４９．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メトキシ）酢酸メチル（０．０４０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ１の酸性とした。得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗い、固体を５０℃で２時間真空乾燥して、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルオキシ）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３４．１；実測値：４３５．０（Ｍ＋＋１）。
２−（４−（１−アゼチジニルメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．０３７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．００ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中溶液を環境温度で６０分間撹拌した。反応混合物を水素化シアノホウ素ナトリウム（０．００８６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１５．２；実測値：４１６．１（Ｍ＋＋１）。
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチルブタン酸（０．０４６９ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の反応によって、３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−３−メチルブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン酸（０．０４１３ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の反応によって、４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
（ラセミ体）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびラセミ体３−アミノブタン酸（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の反応によって、ラセミ体３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノブタン酸（０．０５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノブタン酸塩酸塩（０．０５６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の反応によって、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．１（Ｍ＋＋１）。
３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
参考例Ｒおよび還元的アミノ化の一般的手順による１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン酢酸塩（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−アミノブタン酸（０．０２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の反応によって、３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）−ブタン酸塩酸塩を異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２：実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。あるいは、（Ｒ）−３−アミノブタン酸または（Ｓ）−３−アミノブタン酸を用いて、Ｃ３でそれぞれ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置を有する異性体豊富な混合物を製造することが可能であると考えられる。それらの異性体をＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：メタノール（０．２％ＤＥＡ）；定組成：８８：２２（Ａ：Ｂ）；流量：４ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって分離して、３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸の４種類の可能な異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２：実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．５７７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．１５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、チタン（ｉｖ）エトキシド（０．５１０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して７０℃として２３時間経過させ、その時点で冷却して−５０℃とした。その反応混合物に、やはり−５０℃とした水素化ホウ素ナトリウム（０．１８７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液を加え、−５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を昇温させて０℃とし、ガス発生がそれ以上認められなくなるまでＭｅＯＨを滴下した。粗反応混合物を、同体積のブラインに高撹拌しながら投入した。得られた懸濁液をセライト層で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に減量し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９３．２；実測値：４９４．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
塩化水素４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。黄色反応混合物を環境温度で１８時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８９．１；実測値：３９０．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノン（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（（０．１５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、チタン（ｉｖ）エトキシド（０．５１０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して７０℃として２時間経過させ、それの時点で追加の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．１５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびチタン（ｉｖ）エトキシド（０．５１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、次に−５０℃とした。その反応混合物に、やはり−５０℃とした１ＭのＬ−セレクトリド溶液（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、−５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を昇温させて０℃とし、ガス発生がそれ以上認められなくなるまでＭｅＯＨを滴下した。粗反応混合物を、同体積のブラインに高撹拌しながら投入した。得られた懸濁液をセライト層で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に減量し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９３．２；実測値：４９４．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
塩化水素、４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液（０．６３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０．００ｍＬ）中懸濁液に加えた。黄色反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８９．１；実測値：３９０．１（Ｍ＋＋１）。
４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
リアクター瓶中Ｎ２下に、微細粉炭酸セシウム（０．２０９ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．１９５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせた。得られたスラリーを環境温度で１時間撹拌した。その混合物に、２−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して３５℃として１．５時間経過させた。反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル）マロン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５３２．２；実測値：５３３．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
リアクター瓶中、塩酸、５Ｎ水溶液（３ｍＬ）を２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）マロン酸ジエチル（０．２５７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を加熱して１２０℃として６時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３２．１；実測値：４３３．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
リアクター管中、４−イミダゾールカルボン酸メチル（０．０４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と次に２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０８１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルおよび１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９８．２；実測値：４９９．０。
段階２
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．０３４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、水酸化リチウム（０．００８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として１８時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを１に調節した。固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗い、５０℃で２時間真空乾燥して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．１；実測値：４７１．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、水酸化リチウム（０．０００７７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として１８時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調節した。認められた固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗い、５０℃で２時間真空乾燥して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．１；実測値：４７１．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
リアクター管中、４−ピラゾールカルボン酸エチル（０．０９５７ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、４−イミダゾールカルボン酸メチル（０．０４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６５６ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）と次に２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として９０分間経過させた。認められた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗って、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９８．２；実測値：４９９．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として１８時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ｐＨを１に調節した。認められた固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗い、５０℃で３時間真空乾燥して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．１；実測値：４７１．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な管中、５Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．１３７ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（３ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９４１ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）と次に２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．２１５ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。異性体混合物を含む粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルおよび１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９８．２；実測値：４９９．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．０９９３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．００９５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として２時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを１に調節した。固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗い、５０℃で２時間真空乾燥して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．１；実測値：４７１．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 0005571073
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．０３５６１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．００３４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の（１．０ｍＬ）水中溶液を加えた。反応混合物を加熱して１００℃として２時間経過させた。粗反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調節した。固体を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗い、５０℃で２時間真空乾燥して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７０．１；実測値：４７０．９（Ｍ＋＋１）。
２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオールの合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な瓶中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（０．２７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）／ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を加熱して８０℃として２０分間経過させ、冷却して環境温度とし、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。得られた混合物を１．５時間加熱還流（９０℃）したところ、色が橙赤色から黄色に変わった。反応混合物を冷却し、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を水、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に３０％から５０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによる精製によって、２−アセトアミド−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）マロン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７５．２；実測値：５７６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
塩化カルシウム（０．１５９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の水（１．００ｍＬ）中溶液を、２−アセトアミド−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）マロン酸ジエチル（０．３３０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）およびエタノール（１０．００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を氷浴で冷却して０℃としてから、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えたところ、強い発泡が認められ、溶液は黄色混合物となった。反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をＤＣＭ／１Ｎ ＨＣｌに投入し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製して、Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９１．２；実測値：４９２．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
密閉可能な管中、Ｎ−（３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩酸、５Ｎ（５．００ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中スラリーを加熱して１２０℃とした。２時間加熱後に、不均一反応混合物は明緑色となった。反応混合物を冷却し、ガラスフリットで濾過し、固体を水、ＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ３で洗った。ＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ３濾液を合わせ、濃縮し、これを単離した固体と合わせ、取得物をＳＦＣ（流量６０ｍＬ／分での超臨界ＣＯ２中において添加剤としての０．２％ＤＥＡを含む５０％メタノールを用いるＳｅｐａｐａｋ２（２５０×２１ｍｍ、５ミクロン）カラム）によって精製して、２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４９．２；実測値：４５０．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な瓶中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２２ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）マロン酸ジエチル（０．１７４ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）／ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を加熱して８０℃として２０分間経過させ、冷却して環境温度とし、その時点で２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。得られた混合物を１．５時間加熱還流した（９０℃）。反応混合物を冷却し、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を水、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、４０ｇカラム、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％（３％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンによる精製によって、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）マロン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：６３３．２；実測値：６３４．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
密閉可能な瓶中、５Ｎ ＨＣｌ（３．００ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）マロン酸ジエチル（０．２０４ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）に加えた。固体が認められ、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去した。その油状残留物に水を加え、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥して、（ラセミ体）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３４．０（Ｍ＋＋１）。
段階３
トリエチルアミン（０．０７１６ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（０．１１０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中スラリーに加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０８６８ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下し、溶液を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）；定組成：７５：２５（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によって精製して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５３３．２；実測値：５３４．１（Ｍ＋＋１）。
段階４
別個に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマーを下記の手順に従って処理した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（０．０５０３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で５分間撹拌した。溶媒を除去し、固体を水およびエーテルで洗って、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩の両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３４．０（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な瓶中、塩酸、５Ｎ水溶液（３．００ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を２−アセトアミド−２−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）マロン酸ジエチル（０．２７９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加えた。固体が認められた。反応混合物を加熱して１２０℃として１時間経過させた。５Ｎ ＨＣｌ水溶液１ｍＬおよびＴＨＦ ３ｍＬを加え、１２０℃で加熱を２時間続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。その油状残留物に水を加えたところ固体が認められ、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、（ラセミ体）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
トリエチルアミン（０．０９６７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を（ラセミ体）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸塩酸塩（０．１５３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）および水（５．００ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）中スラリーに加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１１７ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、溶液を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：メタノール；定組成：７０：３０（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分）によって精製して、別個に（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５４７．２；実測値：５４８．１（Ｍ＋＋１）。
別個に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸のエナンチオマーを下記の手順によって処理した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸（０．０４７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、溶媒を除去し、固体を水およびジエチルエーテルで洗い、（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸および（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
密閉可能な瓶中にてＮ２下に、微細粉炭酸セシウム（０．３９９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパン酸エチル（０．６８９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせた。得られたスラリーを環境温度で１．５時間撹拌した。その深黄色反応混合物に、２−（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３８０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して４０℃とした、１８時間後、粗反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して得たものを、キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）；Ａ：液体ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．２％ＩＰＡ）；定組成：６０：４０（Ａ：Ｂ）；流量：７０ｍＬ／分；出口圧：１０ＭＰａ（１００バール））によってさらに精製して、（Ｒ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸エチルおよび（Ｓ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸エチルの両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：６５３．３；実測値：６５４．１（Ｍ＋＋１）。
別個に、（Ｒ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸エチルおよび（Ｓ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸エチルを下記の手順に従って処理した。２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸エチル（０．２００ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を加熱して８０℃として１８時間経過させた。ＬＣＭＳにより、反応は完結していると判断された。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで１に調節した。認められた固体を濾過によって回収し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸および（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸を別個に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．１９−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．５１（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
２−（４−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
アミド形成の一般的手順１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．２５６ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９８μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（２１μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えてから、それを環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、分取ＬＣ後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２９．１；実測値：４３０．１（Ｍ＋＋１）。
（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１０１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびモルホリンを用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
Ｒ−２−（２−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１０３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．１；実測値：４８８．１（Ｍ＋＋１）。
（３Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）カルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１１１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．２；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２４μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（２６μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１８μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３４．１（Ｍ＋＋１）。
１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）カルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１０４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．１；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（２０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２９．１；実測値：４３０．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３１μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６２．１（Ｍ＋＋１）。
３−（（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸の合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチルブタン酸（３６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８９．２；実測値：４９０．１（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および３−（メチルアミノ）プロパン酸（７５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．２；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
（ラセミ体）−３−（（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（７８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および（ラセミ体）−３−アミノ酪酸（４１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、上記実施例１０５に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１０５ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶かし、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、それをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。これに、テトラブチルアンモニウムブロマイド（８ｍｇ、２７μｍｏｌ）、水（２６９μＬ、２６９μｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２１．０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）を０℃で加え、次にそれを２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイルアジドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１５．１；実測値：４１６．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイルアジドをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしてから、トリフルオロ酢酸（４１．４μＬ、５３８μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して、転位を行った。反応混合物をＤＣＭ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５７．１；実測値：４５８．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミン（０．１０８ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（１．３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネート（０．０８８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルカーバメートを黄色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５０１．６；実測値：５０２．１（Ｍ＋＋１）。
段階２
アルゴン下に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルカーバメート（０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（０．００９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−シクロプロピル）メチルカーバメートを明黄色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１５．６；実測値：５１６．２（Ｍ＋＋１）。
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル（メチル）カーバメート（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミンを白色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１５．５；実測値：４１６．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの合成
Figure 0005571073
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶かしてから、ヨウ化メチル（１３μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびリチウムジイソプロピルアミド（１７５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、水５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８９．１；実測値：３９０．１（Ｍ＋＋１）。
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリンから、フラッシュクロマトグラフィーによる分離後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３７５；実測値：３７６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．９ｍＬ）、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１１μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えてから、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で分配し、５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）７５ｍＬで３回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１７．１；実測値：５１８．０（Ｍ＋＋１）。
４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（１４０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．９ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）に溶かしてから、４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（１８９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７５．１；実測値：４７６．４（Ｍ＋＋１）。
段階２
４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸メチル（１２３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ／水（４：１）（２．５８７ｍ、０．２５９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（３３ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えてから、それを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．１；実測値：４６２．０（Ｍ＋＋１）。
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）、ピリジン（０．１１２ｍＬ）および３−（クロロスルホニル）−プロパン酸メチル（５２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えてから、それを環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１１．１；実測値：５１２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２
３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）スルファモイル）プロパン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ／水（４：１）（０．６８４ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（１１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えてから、それを環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、５Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４９７．１；実測値：４９８．０（Ｍ＋＋１）。
１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ピロリジノンの合成
Figure 0005571073
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を４−ブロモブタン酸エチル（５９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）に溶かしてから、それをマイクロ波装置に１４０℃で６０分間置いた。フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２９．１；実測値：４３０．１（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−α−アスパラギン・ＴＦＡ塩の合成
Figure 0005571073
段階１
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）コハク酸（１．９３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（８．３ｍＬ）およびＮ−（（イソプロピルイミノ）メチレン）プロパン−２−アミン（２．５９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、次にそれを６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イルカーバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：２１５．１；実測値：２３８．４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
段階２
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（２０６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イルカーバメート（１２３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）に、ベンゼン（５．７ｍＬ）および酢酸（１６３μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、次にそれを８０℃で１時間撹拌した。二つの位置異性体をＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、移動相：６０：４０液体ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって分離して、（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸およびそれの位置異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７６．２；実測値：５７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階３
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１４０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしてから、それを冷却して０℃とし、ＴＦＡ（１８μＬ）を加えた。これをゆっくり昇温させて環境温度として１時間経過させてから、それを濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７６．１；実測値：４７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−アスパラギンＴＦＡ塩の合成
Figure 0005571073
段階１
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸からのＳＦＣ分離（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、移動相：６０：４０液体ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５７６；実測値：５７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加え、次にそれを冷却して０℃とし、ＴＦＡ（１８μＬ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、１時間撹拌してから、それを濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７６；実測値：４７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｌ−α−アスパラギンＴＦＡ塩の合成
Figure 0005571073
上記のＮ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−α−アスパラギンＴＦＡ塩の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７６．１；実測値：４７７．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｌ−アスパラギンの合成
Figure 0005571073
上記のＮ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−アスパラギンＴＦＡ塩の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７６．１；実測値：４７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
シス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２１２μＬ、１．５１９ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（１８３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および３−オキソシクロブタンカルボン酸（６３．５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中の塩化チタン（ＩＶ）（０．７５９ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を濃縮し、水に懸濁させ、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸（２３０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）に、メタノール（５．０ｍＬ）および塩化チオニル（３７μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えてから、それを環境温度で３０分間撹拌し、反応混合物を濃縮し、ジアステレオマーをＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ、移動相：液体ＣＯ２／ジエチルアミン含有２０％ＭｅＯＨ；次にカラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、移動相：液体ＣＯ２／１２％ＭｅＯＨ）によって分離して、シス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−シクロブタンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋１）。
段階３
シス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸メチル（２．０ｍｇ、４．２μｍｏｌ）をＴＨＦ（４２μＬ）に溶かしてから、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（４２μＬ、４．２μｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＴＨＦで希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
トランス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
シス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタン−カルボン酸メチルからＳＦＣ分離（カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ、移動相：液体ＣＯ２／ジエチルアミン含有２０％ＭｅＯＨ；次にカラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ、移動相：液体ＣＯ２／１２％ＭｅＯＨ）後に、トランス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７３．２；実測値：４７４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
トランス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸メチル（２．０ｍｇ、４．２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４２２ｍＬ）に溶かし、次に０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１６９μＬ、１７μｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＴＨＦで希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
（２Ｓ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１、３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−アセトキシコハク酸無水物（３４ｍｇ、２１３μｍｏｌ）に、ベンゼン（１．９ｍＬ）および酢酸（５５μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加えてから、それを８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、位置異性体をＳＦＣ（カラム：キラルパックＩＣ、移動相：液体ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ）によって分離して、（２Ｓ）−２−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１９．１；実測値：５２０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
（２Ｓ）−２−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（７．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５μＬ、１３μｍｏｌ）に溶かし、次に０．１Ｎ水酸化ナトリウム（４０４μＬ、４０μｍｏｌ）を加え、環境温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、分取ＬＣ精製後に（２Ｓ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７６．１；実測値：４７７．７（Ｍ＋＋Ｈ）。
（３Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
上記の実施例１３２での（２Ｓ）−２−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸から、ＳＦＣ分離（カラム：キラルパックＩＣ、移動相：液体ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ）後に（３Ｓ）−３−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：５１９．１；実測値：５２０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
（３Ｓ）−３−アセトキシ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶かし、次に０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３．７５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２４時間撹拌した。反応は完了していなかったので、追加のＮａＯＨを加え、さらに４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、２Ｎ ＨＣｌで酸性として生成物を析出させ、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７７．７（Ｍ＋＋Ｈ）。
（２Ｒ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の合成
Figure 0005571073
上記の（２Ｓ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
（３Ｒ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の合成
Figure 0005571073
上記の（３Ｓ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４７７．１；実測値：４７８．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
段階１
３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（７５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４９９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（４７４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）中混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８５．１；実測値：３８６．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
Ｎ−（２−メルカプト−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）に、トルエン（９．３ｍＬ）およびカンファースルホン酸（１９５ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、次にそれを加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６７．１；実測値：３６８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２．４ｍＬ）、アクリル酸エチル（８０μＬ、７３５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、次にそれを環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチルを得た。
段階２
３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチルをＴΗＦ水溶液（３ｍＬ）に溶かしてから、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴΗＦを除去し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３９．１；実測値：４３９．８（Ｍ＋＋Η）。
４−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かし、次に炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１時間撹拌した。反応混合物に４−ブロモブタン酸メチル（４３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、次にそれを８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に４−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６７．２；実測値：４６８．４（Ｍ＋＋Η）。
段階２
４−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸メチル（６３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶かしてから、水酸化リチウム・１水和物（１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５３．２；実測値：４５３．８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の合成
Figure 0005571073
上記の４−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２５．１；実測値：４２５．８（Ｍ＋＋Η）。
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005571073
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６８．１；実測値：３６９．１（Ｍ＋＋Η）。
３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２．７ｍＬ）を加え、次に７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ（４．４．０）デク−５−エン（１．９４９μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（３６．２μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２時間撹拌してから、位置異性体の２：１混合物を得た。ＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ；移動相：５０：５０液体ＣＯ２／０．２％イソプロピルアミン含有イソプロパノール）による位置異性体分離後に、３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６８．２；実測値：４６９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチル（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をピリジン（５７６μＬ）に溶かしてから、ヨウ化リチウム（３０．８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３６時間撹拌し、その間に追加のＬｉＩ（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離してから、水層を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで２回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４０．１；実測値：４４０．８（Ｍ＋＋Η）。
３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルから、ＳＦＣ分離（カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ；移動相：５０：５０液体ＣＯ２／０．２％イソプロピルアミン含有イソプロパノール）後に、３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６８．２；実測値：４６９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
上記の３−（５−（５−（１−フェニル−シクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸の手順と同様の手順で、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４０．１；実測値：４４０．８（Ｍ＋＋Ｈ）。
３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
３−アミノ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１０６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（６７．０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４３７μＬ）を加えてから、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈してから、それをカチオン交換樹脂のカートリッジに通して、濃縮後に５−（６−（１−フェニルシクロプロピル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４８７．２；実測値：４８８．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
５−（６−（１−フェニルシクロプロピル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバモイル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４．４ｍＬ）に溶かし、次にカンファースルホン酸（９１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に２−（イソインドリン−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３６９．１；実測値：３７０．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階３
２−（イソインドリン−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしてから、アクリル酸エチル（２７．１μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１．４５７μＬ、１０．１５μｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５５．２；実測値：４５６．４（Ｍ＋＋Η）。
段階４
３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７３８ｍＬ）および水（０．１８４ｍＬ）に溶かしてから、水酸化リチウム・１水和物（２．５６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４１．２；実測値：４４２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸の合成
Figure 0005571073
段階１
２−（イソインドリン−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６２５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９１μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）に溶かしてから、ブロモ酢酸メチル（４８．５μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）酢酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４１．２；実測値：４４２．４（Ｍ＋＋Η）。
段階２
２−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−２−イル）酢酸メチル（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０８μＬ）および水（７７μＬ）に溶かしてから、水酸化リチウム・１水和物（１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、濾過した。固体をＤＭＳＯに溶かし、フリットで溶離して、濃縮後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４２７．１；実測値：４２７．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）グリシンの合成
Figure 0005571073
グリシンエチルエステル塩酸塩（２２４ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびクロロホルム（４．０ｍＬ）に溶かしてから、ジイソプロピルエチルアミン（２７９μＬ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１５分間撹拌した。３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３４０ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４６１．２；実測値：４６１．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミノ）酢酸エチル（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）および水（３４７μＬ）に溶かしてから、水酸化リチウム・１水和物（２１．８２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７の酸性とし、濾過し、水、ＤＭＳＯ、次に水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３３．１；実測値：４３３．８（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005571073
段階１
３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．４２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）に、酢酸（１２．６ｍＬ）、ニトロメタン（１．４４ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．７３１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えてから、それを１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とした。生成物を水で析出させ、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１７．１；実測値：４１８．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
段階２
２−（２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．７８８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（９．４４ｍＬ）、メタノール（９．４４ｍＬ）、水（９．４４ｍＬ）および酢酸（９．４４ｍＬ）を加えてから、亜鉛（０．９８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６５℃として１８時間経過させた。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、分取ＬＣによる精製後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３８９．１；実測値：３８０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エタノールの合成
Figure 0005571073
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミンからのフラッシュクロマトグラフィー分離後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：３９０．１；実測値：３９１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エチル）グリシンの合成
Figure 0005571073
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エタンアミン（８３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、グリオキシル酸・１水和物（３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を加えてから、それを環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、濃塩酸（２．１３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物をＤＣＭ ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、水で分配し、水５０ｍＬで１回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、分取ＬＣ後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４４７．１；実測値：４４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの合成
Figure 0005571073
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、環境温度でクロロホルム（９ｍＬ）、メタノール（９ｍＬ）およびホルムアルデヒドの水溶液（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を環境温度で加えてから、それを１時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４１７．２；実測値：４１８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0005571073
２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エタンアミン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶かしてから、アセチルクロライド（３３μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に加え、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）７５ｍＬで２回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、分取ＬＣによる精製後に標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４３１．１；実測値：４３２．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005571073
段階１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応液を減圧下に濃縮し、真空乾燥した。
段階２
得られた黄色油状物をＣＨＣｌ３ ２ｍＬおよびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、加熱して７０℃として終夜経過させた。反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をで脱水し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮して橙赤色固体を得た。この取得物をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および脱水ＭｅＯＨ ２ｍＬで処理し、終夜撹拌した。スラリーを密閉し、加熱して６０℃として３時間経過させた。水酸化ナトリウム（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して６０℃として加水分解を完結させた。反応液を冷却し、溶媒を除去し、固体を１Ｎ ＨＣｌ ０．６４ｍＬおよび１Ｍ ｐＨ６リン酸緩衝液２から３ｍＬで処理した。１０分間撹拌後、混合物を濾過し、水１ｍＬで１回およびＥｔＯＨ １ｍＬで１回洗った。黄色固体を乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックスＬｕｎａ ５μｍ Ｃ８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、Ａ＝０．１％ギ酸／水、Ｂ＝０．１％ギ酸／アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値：４５９．１；実測値：４６０．１（Ｍ＋＋１）。
生物実施例
実施例１
イン・ビトロアッセイ
ｈＳ１Ｐ１受容体内在化の程度を測定する細胞画像に基づくアッセイおよびＳ１Ｐ受容体活性化のレベルを測定するＣａ２＋動員アッセイによって、本発明の化合物の活性を求めた。受容体内在化アッセイを用いてｈＳ１Ｐ１受容体に対する化合物の有効性および効力を求め、Ｃａ２＋動員アッセイを用いて異なるＳ１Ｐ受容体間での選択性およびラット、イヌおよびカニクイザル（ｃｙｎｏ）などの動物種からのＳ１Ｐ受容体に対する活性を求めた。
ｈＳ１Ｐ１−ｅＧＦＰキメラタンパク質を発現するＵ２ＯＳ細胞系（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｏｅｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて、ｈＳ１Ｐ１受容体内在化アッセイを行った。化合物処理すると、ｈＳ１Ｐ１受容体が細胞質で内在化し、ＧＦＰ含有エンドソームを形成した。この事象は自動顕微鏡ＡｒｒａｙＳｃａｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ）によって検出され、受容体内在化の程度は、細胞当たりの緑色蛍光ＧＦＰ含有エンドソームをカウントすることで定量される。このアッセイでは、化合物処理前に２時間にわたり、血清を含まない培地でｈＳ１Ｐ１−ｅＧＦＰを発現するＵ２ＯＳ細胞を飢餓状態とした。次に、化合物を飢餓細胞とともに３７℃で１時間インキュベートした。次に、化合物処理した細胞を、４％ホルムアルデヒドを用いて固定化し、ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）を用いて核を染色した。次に、細胞をＡｒｒａｙＳｃａｎで撮像した。相当する化合物濃度に対する緑色蛍光ＧＦＰ含有エンドソーム／細胞の数をプロットすることで、化合物の有効性および効力を求めた。
Ｃａ２＋動員アッセイは、標的のＳ１Ｐ受容体とキメラＧｑ／ｉ５Ｇタンパク質を共発現するＣＨＯ細胞系を用いて実施した。これら細胞系の作働薬、Ｓ１Ｐおよび化合物処理によってＰＬＣ−βおよびＩＰ３経路を活性化し、ＥＲなどの細胞内貯蔵からのＣａ２＋の放出を誘発した。これらの細胞には化合物処理の前にＣａ２＋感受性蛍光色素を負荷したことから、細胞内Ｃａ２＋が上昇したら、それがＣａ２＋感受性色素に結合して、その色素に励起時に蛍光シグナルを放射させた。受容体活性化のレベルは、化合物処理時における蛍光強度を測定することで定量した。このアッセイでは、細胞を活性炭／デキストラン除去血清を含む培地で１６から２０時間飢餓状態とした。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）内でＣａ２＋感受性色素を負荷した細胞に化合物を加え、蛍光シグナルを同時に測定した。キメラＧｑ／ｉ５Ｇタンパク質のみを発現するＣＨＯ細胞を陰性対照として調べた。相当する化合物濃度に対して蛍光強度をプロットすることで、化合物の有効性および効力を求めた。
実施例２
ラットリンパ球減少症モデル．．．イン・ビボアッセイ
雌ルイスラット（１５０から１７５ｇ、６から８週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入荷し、少なくとも１週間馴致させてから試験に供した。ラット（ｎ＝４／群）に、時間０で化合物または媒体（１２．５％カプチソールの水溶液、経口（ＰＯ、１０ｍＬ／ｋｇ））を投与した。投与後の各種時点で（１、４、８または２４時間）、ＣＯ２吸入によって動物を屠殺した。２０Ｇ針および１ｃｃ注射器を用い、心臓穿刺によって採血を行った。血液約５００μＬを、ＥＤＴＡの入った（ＢＤ＃３６５９７３）マイクロテイナー管に入れ、検体を十分に混合した。バイエル（Ｂａｙｅｒ）によるＡｄｖｉａ１２０血液検査システムを用いて、血球分画計数を行った。
製剤例
下記は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬製剤である。
錠剤製剤
下記の成分を十分に混和し、圧縮して単一の分割錠とした。
Figure 0005571073
カプセル製剤
下記の成分を十分に混和し、硬シェルゼラチンカプセルに充填した。
Figure 0005571073
当業者であれば、本明細書に記載の具体的な手順と均等なものについて理解するか、ごく通常の実験を用いて確認することができる。そのような均等物は本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明に対して各種の置き換え、変更および改変を行うことが可能である。他の態様、利点および変更は本発明の範囲に包含される。本願を通じて引用した全ての参考文献、引用特許および公開特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。それらの特許、特許出願および他の文書の適切な構成要素、工程および方法を、本発明および本発明の実施形態用に選択することができる。

Claims (19)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    Figure 0005571073
     ［式中、
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２または３であり；
    Ａは、フェニル、複素環、３から６員のシクロアルキルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環であり；
    Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個の原子を含み、二重結合を含んでいても良い飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されており；
    Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ２ はＣＨであり；
    Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
    Figure 0005571073
     は、
    Figure 0005571073

    から選択され；
    （Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ５ ；Ｘ ３ 、Ｘ ４ ）の組み合わせは、（Ｎ、ＣＨ、ＣＨ；Ｎ、Ｓ）、（ＣＨ、ＣＨ、ＣＨ；Ｎ、Ｓ）、（Ｎ、ＣＨ、ＣＨ；Ｓ、Ｎ）及び（ＣＨ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｓ）からなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、アミノおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｚは、
    （ｉ）アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されたシクロアルキル；１個もしくは２個のカルボキシ基で置換されたシクロアルキルアルキル；モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、置換されたヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシアルキル、置換されたカルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、置換されたカルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルコキシアルキル、置換されたカルボキシアルコキシアルキル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、複素環アミノ、複素環アミノアルキル、複素環アミノカルボニル、複素環アミノオキシまたはヘテロアラルキル基；
    （ｉｉ）下記式（ｂ）の基：
    Figure 0005571073
     （式中、
    ｑは０、１または２であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され；または
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；
    Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
    Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；または
    Ｒ７およびＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）３から選択される基を形成しており；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；またはＲ８およびＲ９がそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキルを形成しており；
    各Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される。）
    であるか；
    （ｉｉｉ）Ｚに結合しているフェニル環の炭素に隣接するフェニル環の炭素原子上にＲ３がある場合、Ｒ３とＺが一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１１−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１−、−ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＮＲ１１ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１１−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ１１−を形成していることができ、Ｒ１１は水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、置換されたカルボキシアルキルまたはアミノカルボニルから選択される。］。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0005571073
     ［式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ２ はＣＨであり；
    Figure 0005571073
     は
    Figure 0005571073

    から選択され；
    Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個の原子を含む飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されており；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２または３であり；
    ｑは１または２であり；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−４アルキルから選択され；またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換された３、４、５、６もしくは７員の炭素環を形成しており；
    Ｒ６は孤立電子対またはＯであり；
    Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；またはＲ７とＲ８が一体となった場合に、−（ＣＲ１０Ｒ１０）−、−（ＣＲ１０Ｒ１０）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）−および−（ＣＲ１０Ｒ１０）（ＣＲ１０Ｒ１０）−から選択される基を形成しており；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各場合で独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される。］。
  3. ｎが０である請求項２に記載の化合物。
  4. ｎが０であり、
    Ｌが飽和３、４または５員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１もしくは２個の基によって置換されており；または
    Ｌがシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項２に記載の化合物。
  5. ｎが０であり、
    ＬがＮ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは２個の原子を含む飽和３、４、５、６もしくは７員環であり、その環はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１または２個の基によって置換されている請求項２に記載の化合物。
  6. Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣＨであり；
    ｎが０であり；
    Ａがフェニルである請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり；
    ｎが０である請求項２に記載の化合物。
  8. Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣＨであり；
    ｎが０であり；
    Ａが３から６員のシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  9. Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ５がＣＨであり；
    ｎが０であり；
    Ａが５もしくは６員のヘテロアリール環である請求項１に記載の化合物。
  10. Ｌがシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである請求項１、６、８または９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌがシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチル、フルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである請求項２または７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌがシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ａがフェニルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＦ、アミノまたはメチルであり、ｏが０、１または２である請求項１または６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａがフェニルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＦ、アミノまたはメチルであり、ｏが０、１または２である請求項２、７または１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  14. 下記の基：
    Figure 0005571073
     が、２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシ−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシ−３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（カルボキシメチルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−）フェニル；２−フルオロ−４−（１Ｒ，３Ｓ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（１Ｓ，３Ｒ−３−カルボキシ−Ｎ−オキソアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−［Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル；２−フルオロ−４−［Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−（カルボキシメチルアミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−１−ヒドロキシ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルピロリジン−４−イル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル；１−（２−カルボキシエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシイミダゾール−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（シス−３−カルボキシシクロプロピルアミノ］−フェニル；４−（２−カルボキシエチルアミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（トランス−３−カルボキシシクロプロピルアミノ］−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピル−アミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシメチルアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルアミノ）−フェニル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシピラゾール−１−イルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イルオキシ］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−１−アミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシプロピル）フェニル；１−（２−カルボキシエチル）インドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−（３Ｒ−グリセリルオキシ）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル；３−カルボキシプロピルインドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−（３Ｓ−グリセリルオキシ）フェニル；２−フルオロ−４−（１−メチルアミノシクロプロプ−１−イル）フェニル；３，５−ジメチル−４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル；インドール−５−イル；３，５−ジメチル−４−［（３−アゼチジン−１−イルプロピル）アミノメチル］−フェニル；４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル；３，５−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルＮＨＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メチルスルホニルアミノ）フェニル；２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル−ＣＯＮＨ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−メトキシエチルＮＨＣＯ−）フェニル；４−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル；２−フルオロ−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−アミノエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシピラゾール−１−イルメチル）フェニル；４−ヒドロキシメチル−フェニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（４−カルボキシシクロプロピルメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（シクロプロピルＮＨＣＯ−）フェニル；２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＳＯ２ＮＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（５−カルボキシピラゾール−１−イル−メチル）フェニル；２−フルオロ−４−（シス）−３−カルボキシシクロプロピルメチル］フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル；１−カルボキシメチルインドール−５−イル；２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（トランス）−３−カルボキシシクロプロピルメチル］フェニル；２−フルオロ−４−（２−メチルスルホニルアミノエチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（３，３−ジカルボキシシクロプロピルメチル）フェニル；２−フルオロ−４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（２−メトキシエチルＮ（ＣＨ３）ＣＯ−）−フェニル；２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル−）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−フェニル；２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル；２−フルオロ−４−（１Ｒ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）フェニル；２−フルオロ−４−（１Ｓ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）フェニル；２−フルオロ−４−（１−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル）−フェニル；１Ｓ−（２−カルボキシエチルＮＨ）エチル；２−フルオロ−２−カルボキシエチルフェニル；４−［（Ｓ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル；２−フルオロ−４−（３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル）フェニル；２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−４−イル］−フェニル；４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル−メチル）フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−［（１−カルボキシシクロプロピル）−アミノメチル］−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ））−フェニル；２−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル；２−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリン−６−イル；２−フルオロ−４−（カルボキシメチルオキシメチル）−フェニル；２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−（Ｒ−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−フェニル；２−フルオロ−４−［（３Ｓ，１Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［（３Ｒ，１Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−［（Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル；２−フルオロ−４−（３Ｒ−カルボキシピロリジン−１−イル−カルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（３Ｒ−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−［−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−フェニル；２−フルオロ−４−（−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニル；ベンズイミダゾール−５−イル；２−（２−カルボキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソインドール−５−イル；２−（カルボキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−イソインドール−５−イル；１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−６−イル；１−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾール−５−イル；または２−フルオロ−４−（−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＯＯＨ）−フェニルである請求項６、８、９、１０または１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Figure 0005571073
     が、２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、３−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−アミノ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−［Ｒ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル、２−フルオロ−４−［Ｓ−１−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）−エチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−）フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルピロリジン−４−イル］フェニル、２−フルオロ−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）−フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−３−アミノ−３−カルボキシブチル）−フェニル、２−フルオロ−４−［（Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ］−フェニル、２−フルオロ−４−［（Ｒ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈ］−フェニル、２−フルオロ−４−［（１−カルボキシ）アミノメチル］−フェニル、２−フルオロ−４−（−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）−フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルＣＯＮＨ−）フェニルまたは２−フルオロ−４−（Ｓ−１−アミノ−２−カルボキシエチルＣＯＮＨ−）フェニルである請求項６、８、９、１０または１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  16. Figure 0005571073
     が、２−フルオロ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル；４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、３−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−メチル−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−アミノ−４−（３−カルボキシアゼチジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｒ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（Ｓ−３−カルボキシピロリジン−１−イルメチル）フェニルまたは２−フルオロ−４−（２−カルボキシエチルＮＨＣＨ２−）フェニルである請求項２、７、１１または１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−カルボン酸；
    ３−フルオロ−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペント−３−エンイル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロペンチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイド；
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１−オキサイド；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（２−フェニルオキセタン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    ３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチルアミノ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチルアミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチルアミノ）プロパン酸；
    ３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチルアミノ）プロパン酸；
    ３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−プロパン酸；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）酢酸；
    ４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−ブタン酸；
    １−（（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］−ピリジン−２−イル）フェニル−）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（（３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−シクロプロパンアミン；
    ３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−シクロプロピルアミノ）プロパン酸；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−アミン；
    ３−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸；
    ３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸；
    （３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジオール；
    ３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸；
    （シス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロブタンカルボン酸；
    （トランス）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロブタンカルボン酸；
    （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノロール（ｅｔｈａｎｏｌｏｌ）；
    （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール；
    ２（ラセミ体）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミン；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−アゼチジン−３−オール；
    ２−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）プロピル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    ２−アミノ−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェネチル）−プロパン−１，３−ジオール；
    （ラセミ体）−リン酸二水素２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチル；
    １−（３−フルオロ−４−（６−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−アミノ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（５−（１−シクロヘキシルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（５−（１−シクロペンチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（５−ビ（シクロプロプ）イルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（５−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸；
    （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）−ピロリジン−２−イル）メタノール；
    （（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチル）アミノ）（オキソ）酢酸；
    ２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−フェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エタンアミン；
    Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチル）メタンスルホンアミド；
    １−（（３−フルオロ−４−（６−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    ２−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    １−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    ３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ）−プロパン酸；
    ４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ）−ブタン酸；
    （Ｒ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール；
    ３−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニルアミノ）−プロパン酸；
    （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸；
    （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル−アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸；
    （Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−アゼチジン−２−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）−アゼチジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
    ２−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）アゼチジン−３−イル）酢酸；
    ５−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾロ−［５，４−ｂ］−ピリジン；
    ３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ２−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸；
    １−（４−（５−（１−シクロブチルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（４−（５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジルオキシ）酢酸；
    ２−（４−（１−アゼチジニルメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）−［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン；
    ４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル−アミノ）ブタン酸；
    （ラセミ体）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル−アミノ）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル−アミノ）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル−アミノ）ブタン酸；
    ３−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチルアミノ）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸；
    （Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エタンアミン；
    （Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エタンアミン；
    ４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ブタン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸；
    （Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）ブタン酸；
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）ブタン酸；
    （Ｒ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）−２−メチルブタン酸；
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）−２−メチルブタン酸；
    ２−（４−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−フルオロフェニル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−（モルホリノ）メタノン；
    Ｒ−２−（２−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （３Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）−カルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）カルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸；
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）−［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−（（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸；
    Ｎ−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニン；
    （ラセミ体）−３−（（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）カルボニル）アミノ）ブタン酸；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン；
    ３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アニリン；
    ３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アニリン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド；
    ４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−スルファモイル）プロパン酸；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−ピロリジノン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−α−アスパラギン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｄ−アスパラギン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｌ−α−アスパラギン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｌ−アスパラギン；
    シス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
    トランス−３−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
    （２Ｓ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸；
    （３Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸；
    （２Ｒ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸；
    （３Ｒ）−４−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸；
    ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
    ４−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ブタン酸；
    （５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
    ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン酸；
    ３−（５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸；
    （５−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル）グリシン；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタンアミン；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エタノール；
    Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル）エチル）グリシン；
    ２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
    Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）アセトアミド；および
    （２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸；
    ２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール；
    Ν−（２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−アミン；
    （２−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
    （２，６−ジメチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
    （３−メチル−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
    （４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
    １−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール；
    ２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
    から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  18. 前記化合物が、
    １−（（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（１−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−エチル）アゼチジン−３−カルボン酸；または
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（５−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−メチルブタン酸
    から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  19. Ｓ１Ｐ１受容体が介在する疾患を治療するための請求項１から１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
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