TW201000099A - S1P1 receptor agonists and use thereof - Google Patents

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TW201000099A TW098119601A TW98119601A TW201000099A TW 201000099 A TW201000099 A TW 201000099A TW 098119601 A TW098119601 A TW 098119601A TW 98119601 A TW98119601 A TW 98119601A TW 201000099 A TW201000099 A TW 201000099A
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Brian Alan Lanman
Anthony B Reed
Susana C Neira
Michael J Frohn
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Description

201000099 六、發明說明： 交互參照文獻 本申請案主張根據U.s.c. 119(e)於2008年6月20曰 申請之美國第61/074,476號臨時申請案之優先權，其揭示 内容以其全文作為參考文獻方式併入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有作為S 1P受體調節劑活性之化合物， 更具體地，係關於作為S1P1受體促效劑之具體化合物本發 明亦關於該等化合物對於治療例如自體免疫疾病之不適當 S 1 P1受體活性相關疾病的用途。 【先前技術】 已知勒胺醇1-鱗酸鹽（8卩11丨11§08丨116-1-卩1108卩11316;81?) 誘發多種細胞效用’包括該等導致血小板凝集、細胞增生、 細胞形態變化、腫瘤細胞侵犯、内皮細胞趨化性（chenl〇taxis) 以及内皮細胞活體外血管新生者。因此S 1 p受體為對於例 如損傷癒合以及種瘤生長抑制之治療性應用的優良標靶。 S1P信號細胞部分經由g白質偶合受體組群，命名為 S1P卜 S1P2、S1P3、S1P4 以及 S1P5(以前分別稱為 EDG-1、 EDG-5、EDG-3、EDG-6以及EDG_8)。關於結構相關的水 解磷酯酸（LPA)，該等受體與其他三個受體（LpA1、LPA2 以及LPA3(以前為EDG-2、EDG_以及EDG-7))共享50至 5 5 %胺基酸以及叢集相同性。 當配體結合至受體時，於G-蛋白質偶合受體（gpcR) 201000099 誘發構形位移（conformational shift)，引起所連# ^蛋白$ 之a-次單元的GDP被GTP取代且後續的G_蛋白質釋放至 細胞質。然後a-次單元自βγ-次單元解離，然後各次單元可 與效應蛋白質（effector proteins)連結，而活化第二訊•導 向細胞回應（cell response)。最後，於G-蛋白質知GTP水 解為GDP且G-蛋白質之次單元重新連結，然後與受體連 結。在一般GPCR途徑中，擴增（amplificati〇n)扮演要角。 一個配體對一個受體的結合，導向許多〇_蛋白質的活化， 各可與許多效應蛋白質連結而導向擴增的細胞回應。 因為個別受體為組織與回應兩者均為專一性，所以S! p 受體成為良好的藥物標的。因為為一個受體選擇之促效劑 或拮抗劑的發展，定位對於含有該受體之組織的細胞回 應’限制不需要的副反應。s 1 P受體的回應專一性亦為重 要的’此乃因為其造成引發或壓制某些細胞回應而不影響 其他狀況的促效劑或拮抗劑的發展。 例如’ S 1P1受體亞型於淋巴細胞運輸（lymphocyte trafficking)中扮演要角，且已知合成的小分子S1IM受體促 效劑，可藉由於二級淋巴器官中誘發淋巴細胞死骨形成 (lymphocyte sequestration)而壓至週邊免疫回應（Cooke， N.，Zecri，F. Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor modulators:recentadvancesandtherapeuticpotential.j««· Met/. CAem. 2007 ; 42 : 245-263)。 調控免疫功能種此主軸之重要性的鑑定，首先以小分 201000099 子FTY720(芬戈莫德（fingolimod)免疫抑制劑）經由反向藥 理學（reverse pharmacology)而完成。FTY720為於活體内經 磷酸化而產生FTY720-P的前藥，為除了 S1P2以外之所有 已知 S1P 受體的促效劑（MandalaS，Haj du R，Bergstrom J， et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-l-phosphate receptor agonists. Science. 2002 ； 296:346-349)。臨床前研究已知，於移植（Brinkmann V and Lynch KR. FTY720 ： targeting G-protein-coupled receptors for spingosine-1-phosphate in 反式 plantation and autoimmunity. Curr. Op. Immunol. 2002 ； 14:569-575，以及 該文中之參考文獻）與自體免疫疾病（例如，關節炎； Matsuura Μ > Imayoshi T and Okumoto T. Effect of FTY720，a novel immunosuppressant，on adjuvant-and collagen-induced arthritis in rats. /«/.«/ o/'/zwmMwop/iizrwi. 2000 ; 22:3 23-331)的動物模式中，FTY720投藥造成與有益 結果相關的周邊淋巴細胞降低（peripheral lymphopenia)，包 括於實驗性自體免疫腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis ; EAE)，一種多發性硬化症（multiple sclerosis，MS)的動物模式；（Kataoka Η，Sugahara K， Shimano Κ ’ et al. FTY720，sphingosine 1-phosphate receptor modulator ’ ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibition of T cell infiltration. Cell, and Mol. Immunol. 2005 ； 2(6):43 9-448) ； MRL-lpr/lpr ^ 6 201000099 鼠，一種全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus ; SLE)的動物模式（Okazaki Η，Hirata D，Kamimura T et al. Effects of FTY720 in MRL-lpr/lpr Mice ' Therapeutic Potential in Systemic Lupus Erythematosus. J. Rheumatol. 2002 ; 29:707-7 16)以及於NOD小鼠之糖尿病的發展（Yang Z. » Chen M. Fialkow LB et al. Immune modulator FTY720 prevents autoimmune diabetes in non obese diabetic mice. C7z·w /m2003; 107:30-35)。此外，由近來完成的 i FTY720於MS患者的臨床研究（Phase 2)結果，突顯SIP受 體促效性的潛力而為用於治療人類自體免疫疾患的有效治 • 療方案（Kappos L，Antel J，Comig，et al. Oral fingolimod(FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J. Me丄 2006 ; 355(1 1):1 124-1 140)。 目前用於免疫疾患治療之療法通常壓抑患者的整個免 疫系統，且因此身體對於感染有反應之能力亦嚴重地受 損。此情況中之典型藥物包括氮雜硫唑嘌啉 (azathioprine)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、環孢靈（cyclosporin)或甲氣蝶吟 (methotrexate)。降低發炎以及壓制免疫回應之皮質類固醇 (Corticosteroids)，當使用於長期治療時引起副作用。非固 醇類抗炎性藥物（NSAIDs)可降低疼痛與發炎，然而，該等 藥物顯現顯著的副作用，例如消化道出血。因此，仍需要 不為該等副作用所苦之療法。本發明完成此目地以及相關 7 201000099 需求。 【發明内容】 一態樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥可接受鹽：
其中： m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2 或 3 ; 〇 為 0、1、2 或 3 ; Α為苯基、雜環基、3至6員環烷基或5或6員雜芳基 環； L為含有0、1或2個選自N、0或S之雜原子以及視 需要含有雙鍵之飽和3、4、5、6或7員環，該環經以選自 下述之0、1或2個基團取代：F'Cl'Cw烷基、CU4鹵烷 基、OH、-OCi_4烷基以及-OCb4鹵烷基； X1為N或CH ; X2為N或CH ; X5為N或CH ; 8 201000099 R10
R1係選自F、cn、Ci-4烷基、Cw鹵烷基、OH、-〇Ci 1-4 烷基以及-OC1-4鹵烷基； R2係選自F、ci、烧基、d.4鹵烧基、OH、_0Cl 4 烧基以及-OC!-4鹵烧基； R3係選自 F、Cl、Ci-4 烧基、Cl_4 鹵烧基、0H、_〇Ci 4 烷基、胺基以及-〇C 1-4鹵烷基； Z為： (i)經以胺基、單烷基胺基或二烷基胺基取代之環境 基；經以1或2個羧基取代之環烷基烷基；經單取代之胺 基、經二取代之胺基、羧基烷基胺基、羥基烷基、經取代 之羥基烷基、羥基烷氧基、經取代之羥基烷氧基、胺基院 基、胺基烷氧基、羧基烷基、經取代之羧基烷基、羧基烷 基氧基、經取代之羧基烷基氧基、羧基烷氧基烷基、經取 代之羧基烷氧基烷基、胺基羰基、醯基胺基、磺醯基胺基、 雜環胺基、雜環胺基烷基、雜環胺基羰基、雜環胺基氧基 或雜芳烷基； 9 201000099 (π)式（b)之基團：
其中： q為0、1或2 ; R4係選自Η、Cw鹵烷基、Cu烷基； 或 1-4 R5係選自Η、Cw鹵烷基、Cu烷基；或 R4與R5與其所附接之碳原子共同形成3、4、5、6 7員碳環，該碳環經以選自下述之0、1或2個基團取代 F、Cl、Ci.4烷基、Ci.4鹵烷基、OH、-0(^.4烷基以及-OC 鹵烷基； R6為孤電子對或0 ; R7為Η或Cw烷基； 1-4 R8係選自H、F、Cb C"烷基、C!-4鹵烷基、OH、-OC 烧基以及-O C 1 _4鹵烧基，或 R7與R8共同形成選自下述之基團： -(CR10R10)-、-(CR10R10)O-、-O(CR10R10)-、-(CR10R KCRWr1。）-以及-(CRMR1。）〗-; 10 201000099 R9係選自H、F、Cm _烷基、Cl_4烷基、〇H以及OCu 烧基；或R8與R9與其所附接之碳原子共同形成環烷基； 以及 各R10於每次出現時獨立地選自Η、F、CL· Cu烷基、 Cm鹵烷基、OH、-OCu烷基以及-OCw鹵烷基；或 (iii)當R3係位於苯環的碳上（該苯環鄰接於鍵結至z 之苯環的碳）時，則R3與Z可組合形成 -CH = CH-NRn- - -(CH2)2NRn- ^ -CH2NRnCH2- ' '(CH2)2n RnCHr、-NsCRn-NH-或-N^CH-NR11·,其中 R11 係選自 氫、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、經取代之羥基燒 基、經取代之羧基烷基或胺基羰基； 限制條件為
時，則X1、X2與X5之至少一者為N。 於—具體例中，式（I)化合物具有式（la): 201000099 R8
(la) X1為N或CH ; X2為N或CH ; -X3
N c^N •s·
•x4 係選自
o
L為含有0、1或2個選自N、0或S之雜原子以及視 需要含有雙鍵之飽和3、4、5、6或7員環，該環視需要經 0、1或2個選自下述之基團取代：F、C1、Cw烷基、CN4 鹵烷基、OH、-OCu烷基以及-0(：丨_4鹵烷基； m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2 或 3 ; 〇 為 0、1、2 或 3 ; q為1或2 ; R1 係選自 F、Cl、（^.4 烷基、Cw iS 烷基、OH、OCj-4 烧基以及-O C 1 _4鹵烧基， 12 201000099 R2係選自F、Cl、Ci-4烧基、C,-4鹵烧基、OH、_OC卜4 院基以及-〇C丨_4鹵烷基； R3 係選自 F，Cl，C^-4 垸基、（：,-4 鹵炫基、OH , _〇Cl-4 烧基以及-〇Cl_4鹵烷基； r4係選自Η、Cw鹵烷基、Ci.6烷基； R5係選自η、Cw鹵烷基、Cw烷基；或R4與R5與 其所附接之碳原子共同形成3、4、5、6或7員碳環，該碳 環經以選自下述之0、1或2個基團取代：F、（：卜Cm烷 基、ci-4鹵烷基、OH、-OC丨_4烷基以及-OCw鹵烷基； R6為孤電子對或〇 ; R7為Η或（^_6烷基； r8係選自Η、F、a、Cw烷基、C"鹵烷基、ΟΗ、 OCw烧基以及〇(^_4鹵炫基；或R7與r8共同形成選自下 述之基 團：-(CR10R10)-、-(CR10R10)〇_、-O(cr10r10)-與-(CR10R10 )(CR10R10)-; R9係選自H'F'Cu鹵烷基、Cb4烷基、〇H與OCw 烷基；以及 R10為每次出現時獨立地選自Η、f、Cl、Cw烷基、 C丨—4鹵烧基、〇H、-〇CK4烷基以及_〇c卜4鹵烷基；或 13 201000099
與X5之至少一者為N。 於第二態樣中，本發明提供患者之slpl受體媒介狀況 的治療方法。該方法中，對該患者投藥化合物之量以有效 於調控s1P1受體媒介之生物活性。slpi受體媒介狀況可 為例如移植物排斥（固體器官移植與小島細胞）；移植物排 斥（組織）；癌；自體免疫/炎性疾患；類風濕性關節炎；狼 瘡；胰島素依賴型糖尿病（I型）；非胰島素依賴型糖尿病（11) 型，多發性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎；炎性腸疾患； 克隆氏症，急性與慢性淋巴性白企病與淋巴瘤。 於第三態樣中，本發明提供S1P1受體媒介之生物活 性的調控方法。本發明亦提供使用S1P1調控劑於治療或預 防疾患的方法，例如於需要此治療或預防之患者之卵巢 癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、 子宮癌、胃癌、小腸癌、甲狀腺癌、肺癌、腎癌、胰臟癌 與則列腺癌，急性肺疾患、成人呼吸急迫症候群（“ArdS，，）、 慢性肺疾患之急性炎性加重如氣喘、表面上皮細胞損傷 (surface epithelial cell injury)如反式角膜凍傷（反式 c〇rneal freezing)或皮膚燒傷以及心血管疾患如局部缺血。 14 201000099 於第四態樣中，本發明提供使用S1P1調控劑於治療疾 患的方法，該等疾患例如但不限於腦動脈之血管收縮、自 體免疫與相關免疫疾患如全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾患如 克隆氏症與潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、葡萄膜炎、乾癬、 重肌症無力、類風濕性關節炎、非腎小球腎病、肝炎、貝 塞特氏症、腎絲球炎、慢性金小板減少性紫瘢症、溶血性 貧血、肝炎與韋格納氏肉芽腫。 於第五態樣中，本發明提供使用S1P1調控劑治療患者 之疾患或疾病之方法，包括對需要此治療之對象投藥治療 有項量調控劑，例如促效劑，而刺激免疫系統。 於某些具體例中，患者係為感染劑所苦。於其他具體例中， 患者為免疫缺損（immunocompromised)。 於第六態樣中，本發明提供醫藥組合物，包括式⑴或 式（la)與其醫藥可接受鹽之化合物以及醫藥可接受賦形劑。 於第七態樣中，本發明提供式⑴化合物作為醫藥之用 途。於一具體例中，該用途為多發性硬化症。 於第八態樣中，本發明係關於式⑴化合物之用途，以 製迻⑺療由S 1P1夂體媒介之疾病的醫藥，較佳地係使用於 多發性硬化症之治療。 於第九態樣中，本發明係關於式（π)中間體： 15 201000099
其中’z，為經基、胺基、醯基、氰基、羧基、13_二氧 雜環己-2-基、鹵烷基或鹵基；以及其他基團係如上述式⑴ 化合物所定義。 於一具體例中，L為環丙基、環戊基或環己基。 於第十態樣中’本發明係關於式（ΙΠ)中間體： (R2)n
(III) 其中，Y為鹵基（較佳地為氯）或三烷基錫以及其他基 團係如上述式⑴所定義。 【實施方式】 定義 除非特別指明，使用於本說明書及申請專利範圍之下 it 係疋義為了本申睛案之目的且具有下述意義：
Ca-B烧基，意指包括碳原子最少為a且最多為b之呈 刀支鏈5衣狀或直鏈關係或該三者之任何組合之烧基，其 中a與β代表整數。此處所揭示之烷基亦可含有一個或兩 16 201000099 個雙鍵或畚鍵。Cu烧基之例包括，但不限於，下述者. ^ /JL >cX) ‘-〇Ca_B烧基意指其中之Ca-β烧基係如上述所定義之 基。 烧基意指1至6個％^原子之直鍵飽和單價煙基戍3 至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基（除非另行指明），例 如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基等。烷基不受上述 所定義之”Ca-β烷基”所支配且指稱不書寫為Ca ]j烷基形式 時之烷基。 “伸烷基”意指1至6個碳原子之直鍵飽和二價烴基或 3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基（除非另行指明），例 如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1·甲基伸丙基、2_甲基伸 丙基、伸丁基、伸戊基等。 “胺基”意指-NH2。 “烷基羰基”意指-COR基團，其中r為如上述所定義之 烧基、例如，甲基幾基等。 烷氧基烷基”意指1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或3 至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基、經以i或2個_〇r 基取代（其中R為如上述所定義之烷基），例如，2_甲氧基 乙基、1-、2-、or 3-甲氧基丙基、2_乙氧基乙基等。 17 201000099 ‘‘胺基烷基”意指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基 或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基、經以1或2個 -NRR’取代（其中R為氫或烧基且r’係選自氫、烧基、叛基 烷基、烷基羰基、芳烷基、雜環胺基烧基 '烧基羰基、烧 基磺醢基或-C(0)C00H及/或1至3個氟，各如本文中所 定義者’例如’胺基曱基、曱基胺基乙基、2_乙基胺基_2_ 曱基乙基、1,3 -二胺基丙基、乙醯基胺基丙基等；限制條件 為當（1)中的Z基團為胺基院基時，則該胺基烷基不為 -CRaRb-NRR’，其中R、Ra與Rb之各者獨立地為H或烷基 且R’為羧基烷基。 ‘‘胺基烷氧基”意指-OR基，其中尺為1至6個碳原子 之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈單價飽和 烴基、經以1或2個-NRR，取代，其中R為氳或烷基且R， 係選自氫、烷基、羧基烷基、烷基羰基、芳烷基、雜環胺 基烧基、烧基磺醯基、或_C(0)COOH，各如本文中所定義 者，例如，2-胺基乙氧基、2-二甲基胺基丙氧基等。 胺基幾基’意指-CONRR’基’其中R為氫或院基且R, 為氩、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或環烷基，各如本文 中所定義者，例如，_C0NH_(3_羥基丙基）、環丙基胺基羰 基等。 “醯基”意指-COR基，其中R為本文所定義之烷基或鹵 烧基。 18 201000099 “醯基胺基”意指-NHCOR基，其中R為鹵烷基、烷氧 基、羥基烷基、經取代之羥基烷基、羧基烷基或經取代之 羧基烷基，各如本文中所定義者，例如，2,2,2-三氟乙基 擬基胺基、3 -緩基丙酿基胺基、 -NHCO-CH(NH2)CH2COOH 等。 “芳烷基”意指-(伸烷基）-R基，其中R為苯基。 ‘‘碳環”意指僅具有碳環原子之環狀環。 “環烷基”意指3至1 0個碳原子之環狀飽和單價烴基 (除非另行指明），例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己 基等。該環烷基視需要經以下述者取代：胺基、烷基胺基、 - 二烷基胺基或羧基（除非另行指明）。 “環烷基烷基”意指-(伸烷基）-R基，其中R為上述所定 義之環烷基。 “羧基”意指—COOH。 ‘缓基烧基”意指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基 或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基、且經以羧基取 代’例如’ 2-羧基乙基、羧基甲基等。 “經取代之羧基烷基，，意指如上述所定義之羧基烷基， 其經以1或2個胺基取代》 “羧基烷氧基”意指-Ο-R基，其中r為如上述所定義 之羧基烷基。 “經取代之羧基烷氧基，，意指-〇_R基，其中R為如上述 所定義之經取代之羧基烷基。 19 201000099 “羧基烷氧基烷基”意指-(伸烷基）-0-R基，其中R為如 上述所定義之羧基烷基。 “經取代之羧基烷氧基烷基，’意指-(伸烷基）-〇_R基， 其中R為如上述所定義之經取代之羧基烷基。 “羧基烷基胺基”意指-NHR，其中R為如上述所定義之 叛基烧基。 “經二取代之胺基”意指—NRR，基，其中R與R，獨立地 為烧基或炫基績酿基，各如本文中所定義者，例如，二甲 基胺基、甲基乙基胺基等。當R與R’為烧基時，本文亦稱 為二烧基胺基。 “鹵基’’或”鹵素”意指選自F、CM、Br與I之函素。 4Cv-w鹵烧基意指烧基包括碳原子最少為v且最多 為w之呈分支鏈、環狀或直鏈關係或該三者之任何組合之 烷基，其中v與w代表整數。此處所揭示之烷基亦可含有 一個或兩個雙鍵或叁鍵且其中任何數目（至少一個）之附接 至烧基的氫原子係經由F、Cl、Br或I所置換。 “-OCv_w鹵烷基’’意指其中cv_w鹵烷基為如上述所定義 者之基。 “羥基”意指-OH。 鹵烧基意指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3 至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基（除非另行指明），其 具有1至3個氫原子係經由鹵基所置換，例如，三氣甲基 等。函烧基不受上述所定義之” Cv，w_烷基，，所支配且指稱 20 201000099 不書寫為cv_w鹵烧基形式時之炫基。 “羥基烷基”意指1至ό個碳原子之直鏈飽和單價烴基 或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基、經以1或2個 經基取代’限制條件為當2個經基存在時，該2個經基不 在相同碳原子。代表性例包括，但不限於，羥基甲基、2_ 經基乙基、2-經基丙基、3-經基丙基、1 _(經基曱基卜2_甲基 丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4_羥基丁基、2,3_二羥基 丙基、1-(羥基曱基）-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3 4_二 羥基丁基與2-(羥基甲基）_3_羥基丙基、較佳第為2•羥基乙 基、2,3-二經基丙基與ι_(羥基甲基）_2_羥基乙基。 “羥基烷氧基”或”羥基烷氧基，，意指—〇R基，其中R為 上述所定義之羥基烷基。 ‘‘經取代之羥基烷基，，意指如上述所定義之羥基烷基經 以獨立地選自下述之丨或2個取代基取代：胺基、經單或 一取代之胺基、羧基烷基胺基、羧基或_p(〇)(〇R)3，其中R 為氫或烷基；及/或1至3個說。 —“經取代之錄烧氧基，，意指—q_r，M R為如上述所 定義之經取代之羥基烷基。 “5或6員雜芳基”意指5或6個環原子之單價單環芳族 基，其中之1、2或3個環原子為獨立地選自\、〇或§之 雜原子，其餘環原子為碳原子。代表性例 ㈣基、㈣基、《録、❹基”夫喃基、^坐基、 異。惡唑基、吼咬基、^定基、吼。秦基、^秦基、三嗅基等。 21 201000099 “雜芳烷基”意指—（伸 雜芳基環為5或6個環 '，其中11為雜芳基環，該 或3個環原子為獨立地選自之單價單環芳族基其中之卜2 原子為碳原子，限制條 、〇或S之雜原子’其餘環 基環可視需要_基取代少一個環原子為N。該雜芳 “雜環基”意指5至8 甘士 至個％原子之飽和單價單璟其圍 其中之1或2個環原子早 <…基團， 立地選自N、〇壶sm、★仙比 子，η為〇至2之整 ^ ()"之雜原 整數’其餘環原子為C。 “雜環胺基，，意指5 5 δ 團，皇中之i 2钿8個環原子之飽和單價單環基 ，、中之…個環原子為獨立 C(0)之雜原子，n為〇至2夕敕奴^ 〇或s(o)n、 至2之整數，其餘環原 條件為至少一個環原子為 、 基、氮雜環丁基、氮雜環… 各咬基、六虱吼咬 】=等。雜環胺基可視需要經以 1或2個獨立地選自τ i 錄基* 代基取代：_、羧基、氟、 叛基貌基或烧基。 雜環胺基幾基，，咅於 一装 μ扣—C(0)_R*，其中R為如上述所 :義之雜環胺基’例如’料咬基幾基、氮雜環丁基幾基 等。 “料胺基氧基，’意指一〇_R基，其中R為如上述所定 義雜衣胺S ί列如，D比洛咬基氧基、氮雜環丁基氧基等。 “雜環胺基烧基”意指-伸烧基-尺基，其中R為如上述所 定義之雜環胺基，例如"比咯咬基乙基、氮雜環丁基丙基 等，限制條件為當（i)中之z基團為經以_(—個德基取代 22 201000099 之雜環胺基時，則該伸烷基鏈不為一CRaRb_，其中Ra與Rb 獨立地為Η或烷基。 “經單取代之胺基”意指-NHR基，其中R為經以羧基 取代之烧基或環烧基，各如本文中所定義者，例如，甲基 胺基、環丙基胺基等。當R為烷基時，本文亦稱為單烷基 胺基。 詞語”酮基”與”硫酮基”分別表示=〇(如於羰基）與 =S(如於硫羰基）之基團。 “鹵基’’或”鹵素，，意指選自F、α、Br與工之鹵素原子。 “確醯基胺基，，意指-而⑽义基，其中R為烷基或羧基 烷基，各如本文中所定義者。當R為烷基時，本文亦稱為 烷基磺醯基。 說明書與申請專利範圍含有明列種類所使用之表達方 式，選自與.....」與「為.....或...··」（有時稱為馬庫西 組群）。當本案使用此表達方式時，除非另行指明，其音 指包括該紐群全體、或其任何單一成 、〜 蘇。μ·袁、貝 或其任何次組 群此表達方式之使用僅為簡略的目的且不 限必要時之各別元素或次組群之移除。 付方式侷 “治療’’與，，療法，，，包括任何效
He ^ 心如’減輕、降柄 調控或去除，其結果為H 降低、 括預防與反應性療法。 疾一病的改良等，且包 “醫藥可接受鹽”意指藉由傳統手段 此項技術領域中具有通常知識 備之鹽’且為 者。該，，醫藥可接受 23 201000099 鹽”包括無機酸與有機酸之鹼性鹽，該無機酸與有機酸包 括’但不限於’氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、 乙烷磺酸、蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、 虽馬酸、琥珀酸、馬來酸、水楊酸、苯曱酸、苯基乙酸、 扁桃酸等。當本發明化合物包括如羧基之酸功能時，則羧 基之合適的醫藥可接受陽離子對為此項技術領域中具有通 常知硪者所習知且包括鹼金屬陽離子、鹼土金屬陽離子、 離子、四級錢陽離子等。，,醫藥可接受鹽，，之其他例， 參…、下述與 Berge et al，66 : 1 (1 977)。 應注意本發明化合物之某些結構包括不對稱碳原子。 應了解從而由該不對稱性所得異構物(例如，所有鏡像里構 物與非對映異構物），皆包括於本發明之範嘴，除非另行指 明。該等異構物可藉由典型的分離技術以及藉由立體化學 =成而獲得實質純的形式。稀類可合適 幾何學。 可含有存在有互變異構形式之基 環胺基（Y，= 〇、S ' NR)等，其說 應注意本發明化合物 團’例如雜原子取代之雜 明如下示例：
且雖然本文僅命名 種形式 揭示、顯現及/或宣稱_ 24 201000099 但所有互變異構物形式意欲本質地包括於該命名、揭示、 顯現及/或宣稱中。 本發明化合物之前藥亦涵括於本發明。前藥為活性或 非活性化合物’將前藥投藥至患者後，其經由活體生理作 用，例如水解、代謝等而進行化學性改質為本發明化合物。 相關於製造與使用前藥之合適性與技術為此項技術領域中 具有通常知識者所習知。關於酯類前藥的一般討論，參照 Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988) and Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。遮蔽叛 酸酯陰離子之例包括各種酯類，如烧基（如甲基、乙基）、 環炫基（如環己基）、芳烧基（如苯甲基、對-曱氧基苯甲基） 與烷基羰基-氧基烷基（如三甲基乙醯基氧基甲基）。已知胺 類以如^•基数基氧基曱基取代衍生物遮蔽，其於活體藉由 酯解酶（esterases)裂解而釋放游離藥物與甲醛（Bungaard 乂 MW. C/ie/w. 2503(1989))。再者，含有例如咪唑、醯亞胺、 吲哚等酸性NH基之藥物，已知以N-醯基氧基甲基遮蔽 (Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。已知經基 遮蔽為酯類與醚類。歐洲專利EP 039,051 (Sloan and Little，4/11/81)揭示曼尼西鹼氧肟酸（Mannich-base hydroxamic acid)前藥、其製造與用途。 “藥劑之ECso”包括對於S1P受體為50%極大值之指定 活性之藥劑濃度，該指定活性包括S 1P受體之鞘胺醇或其 他配體的結合及/或S1P受體之功能活性（例如，信號活 25 201000099 的活性量不 又為分析中 定 50% 性）。換言之’當1 〇 〇 %活性係設定為S 1 P受體 因更多配體/促效劑的添加而增加且〇 %活性設 不存在所添加之配體/促效劑之活性量時，Ec5〇 活性之藥劑濃度。 純的等詞語關於分子或化合物之單離呈實質 般與分子或化合物知原本或本質環境相關聯之 ^$ 木物的形 ‘‘免疫調控”包括對於免疫系統之效且 ^ Φ TH? 應的提升以及免疫回應的壓抑。 “有效量”包括足以產生 受體促效劑之有效量為減低 量0 所選擇效果的量。例如，s丨p ^ S1P1受體之細胞信說活性的 醫樂可接受”包括當需要時投藥至動物、或人類， 產生不良作用、過敏或其他不欲反應之分子 ’ “醫藥可接受載劑 ' & 4 齊“括任何與所有溶劑、分散媒介 抗菌劑與抗真菌劑、等張劑與吸收延遲劑等。兮 媒介與藥劑對於醫荦 ΟΛ 質之使用已為此項技術領域 。旦如任何傳統媒介或藥劑與活性成分 例外’否則其於醫療 者則 成分亦可併入該組合物。用途應予以考慮。補充活 詞語“L為含有〇、1或 以及視需要含有雙…：個選自Ν、〇“之雜原 雙鍵之飽和3、4、5、6或7員環，，意指 26 201000099 為飽和碳環（環進具有碳原子）具有 子，其中0、丨、$ 9 Λ 4 ' 5、6或7個碳原 1、或2個碳環原子經 具體例 ^ 〇或S所置換。 :具體例中，式⑴化合物為下述者，其中: 為或 •較佳為'
N 馮、\〇’ 或- 此群組中，化合物之一群組中，，較佳n 此群組中，化人夕s ^ ^ . /、X為CH <
化。之另一群組為^與炉為CH 群組⑴與其所含有之群組中，化為N (X < 群組中’ η為0 〇 a)述具體例⑴與其所含有之群組中，化合物之一 群，、且中^為飽和3、4、5、6或78# ± ^ ^ 及7_員％，較佳地為3、4 或5-貝環，該環經〇、i 下述之基團取代：F' Cl-4齒烷基、0H、-〇C〗-4烷基以及-〇C“ 基。上述具體例⑴與其所含有之群組中，化合物之-群組且為群組⑷中之化合物之一群組中，[為環丙基、環 戍基或環己基，較佳地為環丙基。上述具體例⑴與其戶斤含 有之群組t，且為群組⑷與其所含有之群組中，化合物之 -群組且為群組⑷中之化合物之一群組中，。為】或2。上 述具體例（I)與其所含有之群組中，且為群組⑷與1所含有 蛘 脂群組中，化合物之-群組且為群組⑷中之化合物之 组中，R3為鹵基或羥基。 (b)上述具體例⑴與其所含有之群組中，化合物 一群組中，L為含有i或2個選自.〇或s之雜^孑 27 201000099 彳口 j、4 基團取代^、（^、（:以烷美 A 述之 ]·4烷基Ci-4齒烷基、OH、_〇Ci4烷 基以及_〇C,-4齒烧基。上述具體例⑴與其所含有之群組 中，化合物之-群組且為群組（b)中之化合物之—群组中， L為六氫Μ基、四氫㈣基或氧雜環丁基。上述具體例⑴ 與其所含有之群組中，且為群組⑻與其所含有之群組中之 化口物之群組中，〇為！或2。上述具體例⑴與其所含有 之群組中，且為群組⑷與其所含有之群組之化合物之 2中’且為群組⑷中之化合物之一群組中，R3為自基或經 二另-具體例中’式⑴化合物為其中L為飽和3、4、 代:;α Γ該環經以選自下述之°、1或2個基團取 “4烷基、C,-4齒烷基、〇Η' _〇 U貌基。此群組中之化合物之 -4说基二及 基、環戊基或環己Α ^ 、，且，L為J哀丙 飞衣己基，較佳地為環丙基。 化合I:之::二、1⑷、⑽與Π與其所含有之群組中， 代之苯A此VA為經以發明内容所定義之RI基團取 代之本基。此等群組中，化合物之 …、、c一基、OH、_〇Ci 二 R 係選 齒烧基，其中該貌基為上述所列舉4:二以及0Cl·4 為飽和。較佳地，Ri為甲基、氟、験為直鏈或分支鏈且 基或三氟甲氧基。較佳地，RI ;::…、子氧
為齒基或羥基。較佳地，A 28 201000099 為笨基或於2_位置經氟取代之笨基苯基、或於4位置經氟 或羥基取代之苯基，苯環上附接至L的碳原子為丨_位置。 (11)具體例I、1(a)、1(b)與II，與其所含有之群組中， 另一具體例中，式（1)化合物為其中之A為經以發明内容所 定義之R1基團所取代之環烷基。此等群組中之化合物之 一群組中，A為環丙基、環丁基、環戊基或環己基且Rl係 選自F、Cl、Cw烷基、CU4鹵烷基、〇H、-OCw烷基以及 -OC!·4鹵烷基，其中該烷基為上述者且為直鏈或分支鏈且 為飽和’當R1存在時較佳地為氟。較佳地，Rl為甲基、氟、 二氟曱基、甲氧基或三氟甲氧基。較佳地，A為於4_位置 經2個氟原子二取代之環丙基、環己基或於弘位置經2個 氟原子二取代之環戊基，附接至L的碳原子為1 _位置。 (出）具體例I、1(a)、1(b)與II，與其所含有之群組中， 化合物之另一群組中，A為5或6員雜環基，較佳地較 佳地，A為四氫哌喃基、六氫吡啶基、四氫呋喃基，經以 發明内谷所定義之R1基團所取代。此群組之化合物之一群 組中，R係選自F'ChCu烷基、Ci.4鹵烷基、OH'-OCw 烷基以及-OC^4鹵烷基其中該烷基為上述者且為直鏈或 分支鏈且為飽和。較佳地，Ri為甲基、氟、三氟曱基、曱 氧基或二氟曱氧基。較佳地，A為四氫哌喃基、六氫吡啶 基、四氫呋喃基且m為〇。 (iv)具體例I、i(a)、I(b)與π，與其所含有之群組中， 化合物之另一群組中，A為5或6員雜芳基，較佳地，a 29 201000099 為吼唆基、噻吩基、嘧啶基、呋喃基或吡咯基，經以發明 内谷所疋義之R1基團所取代。此群組中，化合物之一群 組中，R1係選自F、cn、Cm烷基、C"鹵烷基、OH、-OCj.4 烧基以及-OCu鹵烷基’其中該烷基為上述者且為直鏈或 分支鏈且為飽和。較佳地’R1為甲基、氟，三氟甲基、甲 氧基或二鼠甲氧基。較佳地’ A為η比咬基、α塞吩基、鳴咬 基、°夫喊基或β比略基且m為〇。 (A)具體例 I、I⑷、I(b)、I(a)(i)、I⑷（U)、 I(a)(iii)、I(a)(iv)、I(b)(i)、I(b)(ii)、I(b)(iii)、I(b)(iv)、 II、I(i)、I(ii)、I(iii)、I(iv)、II(i)、n(ii)、n(出)與 II(iv) ’與其所含有之群組中，化合物之一群組中，基團 2 ^
中，Z為經以胺基、單烷基胺基或二烷基胺基取代 之環烷基；或經以1或2個羧基取代之環烷基烷基，較佳地，z 為1-胺基環丙-1-基、1-甲基胺基環丙_1_基、4-羧基環丁基曱基、 (順式)-3-羧基環丁基甲基、（反式）_3_羧基環丁基曱基或3,3_二緩 基環丁基甲基。此群組中，化合物之一群組中，η為〇且R3為i、 胺基或甲基且〇為1或2,較佳地，R3 is氟且附接至苯環的2_位 置。 (B)具體例 I、I⑻、1(b)、I(a)(i)、I(a)(ii)、I(a)(iii)、 I(a)(iv)、I(b)(i)、I(b)(ii)、I(b)(iii)、I(b)(iv)、II、I(i)、i(ii)、 I(iii)、I(iv)、II(i)、II(ii)、11(出)與 II(iv) ’ 與其所含有之群組中， 30 201000099
化合物之另一群組中，基團 （R3)。 中，Z為單取代胺 基、二取代胺基或續酿基胺基。此群組中，化合物之一群 組中’η為〇且R3為氟、胺基或甲基且〇為1或2,較佳 地’ R3為氟且附接至苯環的2-位置。 (C)具體例I、I⑷、I(b)、】⑷⑴、！⑷(ii)、 I(a)(iii)、I(a)(iv)、I(b)(i)、I(b)(ii)、I(b)(iii)、i(b)(iv)、 II、I(i)、I(ii)、I(iii)、I(iv)、II(i)、叫⑴、n(Hi)與 II(iv) ’與其所含有之群組中，化合物之另一群組中，基
團 （R)。 中，z為雜環胺基、雜環胺基烧基、雜環胺 基羰基、雜環胺基氧基或雜芳烧基。此群組之化合物之一 群組中’上述所列舉該雜環胺基環為n比洛咬基、六氫η比咬 基、嗎啉基或氮雜環丁基，各環如定義段中所定義之經取 代。較佳地，Ζ為1-(3-羧基氮雜環丁 _卜基）_乙基、^-(3· 羧基氮雜環丁-1-基）乙基、S-l-(3-羧基氮雜環丁 _丨_基）_乙 基、（2S，4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶_4_基、（2R4S)2羧基吡 口各0定-4-基、（2S，4R)-2-叛基-1_甲基„比略鳴·4_ 基、（2S，4R)_2_ 羧基°比咯'»定-4-基、（2R，4R)-2-羧基η比咯啶_4_基、4-缓基咪 唑-1-基甲基、4-羧基吡唑_1_基甲基、（2S，4R)_2_羧基吡咯 啶-4-基氧基，3-羥基氮雜環丁_丨_基甲基、3_羧基甲基氮雜 31 201000099 環丁-1-基曱美、1 -鼠氮雜環丁-1-基甲基、翁 基、2-_基吡咯吩枝 虱雜環丁 _1_基甲 定-1-基、3,3-二氟氮雜環 羧基吡唑-K旯甲I 衣丁-1-基曱基、3- T基、4_羧基吡唑·L基曱基、5 基-甲基、氮雜環丁 羧基吡唑-1- J 基k基、嗎琳-4 -其幽甘 羥基曱基吡咯哈」w 丞敏基、（2S，4S)-2- 定4-基、3R-羧基吡咯啶-丨-夷 六氫吡啶-1_A雜# 丞羰基、3R-羧基 土蜮基或5 -羧基咪唑-1-甲基 所含有之群組中夕， 丞此群組中，與其 之化合物之一群組中，η為〇且妒 胺基或甲基且 R為氣、 為1或2，較佳地，為轰 的2-位置。 K為鼠且附接至苯環 (D)具體例I、I(a)、I(b)、【⑷⑴、!⑷⑼' 1⑷(U1)、I(a)(iV)、叫⑴、叫⑴）、I(b)(iii)、I(b)(iv)、 Π、I(1)、I(ii)' I(iii)、研）、11 ⑴、Π(ϋ)、II(iiim Il(lv)，與其所含有之群組中，化合物之另一群組中，美 團 ）。 中’z為竣基烧基胺基、經基烧基、經取代 之羥基烷基、羥基烷氧基、經取代之羥基烷氧基、胺基烷 基、胺基烧氧基、羧基烷基、經取代之羧基烷基、羧基烷 氧基炫基、經取代之羧基烷基烷基、胺基羰基或醯基胺 基。此群組中，化合物之另一群組中，R3為氟、胺基、甲 基且〇為1或2。此群組中，與其所含有之群組中，化合 物之另一群組中，Z為羧基甲基NHCO-、2-羧基乙基 -NHCO-、3-缓基丙基 NHCO-、2-缓基乙基-NHCH2_、1-(2- 32 201000099 羧基乙基-NH)乙基、lR-(2-羧基乙基-NH)乙基、lS-(2-羧基 乙基-NH)乙基、/?-3-胺基-3-羧基丁基、3-胺基 -3-CH20P(0)(0H)2-4-羥基丁基、S-2-羧基-2-羥基乙基 CONH-、R-1-胺基-2-羧基乙基CONH-、S-1-胺基-2-羧基乙 基CONH-、R-2-羥基-2-羧基乙基CONH-、R-1-羥基-2-羧 基乙基CONH-、3-胺基-3-羧基丙基、R-2-胺基-2-羧基乙基 CONH-、S-2-胺基-2-羧基乙基CONH-、2-(羧基甲基胺基） 乙基、S-1-羥基-2-羧基乙基-CONH-、<S-3-胺基-3-羧基丁 基、2-HOC(0)C(0)NH-乙基、3-羧基丙基胺基、2-羧基乙 基胺基、R-1-胺基乙基、3-羧基丙基、3R-甘油基氧基、3S-甘油基氧基、2-胺基-3-羥基丙基、2-胺基-2-羥基甲基-3-羥基丙基、2-乙醢基胺基乙基、2-羥基乙基、羥基甲基、 2-羥基乙基-NHCO-、S-1-羥基-2,2,2-三氟乙基、三氟甲基 CONH-、2-羥基甲基-3-羥基丙基、2-甲氧基乙基-NHCO-， 2-胺基乙基、環丙基1^11<：0-、11-1-羥基-2,2,2-三氟乙基、 2- 二甲基胺基乙基、1-胺基-1-曱基乙基、2-羥基乙基 N(CH3)CO-、2-甲基磺醯基胺基乙基、2-甲氧基乙基 N(CH3)CO-、1-胺基-2,2,2-三氟乙基、R-3-胺基-3-羧基丙基 -、S-3-胺基-3-羧基丙基、2-羧基乙基、（S)-l-胺基乙基、 3- 胺基-3-羥基甲基-4-羥基丁基、S-CH2NHCH(CH3)C02H、 i?-CH2NHCH(CH3)C02H、（1-羧基環丙基）胺基甲基、1R_(2-羧基乙基-NH)乙基、lS-(2-羧基乙基-NH)乙基、 -CH2NHC(CH3)2C02H、羧基曱基氧基曱基、1-羥基乙基、 33 201000099 -ch2nhc(ch3)2 ch2co2h、-ch2nhch(ch3)ch2co2h、 -CH(CH3)NHCH(CH3) CH2C02H ' 5-ch2nhch(ch3)-ch2co2h、/?-ch2nhch(ch3)ch2co2h、 (35, li〇-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H、 (3足 i*s)-ch(ch3)nhch(ch3)ch2co2h、 ch2ch(nh2)co2h、5-CH2CH(NH2)C02H、 π-(：Η2(：Η(ΝΗ2)(：02Η、5-((：Η2)2(：Η(ΝΗ2)(：02Η、 -CONHC(CH3)2CH2COOH、-CON(CH3)-(CH2)2COOH、 -CONHCH(CH3)CH2COOH、-NHCO(CH2)2COOH、 -CH2NHCH2COOH 或-CONHCH(CH3)CH2COOH。此群組 中，與其所含有之群組中，化合物之另一群組中，n為0 且R3為氟、胺基或甲基且0為1或2，較佳地，R3為氟且 附接至苯環的2-位置。 (Ε)具體例 I、1(a)、1(b)、I(a)(i)、I(a)(ii)、 I(a)(iii)、I(a)(iv)、I(b)(i)、I(b)(ii)、I(b)(iii)、I(b)(iv)、 II 、 I(i) 、 I(ii) 、 I(iii) 、 I(iv) 、 II(i) 、 II(ii) 、 Il(iii)與 II(iv)，與其所含有之群組中，化合物之另一群組中，基
團 （R3)。 中，Z為式（b)基團： 34 201000099
(b) 其中： q為ο、l或2 ; R係選自Η、Cu鹵烷基、Cm烷基；較佳地為H咬 直鏈或分支鏈C!—6烷基；較佳地，R4為η或甲基； R係選自Η、C,·3鹵烷基、Cu烷基；較佳地為Η或 直鏈或分支鏈Cμ烷基；較佳地，R5為η或甲基；或 r4與R5共同形成3、4、5、6或7-員碳環且經以〇、j 或2歌選自下述之基團取代：ρ、a、Cm烷基、Cl-4鹵烷 基、OH、_〇Cl 4烧基以及-〇Ci 4鹵烧基；較佳地，r4與r5 共同形成環丙基； R6為孤電子對或0 ; R7為HorCu烷基；較佳地，Η或直鏈或分支鏈Cb6 烷基；較佳地，R7為Η或甲基； R8係選自Η、F、Cl、Cu院基、（^-4鹵院基、ΟΗ、 -OCu烷基以及-OCN4鹵烷基；較佳地，Η或直鏈或分支 鏈Cu烷基；較佳地，R8為Η或甲基；或 R7與R8共同為選自下述之基團： 35 201000099 -(CR10R10)- > -(CR1oRi〇)〇. . .〇(CRI0R10)- > -(CR10R10 )(CR10R10)-與-(CR1(V〇)3_ ;較佳地，尺7與 r8 共同 為一CH2-、-(CH2)2-或-((Ι：ί{2)3-; R9係選自Η、F、Cw鹵烷基、c,-4烷基、OH與oCu 烧基；或R8與R9與其所附接之碳原子共同形成環烷基； 較佳地，R9為Η ;以及 各R10為每次出現時獨立地選自H、F、cn、cU4烷基、 Cu鹵烷基、OH、-OCw烷基以及_OCl_4鹵烷基；較佳地 為H或直鏈或分支鏈烷基；較佳地，rM為η或甲基。 此群組化合物中’化合物之一群組中： q為ο、1或2 ; R4係選自H、鹵烷基、Cl 6烷基；較佳地為直鏈或 为支鏈C!-6院基；較佳地，R4為Η或甲基； R5係選自H、Cl_3齒烷基、C"烷基；較佳地為直鏈 或刀支鏈Cl-6烧基；較佳地，R5為Η或甲基； R為孤電子對或〇 ; R7為H or Cl_6烷基；較佳地為直鏈或分支鏈c〗—烷 基；較佳地，R7為Η或甲基； R8係選自H、F、C1、Cl-4烷基、Ci4鹵烧基、〇Η、 -〇Cu4烷基以及_OCi_4画烷基；較佳地為直鏈或分支鏈ci 6 院基；較佳地，R8為Η或甲基； 36 201000099 3鹵烷基、Cu烷基、OH與OCw 支鏈C!·6烷基；較佳地，R9為Η R9係選自H、F、q 烷基；較佳地為直鏈或分 或曱基；以及 為每—人出現時獨立地選自Η、F、cn、C! _4烷基、 Ci-4 鹵炫基、〇H、 ULi-4烧基以及_0Cl_4鹵烷基；較佳地 為直鏈或分支鏈Cl_6烷基；較佳地，Rl。為以甲基。 此群組化合物中，化合物之另一群組中： q為〇、1或2; R與R5共同形成3、4、5、6或7-員碳環且經以選自 下述之〇、1或2個基團取代：F、c卜c】4烷基、a 4鹵烷 基、OH、-OCu烷基以及_〇Ci 4豳烷基；較佳地，尺4與r5 共同形成環丙基； R6為孤電子對或〇 ; R為Η或Cu烧基；較佳地為直鏈或分支鏈匚16烧基； 較佳地，R7為Η或曱基； R8係選自Η、F、Cl、Cw烷基、Cb4鹵烷基、〇Η、 -OC^4烷基以及-OC^鹵烷基；較佳地為直鏈或分支鏈c!_6 烷基；較佳地，R8為Η或甲基； R9係選自Η、F、C卜3鹵烧基、CU4烧基、〇Η與OCu 烷基；較佳地為直鏈或分支鏈C!_6烷基；較佳地，R9為η 或甲基；以及 37 201000099 各R10為每次出現時獨立地選自H、F、C卜Cq燒基、 Cu鹵烷基、OH、-OCm烷基以及_0(：1_4鹵烷基；較佳地 為直鏈或分支鏈Cu烷基；較佳地，rig為η或甲基。 此群組化合物中，化合物之又一群組中： q為0、1或2 ; R4係選自Η、Ch鹵烷基、Cl 6烷基；較佳地為直鏈 或分支鏈Cw烷基；較佳地，R4為η或甲基； R5係選自Η、Cm鹵烷基、Ci_4烷基；較佳地為直鏈 或分支鏈Cw烷基；較佳地，R5為η或甲基； R6為孤電子對或〇 ; R7與R8共同為選自下述之基 團.-(CR'or1。)-、-(crMr1。)。-、_〇(CR10Rl0)_、_(CRi〇Rl〇 )(CR R )_與·（crMrIO)” ；較佳地，r7 與 r8 共同 為 ~CH2-、-(CH2)2-或 _(ch2)3-; R係選自H、F、Ci-3鹵烷基、Ci-4烷基' OH與OCw 、元基’較佳地為直鏈或分支鏈C1 6烷基；較佳地，R9為H 或甲基；以及
各R10為每次出現時獨立地選自H' f、Cl、C丨-4烷基、 C H南院基、0H、_〇Ci 4烷基以及_〇Ci4鹵烷基；較佳地 鍵或分支鏈烷基；較佳地，Rio為Η或甲基。 此群組’與其所含有之群組中，化合物之一群組中，η : 且11為氟、胺基或曱基且〇為1或2且Ζ為3 -羧基 JO» ’、畏丁-1-基甲基；3-羧基-3-羥基氮雜環丁-1-基曱基、3_ 38 201000099 叛基-3·氟氮雜環丁]基甲基、R_3邊基料咬]基甲基、 S-3-叛基吼略咬]•基甲基、1R，3S_3德基_N_酮基氮雜環丁 1基曱基1 S，3R-3-叛基-N-酮基氮雜環丁-卜基甲基、 R-W3-羧基氮雜環丁_丨_基）_乙基、^_(3_羧基氣雜環丁 基）-乙基或（2S，4R)-2-羧基-4-羥基吡咯啶_4_基、R_2_羧基氮 雜環丁-1_基曱基、S-2·羧基氮雜環丁 基甲基、R_2_羧基 0比洛唆-1 -基曱基或s_2-羧基η比略咬· j _基曱基。 (F)具體例I、j(a)、】(b)、工⑷⑴、】（&)(^)、 I(a)(m) ' I(a)(iv) ^ I(b)(i) ' I(b)(ii) ' I(b)(iii) ' I(b)(iv) > II、I(i)、I(ii)、1(出）、j(iv)、n(i)、Π(Η)、爪⑴)與 II(iv)，與其所含有之群組中，化合物之另一群組中，基 2 3
Z 團 （@。 中，Z 之苯環上的碳原子， 為其中之R3係於鄰近於帶有Z之碳 且R3與Z可結合形成下述之基團： -CH = CH-NRn. > -(CH2)2NR11- ' -CH2NRnCH2- > -(C H2)2NR"CH2-、-N = CRn-NH-或-N=CH-NR"-，其中 R"係 選自風、經基烧基、胺基烧基、叛基烧基、經取代之經基 烷基或經取代之羧基烷基；或胺基羰基。此群組中，化合 物之一群組中，R3為氟、胺基、甲基且〇為1或2。此群 組中，與其所含有之群組中，化合物之另一群組中， 39 201000099
。 為2 -叛基乙基叫丨η朵-5-基、η引η朵-5-基、3·幾基 丙基引口木-5-基、1，2,3,4-四氫異啥淋（iSOqUin〇iin)_6-基、1_ 羧基曱基吲哚_5_基、2-(2-羧基乙基）_3,4_二氫-2-(1 H)-異喹 啉-6-基、2-(羧基甲基）_ 3,4-二氫_2-(1Η)-異喹啉-6-基、2-(2-羧基乙基）-1，3·二氫_2-(1Η)-吲哚_5_基、2-(羧基甲基）-1,3-一氫-2-(1Η)-吲哚-5-基、1-(2-羧基乙基）·苯并咪唑_6_基或 i-U-羧基乙基）_苯并咪唑-5_基。 此群組中，與其所含有之群組中，化合物之一群組中， η為0且R3為氟、胺基或甲基且〇為1或2,較佳地，R3 為氟且附接至苯環的2 -位置。 (G) 具體例 I、Ua)、1(b)、I(a)(i)、I(a)(ii)、I(a)(iii)、 I(a)(iv)> l(b)(i), i(b)(ii)，i(b)(iii). i(b)(iv)> II，l(i)> ΐ(ϋ).
Km)、I(iv)、Il(i)、n(n)、11(出）與 n(iv)，與其所含有之
Z 為2-氟 4 (3-緩基氮雜環丁 _i_基甲基）苯基；2_氟_4_(3羧基經基 氮雜環丁-1-基甲基）苯基；2_氟_4_(3_羧基_3_氟氮雜環丁-卜 基曱基）苯基；2-氟-4-(R-3-羧基吼咯啶-1-基甲基）苯基；2_ 氟·4·(羧基甲基NHCO·)苯基；2-氟_4_(2_羧基乙基_NHC〇_) 笨基；2-氟-4-(3-羧基丙基NHCO-)苯基；2-氟-4-(S-3-缓基 201000099 吡咯啶-1-基甲基）苯基；2-氟-4-(2-羧基乙基-NHCH2_)苯 基；2-氟-4-(lR，3S-3-叛基-N-酮基氮雜環丁 _1_基曱基）苯 基；2-氟-4-(lS，3R-3-叛基-N-酮基氮雜環丁 _1_基甲基）苯 基；2-氟-4-[R-l-(3-叛基氮雜環丁-1-基）_乙基）苯基；2-氟 -4-[S-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基）·乙基）苯基；2_氟_4_(3_2_胺 基-2-羧基乙基CONH-)苯基；2-氟-4-(2-(羧基甲基胺基乙基） 笨基；2-氟-4-[(2R，4R)-2-缓基》比洛咬-心基]苯基；2-氟 -4-(S-l-羥基-2-羧基乙基 CONH-)苯基；2-氟-4-[(2S,4R)-2-羧基-1-甲基吡咯啶-4-基]苯基；2-氟-4-(5-3-胺基-3-羧基丁 基）苯基，2-說-4-(及-3-胺基-3-叛基丁基）苯基；2-氣 -4-[(2S，4R)-2-羧基"比咯啶-4-基]苯基；ι_(2_羧基乙基 -1,2,3,4-四虱異噎琳-6-基；2-氟- 4- (4 -緩基咪唾_ι_基甲基） 本基，2 -氟-4-(順式-3-幾基環丙基胺基]_苯基；4_(2_敌基乙 基胺基）-苯基；2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁-丨_基曱基）笨基；2_ 氟-4-(反式-3-羧基環丙基胺基]-苯基；2_氟 -4-(2-H0C(0)C(0)NH-乙基）-苯基；2备4_(3-幾基丙基胺 基）-苯基，2-氟-4-(3-羧基曱基氮雜環丁 _丨_基甲基）苯基；2_ 氟-4-(2-羧基乙基胺基）_笨基；2_氟_4_(4•羧基π比唑_丨_基甲 基）-苯基；2_氟-4-[(2S，4R)-2-·*。比咯啶_4_基氧基]苯基； 2·氟-4-(R-2-羧基氮雜環丁 _丨_基甲基）苯基；2_氟_4_(^2羧 基氮雜環丁-1-基甲基）苯基；2_氟_4_(11小胺基乙基）苯基； 2氟-4-(3-叛基丙基）苯基；丨心邊基乙基）n引嗓_5_基； 二甲基-4-(3R-甘油基氧基）苯基；2_氟_4_(尺_2羧基吡咯啶 201000099 -1-基曱基）-苯基；2_氟_4_(2二甲基胺基乙基）_苯基；2_氟 -4-(3-氟氮雜環丁 _丨_基甲基）苯基；2氟_4_(s_2_羧基吡咯啶 -1-基甲基）苯基；3_羧基丙基吲哚_5_基；3,5_二甲基_4_(3s_ 甘油基氧基）苯基；2_氟_4-(ι_曱基胺基環丙_卜基）苯基；3,5_ 二甲基-4-(氮雜環丁-1-基曱基）苯基；2-氟-4-(2-胺基-3-羥 基丙基）苯基；2-氟-4-(2-胺基-2-羥基甲基-3-羥基丙基）苯 基’ 2-氟-4-(2-乙醯基胺基乙基）苯基；吲哚_5_基；3,5_二曱 基_4_[(3 -氮雜環丁 _1_基丙基）胺基曱基]_苯基；‘（羥基甲 基）-3·曱基苯基；2_氟_4_(2_羥基乙基）苯基；3,5_二甲基 -4-(超基甲基）苯基；2_氟_4_(2_羥基乙基nhcO-)-苯基；2-氟-4-(N，N-雙-曱基磺醯基胺基）苯基；2_氟_4_(2_酮基„比咯啶 -1-基）苯基；2-氟-4-(8-1-羥基-2,2,2-三氟乙基）-苯基；2-氟 -4-(三氟甲基CONH-)-苯基；2-氟-4-(2-羥基甲基-3-羥基丙 基）苯基；2-氟-4-(2-甲氧基乙基NHCO-)苯基；4-羥基甲基 -2-甲基苯基；2-氟-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基甲基）苯基； 2-氟-4-(2-胺基乙基）苯基；2-氟-4-(3-羧基。比唑-1-基甲基） 苯基；4-羥基甲基·苯基；丨，2,3,4-四氫異喹啉-6-基；2-氟 -4-(4-羧基環丙基曱基>苯基；2-氟-4·(環丙基NHCO-)苯 基；2-氟-4-(2-羧基乙基S02NH)-苯基；2-氟-4-(5-羧基吼唑 -1-基-曱基）苯基；2-氟-4-(順式）-3-羧基環丙基曱基]笨基； 2-氟-4-(R-l-羥基_2,2,2-三氟乙基）苯基；1-羧基甲基吲哚-5-基；2-氟-4-(2-羥基乙基n(CH3)CO-)-苯基；2-氟-4-(反式）-3-羧基環丙基曱基]苯基；2-氟-4-(2-曱基磺醯基胺基乙基）- 42 201000099 笨基；2-氟-4-(3,3-二羧基環丙基甲基）苯基；2-氟-4-(氮雜 環丁 -1-基羰基）苯基；2-氟-4-(2-甲氧基乙基N(CH3)CO-)-本基；2-氟-4-(嗎嚇·_4-基幾基）苯基；2-氟-4-(1-胺基-2,2,2-二乱乙基）本基，2 -氣- 4- (R-3-胺基-3-敌基丙基-)-苯基；2-氟-4-(S-3-胺基-3-羧基丙基）-苯基；2-氟-4-羥基甲基苯基； 2 - It - 4 - (1R - (2 -叛基乙基-N Η)乙基）苯基、2 -氟-4 - (1 S - ( 2 -叛 基乙基-ΝΗ)乙基）苯基、2-氟-4-(1-(2-羧基乙基-ΝΗ)乙基）-苯基、lS-(2-羧基乙基-NH)乙基、2-氟-2-羧基乙基苯基； 4-[(S)-l-胺基乙基]-2-氟苯基；2-氟-4-(3-胺基-3-羥基甲基 -4-羥基丁基）苯基；2-氟-4-[(2S，4S)-2-羥基甲基吡咯啶-4-基]-苯基；4-(3-羧基氮雜環丁-1-基-曱基）苯基；2-氟 -4-(5-<：Η2ΝΗ(：Η((：Η3)(：02Η)-苯基；2·氟 -4-(i?-CH2NHCH(CH3)C02H)-苯基；2-氟-4-[(1-羧基環丙 基）-胺基甲基]-苯基；2-氟-4-(-CH2NHC(CH3)2C02H))-笨 基；2-(2-羧基乙基）-3,4-二氫-2-(1Η)-異喹啉-6-基；2-(羧基 甲基）-3,4·二氫-2-(1 H)-異喹啉-6-基；2-氟-4-(羧基甲基氧基 甲基）-苯基；2-氟-4-(1-羥基乙基）苯基；2-氟 -4-(-CH2NHC(CH3)2CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(-CH2NHC(CH2)3C02H)-苯基；2-氟 -4-(-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(S-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(沢-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 43 201000099 -4-[(3&1Λ)-(：Η((：Η3)ΝΗ(：Η((：Η3)(：Η2(：02Η]-苯基；2-氟 -4-[(3足 1S)-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H]-苯基；2-氟 -4-[CH2CH(NH2)C02H]-苯基；2-氟 -4-[5-(：Η20：Η(ΝΗ2)(：Ο2Η]-苯基；2-氟 -4-[i?-CH2CH(NH2)C02H]-苯基；2-氟 _4_[(*S-(CH2)2CH(NH2)C〇2H]-笨基；2-氟-4-(3R-叛基 11比咯咬 -1-基-叛基）苯基；2 -氟- 4- (3R-缓基六氫吼咬-1-基幾基）苯 基；2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基羰基）苯基；2-氟 -4-(-CONHC(CH3)2CH2COOH)-苯基；2-氟 -4-[-CON(CH3)(CH2)2COOH]-笨基；2-氟 -4-(-CONHCH(CH3)-CH2COOH)-苯基；2-氟 -4-(-NHCO(CH2)2COOH)-苯基；2-氟-4-(-CH2NHCH2CO〇H)- 苯基；苯并咪唑-5-基；2-(2-羧基乙基）_ι，3-二氫-2-(1Η)-異 吲哚-5-基；2-(羧基曱基）-i，3-二氫異吲哚_5_基； 1-(2-羧基乙基）-苯并咪唑_6_基；丨_(2_羧基乙基）_苯并咪唑 -5-基；或 2-氟-4-(-CONHCH(CH3)-CH2COOH)-苯基。較佳 地為2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁 _丨_基甲基）苯基；4_(3_羧基氮 雜環丁-1-基曱基）苯基、3-曱基_4_(3_羧基氮雜環丁 _丨_基甲 基）苯基、2-甲基-4-(3-羧基氮雜環丁 _丨_基甲基）苯基、2_胺 基-4-(3-羧基氮雜環丁-i_基甲基）苯基、2氟_4_[R_l (3鲮基 氣雜壤丁-l -基）·乙基）笨基 -1-基）-乙基）苯基、2-氟-4-(R-3-羧基D比咯啶-i_基甲基）苯 基、2-氟-4-(S-3-羧基吼咯啶_丨_基曱基）苯基、孓氟-心（孓羧 44 201000099 基乙基-NHCH2·)苯基、2-氟-4-[(2S，4R)-2-羧基-1-甲基比洛 咬-4-基]苯基、2-氟-4-[(2S，4R)-2-|^*n比洛咬-4-基]苯基、 2-氟-4-(S-3-胺基-3-羧基丁.基）-苯基、2-氣-4-(R-3-胺基-3-羧基丁基）-苯基、2-氟-4-[(5-((：Η2)2(：Η(ΝΗ2)(：02Η]-苯基、 2-氟-4-[(/?-(CH2)2CH(NH2)C02H]-苯基、2-氟-4-[(1-羧基） 胺基甲基]-苯基、2-氟-4-(-NHCO(CH2)2COOH)-苯基、2-氟 -4-(S-2-羧基-2-羥基乙基CONH-)苯基或2-氟-4-(S-l-胺基 -2-羧基乙基CONH-)苯基。此群組中，與其所含有之群組 中，化合物之一群組中，η為〇與R3為氟、胺基或甲基且 〇為1或2。 (IV). 式（la)化合物中： 一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，
〇 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，
另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，
45 201000099 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，x1 為N ;且X2為CH。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，χ 1 為N ;且X2為N。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，χ 1 為CH ;且X2為N。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，L 為飽和3、4或5-員環且經以選自下述之〇、ι或2個基團 取代：F、CM、Cu烷基、Ci4鹵烷基、〇H、〇Ci 4烷基以 及〇Ci_4函烧基。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，L 為未經取代之飽和3、4或5 -員環。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，L 為飽和3、4或5-員環且經1或2個選自下述之基團取代： F、c卜C]-4烷基、C"鹵烷基、〇H、〇Cl 4烷基以及OCl 4 鹵烧基。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，L 為％丙基且經i或2個選自下述之基團取代：F、c卜Cl_4 烧基、C1-4鹵烷基、〇H、〇Ci-4烷基以及〇Ci 4鹵烷基。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，L 為％丙基、環戊基或環己基，較佳地為環丙基。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，L 為含有1或2個選自N、〇或s之雜原子之飽和3、4、5、 46 201000099 6或7-員環且該環經以選自下述之0、1或2個基團取代： F、Cl、Ci-4 烧基、C 1 _4 鹵烧基、OH、-〇Ci.4 烧基以及-0 C 1 _4 鹵烧基。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，m 為0或l;n為0或1;且〇為1或2。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，m 為0、1或2，較佳地為0。較佳地，當m為0、1或2時， R1為鹵基或羥基。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，η 為0。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，〇 為1或2。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R7 與R8，當共同時形成選自下述之基 團：-(CR10R10)-、-(CR10R10)O-、-O(CR10R10)-與-(CR10R10 )(CR10R10)-。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R7 與R8，當共同時形成選自下述之基 團：-(CR10R10)-與-(CR10R10)(CR10R10)-。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R7 與R8當共同時形成下述之基團：-(CR1GR1G)-。 47 201000099 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R7 與R8當共同時形成下述之基團為CH2 ; q為1 ; R9為H ;且 R10 為 Η。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，Rl 為F ; R2為F ; R3為F ; R4為Η ; R5為Η ;且R6為孤電子 對。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，Rl 為F ;且m為1。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，R2 為F ;且η為1。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R3 為鹵基或烷基，較佳地為F;且〇為1。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R4 係選自Cu鹵烷基與Cw烷基；且R5為Η。 另一具體例中’與任何上述或後述之具體例結合，R4 與R5共同形成3、4、5、6或7-員碳環且經以選自下述之 0、1或2個基團取代：F、（：卜Cm烷基、Cw鹵烷基、ΟΗ、 OCw烷基以及OCm鹵烷基。 另一具體例中，與任何上述或後述之具體例結合，R4 與R5共同形成3-員碳環且經以選自下述之〇、i或2個基 團取代：F、Cl、G-4烷基、Cw鹵烷基、〇H、OCw烷基 以及OC!-4鹵烧基。 48 201000099 另體丨 干’與任何上述或後述之具體例結合，R4 與R5共同形成環丙基。 '、 叫中’與任何上述或後述之具體例結合，R6 為孤電子對。 另一具體例φ f，與任何上述或後述之具體例結合，R6 為〇。
. ' "a少抑聊％』_上_悉τ巷)本 土， -(3_敌基氮雜環丁 _ι_其甲其 基？基）本基、3-甲基-4-(3-竣基 基甲基)苯基、2_甲基侧基氮雜環丁小基 氟4 ^胺基_4_(3邊基氮雜環丁小基甲基）苯基、2_ _(羧基吡咯啶-1-基甲基）苯基、2_氟4 fs 3 + B各m 2|4_(2_ ^氣邻·3·叛基吼 ★政。丄 緩基乙基-nhch2_)苯基。 發明中R1與R2為氫且其 代表性化合物為： 、他基團如下文表Μ示者之
49 201000099 表i 化 合 物 編 號 A Μ ⑻ 2 3 (R3)〇 鹽 1 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 2 苯基 ϊ辰戍-3-稀 基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 3 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基-3-羥基氮雜環丁-1-基曱基） 苯基 HC1 4 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基-3-氟氮雜環丁-1-基曱基)苯 基 HC1 5 苯基 環戊基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 6 苯基 環丙基 2-氟-4-[l-(2-羧基乙基-NH)乙基]苯基 HC1 7 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基吼咯啶-1-基曱基)苯基 HC1 8 苯基 環丙基 2-氟-4-(羧基曱基NHCO-)苯基 9 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羧基乙基-NHCO-)苯基 10 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基丙基NHCO-)苯基 11 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-3-羧基°比咯啶-1-基曱基)苯基 12 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羧基乙基-NHCH2_)苯基 HC1 13 苯基 環丙基 2-氟-4-[(lR,3S)-3-羧基-N-酮基氮雜環丁-1-基曱基]苯基 14 苯基 環丙基 2-氟-4-[(lS,3R)-3-羧基-N-酮基氮雜環丁-1- 50 201000099
化 合 物 編 號 A ⑻ 1發 (R3)〇 鹽 基曱基)]己基 15 苯基 環丙基 2-氟-4-[R-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基)-乙基） 苯基 16 苯基 環丙基 2-氟-4-[S-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基)-乙基） 苯基 17 苯基 環己基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 18 苯基 環丙基 2-氟-4-[l -(2-羧基乙基-NH)乙基]苯基 HC1 19 苯基 氧雜環丁 烷-2-基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 20 苯基 環丙基 2-氣-4-(1-經基-2,2,2-二氣乙基)苯基 21 苯基 環丙基 3-甲基-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)苯基 22 苯基 環丙基 3,5-二甲基-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基） 苯基 23 苯基 環丙基 2-甲基-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 24 苯基 環丙基 2-氣-4-(7?-3-胺基-3-鼓基丁基)苯基 25 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-胺基-3-CH2OP(0)(OH)2-4-羥基 丁基）苯基 26 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-2-羧基-2-羥基乙基CONH-)苯基 27 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-l-胺基-2-羧基乙基CONH-)苯基 TFA 51 201000099 化 合 物 編 號 A ⑼ 2 3 Ο (R3)〇 鹽 28 苯基 環丙基 2-氣-4-(R-l-胺基-2-羧基乙基CONH-)苯基 TFA 29 苯基 環丙基 2-氟-4-(R-2-羥基-2-羧基乙基CONH-)苯基 30 苯基 環丙基 2-氟-4-(R-l-羥基-2-羧基乙基CONH-)苯基 31 苯基 環丙基 2-氟-4-[(2S,4R)-2-羧基-4-羥基 °比洛淀-4-基]本基 TFA 32 苯基 環丙基 2-氣-4-(R-3-胺基-3-繞基丙基)本基 HC1 33 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-2-胺基-2-羧基乙基CONH-)苯基 TFA 34 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-2-胺基-2-羧基乙基CONH-)苯基 TFA 35 苯基 環丙基 2-默-4-(2-(羧基曱基胺基)乙基)苯基 36 苯基 環丙基 2-氟-4-[(2R,4R)-2-羧基吡咯啶-4-基]苯基 37 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-l-羥基-2-羧基乙基CONH-)苯基 38 苯基 環丙基 2-氟-4-[(2S,4R)-2-羧基-1-曱基 比咯咬-4-基]本基 TFA 39 苯基 環丙基 2-氟-4-0S-3-胺基-3-羧基丁基)苯基 40 苯基 環丙基 2-氟-4-[(2S,4R)-2-羧基吼咯啶-4-基]苯基 TFA 41 苯基 環丙基 1 -(2-羧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基 42 苯基 環丙基 2-氟-4-(4-羧基咪唑-1-基甲基)苯基 HC1 43 苯基 環丙基 2-氟-4-(順式-3-羧基環丁基胺基]苯基 52 201000099 化 合 物 編 號
A ⑻
鹽 44 苯基 環丙基 4_(2_羧基乙基胺基)-笨基
TFA 45 笨基 環丙基 2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基曱基)苯基
TFA 46 笨基 環丙基 2-氟-4-(反式-3-羧基環丁基胺基]苯基 47 笨基 環丙基 2-氟-4-(1-胺基環丙_1_基)苯基 48 49 50 51 笨基 苯基 苯基 笨基 環丙基 環丙基 環丙基 2-氟-4-(氛雜環丁-1-基甲基)苯基 2-氟-4-(2-H0C(0)C(0)NH-乙基)-苯基 2-氟-4-(3-羧基丙基胺基)_苯基
環丙基 2-氟-4-(3-羧基甲基氮雜環丁小基甲基)苯 TFA
笨基 環丙基 2-氟-4-(R-2-叛基氮雜環丁 基甲基戊某TFA 苯基 笨基 環丙基 環丙基 2-氣-4-(S-2-叛基氮雜^+基甲基)苯基 2-氟-4_(R-1-胺基乙基)苯基
TFA
環丙基 環丙基 2-H-4-(3-致基)苯基 缓基乙基)°弓丨哚-5-基 53 201000099
化 合 物 編 號 A ⑻ 2 3 I分 (R3)〇 鹽 60 苯基 環丙基 2-氣-4-(1-胺基-1-甲基乙基)苯基 61 苯基 環丙基 3,5-二曱基-4-(3R-甘油基氧基)苯基 TFA 62 苯基 環丙基 2-氣-4-(R-2-羧基吼咯啶-1-基曱基)苯基 TFA 63 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-二甲基胺基乙基)-苯基 64 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-氟氮雜環丁-1-基甲基)苯基 65 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-2-羧基吼咯啶-1-基曱基)苯基 TFA 66 苯基 環丙基 3-羧基丙基吲哚-5-基 67 苯基 環丙基 3,5-二甲基-4-(38-甘油基氧基)苯基 TFA 68 苯基 環丙基 2-敗-4-(1-甲基胺基環丙-1-基)苯基 69 苯基 環丙基 3,5-二甲基-4-(氮雜環丁-1-基曱基)苯基 70 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-胺基-3-羥基丙基)苯基 71 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-胺基-2-羥基曱基-3-羥基丙基)苯 基 72 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-乙醯基胺基乙基)苯基 73 苯基 環丙基 吲哚-5-基 74 苯基 環丙基 3,5-二曱基-4-[(3-氮雜環丁-1-基丙基） 胺基甲基]-苯基 TFA 75 苯基 環丙基 4-(羥基甲基)-3-甲基苯基 TFA 54 201000099
化 合 物 編 號 A (a) (R3)〇 鹽 76 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羥基乙基)苯基 77 苯基 環丙基 3,5-二甲基-4-(羥基甲基)苯基 78 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羥基乙基-NHCO-)苯基 79 苯基 環丙基 2-氟-4-(N,N-雙-甲基磺醯基胺基)苯基 80 苯基 環丙基 2-氣-4-(2-嗣基0比嘻淀-1-基)苯基 81 苯基 環丙基 2-氟-4-(胺基羰基)苯基 82 苯基 環丙基 2-氟-4-(8-1-羥基-2,2,2-三氟乙基)苯基 83 苯基 環丙基 2-氟-4-(三氟甲基CONH-)-苯基 84 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羥基甲基-3-羥基丙基)苯基 85 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-甲氧基乙基N(CH3)CO-)苯基 86 苯基 環丙基 4-羥基甲基-2-甲基苯基 TFA 87 苯基 環丙基 2-氟-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基甲基)苯基 88 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-胺基乙基)苯基 89 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基吼唑-1-基曱基)苯基 HC1 90 苯基 環丙基 2-氟-4-[l-(2-羧基乙基胺基)-1-甲基乙基]-苯基 91 苯基 環丙基 4-羥基甲基苯基 TFA 92 苯基 環丙基 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基 TFA 55 201000099 化 合 物 編 號 A ⑻ !^·Ζ (R3)。 鹽 93 苯基 環丙基 2-氟-4-(4-羧基環丁基甲基)苯基 94 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-胺基-2-羥基甲基-3-羥基丙基)苯 基 95 苯基 環丙基 2-氟-4-(環丙基NHCO-)苯基 96 苯基 環丙基 2-氟-4-(甲基胺基)苯基 97 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羧基乙基S02NH)-苯基 98 苯基 環丙基 2-貌-4-二曱基胺基苯基 99 苯基 環丙基 2-氟-4-(5-羧基吼唑-1-基-甲基)苯基 HC1 100 苯基 環丙基 2-氟-4-[(順式)-3-羧基環丁基曱基]苯基 101 苯基 環丙基 2-氟-4-(11-1-羥基-2,2,2-三氟乙基)苯基 102 苯基 環丙基 1-羧基甲基吲哚-5-基 103 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-羥基乙基N(CH3)CO-)-苯基 104 苯基 環丙基 2-敦-4-[(反式)-3-羧基環丁基曱基]苯基 105 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-甲基磺醯基胺基乙基)苯基 106 苯基 環丙基 2-敗-4-(3,3-二羧基環丁基曱基)苯基 107 苯基 環丙基 2-氟-4-(氮雜環丁-1-基羰基)苯基 108 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-甲氧基乙基-NHCO-)-苯基 109 苯基 環丙基 2-敗-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基 56 201000099
化 合 物 編 號 A (a) 1分 (R3)〇 鹽 110 苯基 環丙基 2-氟-4-( 1 -胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基 TFA 111 苯基 環丙基 2-氟-4-[lR-(2-羧基乙基-NH)乙基]苯基 HC1 112 苯基 環丙基 2-氟-4-(S-3-胺基-3邊基丙基)-苯基 113 環戊 環丙基 2-氟-4-(3-叛基氮雜環丁心基曱基)苯基 基 114 環丁基 環丙基 2-氟-4-(3-叛基氮雜環丁 基甲基)苯基 115 環己基 環丙基 2-氟-4-(3-叛基氮雜環丁 基甲基)苯基 TFA 116 環丙基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁 基甲基)苯基 TFA 117 苯基 環丙基 2-氟-4-羥基甲基苯基 118 環丙基 2-氟-2-竣基乙基苯基 119 2-氟苯 環丙基 2_氟-4_(3_絲氮雜環丁 基甲基)苯基 基 120 苯基 環丙基 4-[(S)-l·胺基己基]_2_氣苯基 121 經基 環丙基 2_氣·4_(3_羧基氮雜壤丁-1-基曱基)苯基 苯基 122 4-氟苯 環丙基 2_氟_4_(3_羧基_^+基曱継基~| 基 123 苯基 環丁基 2-氟-4-(3-羧基氮雜墣 TFA 57 201000099
化 合 物 編 號 A (a) (R3)〇 鹽 124 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-胺基-3-羥基甲基-4-羥基丁基） 苯基 HC1 125 苯基 環丙基 2-胺基-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)苯基 126 4-二氟 環己 基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 TFA 127 (lR)-3, 3-二氟 環戊 基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基曱基)苯基 128 (lS)-3, 3-二氟 環戊 基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)笨基 129 苯基 環丙基 2-氟-4-[(2S,4S)-2-羥基曱基吡咯啶-4-基]-苯基 130 四氫 -2H- 旅喃 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)苯基 TFA 58 201000099 化 合 物 編 號 A (a) 2 3 I督 (R3)〇 鹽 -4-基 131 苯基 環丙基 4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)苯基 TFA 132 苯基 環丙基 2-氟-4-(5·-αί2ΝΗΟΙ(αί3)(：02Η)-苯基 TFA 133 苯基 環丙基 2-氟-4-0R-CH2NHCH(CH3)CO2H)-苯基 TFA 134 苯基 環丙基 2-氟-4-[(l-羧基環丙基)胺基甲基]-苯基 TFA 135 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH2NHC(CH3)2C02H))-苯基 TFA 136 苯基 環丙基 2-(2-羧基乙基)-3,4-二氫-2-(1Η)-異喹啉 TFA -6-基 137 苯基 環丙基 2-(羧基曱基)-3,4-二氫-2-(1Η)-異喹啉-6-基 TFA 138 2,3- 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基)苯基 二 1 環丁 基 139 苯基 環丙基 2-氟-4-(羧基甲氧基曱基)-苯基 140 苯基 環丙基 2-氟-4-(1-羥基乙基)苯基 141 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH2NHC(CH3)2 CH2C02H)-苯基 HC1 142 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH2NH(CH2)3C02H)-苯基 HC1 143 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)_ 苯基 HC1 59 201000099 化 合 物 編 號 A (a) (R3)o 鹽 144 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH(CH3)NHCH(CH3) ch2co2h)-苯基 HC1 145 苯基 環丙基 2-氟-4-〇S-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基 HC1 146 苯基 環丙基 2-氟-4-〇R-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基 HC1 147 笨基 環丙基 2-氟 -4-[(35：li?)-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H ]-笨基 HC1 148 苯基 環丙基 2-氟 -4-[(3/?,15)-€Η(ΟΗ3)ΝΗ€Η(€Η3)€Η2€〇2Η ]-苯基 HC1 149 苯基 環丙基 2-氟-4-[CH2CH(NH2)C02H]-苯基 150 笨基 環丙基 2-氟-4-[孓〇12〇1(]^112)(：0211]-苯基 TFA 151 苯基 環丙基 2-氟-4-[/?-CH2CH(NH2)C02H]-苯基 TFA 152 苯基 環丙基 2-氟-4-[(孓(CH2)2CH(NH2)C02H)-笨基 TFA 153 苯基 環丙基 2-氟-4-(3R-羧基吡咯啶-1-基羰基)苯基 154 苯基 環丙基 2-氟-4-(3R-叛基六氫°比嘴>1-基艘基)苯基 155 苯基 環丙基 2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基羰基)笨基 156 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CONHC(CH3)2CH2COOH)-苯基 157 笨基 環丙基 2-氣-4-[-CON(CH3)(CH2)2COOH]-苯基 201000099 化 合 物 編 號 A ⑻ 2 3 I背 (R3)〇 鹽 158 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CONHCH(CH3)CH2COOH)-苯基 159 苯基 環丙基 2-氟-4-(-NHCO(CH2)2COOH)-苯基 160 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CH2NHCH2COOH)-苯基 161 苯基 環丙基 苯并咪唑-5-基 162 苯基 環丙基 2-(2-羧基乙基)-1，3-二氫-2-( 1H)-異吲哚 -5-基 163 苯基 環丙基 2-(羧基曱基)-1,3-二氫-2-(1Η)-異吲哚-5-基 164 苯基 環丙基 1-(2-羧基乙基)-苯并咪唑-6-基 165 苯基 環丙基 1-(2-羧基乙基)-苯并咪唑-5-基 166 苯基 環丙基 2-氟-4-(-CONHCH(CH3)CH2COOH)-苯基 167 苯基 環丙基 2-氟-4-[1-(2-羧基乙基胺基)環丙-1-基]苯基 168 169 苯基 環丙基 2-氟-4-(5-羧基咪唑-1-基甲基)苯基 170 苯基 環丙基 2-氟-4-(R-3-羧基吡咯啶-1-基甲基)苯基 171 苯基 環丙基 2-氟-4-[ 1 S-(2-羧基乙基-NH)乙基]苯基 HC1 172 苯基 環丙基 2-氟-4-(2-苯甲基胺基乙基)苯基 173 苯基 環丙基 2-氣-4_[R-l-(3-竣基氣雜ί哀丁-1-基)丙基]苯 基 173 苯基 環丙基 2-氟-4-[S-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基)丙基]苯 基 61 201000099
式⑴之其他化合物為： ((氟4 (6-(1_笨基環丙基）苯并噻唑_2_基）苯基） 甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； (氟4 (5·(1-苯基環丙基噻唑并比啶 -2-基)苯甲基)_3_氮雜環丁烷羧酸； (氟4-(6_(1笨基環丙基）Π,3]噻唑并[4,5-c]吼啶 2-基）苯曱基）·3_氮雜環丁烧叛冑τρΑ鹽； ((氟4 (6-( 1-(〇比咬_2_基）環丙基）苯并[d]^峻_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸；以及 62 1 -(3_氟苯基環丙基）噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基）-笨曱基）氮雜環丁貌_3_羧酸三氟乙酸鹽。 一般合成方案 本發明化合物可藉由下述反應方案所說明之方法製 造。 使用於製造該等化合物之起始物與試劑可由廠商獲得 例如 201000099
The starting materials and reagents used in preparing these compounds are either available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical
Co.,(Milwaukee » Wis.) ' Bachem(Torrance » Calif.)或
Sigma(St. Louis，Mo.)或由此項技術領域中具有通常知識 者參考下述文獻所揭示之步驟所習知之方法而製備，該等 文獻例如 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis » Volumes l-17(John Wiley and Sons, 1991) i Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and
Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)；
Organic Reactions > Volumes l-40(John Wiley and Sons, 1991)，March’s Advanced Organic Chemistry，（John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic 反式 formations (VCH Publishers Inc.，1989)。 該等方案僅為闞述本發明化合物可藉由某些方法合成，且 此項技術領域中具有通常知識者參考本說明書之揭示，可 完成與建議對該等方案之各種修改。起始物與中間艘以及 反應之最终產物，必要時可使用傳統技術，包括但不限於 過濾、蒸镏、結晶、層析等而單離與純化。該等物質可使 用傳統手段予以特徵化，包括物理含量與光譜數據。 除非指明為反對的，本文所揭示之反應在大氣壓力 下，於溫度範圍由約-78 °C至約260 °C進行，更較佳地為 由約0°C至約125°C且最較佳地為約室溫（或環境）温 63 201000099 度’例如，約2〇 。 、R2、R3為如 可根據下述方 式⑴化合物，其t A、L、X1至X5、R1 本文之發明内容所定義者且Z為式（b)基團， 案1製備。
式1化合物（其中，R4為氫或如本文之發明内容所定義 者），與式2化合物之胺基於還原性胺化條件下之反應，提 供式3化合物。此反應電咬於合適的還原劑（例如，氰删氫 :鈉、二乙醯氧硼氰化鈉等)與有機酸(例如，冰醋酸、三 氟乙酸等)的存在下’於環境溫度進行。合適於此反應之溶 為鹵化;^ (例如，1，2_二氣乙烷、氯仿等）或或其混 合物。 之Sa基團之水解於鹼性水解條件，接著酸後處理 workup)而提供式⑴化合物。根據還原性胺化步驟亦 可製備式（I)化合物（其中，Z基團為胺基烷基）。使用上述步 驟之式1肖2化纟物以及式(10化合物之詳細合成法，提供 64 201000099 於下述實例。 或者，上述化合物可如下所示之使式4之齒化物與式 2之胺反應而製備。
此反應係於例如三乙基胺、吡啶、DIPEA等非親核性 胺的存在下進行。 式⑴化合物（其中，A、L、X1至X5、Ri、R2，r3為如 本文之發明内容所定義者，Z為胺基幾基（_C〇NRR，，其中 R與R如本文定義段所定義者)可根據下述方案2之揭示製 方案2
65 201000099 文之發明内容所定義者，Z為胺基幾基（-CONRR，，其中R 與R’為如胺基羰基之咬所定義者））可藉由使式4化合物與 式5之胺反應而製備。此反應係於有機合成技術領域所習 知之偶合劑’例如EDCI/HOBT、0-(7-氮雜笨并三嗤 基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（HATU)與氣二_N_吡 洛咬碳鏘六氟磷酸鹽（PyCIU)(例如參照，Han，S_Y ; Kim， Y-A. tetrahedron 2005，60(11),2447-67)，的存在下，於例 如二異丙基已基胺之胺乙級例如二甲基曱醯胺之合適的有 機溶劑存在下進行。 製備 或者，酸4可轉化為酸函化物後與式5之胺反應。此 反應係於例如三乙基胺、吡啶等非親核性胺的存在下進 行。此酸_化物可於原位由酸4使用草醯氣或亞硫酿氯而 :者’式⑴化合物（其中，χ3與χ4兩者皆為 與X者為Ν且另-者為〇或S，A、L、X1、/
Rlu如本文之發明内容所定義者， 其 可根據下述方案3之揭示製備。 '㈨基 方案3
2
66 201000099 …儿令、物（其中，χ3 為Ν且另-者為…)*:為或Χ與Χ之-者 ⑴化合物。此反應：酸氯化物的反應，提供式 等)存在下，此:升應4::於一 極性有機溶 =1:如適’DDQ、氧等)存在τ，與式6化合物反:於 口適的有機溶劑為醚製有機溶劑（例如，四 喃、二氧雜環己烷等）。 虱夫 者為合物(其中，χ3或χ4之一者◎且另- 路明— 、χ ^、^、…、^、…如本文之 内容所定義者，Ζ為式⑻基團）可根據下述方案 示製锴。 ^ 狗 方案4
式9或10之化合物（X3與X4為Ο或S)與式u之笨基 格里納試劑或苯基鋰試劑的反應’分別提供式10或13之 67 201000099 化合物。苯基格里納試劑哎装其 削次本基鋰试劑典型地係於低溫， 將對應之苯基_化物藉由以燒基鐘 次烷基格里納處理而形 成。此反應之合適的溶劑為趟製有機溶劑（例如，四氮呋 喊、乙㈣）。丨12與13之化合物可使用驗（例如，二異 丙基乙基胺、碳酸氫鈉等)於升高的溫度處理使其環化而獲 仔式⑴化合物。此反應之合適的溶劑為極性有機溶謂 如，二甲基甲醯胺、二甲亞石風等）。 $式（X)化合物（其中，X3或χ4為一CH_，Αυ、χ2、 ^^、妒如本文之發明内容所定義者^為式⑻基 團）可根據下述方案5之揭示製備。 方案5
1式4或15之化合物（其中，炉或妒為_ch_，a、l、 Χ1、Χ2、Χ5、Rl、R2、R3如本文之發明内容所定義者，z 為式（b)基團）與式16之快的反應，提供式⑴化合物。 應典型地於過渡金屬催化劑(例如’肆(三苯基膦)鈀(〇) 化銅⑴等)存在下’於升高的溫度進行。此反應之 j 劑為有機溶_如，四氫吱喃、二甲基甲醢胺等）。/合 68 201000099 ，A、χΐ 至 χ5、Ri、R2、 為式（b)之基團）可根據下
式（I)化合物（其中，L為環丙基 R3如本文之發明内容所定義者Z 述方案6之揭示製備。 方案6 {R^m
齒化化合物17與乙稀基金屬化合物i8(其中，_ 為Β(θΗ)2或三烧基錫）的反應，提供中間體化合物19。此 反應典型地於過渡金屬催化劑（例如，肆（三苯基麟帅）、 換化銅⑴請在Τ，於升高的溫度在有機㈣丨（例如，乙 醇、甲醇、曱苯、四氫二氧雜環己燒等）中進行。當 Μ Β_)2時’此反應亦典型地需要鹼(例如，碳酸鈉、乙 酸鈉專），以及水作為共溶劑。然後化合物Η 丙烷化劑(例如，三曱基碘化亞碾與第三丁氧、_ Ζ 辞與二埃甲烷、鋅汞齊（zinc amalgam)與 —乙土 ·\ )興—碘甲烷等）反應， ==物。此反應合適之溶劑為有機溶剩(例如，己 烷、四虱呋喃、曱苯、二甲亞砜等）。 式⑴化合物(其中，A、L、X1至〜、〜如本 69 201000099 文之發明内容所定義者 Z為胺基烷基（-NRR'，其中R與 R’如本文之定義段所；t義者））可根據下述方案7之揭示製
式⑴化a物可藉由使式2〇化合物與式21之胺反應而 製備。此反應係於過渡金屬催化劑（例如，pd2(dba)3、乙酸 她（π)等）、合適配體（例如，Xantphos(4,5_雙二苯基膦_9,9_ -甲基氧雜蒽）等）的存下，於驗（例如第三丁氧基納）及合適 的有機溶劑（例如甲苯）中進行。 式⑴化合物（其中，A、L、χ1至χ5、Rl、r2、r3如本 文之發明内容所定義者，z為醯基胺基（_nhc〇r，其中r 如本文之定義段所定義者））可根據下述方案8之揭示製備。 方案8
式⑴化合物（其中，z為醯基胺基）可藉由使式22化合 物與式23之酸反應而製備。此反應係於此項技術領與中具 70 201000099 有通常知識者所習知之例如EDCI/H0BT、0-(7-氮雜笨并二 唑-1-基）-N，N,N，，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（HATU)與氯二 -N-吡咯啶碳鏽六氟磷酸鹽（PyCIU)之偶合劑的存在下（例 如參，，，、 Han, S-Y. , Kim, Y-A. tetrahedron 20〇5s 60(11) 2447-67)，於例如二異丙基乙基胺之胺以及例如二甲基甲 醯胺之合適的有機溶劑的存在下進行。或者，酸Μ可轉化 為酸鹵化物後與式22之胺反應。此反應係於例如三乙基 胺、"比咬等非親核性胺的存在下進行。該酸齒化物可於土原 位使用草醯氯或亞硫醯氣而由酸23製備。 式⑴化合物（其中，A、L、χι至χ5、Rl、r2、r3如本 文之發明内容所定義者，2為羧基烷基或經取代之羧基烷 基）可根據下述方案9之揭示製備。 方案9
^ /物（其中，Z為羧基烷基或經取代之羧基烷基） .^ ，式25化合物與式26之酯，於例如碳酸鉋之鹼的 存在下，於例‘ _ -甲基甲醯胺之合適的溶劑中反應而製 71 201000099 備。然後化合物27以例如氫氧化鈉之鹼，於例如四氫呋喃 /水之溶劑中皂化，獲得式（I)化合物。 用途 本發明化合物對於各種Slp受體為高親和性促效劑（或 拮抗劑），特別地本發明化合物為Slpi促效劑，因而有用 於S1P受體，特別是Slpi受體所媒介之種種臨床狀況的療 法。該等狀況包括移植物排斥（固體器官移植與小島細 胞）；移植物排斥（組、織）；癌；自體免疫/炎性疾患；類風濕 性關節炎；狼瘡；騰島素依賴型糖尿病（1型）；非騰島素依 賴型糖尿病（II)型；多發性硬化症；乾癬；潰瘍性大腸炎； 炎性腸疾患；克隆氏症；急性與慢性淋巴性白血病與淋巴 瘤’其中免疫壓抑為主。 具體地，S1P1受體促效劑藉由於次級淋巴器官中誘發 淋巴細胞游離（iymphocyte sequestrati〇n)，導致淋巴療而壓 抑周邊免疫回應。因此’本發明化合物可使用作為免疫調 控劑，且有用於治療或預防經由淋巴細胞作用所媒介之病 理，包括組織植入物（例如器官移植物）之急性或慢性排 斥，以及自體免疫疾患。可使用苯發明化合物治療之自體 免疫疾患包括：全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、貝塞特 氏症、腎絲球炎、《類風濕性關節炎、炎性腸疾患如克隆 氏症與潰瘍性大腸炎、〗型糖尿病、葡萄膜炎、乾癬、重肌 症無力、橋本氏曱狀腺炎（Hashimoto，sthyroiditis)、自體免 疫溶血性貧血、自體免疫血小板減少性紫瘢症、肝炎與韋 72 201000099 格納氏肉芽腫。本發明化合物亦有用於治療炎性疾患，包 括異位性氣喘、炎性腎小球損傷與缺血_再輸注損傷。 水解磷酸酯’ S1P與溶血磷酯酸（lys〇ph〇sphatidic acid ; LPA)，刺激細胞增生且經由G蛋白質_偶合内皮細胞 分化基因編碼（S1P)受體傳信號而影響數種細胞功能。因 此，本發明化合物可解讀為於面亦調控具有功效，例如於 抗-血管新生療法中，例如於腫瘤性疾患治療。 已有報導S 1P於各種器官抑制纖維化。因此，本發嗎 化合物可使用於預防/治療與器官纖維化相關的疾患，例 如，肺纖維化、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬化、慢性腎 衰竭或腎小球硬化症。此外，本發明之s丨p化合物可抑制 淋巴細胞由次級淋巴組織的脫出。因此，本發明化合物可 使用於降低移植器官之淋巴細胞浸潤，例如，同種異體移 植，或健康細胞，例如，ί型糖尿病之胰臟小島細胞、髓鞘 (多發性硬化症）、腎、心臟與肺之移植或其他組織之可進 行非所欲之免疫壓抑，且因而降低來自免疫系統對該等組 織的傷害。 此外，本發明化合物可使用於治療不正常細胞生長與 为化之疾病。該等疾病包括阿茲海默症、異常黃體形成、 骨質疏鬆症、停止排卵、帕金森氏症與癌。Slp亦於許多 細胞型態中作為存活因子。因此，本發明化合物期望有用 於保護細胞與組織免於含氧量低的狀況（hypoxic 73 201000099 conditions)，包括如缺血再輸注 損傷。 型損傷之缺血所致之持續的 特別地，本發明化合物可投藥至患者作為器官移植相 關療法的一部分，肖器官移植包括胰臟、騰臟小島、腎、 心臟與肺之移植。 本發明化合物之S1P促效活性，可使用下述生物實施 例1舆2所揭示之活艘外與活艘内分析而測試。 醫藥組合物 本發明化合物可以劑量提供最適醫藥療效之劑量投藥 至而要此’口療之患者。一般而言，合適的劑量程度對於每 日患者每公斤（kg)體重為、約〇〇〇1至5〇〇毫克（mg)，較佳地 為 至mg，其可以單一劑量或多劑量投藥。較佳 地，每曰劑量程度可為約0 005至約25〇mg/km佳地， 每日約0.005至約100mg/kg，或每日約〇〇〇5至約5〇 g/kg ’或每曰約〇.〇1至約25 ;更較佳地每日約 〇‘〇5至約1 〇 mg/kg。例如’於治療或預防中樞神經系統之 疾患時，合適的劑量程度為每日約〇〇〇1至i〇mg/kg，較 佳地每日約〇·005至5 mg/kg,以及特別地為每日約〇 〇1 至1 mg/kg。化合物可投藥為每日丄至4次的療程，較佳地 為每日或二次。 74 201000099 應了解為任何特殊應用所需要之劑量，於患者間將有 所變動’不僅因特定化合物或所選擇的化合物而異，亦因 投藥途徑、預治療之狀況本質、患者的年齡與狀況、患者 隨後之同時存在的醫藥劑或特殊膳食以及此項技術領域中 具有通常知識者能辨知之其他因子，而合適的劑量最終為 到場的醫護人員的處理權限。 本發明化合物可與其他醫藥劑合併使用（例如，與已知 的免疫厘抑劑組合，該免疫壓抑劑例如環孢靈 (cyclosporine)、他克莫斯（tacrolimus)、雷帕酶素 (rapamycin)、硫唑嘌啉（azathioprine)、環填醯胺 (cyclophosphamide)、甲胺蝶吟（methotrexate)與類固醇藥 例如可體松（cortisone)、脫氫美他松（des-0Xymetas()ne)、 貝他美他松（betametasone)、地塞美他松（desametas〇ne)、 氟尼縮松（flunisolide)、潑尼松隆（prednisolone)、潑尼松 (prednisone)、安西麥德（an3cinomide)、地索奈德 (desonide)、甲基波尼松隆（methyl prednisolone)，曲安奈 德（triamcinolone)與阿氯米松（alci〇metas〇ne))。本發明化 合物與其他醫藥活性劑可同時、依序或組合而投藥患者。 應了解當本發明使用本發明之組合，本發明化合物與其他 醫藥活性劑可於相同醫藥可接受載劑中，因而同時投藥。 其等可於例如傳統經口劑量形式之不同醫藥可接受載劑中 而同時服用。詞語「組合」進一步指稱化合物係呈不同劑 置型式提供且依序投藥者。 75 201000099 。療法（或共同-療法”）包括本發明之s丨p受體調 控:與至少-第二藥劑的投藥，以作為特定療程之一部分 而提供該等治療劑之共同作用所得之有益效果。該組合之 有益效果包括但不限於來自該等治療劑所致之藥物動力學 或藥物藥效學之共同作用。該等治療劑組合之投藥典型地 係於預先定義之時間期間（取決於所選擇之組合而通常為 數分鐘、數小時、數日或數週）進行。，，組合療法，，可為但通 I不為涵括該等治療劑之二種❹種之投藥，料不同單 -療程之-部分而附帶地與任意地導致本發明之組合。 “組合療法，’意欲包含該㈣療劑以依序型態的㈣， 亦即，其中各治療劑係於不同時間投藥，以及該等治療劑 ==劑之至少二者的投藥，為實質上同時的型態。 實質同時投藥，例如可藉由對個體投藥具有固定比例之 各治療劑的單-膠囊’或該等治療計之各者的多數個單一 =二治療劑之依序或實質上同時的投藥，可揭由任何 ^適途㈣為有效的，料隸包括但不限於經口途徑、 1内途徑、肌肉内途徑與經由黏膜組織之直接吸收。户 療劑可經由相同途徑或不同途徑投藥。例如 ~ 之第-治療劑可經由靜脈内注射投藥，而該組合=、、且合 療劑可為經口投藥。戋&，^ ，、他冶 “或者，例如所有治療劑可經 所〜療劑可為靜脈内注射。治療 ；或 關鍵的。 4順序並非嚴密 76 201000099 組合療法”亦可包合 匕3上迷治療劑進一 分與非藥物治療（例如， 與生物活性成 *、+ & 手術或放射療法）的組合。告组八 療法進一步包枯非越私7rt 田’、且σ 广括非樂物治療，只要由治療劑與非藥 之組5達成有益效果 、…，、 偷& n 非樂物治療可於任何合適的時間 施行 例如，於人搞样山 、《、障況中，當非藥物治 療劑的投藥中移開，或畔〇 4 謂杜地由治 達成。 次許為數曰或數週時，有益效果仍可 本發明之組合物與組合療法可與各種醫藥賦形劑，包 括所述之安定化劑、載参丨 或囊封凋配物’而組合投藥。 般而5，本發明之組合物與組合療法可調配用於非 經口投藥，例如調配為經由靜脈内、肌肉内、皮下、病灶 :或甚至腹腔内途徑的注射。含有本發明化合物或活性組 刀或成为之水性組合物製劑，為此項技術領域中具有通常 知識者由本發明之揭示而可知。典型地，該組合物可製備 為注射之液體溶液或懸浮物；亦可製備為於注射前添加液 體之適σ使用於製備溶液或懸浮物之固體型式；以及該等 製劑亦可為經乳化的。 適合於注射使用之醫藥型式包括無菌水溶液或分散 物，調配物包括芝麻油、花生油或聚乙二醇水溶液；以及 用於無菌注射溶液或分散物之即席製劑的無菌粉末。於所 有情況中，型態必須為無菌的且在一定程度上必須為流體 而易於存在為可注射性。於製造與儲存的條件下，必須為 77 201000099 安定的，且必須經防腐以對抗微生物， Λβ 例如細菌與真菌的 污染作用。 無菌注射溶液可藉由將所需要量之活 丨王化合物於合適 溶劑中，併入上述所列舉之各種成分，必 寻，接者進行 過滤無菌化而製備。-般而言，分散物係藉由將各種無菌 活性成分，併入含有基本分散媒介與上述所列舉所需之其 他成分的無菌媒劑（vehicle)中而製備。用於製備無菌、主” 溶液之無菌粉末的情況中，製備之較佳 μ / 〇 1万忐為真空乾燥與 冷束乾燥，而由其先前之無菌過遽溶液產生活性成分加上 其他所欲成分之粉末。 亦考慮用於肌肉内注射之較為或更為濃縮的溶液之製 備。關於此點，較佳使用DMS〇作為溶劑，此舉將造成極 快速的穿透、傳遞高濃度之活性化合物或藥劑至小區域。 呈游離鹼或醫藥可接受鹽之活性化合物的溶液，可與 例如羥基丙基纖維素之界面活性劑於水中合適地混合而製 備。分散㈣可製備於甘油、液體聚乙二醇、與其混合令， 以及於油中。於儲存與使用之—般條件下，該等製劑含有 防腐劑以預防微生物生長。 般而言’本發明之治療组合物或醫藥組合物包括將 有效量=組合療法之各組分’溶解或分散於醫藥可接受媒 2醫藥可接χ媒介或載劑包括任何與所有溶劑、分散媒 衣抗菌劑與抗真菌劑、等張劑與吸收延遲劑等。 :醫藥或ί±物質之該等媒介與藥劑之使用，已為此項技 78 201000099 術領域所習知。亦可將補充活性成分，併入本發明之治療 組合物。 使用於該等溶液之合適的防腐劑包括氣化苯二甲烴錄 (benzalkonium chl〇ride)、苄索氣銨
Chl〇nde)、氣丁醇（氣丁烷 〇1)、硫柳汞（thimerosal)等。合 適的緩衝劑包括硼酸、碳酸氩鈉與碳酸氫鉀、硼酸鈉與硼 酸鉀、碳酸鈉與碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸氫鈉等，其量足以 維持pH界於約pH6與pH8，且較佳地為約與。 合適的張力劑（t〇nicity agent)包括葡聚醣4〇、葡聚醣7〇、 葡萄糖甘/由、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉¥，以使點眼液 ^化鈉當量為+〇.9%或.^的^圍。合適的抗氧化劑與 疋化劑包括亞硫酸氫鈉、重亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、 硫脲^。合適的濕化劑與澄清劑包括聚山梨醇醋8〇、聚山 梨醇知20、泊洛沙姆（p〇1〇xamer)282與泰洛沙伯 (3tyl〇XaP〇1)。合適的黏度增加劑包括葡聚醣40、葡聚醣70、 膠匕甘'由、羥基乙基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、羊 毛脂、甲基纖維素、石㈣、聚乙H乙烯醇、聚乙 烯吡咯啶、羧甲基纖維素等。 典型地利用分散活性化合物所需要之最小量的组合 勿:用於投藥之合適的療程亦可為多變化的，但以起始投 ^合物與相結果而後於進—步的間隔給予進—步的調 二 量。例如’對於非經口投藥，制供人立 B 仅樂製備合適的經緩衝，以 必要時之等張水溶液，而使用 κ π γ靜脈内、肌肉内、皮下 79 201000099 或甚至腹腔内的投藥 溶液以及或者添加至 定輸注位置（例如參 夕 *、、、 。一劑量可溶解於lmL之等張NaCl 1000mL之皮下輸注流體或注射於預
Remington’s Pharmaceutical
Sciences 15th
Ul〇n, pages 1035_1〇38 與 157〇158〇)。 …載劑亦可為溶劑或分散媒介，含有例如水、乙醇、多 兀醇（例如甘油、丙二醇、與液體聚乙二醇等）、其合適的 混合物、與蔬菜油。可維持適當的流體性，例如藉由包衣(例 如卵Θ S曰)的使用’例如於分散物之情況中藉由所需粒徑的 維持以及藉由界面活性劑之使用。微生物作用的預防可藉 各種抗菌劑與抗真菌劑而引起，例如，苯甲酸酿類 (parabens)、虱丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。於許多情況 中較佳的為包括等張劑，例如糖類或氯化納。注射組合 物：延長的吸收可藉由於組合物中使用藥劑延遲吸收，： 如單硬脂酸鋁與明膠，而引起。 :調配物中，療法將以與劑量調配物相容的方式施 用，且為醫藥有效性的量。調配物容易的以各種劑量形式 投藥例如上述注射溶液型式，而亦可應用藥物釋放膠囊 本文中，欲投藥之活性成分的量與組合物的容積，取 2於域治療之宿主動物。投藥所需之活性化合物的精確 量，取決於一失的判斷與各別個體的獨特性。 於某些具體例中，活性化合物可經口投藥。對於經由 分解酵素之但白質分解通常具有抗性’或經給予抗性之藥 80 201000099 劑應予以考慮。應考廣兮·莖/μ人k a , 愿该等化合物包括經化學性設計或化 學性改質的藥劑；右旋妝.w s 疋狀，以及於時間釋放膠囊中之肽與 微脂體調配物，以避免肽酶與脂肪酶的降解。 經口調配物包括通常使用之賦形劑，例如，醫藥等級 之甘露糖醇、乳糖、澱粉、碰Ht , ^ 又杨硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 石反酸鎮等。該等組合物g、，交你 m 初呈/合液、懸净物、錠劑、丸劑、膠 囊、持續釋放調配物或粉末之形式。 於某些明確的具體例中，經口醫藥組合物將包括惰性 稀釋劑或可吸收食用載劑，或其可内含於硬或軟蟲膠明膠 膠囊’或其可壓縮為錠劑，或其可直接併入膳食的食物。 對於經口治療投藥，〉、舌性化合&可與賦形齊!合併且以可攝 取的錢劑、口含錠劑、口含片、膠囊、驰劑、懸浮物、糖 裝劑、片劑等°該等組合物與製劑應含有至少G.1 %的活性 化合物。組合物與製劑之百分比，當然可變化且可簡便地 為單位重量之約2至約75%，或較佳地界於25至60%。該 治療有用之組合物中，活性化合物的量為獲得合適劑量者。 該旋劑、口含錠劑、丸劑、膠囊等亦可含有下述者： α劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑， 磷酸一鈣，崩解劑’如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、褐藻膠 等，潤滑劑’如硬脂酸鎂；以及可添加甜味劑，如蔗糖、 、次糖精或竭味劑，如薄荷、冬青油、或樓桃香味。當 劑置早位為膠囊時，除了上述型態物質外，其可含有液體 载齊丨可存再多種其他物質作為包衣或者去改質劑量單位 81 201000099 之物理形式。例 兩者進行勺 ，錠劑、丸劑或膠囊可以蟲膠、糖或其 t酏劑之糖漿劑可含有活性化合物蔗糖作為 甜味劑，羥笨甲 F两 如櫻桃或柳橙香I經苯㈣作為防腐劑，染料與續味劑， 醫藥裁#ι，’備例如旋劑之固體組合物’主要的活性成分與 ' 例如，傳統成錠成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、 山梨醇、、-典丈 *、、 月 硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠類，以 及其他醫藥稀釋劑’例如水，加以混合，以形成含有本發 明化合物或其非喜,14 ES溢γ / 14酉樂可接受鹽之均質混合物的固體預 調配，，且α物。畲稱該等預調配組合物呈均質時，其意指活 性成分係均勻地公# Μ X k 散於，·且&物，而使組合物可容易地細分 為均等有效單位劑量形式，如錠劑、丸劑與膠囊。秋後此 固體預調配組合物系分為上述型態之單位劑量形式而含 有0.005至500,較佳為〇1至約5〇〇mg之本發明活性成分。 新穎組合物之錠劑或丸劑可經包衣或複合以提供足以供給 延長作用優勢之劑量形式。例如，該錠劑或丸劑可包括内 在劑量組分與外在劑量組分，後者為在前者上形成封套。 該二組分可藉由腸衣層分隔，該腸衣層作用為對抗胃中的 崩解且允許内在,组分通過消化道至十二指腸或使其延遲釋 放。可使用各種物質作為該等腸衣層或包衣，該等物質包 括一些聚合物酸以及聚合物酸與如蟲膠、鯨臘醇與纖維素 乙酸酯之該等物質的混合物。 82 201000099 、本發明組合物而用於經口投藥之液體形式包括水溶 液、經合適續味的㈣劑、水性或油性懸浮物以及乳化物， 係與如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可接受油類， 或與合適用於靜脈注射用途之溶解劑或乳化劑，以及醜劑 與類似醫樂媒劑混合。用於水性懸浮物之合適的分散劑或 懸浮劑包括合成膠與天然膠，如黃箸膠、阿拉伯膠、褐藻 膠、葡聚膽、竣甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烤啦哈 啶或明膠。 用於吸入或灌注之組合物，包括於醫藥可接受之水性 或有機溶劑或其混合物中之溶液與懸浮物，與粉末。此液 體或固體組合物可含有合適的上述之醫藥可接受賦形劑。 較佳地，該等組合物係經口或經鼻呼吸途役投藥而用於局 部或全身性效果。較佳地於無菌醫藥可接受溶劑中之組合 物，可藉由惰性氣體的使用而予以喷霧化。噴霧溶液可由 噴霧裝置直接吸入或該喷霧裝置可附接至面罩、密封帳篷 或週期性的正壓呼吸器。溶液、懸浮物或粉末之組合物， 較佳地可由以適當型態傳遞調配物之裝置，經口或經鼻投 藥。 合適用於其他投藥模式之其他調配物，包括栓劑。對 於栓劑，傳統的結合劑與載刹可包括，例如聚伸炫二醇或 三酸甘油酯，·該等栓劑可由含有活性成分於〇 5%至ι〇%， 較佳為1 %至2%之範圍的混合形成。 【實施例】 83 201000099 合成例 除非另行指明’所有物直接由供應取得且無進—步 純 化即使用。除非另行指明’所有份為重量份且溫度為攝氏 度數。微波輔助反應係使用DiSCOVerTM m〇del micr>Qwave reactor(CEM，Matthews，North Carolina)或 Smith SynthesizerTM(Pers〇nal Chemistry，uppsaia，Sweden)進行。 所有化合物顯示NMR光譜一致於其指定結構。熔點係於 Buchi裝置測定且未經校正。質譜數據係藉由電灑離子化技 術測疋。所有樣品經純化至藉由高效液體層析（HPLC)測定 為>90%純度。 下述簡寫使用 作為： coned - 濃縮 DAST - 二乙基胺基三氟化硫 dmso - 二曱亞颯 dmf - MiV-二甲基甲醯胺 THF - 四氫呋喃 Et2〇 " 乙鍵 EtOAc，EA - 乙酸乙酯 Me〇H - 曱醇 EtOH - 乙醇 MeCN - 乙腈 Mel - 碘曱烷 nmp - 1 -甲基-2 -吼洛咬 84 201000099 DCM - 二氣甲烷 TBAF - 敦化四丁基敍 TBS- 第三丁基二甲基矽烷基 TFA - 三氟乙酸 Amphos - 4-(二-第三丁基膦基）-N,N-二甲基苯甲醯胺 satd - 飽和 h - 小時 min - 分鐘 本發明之特徵與其他細節將更為具體的揭示。應了解 本文所揭示之特定具體例係顯示為示例而非作為侷限本發 明。本發明之主要特徵可應用於各種具體例而不悖離本發 明之範嘴。除非另行指明，所有份與百分比皆為重量方式。
參考例A 合成2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-氣噻唑并 [5,4-b]° 比咬
步驟 1 4-溴-3-氟苯曱搭（lOO.OOg，492.6mmol)添加至甲苯 (11^)。丙烧-1，3-二醇（42.721111^，591.1]11111〇1)，與對甲苯橫酸 單水合物（4.685g，24.63mmol)添加至上述者且反應混合物 進行迴流。使用狄恩史塔克補集器共沸除去溶劑 85 201000099 (500 mL)。冷卻反應混合物且以飽和碳酸氫鈉水溶液 (5 00 mL)萃取。有機層以硫酸鎂脫水且於真空濃縮而獲得 呈白色固體之2-(4-溴-3-氟苯基）-1,3-二氧雜環己烷。 MS(ESI) m/z :計算值：260.0/262.0 ;實測值：260.9(M + +1)-步驟 2 碳酸鈉（15.2g，144mmol)、2,6-二氯吡啶-3-胺（9.00g, 55.2111111〇1)與硫光氣（5.5〇1111^,71.8111〇1〇1)之1〇〇111]^無水 DCM的漿狀物，使其於密封容器中攪拌2日。經由玻璃介 質過濾反應混合物，以DCM清洗。濾液於真空濃縮而獲得 呈桃色固體之2,6-二氣-3-異硫氰基吡啶。 步驟 3 氬氣中、於-78°C，對2-(4-溴-3-氟苯基）-1，3-二氧雜環 己炫（7.65g，29.3mmol)於75 mL THF之溶液，歷時約20分 鐘少量添加1-丁基鋰2.5M之己烷（12.9mL，32.2mmol)。使 反應混合物攪拌20分鐘，且為黃色。2,6-二氯-3-異硫氰基 吡啶（6.01g，29.3mmol)於20 mL THF之溶液經由接管滴 加。使所得之暗棕色溶液攪拌15分鐘後，藉由添加飽和 NH4C1水溶液而中止反應（quench)。反應混合物於飽和 ΝΗβΙ水溶液與EUO中劃分。有機層以鹽水清洗，以碳酸 納脫水’過濾、後濃縮而獲得橙色固體。固體以破酸氣納 (4.66g，44,〇mm〇l)以及約15 mL DMF處理，且在氮氣中、 於90°C攪拌。反應加熱隔夜’且於早晨為固體質塊。反應 86 201000099 以水稀釋，快速攪拌數小時後過濾，以水與MeOH清洗° η 所得固體於真空乾燥而獲得2-(4-( 1，3-二氧雜環己-2-基）一 氟苯基）-5-氣噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算慎· 350.0 ;實測值：350.9(M++1).
參考例B 合成3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基黎干 步驟 1 A mixture of
曱胺）把 _ 氣化物（0.252g, 0.3 5 6mmol)、碳酸斜（6.7〇g， 48.5mmo1)、1-苯基乙烯基硼酸（4.64g，31.4mmol)與 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2_基）_2_氟苯基）_5_氣噻唑并[5,4-b] 基黎 0比咬（5.00g，i4.3mmol)於5 0 mL二氧雜環己烷及15 mL水 之混合物，密封且加熱至8〇。(^隔夜。冷卻反應，以DCM、 水稀釋，水層以DCM萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水、 過遽後於真空濃縮而獲得棕色半固體。該固體懸浮於100 mL EA，加熱至75〇c，過濾後以小容積之熱ea清洗。使 渡液靜置隔夜’產生晶體，以小容積之冷EA清洗而獲得 呈淺標色晶體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）- 苯基乙烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算 值.418.1 ;實測值：419 〇(M++1) 87 201000099 步驟 2 氮氣中，對第二丁醇钟（4.02g，35.8mmol)於100mL DMSO之溶液’歷時20分鐘分4次添加三甲基碘化亞砜 (7.8 9g，3 5.8mmol)。2-(4-(1，3·二氧雜環己-2-基）·2-氟苯 基）-5-(1-苯基乙烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶（l〇.〇g, 23.9mmol) 懸浮於150 mL THF且經由玻璃介質過濾，以μ mL THF 清洗。濾液歷時1.5至2小時由添加漏斗非常緩慢地滴加 至反應物。使所得橙色反應物攪拌30分鐘，於該時點真空 移除THF ’產生沉殿。添加水與冰且緩慢授拌（接近4〇〇 mL 總體積）。藉由過濾單離固體且以水與Me0H清洗。固體於 真空乾燥而獲得呈淺橙色固體之2-(4-(1，3 -二氧雜環己_2_ 基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶。 MS(ESI) m/z :計算值：432.1 ;實測值：433.1(M++1). 步驟 3
L5,4-bJ吡啶-2-基）苯甲醛。 374.1 ; 氮氣中乾燥後於真空中乾燥，而 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 m/z :計算值： 88 201000099 實測值：375.1(M++1).
參考例C 合成1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基售嗤并[5,4-1>]°比°定-2 -基笨 基乙嗣
步驟 於〇°C，氣化甲基鎮（1.8mL, 5.3mmol)滴加至3 -氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲醛 (l.OOg，2.7mmol)THF (15.00 mL)之溶液。使反應混合物於 〇°C攪拌20分鐘，於該時點以飽和ΝΗβΙ水溶液中止反應。 藉由過濾收集固體且經矽膠管柱純化而提供1 _(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]°比啶-2-基）苯基）乙醇之 消旋混合物。MS (ESI) m/z :計算值：390.1 ;實測值： 391.0(M + +1). 步驟 2 戴斯馬丁 氧化劑（Dess-Martin periodinane)(0.266g， 0.627mmol)添加至^(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1>]0比唆-2-基）苯基）乙醇（〇.2〇4名，〇.522111111〇1)於二氣甲 烷（15.00mL，0.522mmol)之溶液，且反應混合物於環境溫度 授拌65小時。添加 飽和NaHC03水溶液且攪拌反應5 分鐘。有機層於真空乾燥濃縮後，經矽膠管柱純化：ISC〇 4〇 89 201000099 g管柱，20至40 %(3% Et3N於EtOAc)/己烷而獲得ι_(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）售峻并[5,4-1)]°比咬-2-基）苯基）乙 酮。MS(ESI) m/z :計算值：388.1 ;實測值：389.0(M++1).
參考例D 合成3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基苯曱 酸
氮氣中，對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比 啶-2-基）苯曱醛（3.80g，10.1 mmol)與磷酸二氫鈉水合物 (7.00g，50.7mmol)於 40mL 之 1 : 1 的水/t-BuOH 之漿狀物 添加2-甲基丁-2-烯（37.6mL, 355mmol)與亞氯酸鈉（4.59g， 50.7mmol)。使反應混合物快速攪拌3日。濃反應混合物於 真空濃縮以移除2-曱基-2- 丁烯，且該漿狀物以水稀釋後過 濾，以水與MeOH清洗。所得固體於真空乾燥而獲得呈灰 白色固體之3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶 '2-基）苯曱酸，其不經進一步純化而使用。MS(ESI) m/z : 計算值：390.1 ;實測值：391.1(M++1).
參考例E 合成2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基-2-氟苯基-5-苯甲基噻唑并 [5,4-b]吡啶 201000099
F 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）_2-氟苯基）-5-氣噻唑并 [5,4-1)]吡啶（2.5(^，7.1111111〇1)與雙（4-(二-第三丁基膦基）· -N，N-二甲基-苯甲胺）鈀二氣化物（〇 1〇g，〇 14πΐηιο1)於苯甲 基鋅（11)溴化物0.5]^之1'1^(21111]^，11111111〇1)的漿狀物，以 氬氣沖洗後，密封且加熱至70°C。歷時1小時後所有固體 終於溶解而獲得暗棕色溶液。3小時後，冷卻反應混合物 且以飽和NH4C1水溶液清洗。固體形成且於EtOAc中提 取。有機層以飽和NH4C1水溶液、鹽水清洗，以硫酸鈉脫 水，過濾後於真空濃縮。所產生固體懸浮於50 mL MTBE 且攪拌30分鐘後過濾，以最小量之MTBE清洗，真空乾燥 而獲得呈灰色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯 基）-5-苯甲基噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值： 406.1 ;實測值：407.1(M++1).
參考例F 合成氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽 /COgMe
Hd Η 氮氣中、於（TC，對氮雜環丁烷-3-羧酸（2〇g，198mmol)_ 於500 mL無水MeOH之漿狀物，歷時4小時緩慢滴加亞 201000099 硫酿氣（36mL，495mmol)。所得之澄清、淺黃色溶液密封且 置於0°C凍庫隔夜。次日早晨將反應混合物於真空濃縮， 且所得油以1 00 mL之無水苯處理後真空濃縮而獲得固 體。以無水苯重複處理。所得黃色固體於真空乾燥而獲得 氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。1H NMR(400 MHz， M e Ο Η - ί/4) 5 p p m 4 · 2 1 - 4.3 0 (m, 4 Η)，3.7 8 ( s，3 Η)，3 · 7 1 - 3.7 8 (m, 1H).
參考例G 合成3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
實驗步驟可見於專利公開案WO 02/7109334。 參考例Η 合成5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶
92 201000099 步驟 1 於〇°C，草醯氣乙酯（27mL，240mmol)歷時3〇分鐘添加 至2,6-二氣吼啶_3_胺（38.8g，238mm〇1)與三乙基胺（34mL, 240mmol)於THF(500 mL)之溶液。所得溶液於〇c>c攪拌15 分鐘後，使其溫熱至25°C且攪拌2小時。依序添加另外的 Et3N(9.3mL ;0.28當量）與草醯氣乙酯（7·45 mL;〇 28當 量）’所得混合物於25°C攪拌30分鐘。添加水〇〇〇 mL) 至反應溶液，且真空移除THF ’提供棕褐色沉澱。所得混 合物以乙酸乙酯（800 mL)萃取，分離有機層，依序以水 (3x200 mL)於鹽水清洗’以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃 縮以提供棕褐色固體。將固體懸浮於扮2〇(1〇〇 mL)後經由 真空過濾收集。濾餅以Et2〇(2x30 mL)清洗後真空乾燥而提 供呈棕褐色固體之2-(2,6-二氣"比咬-3-基胺基）_2_酮基乙酸 乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：262.0 ;實測值：262.9(M++1). 步驟2 對2-(2,6-二氣"比唆-3-基胺基）-2-酮基乙酸乙酯（48.92g， 186.0mmol)於甲苯（380 mL)之溶液添加勞森試劑 (Lawesson’s Reagent(75.21g，186.0mmol))，所懸浮物於 90°C攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫後經由celiteTM 過濾’以300 mL甲苯清洗。合併之濾液於4〇°C真空濃縮， 所得殘質於CH2C12(200 mL)提取後經由200g矽膠墊過濾， 以另外的CH2C12(4x150 mL)清洗。瀘液於真空濃縮而提供 成橙色固體之2-(2,6-二氣吡啶-3-基胺基）-2-硫酮基乙酸乙 93 201000099 醋。 步驟 3 2(2,6 一氣°比咬-3-基胺基）-2-硫酮基乙酸乙g旨（49.llg， 175.9mmol)與碳酸鉋（57 32g，175 9min〇1)於 thf(350 mL) 之混合物於50°C加熱6小時。反應懸浮物以水（700 mL)稀 釋且於23。(：真空移除THF。所得懸浮物冷卻至0。(：，且經 由真空過遽收集沉澱固體，以水清洗後真空乾燥而提供成 黃橙色固體之5·氣噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羧酸乙酯。MS (ESI) m/z ··計算值：242.0 ;實測值：243.0(M++1). 步驟4 5-氣噻。坐并[5,4-b]吡啶-2-羧酸乙酯（500 mg, 2.06mmol)、1-苯基乙烯基硼酸（366 mg，2 47mm〇1)、
Pd(Oac)2(18.5 mg，82.4 μιηοΐ)，碳酸鉋（i.343g, 4.12mmol) 與2-二環己基膦基-2,，6，-二曱氧基聯苯（s-phos ; 33.8 mg, 82.4 μηιοί)於甲苯（10.0 mL)之混合物引入氬氣後，於9〇〇c 加熱21.5小時。所得棕色溶液以二氣甲烷（3〇 mL)稀釋後經 由矽膠墊過濾（以乙酸乙酯（3x30 mL)清洗墊）。濾液於真空 濃縮，殘質經管柱層析純化（矽膠，0_70% EtOAc/己烷）而 提供呈淺黃色固體之5-(1-苯基乙烯基）噻唑并[5,4_b]„比啶 -2-羧酸乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：310.1 ;實測值： 311.1(M++1). 步驟5 對5-(卜苯基乙烯基）°塞唾并[5,4-b]e比咬-2-敌酸乙酯 94 201000099 (1.04g，3.3 5mmol)於THF(12.9 mL)之溶液添加氫氧化納 (1 ·0Ν，aq.)(3.3 5mL，3.3 5mmol)，所得懸浮液於 25°C 授摔 5 分鐘。反應溶液後續於25°C真空濃縮以提供呈淺橙色固體 之5-(1-苯基乙豨基）嚷嗤并[5,4-b]°比咬-2-缓酸鈉。 步驟 6 鼠氣中，2-甲基丙烧-2-醇鉀（0.66g, 5.9mmol)溶解於無 水 DMSO(19.5 mL)。三曱基碘化亞碱（1.3g，5.9mmol)—次 添加至所得溶液。10分鐘後，於25°c，該經溶解之澄清溶 液經由接管（歷時約2分鐘）添加至5-(1-苯基乙烯基）噻唑并 [5,4-b] °比唆-2-缓酸鈉（1.1 9g，3.9mmol)於 DMSO(5 mL)之懸 浮物。所得溶液於25°C攪拌1小時。反應溶液以1 .on HC1(8.0 mL)稀釋且於二氯曱烷（400 mL)與水（400 mL)之間 劃分。分離有機層’水層以另外的二氣甲烷（2〇〇 mL)萃取。 合併之有機萃取物以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮以提 供呈黃色油之粗製5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-緩酸。MS(EI) m/z :計算值：296.1 ;實測值：297.0(M++1)· 步驟 7 5·(1-笨基環丙基）喔吐并[5,4-b]°比咬-2-羧酸（1.16g, 3.91mmol)於 THF(78.0 mL)之溶液於 60。(：授拌 30 分鐘。 反應溶液於真空濃縮，且殘殖經層析純化（矽膠，〇至45〇/〇 EtOAc/己烷）以供應呈淺黃色固體之5_(1_笨基環丙基）噻唑 并[5,4-b]°比咬。MS(ESI) m/z :計算值：252.1 ;實測值： 253.0(M++1). 95 201000099 參考例i 合成2-(4-溴-2,6-二甲基苯基）-1,3-二氧雜環己烷
步驟 1 4-溴-2,6-二甲基苯曱胺（20g, lOOmmol)與濃 HCl(l〇〇 mL)於水（100 mL)之溶液，超音波5分鐘後冷卻至0°C。添 加亞硝酸鈉（6.9g, 1 OOmmol)於水（25 mL)之溶液，所得混合 物於0°C攪拌30分鐘後，藉由添加藉由添加碳酸氫鈉中 和。所得混合物緩慢倒至氰化卸（6.5g，1 OOmmol)與氰化銅 (I)(9.0g, lOOmmol)於水（50 mL)之溶液。所和混合物於70oC 加熱30分鐘後，冷卻至25。(：且以EtOAc(3x 150 mL)萃取。 合併之萃取物以鹽水清洗，以MgS〇4脫水，過濾後於真空 濃縮以提供呈棕色固體之4-溴-2,6-二甲基笨甲腈。1η NMR(300 MHz, DMSO-c/6)dppm 7.56(s, 2 H) > 2.45(s, 6 H). 步驟 2 於 〇°C，DIBAL-H(1.0M 於己烷；22.0mL, 22.0mmol) 添加至4-溴-2,6-二甲基苯甲腈（3,87g，18mmol)於 CH2C12(50 mL)之溶液，所得混合物於25°C授拌3小時。 緩慢添加飽和酒石酸鈉钟水溶液（75 mL)，所得混合物激烈 攪30分鐘。分離有機層，水層以CHzCU萃取。合併之有 96 201000099 機萃取物以MgSCU脫水，過濾後於真空濃縮。殘質之層析 純化（矽膠’ 0至20% EtOAc/己烷）提供呈淺棕色固體之4-溴-2,6-二甲基苯甲醛。 步驟 3 4-溴-2,6-一曱基笨甲路（2.51呂，12111111〇1)、4-甲基苯續酸 (0.20g，1.2mmol)與丙烷二醇（12mL，16mnl0l)於甲苯 (200 mL)之混合物，在氮氣中於14〇〇c加熱a小時，使用 狄恩史塔克補集器移除水。反應溶液冷卻至25。(：後，以 EtOAc(200 mL)稀釋，且依序以飽和碳酸氫納水溶液（丨〇〇 mL)與鹽水清洗（1〇〇 mL)。分離有機層’以MgS〇4脫水， 過濾後於真空濃縮而提供黃褐色油。添加己烷（2〇〇mL)至 該油，所得混合物激烈攪拌for 10分鐘，產生固體沉殿。 藉由真空過濾收集固體，以己烷（100 mL)清洗，真空乾燥 而提供呈棕褐色固體之2-(4-溴-2,6-二甲基苯基）-1，3_二氧 雜環己烷。
參考例J 合成1-(3-氟-4-(5-(三甲基錫烷基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯
步驟 1 97 201000099 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-氣嗟唑并 [5,4-b]吡啶（5.00g，14.3mmol)於 100 mL 之 1 : 1 THF/5N aq HC1之漿狀物，於密封管加熱至70 °C。濃橙色混合物稍 微冷卻且添加另外的50 mL THF。密封反應混合物且持續 加熱。2小時後，冷卻反應混合物且使其於環境溫度授拌3 曰。冷卻反應混合物且真空移除THF。經由介質過據收集 所得黃色固體，以水清洗。於介質乾燥物質數小時候真空 乾燥隔夜而獲得呈淺黃色/橙色固體之4-(5-氯噻唑并[5,4_b] n比咬-2-基）-3 -氟苯甲搭。MS(ESI)m/z:計算值：292.0:實 測值：292.9(M+ + 1). 步驟 2 4-(5-氣噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-3 -氟苯甲醛（2,〇8g, 7.11 mmol)、氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯鹽酸鹽（162g， 10.7mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷 _2_胺（1_86111[，1〇 7mm〇1) 於二氣甲烧（40.00 mL)及甲醇（30.00 mL)之混合物授拌5 分鐘。然後添加乙酸（1，64mL，28.4mmol)且使混合物於5〇 °C攪拌90分鐘。添加氰硼氫化鈉（〇 223g, 3.55mm〇1)。15 分鐘後，移除溶劑’混合物於矽膠濃縮。經由矽膠層析 純化，120 g 管柱，30_40 % Et〇Ac/hex 接著 5〇 至 6〇% (3 % TEA於Et〇Ac/hex)製得^((^(卜氣噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）-3-氟苯基）甲基）氮雜環丁烷_3羧酸曱酯。ms(esi) m/z .計算值：391.1 ;實測值：392.0(M + +1). 步驟 3 98 201000099 氬氣中，1-((4-(5-氣噻唑并[5,4_b]B比啶_2_基氟笨基） 甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（14〇g，3 57mm〇1)、 1’1，1，2,2,2-/、甲基一錫烧（2.34g，715mm〇1)與肆（三苯基膦） 鈀（0)(0.206g，〇.179mmol)合併於75 mL可密封容器。添加 1 5 mL 一氧雜％己烧，反應混合物密封且加熱至7〇 °c隔 夜。反應混合物以DCM吸附至丨0 g矽膠，乾燥，經矽膠 官柱純化’ 0至100% EA/己烷，製得呈淺黃色固體之卜（（3_ 氟-4-(5-(三曱基錫烷基噻唑并[5,4_b]0比啶_2基）苯基）甲 基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯。MS(ESI) m/z :計算值：521.1 ; 實測值：522.0(M++1).
參考例K 合成2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）_5-(三甲基 錫烧基）嗟唾并[5,4-b]e比咬
2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2·氟苯基）· 5•氣噻唑并 [5,4-b]吡啶（l.〇〇g，2.9mmol)、六甲基二錫 〇 4g，
4.3mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.16g，〇 14mm〇lm 1〇 mL 二氧雜環己烷之混合物’加熱至80。(：隔夜。暗色混合物 經由LCMS測定以確定良好地進行所欲產物。將物質以 DCM轉移製燒瓶’吸附至5g矽膠，乾燥，經由ISc〇40g 純化，0至30% EA/己烷而獲得呈灰白色固體之2_(4 (1 3_ 99 201000099 二氧雜壤己-2 -基）-2 -乱笨基）-5-(三甲基錫烧基）嗟π坐并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：480.0 ;實測值： 481.0(M++1).
參考例L 合成2-(2 -氟-4-曱基苯基）-5-(1-苯基乙稀基）嗔嗤并[5,4_b] °比咬
根據合成中間體（2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯 基）-5-(1-苯基乙烯基）-嘆嗤并[5,4-b]°比咬）之步驟，由1_.;臭 -2-氟-4-甲基苯（10g，53mmol)與2,6-二氣-3-異硫氰基吡啶 (1 lg，53 mmol)合成而獲得呈棕褐色固體之2-(2-氟-4-曱基 苯基）-5-( 1 -苯基乙烯基）嗟。坐并[5，4-13]°比。定。MS (ESI) m/z : 計算值：346.1 ;實測值：347.1(M++1). 參考例Μ 合成2-(2-氟-4-乙浠基苯基）-5-(1-苯基環丙基）坐并 [5,4-1?]°比咬
三甲基石夕烧基氣化甲基鎮之1.1 Μ於THF( 15 mL)之溶 液，滴加至3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 100 201000099 基）苯曱醛（4.00g，llmmol)於THF(80 mL)之（TC溶液，反應 混合物於0 °C攪拌30分鐘。反應混合物以1 N aq. HC1中 止反應且以EtOAc萃取二次，以Mg S04脫水後於真空濃 縮。殘質溶解於THF(100 mL)，且於0 °C冰浴冷卻。緩慢 添加第三丁醇鉀（2.48,21111111〇1)於丁1^(12 1111〇之漿狀物。 添加終點時，使反應混合物於〇 °C攪拌30分鐘。此時添 加1 N HC1且混合物以EtOAc萃取，有機層以MgS04脫水。 殘質於真空濃縮、經矽膠管柱純化而提供2-(2-氟-4-乙烯基 苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶。MS(ESI) m/z : 計算值：372.1 ;實測值：373.0(M + +1).
參考例N 合成2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(三甲基 錫燒基）嗟唾并[5,4-13]°比咬
F 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-氣噻唑并 [5,4-b]»比咬（i.〇〇g，2.9mmol)、六甲基二錫（1.4g, 4.3111111〇1)，肆（三苯基膦）鈀（〇)(0.16§，〇.14111111〇1)於1〇1111^ 二氧雜環己烷之混合物，加熱至80 °C隔夜。暗色混合物 經由LCMS測定以確定良好地進行所欲產物。將物質以 DCM轉移製燒瓶’吸附至5 g矽膠，乾燥，經由ISCO 40g 純化’ 0至30% EA/己烧而獲得呈灰白色固體之2-(4-(1,3- 101 201000099 一氧雜環己-2 -基）-2 -氟本基）-5-(三曱基錫燒基）嘆嗤并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：48〇 〇 ;實測值： 481.0(M + +1). 參考例Ο 合成3-胺基-6-(1-苯基環丙基比啶·2(1Η)_硫酮
步驟 1 就氣中，對〇。匸之氣化曱基鎮3.〇1^1之1'1^(99111[, 298mmol)於100 mL THF之溶液，歷時2小時經由添加漏 斗緩慢滴加2,6-二氯-3-異硫氣基β比咬（43.6g, 21 3mmol)於 100 mL THF之溶液。使所得反應混合物授拌1小時後，小 心緩慢添加飽和NH4C1水溶液以中止反應。反應混合物溫 熱至環境溫度，且以200 mL EtOAc轉移至分離漏斗。有機 層以鹽水清洗，以硫酸鈉脫水’過濾後於真空濃縮而獲得 濃油。油於200 mLDMF提取且以碳酸納（34g，319mmol) 處理。反應燒瓶裝設氣冷式迴流冷凝器且反應混合物於氮 氣中加熱至90 °C。1小時後，反應混合物稍微冷卻且倒至 攪拌中的冰與水的混合物中。所得漿狀物（總容積約1.5 L) 快速攪拌30分鐘後，經由介質過濾，以水清洗後於空氣中 與真空中乾燥而獲得呈棕褐色固體之5-氣-2-甲基噻唑并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：184.0 ;實測值： 102 201000099 185.0(M++1). 步驟2 氬氣中，1000 mL圓底燒瓶中置入1-苯基乙烯基硼酸 水合物（36.7g，221mmol)、（amphos)2PdCl2(3.26g，4.60mmol) 與 5 -乳-2-曱基嘆 °坐并[5,4-b]Dft°^(34.0g，1 84mmol)。添加二 氧雜環己烷（200 mL)後添加碳酸鉀（61.1g，442mmol)於60 mL水，反應裝設水冷式迴流冷凝器且經以氬氣沖洗。所得 漿狀物加熱至90°C、3小時。使反應混合物冷卻，以200 mL MTBE與水稀釋。有機層以鹽水清洗，以硫酸納脫水，過 滤後於真空濃縮而獲得濃栋色油。該油經石夕膠層析純化，〇 至30% EA/己烷而獲得呈棕色油之2-甲基-5-(1-苯基乙烯基） 噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z:計算值：252.1 ;實測值： 253.1(M++1). 步驟 3 氬氣中，於1L之3頸圓底燒瓶中，2-曱基丙烷-2-醇卸 (32.3g，28 8mmol)幾乎完全溶解於250 mL DMSO。分2部 份添加三甲基破化亞石風（63.3g，288mmol)，間隔1 5分鐘。 反應混合物於添加後變溫熱。1 5分鐘後，反應裝設水冷式 迴流冷凝器且加熱至60 °C，歷時30分鐘經由添加漏斗緩 慢滴加2-曱基-5-(1-苯基乙烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶（41,5g， 164mmol)於125 mL THF之溶液。所得暗紅色反應混合物 簡單冷卻後倒至冰上且添加3〇〇 mL飽和NH4C1水溶液。 添加乙酸乙酯（500 mL)且分離層。水層以乙酸乙酯萃取且 103 201000099 合併之有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空 濃縮。經由矽膠層析純化，330g，0至40% EA/己烷而製得 呈橙色固體之2-甲基-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡 啶。MS(ESI) m/z :計算值：266.1 ;實測值：267.1 (M++1). 步驟 3 對2-甲基-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶（17.0g, 63.8mmol)於128mLEtOH之漿狀物添加氫氧化鈉10M之 水（128mL, 1276mmol)。氬氣起泡通入漿狀物5分鐘後， 反應燒裝設水冷卻迴流冷凝器，以氬氣沖洗，反應混合物 於氬氣中加熱製激烈迴流。6小時後，冷卻反應混合物且 於真空移除EtOH。所得漿狀物倒入冰上且以260 mL之5N aq. HC1中和至pH 4。產生淡黃色沉澱。經由玻璃介質過濾 而收集固體’以2 X 200 mL水清洗’且固體於氮氣袋中乾 燥隔夜。進一步於真空乾燥數小時而製得呈淡黃色固體之 3_胺基苯基環丙基）°比啶-2(1H)-硫酮。MS(ESI) m/z : 計算值：242.1 ;實測值：243.l(M++l).
參考例P 合成2-(氮雜環丁 ·3_基）乙酸三氟乙酸鹽
广 C〇?H HN— 步驟 1 於40 C，對卜二苯曱基氮雜環丁 -3-醇（20g，0.835 mol) 104 201000099 於吡啶（167 mL)之溶液添加DMAP(12.24g, 0.1 mM)與對甲 苯磺醯氯。反應混合物攪拌隔夜。反應混合於於二氣甲烷 (200 mL)與水之間劃分。蒸發移除溶劑，使用矽膠經由管 柱層析純化，100至200網眼）與1 〇%乙酸乙酯-己烷作為沖 提液而獲得1-二苯曱基- 3-(甲苯_4-磺醯基）-氮雜環丁烷。 1H-NMR(400 MHz, CDC13, ), dppm 7.76-7.74(m, 2H), 7.34-7.15(m, 12H), 4.89-4.85(m, 1H), 4.32(s, 1H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.43(s, 3H). 步驟 2 於 〇°C，對氫化鈉（4.97g, 0.129 mol)於 130 mL 無水二 甲基甲醯胺之懸浮物滴加丙二酸二乙酯（22 7niL, 0.142mol) 且此反應混合物於室溫授摔2小時。於〇 ，對其滴加1 _ 二苯甲基-3-(甲苯-4·磺醯基）-氮雜環丁烷且反應混合物於 11 0°C迴流20小時。過量的氫化鈉以氣化銨中止反應，移 除DMF ’且反應混合物於氣仿與水之間劃分，真空移除溶 劑’且藉由層析（中性氧化鋁）純化且以3〇%乙酸乙酯/己燒 作為沖提液而製得2-(1-二苯甲基-氮雜環丁_3_基）·丙二酸 二乙酯。1H-NMR(400 MHz, CDC13), dppm 7.41-7.17(m, l〇H), 4.34(s, 1H), 4.25-4.09(m, 3H), 3.66(d, 1H, J = 3.66Hz), 3.41-3.37(m, 2H), 3.07-2.99(m, 1H), 2.93-2.90(m, 2H), 1.25-1.23(m, 6H) 步驟3 於氮氣中，對2-(1-二苯甲基-氮雜環丁 _3_基）_丙二酸二 105 201000099 乙酯（20.28,0.053 !11〇1)於1591^乙酸乙酯之溶液，添加氫 氧化鈀（0.741g, 5,3mmol)接著添加 B〇C2〇(15 〇lmL， 68.8mm〇l)。反應於氫環境中進行。反應混合物通過矽藻 土，以乙酸乙酯清洗，濃縮，藉由管柱層析（中性氧化鋁） 純化，使用4%乙酸乙酯/己烷作為沖提液而獲得2_(丨-第 一丁氧基羰基-氮雜環丁-3-基）-丙二酸二乙酯。iH_NMR(4〇〇 MHz, CDC13,), dppm 4.23-4.17(m, 4H), 4.16-4.06(m, 2H), 3.73-3.69(m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H)> 3.12-3.10(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.28-1.24(m, 6H). 步驟4 對2-(1-第三丁氧基羰基_氮雜環丁 _3_基）_丙二酸二乙 酯（3g，0.0952 mol)於95 mL曱笨之溶液添加18_冠 _6(2.514g，0.0952 mol)。滴加氫氧化鈉（〇 1〇47 m〇1，！」μ) 於乙醇之溶液。反應混合物於25 %攪拌5小時後加熱至 迴流隔夜。冷卻反應混合物，於真空濃縮，且於乙酸乙酯 與水之間劃分。有機層於硫酸鈉脫水，蒸發移除溶劑，且 殘質藉由管柱層析（中性氧化鋁）純化，使用乙酸乙酯/己烷 作為沖提液而獲得3-乙氧基羰基-甲基_氮雜環丁烷_丨_羧酸 第三丁 S旨。 步驟5 於〇C，對3 -乙氧基羰基曱基_氮雜環丁烷_丨_羧酸第三 丁酯（2.3g, 0.095 mol)於 30 mL THF/MeOH/水（3 : 2 : 1)之 命液添加LiOH*H20 (〇.477g，11.35mm〇l)。反應混合物於 106 201000099 25 °C攪拌3小時。真空移除甲醇與THF，反應混合物以 5 0 mL水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。水層以2N HC1酸化， 以乙酸乙酯萃取，有機層以Na2S04脫水後濃縮而獲得 2-(1·(第三丁氧基羰基）-氮雜環丁-3-基）乙酸。iH-NMROOO MHz, CDC13), dppm 4.12-4.〇7(m, 2H), 3.66-3.60(m, 2H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.68-2.66(m, 2H), 1.43(s, 9H). 步驟 6 2-(1-(第三丁氧基羰基）氮雜環丁 _3_基）乙酸（〇3〇8g， 1.43111111〇1)溶解於5 11^二氣甲烷且於室溫攪拌。於（)。(：， 滴加三氟乙酸（1.47 mL)至反應混合物。使反應混合物於室 溫攪拌2小時。真空移除三氟乙酸而獲得2_(氮雜環丁 _3_ 基）乙酸三氟乙酸鹽。1 H-NMR(400 MHz, CDC13) dppm 4.18-4.13(m，2H), 3.93-3.88(m，2H)，3.25-3.19(m, 1H), 2.71(d, 2H, J=7.6Hz).
參考例Q 合成3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）[13]噻唑并[54b]吡啶-2_ 基）苯甲醢胺
於其濃縮前，3-氟_4_(5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_^ 107 201000099 «比咬-2-基）苯甲酸（107 mg，0.274mm〇l)於65°C溶解於亞硫 酿氯1小時。於氫氧化銨（l.〇7mL，27.40mmol)添加前，將 反應混合物溶解於THF( 1.4 mL)且於環境溫度攪拌16小 時。反應混合物以EtOAc稀釋’添加至分離漏斗，以碳酸 氫鈉（飽和’水溶液）劃分，以碳酸氳鈉（飽和，水溶液）清 洗’分離’以硫酸鈉脫水後，經由旋轉式蒸發器濃縮且於 製備性LC後獲得標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：389 ; 實測值：390.1(M + +1). 一般的還原性胺化與水解步驟
參考例R 一般的還原性胺化與水解步驟
_C02Ra R9
搭類之還原性胺化的一般步駿： 108 201000099 搭（l.Ommol)、乙酸（1.5-5mmol)、胺（1.5-5mmol)嗔 DIPEA(0-5 mmol，使用1 : 1比例之胺*HC1鹽類）於 DCM/MeOH(l : 1，5 mL)之混合物於室溫攪拌1小時。添加 氰硼氫化鈉（0.5至l.Ommol)且反應混合物於室溫攪拌2至 3小時。反應混合物於真空濃縮，以DCM稀釋，酸藉由添 加飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應。水層以DCM萃取，合併 之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。經由矽膠層 析純化提供所欲產物。 酯類水解之一般步驟： 對酯（0.5111111〇1)於2 1111^711^之溶液添加氫氧化鈉（1.0]^ 於水中，1.5mmol)。攪拌反應直到反應完成。真空移除 THF，固體懸浮於2 mL水中。HC1(1.0N於水中，1.5mmol)-添加以中和鹼，且混合物以超音波處理。添加磷酸鹽緩衝 液（4mL，1M，pH 6)且反應以超音波處理。過濾漿狀物且固 體以水與EtOH清洗後真空乾燥而獲得所欲產物。某些情 況中，化合物係經單離呈HC1鹽類。於該等情況中，真空 移除THF，且反應以HCL酸化至接近pHl至2。藉由過濾 收集固體，以水與醚清洗，真空乾燥而獲得呈HCL鹽類之 所欲產物。
參考例S 一般之醯胺形成與酯水解步驟 109 201000099
醯胺形成之一般步驟： 對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基)噻唑并[5,4_b]n比啶·2_基）苯 甲酸添加Ν,Ν-二甲基甲酿胺、N_乙基異丙基丙烷，2_ 胺，與HBTU或HATU後搜拌5分鐘。然後添加胺且麟 1小時。反應混合物以EtOAc稀釋，添加至分離漏斗以 碳酸氫鈉（飽和，水溶液）或水劃分，分離，以硫酸鈉脫水， 且於真空濃縮而獲得粗製產物。粗製產物經由製備性HpLc 或快速層析純化而獲得標題化合物。 _s旨類水解之一般步驟: 對6曰（0.511111(1〇1)於2 1111^1'1^之溶液添加氫氧化納（1〇1^ 於水中，1.5mmol)。攪拌反應直到反應完成。真空移除 THF，固體懸浮於2 mL水中。添加HC1(1.0N於水中， 1.5mmol)以中和鹼，且混合物以超音波處理。添加磷酸鹽 緩衝液（4mL, 1 M, pH 6)且反應以超音波處理。過濾漿狀物 且固體以水與EtOH清洗後真空乾燥而獲得所欲產物。某 110 201000099 些情況中，化合物係經單離呈HC1鹽類。於該等情況中， 真空移除THF，且反應以HCL酸化至接近pH 1至2。藉由 過濾收集固體，以水與醚清洗，真空乾燥而獲得呈HCL鹽 類之所欲產物。 實施例 1 合成1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟 1 3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5，4-b]。比咬-2-基）苯 甲醛（1.3 g，3.4mmol)與氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽 (0.77§，5.1111〇1〇1)之反應根據參考例尺與還原性胺化之一般 步驟而獲得呈淡黃色固體之苯基環丙基）_ 噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲 酯。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.1(M++1). 步驟2 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗔唾并[5,41)]11比11定_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧基酸曱酯（1 2g, 2 5mm〇1)之 水解根據參考例R與酯水解之一般步驟而獲得呈灰白色固 體之1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 111 201000099 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算值： 459.1 ;實測值：460.0(M++1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) dppm 8.21 - 8.33(m, 2 H), 7.28 - 7.49(m, 7 H), 7.04(d, /=8.5 Hz, 1 H), 3.65(s, 2 H), 3.39 - 3.49(m, 2 H), 3.18 - 3.37(m, 3 H), 1.62 - 1.76(m, 2 H), 1.32 - 1.45(m, 2 H) 實施例 2 合成（R)-l-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54_b]吡啶 -2-基）本基）曱基）B比σ各咬_3_敌酸鹽酸鹽與〇1_((3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶_2_基）苯基）甲基 吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽
步驟 1 3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤舁4 7 开L5,4-b]吡啶-2-基）苯 曱醛（0.300g，0.801 mmol)與吡咯啶_3勤 令疋羧酸曱酯鹽酸鹽 (0.199g，1.20mmol)之反應，根據參考 ’例R與還原性胺化之 一般步驟而提供1-((3-氟-4-(5-(1-笨其产I * 、承丙基）噻唑并 [5,4-b]0比咬-2-基）苯基）曱基）n比略咬3 疋羧基酸甲酯之消旋 混合物。MS(ESI) m/z:計算值：487 2.香 ’實剩值：488.0(M + +1)- 112 201000099 .1_((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嚷。坐并[5,4-1>]吼咬-2-基）笨 基）曱基）吡咯啶-3-羧酸甲酯之鏡相異構物係藉由SFC層析 分離（管柱：Chiralpak AS-H(21 X 250 mm, 5 urn) ; A :液態 C02 ; B :異丙醇（0.2% DEA) ; Isocratic : 56 : 44(A : B); 流速：70 mL/min ;出 口壓力：100 bar)而獲得（R)-i_((3_^ -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]r>比啶-2-基）苯基）甲基）_ 吡咯啶-3-羧酸曱酯與（S)-1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 嗤并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）曱基）吡咯啶_3_羧酸甲酯。 步驟2 1-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗔β坐并[5,4-b]。比咬·2· 基）苯基）甲基比咯啶-3-羧酸甲酯之兩鏡像異構物，根據參 考例R與酯水解之一般步驟分別處理而獲得 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2_基）苯基）曱基卜 °比咯啶-3-羧酸鹽酸鹽與氟_4_(5_(1_苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）曱基）吼咯啶_3_羧酸鹽 酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：473 2 ;實測值：474 1(m++1) 實施例3 合成1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶-2_ 基）苯基）甲基）-3-羥基氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸鹽 113 201000099
步驟 1 3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2基）苯 甲酸（0.209g，0.56mmol)與甲基3_羥基氮雜環丁烷_3羧酸 甲酯乙酸鹽（〇· 14g，0.73mmol)之反應根據參考例R與還原 性胺化之一般步驟而提供1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）-噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基）甲基）_3_經基氮雜環丁烧_3_ 叛酸甲S曰。MS(ESI) m/z :計算值：489.2 ;實測值： 490.0(M++1). 步驟 2 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,44]^比啶_2_ 基）苯基）甲基）-3-羥基氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯（〇〇3〇g， 0.061mmol)之水解，根據參考例R與酯水解之一般步驟而 提供1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯基）曱基羥基氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸鹽。 MS(ESI) m/z ·計算值：475 1 ;實測值：476 〇(M++1). 實施例 4 合成3 -就-1 - G 31 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡啶 2基）苯基）甲基）氮雜環丁烧-3 -缓酸鹽酸鹽 114 201000099
對1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基）苯基）曱基）·3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（0.0334g, 0.068mm〇l)於〇°C之無水DCM的溶液，添加丨.0 mL DAST(0‘01 lmL，〇.〇82mmol)。攪拌反應混合物1〇分鐘。於 該時點小心地以水中止反應且以DCM萃取。有機層以硫酸 鎮脫水後真空濃縮。經矽膠純化而提供 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]„比啶_2_基）苯基）甲基 氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。MSiESI) m/z :計算值：491.2 ; 實測值：492.0(M++1). 步驟 2 3-氟-1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡啶 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯（〇.〇〇67g， 0.014mmol)之水解根據酯水解之一般步驟而提供3_氟 -1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶_2_基）苯 基）甲基）氮雜環丁烧-3 -缓酸鹽酸鹽。MS(ESI) m/z :計算 值：477.1 ;實測值：478.0(M++1；). 實施例 5 115 201000099 5成1 ((3氟4-(5·(1-笨基環戊-3-稀基）嘍峻并[5,4-1)]°比咬 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
,C〇2H
步驟 1
於氬氣中，對2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）_ -5-苯甲基嘆嗤并[5,4_b]吡啶（2 28g，5 6〇1111〇1)於 4〇 mL DMF之漿狀物添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰，於四氫呋喃 之1.0M溶液（7.0mL，7.0mmol)。產生非常深藍色溶液。2 分鐘後，經由針筒添加烯丙基碘（〇 77mL，8 4mm〇1)且反應 變成棕色。5分鐘後，添加飽和Nh4C1水溶液且反應於水 與EA之間劃分。有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水， 過濾後於真空濃縮。所得物質於MTBE意超音波處理，過 濾，乾燥而獲得呈黃色固體之2_(4_(1，3_二氧雜環己_2_ 基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基丁 _3_烯基）噻唑并[5,4_b]D比啶。 MS(ESI) m/z :計算值：446.2 ;實測值：447 1(M++1). 步驟 2 於氬氣中，對2-(4-( 1,3-二氧雜環己_2_基）_2_氟笨基）_ -5-(1-苯基丁 -3-烯基）噻唑并[5,4_b]吡啶（1 17g, 2 62mm〇1) 於20 mL DMF之漿狀物添加雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉，於 四氫呋喃之1.0M溶液（3.28mL, 3.28mmol)。反應混合物變 116 201000099 成深藍/紫色。2分鐘後，添加烯丙基碘（〇 362mL, 3.93mmol)且反應於1分鐘後變成淡橙色。全部5分鐘後， 反應混合物以飽和ΝΗβΙ水溶液、EtOAc與水中止反應。 有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮。殘 質經矽膠層析純化，ISCO，80g，〇至40% EA/己烷而獲得 呈白色泡狀物之2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_基）_2_氟苯基广 -5-(4-苯基庚-1，6-二烯-4-基）噻唑并[5,4_b]吡啶。ms(esi) m/z :計算值：486.2 ;實測值：487.1 (M + +1 )· 步驟 3 於氬氣中，對2-(4-(1，3-二氧雜環己_2_基）_2_氟苯基）_ -5-(4-苯基庚-1，6-二烯-4-基）嗟嗤并[5,4-b]°比咬（l.〇7g， 2.20mmol)於44 mL DCM之溶液添加三環己基膦[13_雙 (2，4,6-三甲基苯基）-4,5-二氫咪唑_2_亞基][苯亞曱基]釕 (IV)二氯化物（93.3 mg，0.11〇mmol)。反應混合物變成紅棕 色，裝設水冷式迴流冷凝器且加熱至迴流。5小時後，冷 卻反應混合物，於真空濃縮，裝載至80 g ISCO矽膠管 柱’經0至30% EA/己烷之梯度純化而獲得呈灰白色固體 之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環戊-3-烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：458.2 ; 實測值：459.1 (M++1). 步驟 4 2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_基）_2_氟苯基）-5-(1-苯基環戊 -3-烯基）嗟唑并[5,4-b]吡啶（〇.550g, 1.20mmol)於 8 mL 之 117 201000099 1 : 1 THF/5N HC1的漿狀物，於密封小瓶中加熱至7〇〇c。 30分鐘後’冷卻反應混合物，以冰處理，以1〇N Na〇H處 理直到鹼性，以及EA。有機層以水、鹽水清洗，以硫酸納 脫水，過濾後於真空濃縮而獲得3-氟-4-(5-(1-苯基環戍_3_ 烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯曱醛，其不經進—步純化 即使用。MS(ESI) m/z:計算值：400.1 ;實測值：4〇11(M + +1)_ 步驟 5 3 -氟-4-(5-(1-苯基環戊-3-稀基）嘆嗤并[5,4-^)]°比咬_2_ 基）苯甲醛（0.48g, 1.2mmol)、氮雜環丁烷_3_羧酸甲醋鹽酸 鹽（〇.365g，2.41mmol)之反應’根據參考例r與還原性胺化 之一般步驟而製得呈部分固化為白色固體之油之敦 -4-(5-(1-苯基環戊-3-烯基）嗟嗤并[5,4-b]a比咬-2-基）苯基）曱 基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯。MS(ESI) m/z:計算值：499 〇 ; 實測值：500.1(M + +1). 步驟 6 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊_3_烯基）噻唑并[5,4_b]n比啶 -2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯（〇 〇86g， 0.17mmol)之水解，根據參考例F與酯水解之一般步驟而獲 得呈白色固體之1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊-3-烯基）噻唑并 [5,4-1>]°比咬-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烧_3_缓酸。ms(eSI) m/z :計算值：485.2 ;實測值：486.1 (M++1). 118 201000099 實施例 6 合成1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸 co2h
步驟 1 於氮氣中，對1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊-3-烯基）噻唑 并[5,4-b]"比啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯 (0.333g, 0.667mmol)於 1〇〇/0 Pd/C、50〇/〇水（0.355g， 0.3 3 3111111〇1)之混合物添加5 111[]\^011與5 1111^丁1^。所得 產物於％氣球中快速攪拌4小時。反應混合物以氮氣沖 洗，過遽，以DCM清洗，且於真空濃縮❶所得油經石夕膠層 析純化，ISCO 0-100% EA/己烷，而製得呈澄清且無色油之 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊基）噻唑并[5,4_b]„比啶_2_基）苯 基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯MS(ESI) m/z :計算值： 501.2 ;實測值：502.1(M++1). 步驟 2 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊基）噻唑并[5,4_bp比啶_2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸曱酯32g，〇 64mm〇1)之 水解’根據參考例r與酯水解之一般步驟而獲得呈白色固 體之1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2- 119 201000099 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算值： 487.2 ；實測值：488.1(M++1). 實施例 7 合成1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟 1. 氬氣起泡通入2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟笨基）_
-5 -苯甲基 °塞嗤并[5，4-b] °比 π定（1.00g，2.46mmol)於 20 rtiL DMF之漿狀物中5分鐘。對快速攪拌之反應混合物快速滴 加 LiHMDS 1.0M 於 THF(2.71mL，2.71mmol)。所得深藍色 反應混合物攪拌2分鐘，於此時點經由針筒快速添加4_漠 -1-丁烯（0.499mL，4.92mmol)。反應的顏色歷時5分鐘緩慢 變成紫色後’約另外的10至15分鐘變成棕色。1.5小時後， 反應混合物以飽和ΝΗβΙ水溶液與MTBE中止反應。有機 層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而 獲得呈橙色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟笨基）_ -5-(1-苯基戊-4-烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :古十 算值：460.2 ;實測值：461.1(M + +1). 120 201000099 步驟 2 氬氣起泡通入2-(4-(1,3·二氧雜環己_2_基）_2_氟笨基）· -5·(1-苯基戊·4-烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶（i.Mg，2 21mm〇1) 於20 mLDMF之漿狀物中5分鐘。漿狀物快速經由針筒以 (三甲基矽烷基）醯胺鈉於四氫呋喃之l.〇M溶液（2.66mL 2.66mmol)處理，製得暗藍色溶液。2分鐘後，經由針筒添 加烯丙基碘（〇.3〇6mL，3.32mmol) ’且顏色逐漸由藍色褪色 為淡棕色。1小時後，反應混合物以飽和nh4ci水溶液與 MTBE中止反應。有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水， 過濾後於真空濃縮。所得由溶解於DCM，吸附至7 g珍膠， 乾餘’經碎膠官柱純化ISCO’ 40g，梯度，〇至50% EA/ 己烷，而製得呈淡黃色泡沫物之2-(4-(1，3-二氧雜環己_2_ 基）-2 -氟苯基）-5-(4-苯基辛-1，7-二稀-4-基）嘆唾并[5,4-b]吼 啶。MS(ESI) m/z :計算值：500.2 ;實測值·· 5〇l.l(M++l). 步驟 3 於氬氣中，對2-(4-( 1，3·二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）--5-(4 -苯基辛-1,7 -二稀-4-基）嗟吐并[5,4-b]nit 咬（〇.580g, 1.16mmol)於22mLDCM之溶液，添加三環己基膦[1；5_雙 (2，4,6-三甲基苯基）-4,5 -二氫味唾-2-亞基][苯亞甲基]釕 (IV)二氣化物（0.0492g，0.0579mmol)。燒瓶裝設水冷式迴流 冷凝器且加熱迴流。4小時後檢查反應且判斷完成。添加 矽膠（4 g)且乾燥反應混合物，藉由ISCO純化，梯度，〇至 100% EA/己烷，而獲得呈固化為灰白色固體之泡沫/油之 121 201000099 2-(4-(1，3 -一氣雜環己-2 -基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環hex-3_ 烯基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：472.2 ; 實測值：473.2(M + +1). 步驟4 於氮氣中，10%纪碳，50%水潮濕（0.33g，0.31mmol)與 2-(4-(1,3 - 一氧雜環己-2 -基）-2 -氟苯基）-5-(1-苯基環hex-3_ 烯基）嘆唾并[5,4-b]e比咬（0.492g，1 .Ommol)之混合物以1 〇 mL THF處理且經由氣球暴露至1 atm H2氣體《使反應混合 物攪拌36小時後，以氮氣沖洗，過濾，以DCM清洗。濾 液於真空濃縮而獲得呈淡黃色固體之2-(4-( 1,3-二氧雜環 己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環己基）噻唑并[5，4-b]吡咬。 MS(ESI) m/z :計算值：474.2 ;實測值：475.1(M++1). 步驟 5 2-(4-(1,3 -一氧雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-5-(1-苯基環己 基）嗟°坐并[5,4-b]°比咬（〇.467g，〇.984mmol)於 5 mL 之 1 : 1 THF/5N HC1的漿狀物密封且加熱至8〇。(：。使所得黃色溶 液攪拌3小時，冷卻後’以冰與丨〇N NaOH處理直到為鹼 性。反應混合物於EA與水之間劃分，以水、鹽水清洗， 以硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮而獲得含有一些起始物質 之呈油/固體之3-氟-4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并[5,4_b]吡 啶-2-基）苯甲醛。此物質未經進一步純化。MS(ESI) m/z : 計算值：416.1 ;實測值：417.1(^ + +1/ 步驟6 122 201000099 3-氟-4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并[5,4_b]吡啶·2基）苯 f藤（0.3 6g, 〇.8 5mmol)、氮雜環丁烷-3-幾酸甲醋鹽酸鹽 (〇-388g，2.56mmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之 一般步驟而獲得呈固化為白色固體之油之 -4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并[5,4_b]11比啶_2_基）苯基）甲基 氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯。MS(ESI) m/z :計算值：5152 ; 實測值：516.1 (M++1). 步驟7 標題化合物根據參考例R與酯水解之一般步驟，由 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并[5,4 b]吼啶_2_基）苯 基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸酯⑶29〇g，〇 562mm〇1)合成而 獲侍呈白色固體^((3-氟-4-(5-(1-苯基環己基）噻唑并 [5’4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸。ms(es” m/z :計算值：501.2 ;實測值：5〇2 1(M + +1) 實施例8 合成（lR，3S)-3-幾基-1_(3_氣_4_(5_(1_苯基環丙基）嘆唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷丨·氧化物與 (1S，3R)_3_幾基_ι_(3_氟_4_(5_(1苯基環丙幻嗟吐并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷卜氧化物 123 201000099
1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸（0.084g，0· 18mmol)與 mCPBA(0.063g，〇.37mmol)於 5 mL 10% MeOH/DCM 之漿狀 物’於環境溫度快速攪拌。約10分鐘後，反應混合物變成 澄清。另外的1 〇分鐘後形成沉澱。另外的1 〇分鐘後，過 濾反應混合物’以DCM清洗。收集固體且於真空乾燥呈異 構物之混合物的而獲得1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸N-氧化 物。該異構物藉由rpHPLC(A=0.2%甲酸於水中；B = 0.04〇/o 曱酸於乙腈中；30x100’ Gemini Axia，5um)分離而獲得 (lr，3s)-3-羧基-1-(3 -氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷丨_氧化物與（ls,3r)3羧基 -1-(3 -乱- 4- (5-(1-本基環丙基）嗟。坐并[5,4-b]0比咬_2_基）苯甲 基）氮雜環丁烷1-氧化物。MS(ESI) m/z :計算值：475 1 ; 實測值：476.1(M++1). 實施例 9 合成1-((3-氟-4-(5-(2-苯基氧雜環丁烷_2_基）噻唑并，4 b] 吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷·3_羧酸 124 201000099 co2h
於-78°C ’ 2-(4-(l,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）_5_(1_ 苯基乙烯基）嘆唑并[5,4·b]吡啶（266g，64mm0l)於3:l CH2Cl2/Me〇H(128 mL)之溶液以臭氧處理15分鐘。然後此 溶液引入〇2 ’添加二甲基硫醚（18 mL)後，使此浴吐氣。所 得溶液於25。(：攪拌3日後於真空濃縮。殘質於ch2C12(4〇〇 mL)取且依序以水與鹽水清洗後，於真空濃縮而提供呈 黃色固體之（2-(4-( 1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并 [5,4-1)]'1比啶-5-基）（苯基）曱酮。1^8斤81)111/2:計算值： 420.1 ;實測值：421.1(M++1). 步驟 2 對（2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-5-基）（苯基）甲酮（718.0 mg，1708 μπιοί)於曱醇 (12.0 mL)與THF(4.8 mL)之懸浮物添加硼氫化鈉（64.6 mg, 1708 μπιοί) ’所得溶液於25°C攪拌10分鐘。然後添加飽 和NH4C1水溶液（10 mL)，且真空移除MeOH與THF。所得 懸浮物於乙酸乙酯與水之間劃分。分離有機層且以鹽水清 洗，水層以EtOAc萃取。合併之有機萃取物以硫酸鈉脫水， 過濾後於真空濃縮而提供呈黃色固體之（2-(4-( 1,3-二氧雜 環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基）（苯基）甲 125 201000099 醇。MS(ESI) m/z :計算值：422.1 ;實測值：423.0(M + +1). 步驟 3 氫氣酸（5.0N，aq.，5.3mL, 26500 μιηοΐ)添加至 (2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4_b]D比啶 -5·基）（苯基）曱酵（590 mg, 1397 μιηοΐ)於 THF(28.0 mL)，且 所得溶液於60°C挽拌3小時。然後依序添加5.ON NaOH(aq)(5.3 mL)與飽和 NaHC〇3(20 mL)水溶液後，真空 移除THF。所得混合物於EtOAc與半-飽和NaHC03水溶液 之間劃分。分離有機層’依序以水與鹽水清洗，以硫酸鈉 脫水，過濾後於真空濃縮而提供呈淡橙色固體之3_氟 -4-(5-(吡啶（苯基）甲基）噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基）苯曱醛。 MS(ESI) m/z :計算值：364.1 ;實測值：365.0(M++1). 步驟4 3 -氟-4-(5-(0比咬（苯基）曱基）嗟 〇坐并[5,4-b]F、yridine-2-基）苯甲醛（550.0 mg, 1509 μπιοί)與氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯 鹽酸鹽（229 mg，15〇9 μπιοί)之反應，根據參考例r與還原 性胺化之一般步驟而製得呈淡黃色泡沫物之^((3·氟 -4-(5-(吡啶（苯基）曱基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲 基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯。MS(ESI)m/z:計算值：463.1 ; 實測值：464.1(M + +1). 步驟5 1-((3-氟-4-(5-(吡啶（苯基）甲基）噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）本基）曱基）亂雜環丁炫>-3-羧酸甲醋（340 mg, 734 μπιοί)- 126 201000099 與二氧化猛（1275 mg, 14670 μηιοί)於 CH2C12(49.0 mL)之 混合物於25°C攪拌1.5小時。所得溶液經由CeliteTM過濾， 以CH2C12(40 mL)清洗。合併之濾液於真空濃縮而產生呈灰 白色固體之1-((4-(5-苯甲醯基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-3-氟笨基）曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯MS(ESI)m/z:計算 值：461.1 ;實測值：462.0(M++1). 步驟6 氫氧化鋰水合物（66.4 mg, 1582 μιηοΐ)與1-((4-(5-苯甲 醯基嘆。坐并[5,4-b]吼啶-2-基）-3-氟苯基）甲基）氮雜環丁烷 -3-羧酸甲酯（233.0 mg, 505 μπιοί)於 THF(12.6 mL)與水（1.7 mL)之混合物於25°C攪拌1.5小時。然後反應混合物以水 (1.0 mL)稀釋，以 i.0N HC1(1.58 mL)酸化，以 〇 〇5M 鱗酸 鹽緩衝液（1.0 mL)使其成為pH6，且部分於真空濃縮。藉由 真空過濾收集所得沉澱，以水（3.〇 mL)清洗，真空乾燥而提 供呈無色固體之1-((4-(5 -苯甲酿基嗟π坐并[5,4-b]D比咬- 2. 基）-3-氟苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸。ms(ESI) m/z :計 算值：447.1 ;實測值：448.0(M++1). 步驟 7 二甲基埃化亞石風（230 mg，1047 μπιοί)與第三丁醇卸 (1.0Μ 於卜Bu〇H)(1.047mL，1.047mmol)於 i-Bu〇H(l 〇 mL)之混合物於5(rc攪拌30分鐘。一次添加1_((4 (5_苯 甲醯基喀唑并[5,4_b]吼啶_2_基）_3_氟苯基）甲基）氮雜環丁 烧-3-羧酸（93.7 mg, 0.209mmol)，且所得懸浮物於5〇授 127 201000099 拌20小時。反應混合物以0.05M、pH 6之磷酸鹽缓衝液（2.0 mL)稀釋，以1.0N HCl(750 /z L)酸化，以水（15 mL)稀釋， 且部分於真空濃縮。所得沉澱藉由真空過濾收集，以水（3.0 mL)清洗，且於真空乾燥。此固體之逆相HPLC (C18, CH3CN/H20 + 0.1%甲酸銨）而提供呈無色固體之1-((3-氟 -4-(5-(2-苯基氧雜環丁烷-2-基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯 基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z:計算值：475.1 ; 實測值：476.1(M++1). 實施例 10 合成1-((3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[引噻唑_2_基）苯 基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸鹽酸鹽
步驟 1 硫光氣（22mL，289mmol)添加至碳酸納（6 1 .〇g， 579mm〇l)與 4-演-2-氟苯胺（5〇.〇g，263mmol)與 CHC13( 1L)之懸浮物。反應混合物於RT攪拌隔夜，濾除無 機鹽類’且濃縮濾液而獲得呈紅棕色固體之4_溴_2_氟_ j _ 異硫氰基苯，其根據上述參考例A轉化為2-(4-(1，3-二氧雜 環己-2 -基）-2 -氟苯基）-6 -演苯并[d]Dg。坐。 步驟 2 (ampli〇S)2PdCl2(0.114g，〇.l61mm〇1)、碳酸鉀（2.85g， 128 201000099 20.6mmol)、1-苯基乙烯基硼酸（2 1〇g, 14 2mm〇1)、2_(4_(13_ 二氧雜環己-2-基）-2_氟苯基）_6_溴苯并[d]噻唑（2 54g, 6.44mm〇l)於20 mL二氧雜環己烷/4 mL水之漿狀物以氬氣 沖洗後密封，於90 °C加熱隔夜。次日早晨冷卻反應混合 物且藉由LCMS判斷完成。反應混合物於EA/H2〇之間劃 分且有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮而獲 得固體。此物質懸浮於Me0H且過濾。所得固體於真空乾 燥而獲得呈暗貫色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己·2·基）-2-氟 苯基）-6-(1-苯基乙烯基）苯并噻唑。MS(ESI) m/z :計算 值：417.1 ;實測值：418.0(M++1). 步驟 3 於反應瓶中，2.0M(三甲基矽烷基）重氮甲烷之乙醚 (2.4mL，4.8mm〇l)添加至 2_(4_(1，3_二氧雜環己 _2_基）_2_ 氟 苯基）-6-(1-苯基乙烯基）苯并[d]噻唑（〇 65〇g，i 6mm〇i)於無 水二氧雜環己烷15.00 mL之混合物中。反應混合物 至150°C、18小時。於此時點此粗製反應混合物於真空濃 縮，經矽膠管柱純化而提供異構物2_(4_(1，3_二氧雜環己 -2-基）-2-氟苯基）-6-(1-苯基_2(三甲基矽烷基）環丙基）苯并 [d]噻唑之混合物。MS(ESI) m/z :計算值：5〇3 2 ;實測值： 504.0(M++1). 步驟 4 於反應瓶中合併2-(4-( 1，3-二氧雜環己_2_基）·2_氟笨 基）-6-(1-笨基-2-(三甲基矽烷基）環丙基）苯并[d]噻唑 129 201000099 (1.305g，2.6mmol)與無水的氟化四 丁基銨（25mL, 25mm〇1)_ 。反應混合物於油浴中加熱至11 0且使其授拌2小時。 冷卻混合物且以EtOAc與水萃取，以MgS〇4脫水且於真空 濃縮。經由矽膠層析純化而提供2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_ 基）-2 -氣本基）-6-(1-苯基環丙基）苯并[d]喧唾。ms(ESI) m/z :計算值：431.1 ;實測值：432.1 (M++1). 步驟 5 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2·基）-2 -氟苯基）_6-(1·苯基環丙
基）苯并[d]嗟唾（〇.〇61g，0.14mmol)與 5N HCl(3.50mL 0.14mmol)於THF(7.0mL)之混合物加熱至7〇〇c、3小時。 冷卻反應且於真空濃縮後，置於冰浴中且以5 N Na〇H水 溶液鹼化。過濾收集固體，以水與MOH清洗，且於真空乾 燥而提供3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]噻唑_2基）苯甲 搭。MS(ESI)m/z:計算值：373.1 ;實測值：374.〇(m++1)-步驟 6 3 -氟-4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]嘆唑_2_基）苯曱醛 (0.050g，0.13mmol)與氮雜環丁烷_3-羧酸甲酯鹽酸鹽 (0.03(^，0.2011(1111〇1)之反應，根據參考例11與還原性胺化之 一般步驟而提供1-((3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]噻唑 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯。ms(ESI) m/z : 計算值：472.2 ;實測值：473.1 (M++1). 步驟 7 130 201000099 i_((3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]噻唑_2_基）苯基）_ 甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（〇.〇562g，0.12mm〇1)之水 解，根據參考例R與酯水解之一般步驟而提供^((弘氟 -4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]噻嗤-2-基）苯基）甲基）氮雜環 丁烷-3-羧酸鹽酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：458 2 ;實測 值：459.1(M++1). 實施例 11 合成（R)-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）u塞嗤并[5,4-b]e比咬- 2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷-3-羧酸與（S)- 1-(3-氟-4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-1)]°比啶-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷 -3-羧酸
步驟 1 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基） 苯基）乙酮（1.76g, 4.5 3mmol)與氮雜環丁烷_3·羧酸甲酯鹽 酸鹽（1.03g, 6.80mmol)之反應，根據參考例r與還原性胺 化之一般步驟而製得消旋性1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷-3-羧酸 甲酯。鏡像異構物之分離係藉由SFC層析（管柱：Chiralcel OJ-H(21 X 250 mm，5 um) X 2 ; A :液態 C02 ; B :乙醇（0.2% 131 201000099 IPA); Is〇cratic : 80 : 20(A : B);流速：7〇 mL/min ;出口 壓力：1〇(^31〇完成而獲得（尺）-1-(1-(3_氟_4_(5(1_苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷_3_羧酸 甲酯與（S)-l-(l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,41?]〇比 咬-2 -基）本基）乙基）亂雜環丁烧_3·缓酸甲醋。ms(esi) m/z :計算值：487.2 ;實測值：488.1 (M++1). 步驟 2 分別地，（R)-l-(l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1)]°比咬-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁燒_3_缓酸甲g旨與 (S)-l-(l-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]。比啶_2_ 基）本基）乙基）氮雜環丁烧-3 -叛酸甲醋’根據參考例R與醋 水解之一般步驟進行處理而提供 苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁 烷-3-羧酸鹽酸鹽與（S)-l-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨基）乙基）氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸 鹽。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.〇(Μ + +ι) 1H NMR(400 MHz, DMSO-c/6) dppm 12.38(br. s., 1 H), 8.11 . 8.48(m, 2 H), 7.22 - 7.55(m, 7 H), 7.03(d, /=8.5 Hz, 1 H), 2.90 - 3.69(m, 6 H), 1.58 - 1.80(m, 2 H), 1.33 - 1.47(m, 2 H) 1.09 - 1.19(m, 3 H) 實施例 12 合成3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基；)噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 132 201000099 基）苯基）甲基胺基）丙酸鹽酸鹽
步驟 1 OH.HCl 3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2_基）苯 甲搭（0.100§，0.27111111〇1)與召_丙胺酸乙醋鹽酸鹽（〇.〇62呂 0.40mmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步驟 而製得3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶-2_ 基）苯基）甲基胺基）丙酸乙酯。MS(ESI) m/z :計算值： 475.2 ;實測值：476.1(M++1). 步驟 2 3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_15]吡啶_2_ 基）苯基）甲基胺基）丙酸乙酯（〇.〇9〇9g, 0.19mmol)之水解， 根據參考例R與酯水解之一般步驟而製得3_((3_氟 苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]-«比啶-2-基）苯基）曱基胺基）丙酸 鹽酸鹽。MS(ESI) m/z:計算值：447.1 ;實測值：448.1 (M++1)-.1H NMR(300 MHz, DMSO-J6) dppm 12.27(br. s., 1 H), 8.76 - 8.91(m, 1 H), 8.42(dd, 7=7.9, 7.9 Hz, 1 H), 8.31(d, /=8.6 Hz, 1 H), 7.83 - 7.98(m, 2 H), 7.23 - 7.54(m, 5 H), 7.06(d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.57(m, 2 H), 2.46 - 2.64(m, 2 H), 1.56 - 1.78(s, 2 H), 1.40(s, 2 H) 133 201000099 實施例 13 合成…丨一-^-^-氟-‘”-^-苯基環丙基丨噻唑并^/吨卜比啶 _2 -基）本基）乙基胺基）丙酸鹽酸鹽與（s)_3_(i_(3_氣 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2_基）苯基）乙基胺 基）丙酸鹽酸鹽
步驟 1 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2_基）_ 苯基）乙酮（0.212g，0.546mmol)、/3 -丙胺酸乙酯鹽酸鹽 (0.126g，0.819mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷 _2·胺（0.143mL， 0.819mm〇l)於二氯曱烷（5·00 mL)與曱醇（5 〇〇 mL)之溶 液。使反應混合物攪拌5分鐘後添加乙酸（〇.126mL， 2.18mmol) ’溶液於50°C攪拌3小時。於此時點冷卻反應 混合物至至溫且以NaCNBH3(0.0 17 1 g, 0.273mmol)處理，反 應混合物於8 5 C搜拌3小時。粗產物融合至氧化碎，經石夕 膠管柱純化而提供3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯基）乙基胺基）丙酸乙酯與3_(1_(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）嚷嗤并[5,4-1)]吼咬-2-基）苯基）乙基胺 基）丙酸甲酯之混合物。MS (ESI) m/z :計算值：489.2 ;實 134 201000099 測值：490·1((Μ++1)· MS(ESI) m/z :計算值：475.2 ;實測 值：476.1(M++1). 步驟 2 3-(1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟 〇坐并[5,4-b]eit^- 2- 基）苯基）乙基胺基）丙酸乙酯與3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）乙基胺基）丙酸甲酯之 混合物，根據參考例R與酯水解之一般步驟水解而提供消 紅性3-(1-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗔嗤并[5,4-b]n比咬-2_ 基）苯基）乙基胺基）丙酸鹽酸鹽。鏡像異構物藉由SFC(管 柱：Chiralpak AD-H(21 X 250 mm，5 um) X 2 ; A :液態 C02 ; B :甲醇（0.2% DEA) ; Isocratic : 70 : 30(A : B);流速：55 mL/min ;出口壓力：loo bar)分離而獲得（尺）_3_(1_(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54_b]吡啶_2_基）苯基）乙基胺 基）丙酸鹽酸鹽與（S)- 3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 嗤并[5,4-b]。比啶-2-基）苯基）乙基胺基）丙酸鹽酸鹽。 MS(ESI) m/z :計算值：461.2 ;實測值：462.0(M + +1). 實施例 14 合成3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯甲醯胺基）丙酸
135 201000099 步驟 1 3 -氟-4-(5_(l-苯基環丙基）嗟。坐并[5,4-b]n比唆_2·基）苯 甲酸（0.080§，0.20111111〇1)與/5-丙胺酸乙酯鹽酸鹽之反應， 根據參考例S與醯胺形成之一般步驟而提供3_(3·氣 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯甲醯胺 基）丙酸乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：489.2 ;實測值： 490.0(M + +1). 步驟 2 3-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）_ 苯甲醯胺基）丙酸乙酯之水解，根據參考例S與酿水解之一 般步驟而提供3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] °比〇定-2-基）本甲酿胺基）丙酸。MS(ESI) m/z:計算值.461 1 . 實測值：462.0(M++1). 實施例15 合成2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比咬·2_ 基）苯甲醯胺基）乙酸
3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼咬_2·基）苯 甲酸（0.050g, 0.13mmol)與甘胺酸曱酯鹽酸鹽（〇 〇19g 136 201000099 0· 15mmol)，根據參考例s與醯胺形成之一般步驟而提供 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2_基）苯甲 醯胺基）乙酸甲酯。MS(ESI)m/Z:計算值：46U ;實測值： 462.0(M++1). 步驟 2 2-(3 -氣-4-(5-(1-苯基環丙基）嘴唾并[5,4-b]D比咬_2-基）_ 苯甲醯胺基）乙酸甲酯（0.0395g，0.086mmol)之水解，根據參 考例s與酯水解之一般步驟而提供2_(3_氟_4_(5_(1_苯基環 丙基）嗟"坐并[5,4-b]11比唆-2-基）苯甲醯胺基）乙酸。Ms(esi) m/z :計算值：447.1 ;實測值：448.0(M++1). 實施例 16 合成4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯甲醢胺基）丁酸
步驟 1 3氟4-(5-(1-笨基環丙基）嘆嗤并[54_b]n比咬基）苯 甲酸（〇.〇80g，〇.2〇„1111〇1)與4_胺基丁酸乙酯鹽酸鹽之反 應，根據參考例s與醯胺形成之一般步驟而提供4_(3•氟 -4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）苯甲醯胺 137 201000099 基）丁酸乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：503.2 ;實測值： 504.1(M++1). 步驟 2 4 (3-氟-4-(5-(1-本基環丙基）嚷。坐并[5定·2_基）_ 苯曱醢胺基）丁酸乙酯（0.0945g，0.19mm〇1)之水解，根據參 考例s與酯水解之一般步驟而提供4_(3·氟_4_(5_(1_苯基環 丙基）嚷唾并[5,4-b]吡啶-2-基）苯曱醯胺基）丁酸。MS(ESI) m/z :計算值：475.1 ;實測值：476.0(M++1). 實施例17 合成1-((2,6-二曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]-«比啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
步驟 1 於氬氣中，5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶（23.2 mg, 92 μπιοί)、2-(4-溴-2,6-二曱基苯基）-1,3-二氧雜環己烷 (25 mg, 92 μιηοΐ)、PdCl2(AmPhos)2(4.8 mg, 7.7 μιηοΐ)與碳 酸鉋（90 mg, 276 μπιοί)於 DMF(1.0 mL)之混合物於 190°C 加熱（微波）30分鐘後，於200°C加熱30分鐘。反應混合 物於EtOAc(40 mL)與水（10 mL)之間劃分。分離有機層且依 138 201000099 序以水（2x10 mL)與鹽水（l〇 mL)且洗後，以硫酸鈉脫水，過 濾後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，0-70% EtOAc/Hex,)而供給呈黃色固體之2-(4_(1，3-二氧雜環己-2-基）-3,5-二甲基苯基）-5-(1-苯基環丙基）-噻唑并[5,4-b]。比 啶。MS(ESI) m/z :計算值：442.2 ;實測值：443.2(M++1). 步驟 2 於氬氣中’ 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-3,5-二甲基苯 基）-5-(1-苯基環丙基）°塞》坐并[5,4-b]D比咬（96.0 mg, 217 μπιοί) 與氫氣酸（5.0Μ，aq ; 1.5mL，7500 μπιοί)於 THF(3.0 mL)之 混合物在密封瓶中於60°C加熱。2小時後，始反應混合物 冷卻至25°C。所得混合物以EtOAc(50 mL)與水（20 mL)稀 • 釋，以5.0N NaOH(l ·5 mL)中和，添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL)。分離有機層’依序以水 （20 mL)與鹽水（15 mL) 清洗，以硫酸鈉脫水’過濾後於真空濃縮以提供呈黃橙色 固體之2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯甲搭。MS(ESI)m/z:計算值：384.1 ;實測值： 385.1(M + +1). 步驟 3 2,6-二甲基-4-(5-(1 -苯基環丙基）嘴唑并[5,4_b]n比咬 -2-基）苯曱醛（22.4 mg，58.3 μιηοΐ)、氮雜環丁烧_3_叛酸 (29‘5 mg，291 μπιοί)與乙酸（26.9 μΐ，466 μπιοί)於 1 : 1 之 CH2Cl2/MeOH(2.0 mL)的混合物於250C攪拌1小時。添加 氰硼氫化鈉（6.59 mg，105 μιηοΐ)，所得混合物於25〇c授掉 139 201000099 15小時。反應混合物於真空濃縮，溶解於2mLDMs〇 +扣 # L二氟乙酸，過濾，且經rpHpLC(1〇—1〇〇%乙腈/水+ 0.1% TFA)以提供呈淡黃色固體之二甲基_4_(5_(ι 笨基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶_2_基）苯基）曱基）_氮雜環丁 烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算值：469 2 ;實測值： 470.1(M++1). 實施例 18 合成1-((2-甲基-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡 啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
於氬氣中’ 5-(1-苯基環丙基）售嗤并[5,4_b]n比咬（5〇 6 mg，201 μιηοΐ)、4-溴-2-曱基笨曱腈（47 mg, 241 μηι〇1)、 PdCl2(AmPhos)2(7.1 mg, 10 μιη〇ΐ)與碳酸铯（196 mg, 6〇2 μιηοΐ)於DMF(1.6 mL)之混合物於190°C加熱（微波）30分 鐘。反應混合物於EtOAc(40 mL)與水（1 5 mL)之間劃分。分 離有機層’以水與鹽水（10 mL)清洗，以硫酸鈉脫水，過濾 且於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，1 〇% EtOAc/己烷） 以提供呈淡黃色固體之2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 140 201000099 [5,4-b]°比咬-2-基）苯曱腈。MS(ESI)m/z:計算值：367.1 ; 實測值：368.1(M++1). 步驟2 於 25°C，DIBAL-H(1.0M 於己烷；132 μΐ，132 μπιοί) 添加至2 -曱基- 4-(5-(1-苯基環丙基）嘆。坐并[5,4-b]吡咬-2_ 基）苯曱腈（44.2 mg，120 μπιοί)於 CH2C12(2.0 mL)之溶液， 所得溶液於25°C攪拌45分鐘。添加飽和Na/K酒石酸鹽 水溶液（2.0 mL) ’且所得混合物攪拌1 5分鐘後，於 CH2C12(20 mL)與水（1〇 mL)之間劃分。分離有機層，水層以 CHAh萃取。合併之有機萃取物以MgS〇4脫水，過濾後於 真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，丨5 % EtOAc/己烷）以提 供呈淡黃色固體之2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]n比咬-2-基）苯曱酸。MS(ESI) m/z :計算值：370.1 ; 實測值：371.2(M + +1). 步驟 3 2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b]0比啶_2_基） 苯甲醛（22.6 mg, 61 μπιοί)、氮雜環丁烷 _3_羧酸（31 mg，305 μπιοί)與乙酸（28 μΐ，488 μπιοί)於 1 : 1 之 cH2Cl2/MeOH(2.0 mL)的混合物於25°C授拌1小時。添加氰硼氫化鈉（6·9 mg， 110 μιηοΐ)，且所和混合物於25°C攪拌16小時。反應混合 物於真空濃縮後’溶解於2 mL DMSO + 20//L三氟乙酸， 過濾’且經由rpHPLC(l〇-l〇〇%乙腈/水+〇1%TFA)純化 以提供呈白色固體之1-((2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 141 201000099 并[5,4-b]吡啶-2-基）-苯基）甲基）_氮雜環丁烷_3_羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：455.2 ;實測值：456.1(M + +1). 實施例 19 合成1-((3 -曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸
於氬氣中’5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_15]吼啶（48.3 mg，191 μιηοΐ)、4 -演-3-甲基苯甲腈（45.0 mg, 230 μιηοΐ)、 PdCl2(AmPhos)2(6.78 mg，9.57 μιηοΐ)與碳酸铯（187 mg，574 μηιοί)於DMF(1 _6 mL)之混合物於1 90°C加熱（微波）40分 鐘。反應混合物於EtOAc(40 mL)與水（15 mL)之間劃分。分 離有機層’以水與鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真 空濃縮。殘質之層析純化（石夕膠，〇至100% EtOAc/己烷）而 供應呈淡黃色固體之3-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯曱腈。MS(ESI) m/z :計算值：367.1 ; 實測值：368.1(M + +1). 步驟 2 於 2 5 C ’ DIB A L - Η ( 1.0 Μ 於己炫< ;3 1 5 μ 1，3 1 5 μ m ο 1) 142 201000099 添加至3-曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4 b]吡啶·2_ 基）苯曱腈（105.2 mg，286 μιηοΐ)於 CH2C12(4.5 mL)之溶液且 所付溶液於25 C授摔45分鐘。然後添加另外的 DIBAL-H(1.0M於己燒；86 "L，86μιηο1)且所得溶液於 25°C攪拌30分鐘。添加飽和Na/K酒石酸鹽水溶液（4 〇 mL) 且所得混合物激烈搜拌15分鐘後，於CH2Cl2(40mL)與飽 和的Na/K酒石酸鹽水溶液（10 mL)之間劃分。分離有機層 且水層以CH2C12·萃取。合併之有機萃取物以Mgs〇4脫水， 過濾後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，〇至4〇% Et〇Ac/ 己烷）以提供呈淡黃色泡沫物之3 -甲基-4-(5-(1-苯基環丙 基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-苯甲醛。MS(ESI) m/z :計算 ' 值：370.1 ;實測值：371.1(M++1). 步驟 3 3 -甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶基）_ 苯曱醛（85.0 mg，229 μπιοί)、氮雜環丁烷-3-羧酸（U6mg 1147 μπιοί)與乙酸（1〇6 μΐ，1836 μπιοί)於 1 : 1 之 CH2Cl2/MeOH(7.0 mL)的混合物於25。(：攪拌1小時。添加 氰硼氫化鈉（26 mg，413 μιηοΐ)且所得混合物於25°C搜拌16 小時。反應混合物於真空濃縮後，溶解於2 mL DMSO + "L三氟乙酸，過濾且經rpHPLC(10至100%乙腈,水+ 0.1% TFA)純化以提供呈白色固體之甲基_4_(5_(1苯 基環丙基）-噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）甲基）·氮雜環丁 院-3-叛。· MS(ESI) m/z :計算值：455.2 ;實測值： 143 201000099 456·1(Μ++1). 1Η NMR(400 MHz, MeOH) dppm 8.11(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.88(d, /=7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.55(m, 6 H), 7.27 - 7.34(m, 1 H), 7.11(d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.47(s, 2 H), 4.32 - 4.42(m, 4 H), 3.63 - 3.81(m, 1 H), 2.67(s, 3 H), 1.70 -1.77(m, 2 H), 1.36 - 1.47(m, 2 H) 實施例 20 合成1-(3 -鼠- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗔唾并[5,4_b]ti比咬 -2-基）苯基）環丙胺
步驟 1 於氬氣中，對3-氣-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤并[5,4-b] 0比咬-2-基）苯曱酸（〇.222g, 0.569mmol)於1,2-二氯乙烧 (1.5mL, 19mmol)與乙腈（i.5mL，29mmol)之攪拌中溶液添 加亂續酿基異氮酸醋（0.074mL, 〇.853mmol)與三乙基胺 (0.12mL，0.853mmol)。反應混合物於9〇〇c攪拌18小時。經 冷卻之反應混合物以CH2C12稀釋且以飽和NaHC〇3水溶液 與鹽水清洗，脫水（MgS〇4)。ISCO純化（使用10%至50% EtO Ac/己烷）而提供呈灰白色固體之3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）-噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯甲腈。MS(ESI) m/z :計算 144 201000099 值：371.1 ;實測值：372.0(M + +1)· 步驟2 氬氣中，於-78 °C，溴化乙基鎂（於第三丁基甲基醚之 1M 溶液）（〇.764mL，〇.764mmol)添加至 3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨曱腈（〇.i13g, 〇.3〇6mm〇1) 異丙氧鈦（iv) (0.098mL, 0.336mmol)於乙醚（3 mL)與甲苯（3 mL)之溶液。於_78°C攪拌l〇分鐘後，使黃色溶液溫熱至 室溫（1 h)，於其間添加三氟化硼二乙基乙醚錯合物 ((K023mL，（K187mm〇l)。攪拌反應混合物1小時後，添加1 N HCl(ca. 0.5 mL)與 CH2C12。NaOH(10% aq，ca. 1 mL)添 加至所得兩澄清相且混合物以CH2C12萃取。合併之ch2ci2 層脫水（MgS〇4)，過濾後於真空濃縮。ISc〇純化使用1〇〇/〇 MeOH/CHAl2失效而獲得純批次之^(弘氟苯基_ 環丙基）噻唑并_[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）環丙胺。於prep. HPLC之進一步純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。 MS(ESI) m/z :計算值：401.1 ;實測值：402.1(M++1). 實施例21 合成3-(1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]»比 咬-2-基）笨基）環丙基胺基）丙酸
145 201000099 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]1J比啶_2_基） 苯基）-環丙胺（0.067 g, 〇,i67mm〇1)與丙烯酸曱酯（〇 5mL， 5.5mmol)合併於密封管中且於i〇〇〇c無水加熱1日，期間 LC-MS顯示反應完成。經冷卻之反應混合物以ch2C12稀釋 且以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水清洗。有機層脫水 (MgSCU)，過濾後於真空濃縮。ISC〇純化使用5%至2〇% EtOAc/己烷而提供呈淡金黃色油之3_(1_(3_氟_4_(5_(1苯基 環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基）苯基）環丙基胺基）丙酸曱 酯。MS(ESI) m/z :計算值：487.6 ;實測值：488.1(M + +1). 步驟 2 3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5/ — bp比啶_2_ 基）苯基）環丙基胺基）丙酸甲酯（〇 〇31g，〇 OMmmoi)於四氫 呋喃（0.2 mL)與甲醇（0.1 mL)之溶液添加1 μ氫氧化鋰溶 液（0.19mL，0.19mmol)且於室溫攪拌3小時。反應混合物於 真空濃縮且所得漿狀物以水稀釋且以1N HC1水溶液中和 (至pH =〜7)。水性懸浮物以15% MeOH/CHCl3萃取；合併 有機萃取物’脫水（K2C〇3)，過濾後於真空濃縮。經由逆相 prep. HPLC純化而提供呈灰白色非晶形固體之標題化合 物。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.1 (M++1) 實施例 22 合成2-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）售嗤并[5,4_b] η比唆 -2-基）苯基）-丙烷-2-胺 146 201000099
步驟 1 氬氣中，於0°C，對1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）乙酮（0.732g, 1.8 8mmol)於乙醚 (15.7 mL)與甲苯（14.7 mL)添加氯化甲基鎂於THF之3M溶 液（1.38mL，4.14mmol)。於0°C攪拌1 0分鐘後，始反應混 合物溫熱至室溫且攪拌另1小時。反應混合物以飽和NH4C1 水溶液中止反應且以CH2C12稀釋；水層以CH2C12反萃取。 合併之有機萃取物脫水（MgS04)，過濾後於真空濃縮。ISCO 純化使用10% to 30% EtOAc/己烷而提供呈無色泡沫物之 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基） 丙烷-2-醇。 MS(ESI) m/z :計算值：404.1 ;實測值： 405.1(M++1). 步驟 2 氬氣中，於0°C，對2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1>]吡啶-2-基）苯基）丙烷-2-醇（0.715§，1.77111111〇1)添加2-氣乙腈（0.67m_L，10.6mmol)，接著添加乙酸（1.4 mL)與硫酸 (0.90 mL)。所得黃色反應混合物溫熱至室溫且攪拌4小時， 期間LC-MS顯示反應完成。反應混合物以CH2C12稀釋且以 飽和NaHC03溶液與鹽水清洗；脫水（MgS〇4)。過濾有機層 且於真空濃縮。ISC0純化使用10%至40% EtOAc/己烷而 147 201000099 提供呈白色非晶形固體之2-氣-，（2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）笨基）丙烷_2·基）乙醯胺。 MS(ESI) m/z :計算值：48〇 〇 ;實測值：481 1(M++1). 步驟 3 對2-氣-iV-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑并[5,4-b] °比咬-2-基）苯基）丙烷_2_基）乙醯胺（0 51g，丨〇inm〇l)於乙醇 (10 mL)與乙酸（2 mL)之溶液添加硫脲（〇. i2g, l.58mmol)。 反應混合物加熱迴流1 8小時。反應混合物以ch2C12稀釋且 以飽和NaHC03溶液與鹽水清洗。有機層脫水（MgS04)，過 濾後於真空濃縮。ISCO純化使用1 %至1 〇% MeOH/CH2Cl2 而提供所域產物之粗製物。以CH2C12粉碎而提供呈白色非 晶形固體之2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）η塞嗤并[5，4_b]"比咬 -2-基）苯基）_ 丙烧-2-胺。MS(ESI) m/z :計算值：403.2 ; 實測值：404.1 (M + +1). 實施例2 3 合成3-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）笨基）丙烷-2-基胺基）丙酸
148 201000099 2- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基） 苯基）-丙烧-2-胺（〇.〇8lg，〇.2〇mm〇i)與丙烯酸甲酯（〇.18mL， 2.00mmol)合併於密封管中且於1〇〇〇c無水加熱1曰，期間 LC-MS顯示反應完成。經冷卻之反應混合物以Ch2C12稀釋 且以NaHC〇3溶液與鹽水清洗。有機層脫水（MgS04)，過濾 後於真空濃縮。ISCO純化使用5%至25% EtOAc/己烷而提 供呈白色非晶形固體之3-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 嗤并[5,4-b]吡啶_2-基）苯基）丙烷-2-基胺基）丙酸曱酯。 MS(ESI) m/z :計算值：489.2 ;實測值：490.1 (M + +1). 步驟2 3- (2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）丙烷-2-基胺基）丙酸曱酯（〇.〇67§,0.137111111〇1)於四 氫呋喃（1 mL)與曱醇（0.5 mL)之溶液添加1 Μ氫氧化鋰溶 液（0.4mL, 〇.4mmol)且於室溫攪拌3小時。反應混合物於 真空濃縮且所得漿狀物以水稀釋且以飽和1N HC1水溶液 中和（至pH =〜7)。水性懸浮物以15% MeOH/CHCl3萃取； 合併有機層，脫水（K2C〇3) ’過濾後於真空濃縮而獲得粗置 金黃色固體（〜0.040 g)。以MeOH而提供呈灰白色非晶形固 體之標題化合物。 MS(ESI) m/z :計算值：475.5 ;實測 值：476.1(M + +1).\ 實施例24 合成1-((2,6-二曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）售。坐并[5,‘b] 149 201000099 吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸
自5-(1-苯基環丙基）嗔嗤并[5,4-1)]11比咬（23.2 111§92 μιηοΐ)與2-(4-溴-2,6-二曱基苯基）-1，3_二氧雜環己烷（25 mg, 92 μιηοΐ)，根據參考例T與氮雜苯并噻唑2_芳基化之一般 步驟合成而獲得呈黃色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_ 基）-3,5-二曱基苯基）-5-(1-笨基環丙基）嚷唾并[5,4_b]n比咬。 MS(ESI) m/z . §十鼻值.442.2 ;實測值：443 2(M + +1) 步驟 2 氬氣中’ 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）_3,5_二甲基苯 基）-5-(1-苯基環丙基）-»塞。坐并[5,4-b]»比咬（96.0 mg, 0.217mmol)與氫氣酸（5.0M，aq ; 1.5mL，7.50mmol)於 THF(3.0 mL)之混合物在密封燒瓶中於6〇〇c加熱。2小時 後’使反應冷卻至25°C。所得混合物以EtOAc(50 mL)與水 (20 mL)稀釋，以5.0N NaOH(l .5 mL)中和且添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（10 mL)。分離有機層後’依序以水與鹽水清 洗’以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮以提供呈黃燈色固 體之2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）養嗤并[5,4_1)]„比咬_2-基）-苯甲醛。MS(ESI) m/z :計算值：384.1 ;實測值： 150 201000099 385.1(M++1). 步驟 3 2,6_二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b]n比啶_2_ 基）苯甲路（22.4 mg, 0.058mmol)、氮雜環丁烷_3_羧酸（29 5 mg，0.29mm〇l)與乙酸（26.9 μΐ，0.466mm〇l)於 1 : 1 之 CH2Cl2/MeOH(2.0 mL)的混合物於25。(：攪拌1小時。添加 氰硼氫化鈉（6.59 mg, 0.1 〇5mmol)且所得混合物於25。(：授 拌1 5小時。反應混合物於真空濃縮後，溶解於dms0(2 mL) +三氟乙酸（20 μί)，過濾且經rpHPLC(l〇至1〇〇〇/0乙腈/水 + 0.1% TFA)純化以提供呈淡黃色固體之^((2,6二甲基 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]n比啶-2-基）苯基）甲基） II雜環丁烧-3-缓酸。MS(ESI) m/z :計算值：469.2;實 測值：470·1(Μ++1). (2,6- 以由此反應獲得呈白色固體之二曱基_4_(5_(丨_苯基環 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）曱醇。MS(ESI) m/z :計算值：386.1 ;實測值：387.1 (M++l). 實施例 25 合成1-((2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[^扣…吡 咬-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁燒_3-叛酸
151 201000099 步驟 1 2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比啶-2-基） 苯甲腈自5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶（50.6 mg, 201 μιηοΐ)與4-溴-2 -甲基苯甲腈（47.0 mg, 241 μιηοΐ)，根據參考 例Τ與氮雜苯并噻唑2·芳基化之一般步驟合成而呈淡黃色 固體。MS(ESI) m/z :計算值：367.1 ;實測值：368.1(Μ++1). 步驟2 於 25°C，DIBAL-H(1.0M 於己烷；0.132mL，0.132mmol) 添加至2-曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]"比啶-2-基）苯甲腈（44.2 mg, 0.120mmol)於 CH2C12(2.0 mL)之溶液且 所知溶液於25°C搜拌45分鐘。添加飽和Na/K酒石酸鹽水 溶液（2.0 mL)且所得混合物授拌15分鐘後，於ch2C12(20 mL)與水（1〇 mL)之間劃分。分離有機層且水層以ch2C12萃 取。合併之有機層以MgS〇4脫水，過濾後於真空濃縮。殘 質之層析純化（石夕膠，1 5 % EtOAc/己烧）以提供呈淡黃色固 體之2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2•基） 本曱酸r°MS(ESI) m/z. §十算值：370.1;實測值：371 ·2(Μ++1) 步驟3 2-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基） 苯曱醛（22.6 1^,0.0611!1111〇1)、氮雜環丁烷_3_羧酸（311^， 〇.305mmol)與乙酸（28 μΐ，0.488mmol)於 1 :丄之 CH2Cl2/MeOH(2.0 mL)的混合物於25〇c攪拌1小時。添加 152 201000099 氰蝴氫化鈉（6·9 mg, 0.110 mmo 1)且所得混合物於25 °C授伴 16小時。反應混合物於真空濃縮後，溶解於dmSO(2 mL) + 三氟乙酸（20 μ!〇，過濾且經rpHPLC(10至100%乙腈/水+ 0.1% TFA)純化以提供呈白色固體之ι_((2_曱基_4_(5_(丨_苯 基-環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷 -3-羧酸。MS(ESI) m/z:計算值：455.2;實測值：456·1(Μ++1). 亦由此反應獲得呈白色固體之（2_曱基_4_(5_(1_苯基環 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲醇。MS(ESI) m/z :計算值：372.i ;實測值：373 1(M++1) 實施例26 合成1·((3-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]Dtt 啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
步驟 1
(-U-笨基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比啶-2-基） (U笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶（48.3 mg， /臭3 -甲基苯曱腈（45.0 mg, 230 μπιοί)，根據 *雜笨并售唾2-芳基化之一般步驟合成而呈淡 153 201000099 黃色固體。MS(ESI) m/z :計算值：367.1 ;實測值： 368.1(M++1). 步驟2 於 25°C ’ DIBAL-H(l.〇M 於己烷；〇.3l5mL, 0.315mmol) 添加至3 -甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）D塞嗤并[5,4-bp比咬- 2-基）苯曱腈（105.2 mg，0.286mmol)於 CH2C12(4.5 mL)之溶液 且所得溶液於25°C攪拌45分鐘。添加另外的
DIBAL-H(1.0M 於己炫；86 μΐ，86 μιηοΐ)且所得溶液於 25°C 授拌30分鐘。添加飽和Na/K酒石酸鹽水溶液（4.0 mL)且 所得混合物激烈攪拌15分鐘後，於CH2C12(40 mL)與飽和 Na/K酒石酸鹽水溶液（1 〇 mL)之間劃分。分離有機層且水層 以CH/h萃取。合併之有機層以MgS04脫水，過濾後於真 空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，〇至40% EtOAc/己烧）以 提供呈淡黃色泡沫物之3-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]0比咬-2-基）苯甲搭。MS(ESI) m/z:計算值：370.1 ; 實測值：371.1(M + +1). 步驟3 3 -甲基- 4-(5-(1-苯基環丙基）〇塞唾并[5,4-b] 〇比咬-2-基） 苯甲醛（85.0 mg，0.229mmol)、氮雜環丁烷-3·羧酸（116 mg， 1.147mmol)與乙酸（106 μΐ，1.836mmol)於 1 : 1 之 CH2Cl2/MeOH(7.0 mL)的混合物於25°C攪拌1小時。添加 氰蝴氫化納（26 mg，0.413mmol)且所得混合物於25°C授摔 1 6小時。反應混合物於真空濃縮後，溶解於dms〇(2 mL) + 154 201000099 三氟乙酸（20 pL)，過濾傾經rpHPLC(10至100%乙腈/水+ 0.1% TFA)純化以提供呈白色固體之丨_((3_甲基-4-(5-(1-苯 基-環丙基）噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烷 -3-羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：455.2 ;實測值： 456·1(Μ + +1). 亦由此此反應獲得呈淡黃色固體之3 -甲基-4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）甲醇。MS(ESI) m/z :計算值：372.1 ;實測值：373.1(M + +1). 實施例27 合成3-(3-默-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆β坐并[5,4-b]°比唆 -2 -基）-苯基）丙酸
步驟1 (三苯基亞膦醯基）乙酸甲酯（〇.418g, 125nim〇l)與3-氟 -4-(5-(1-笨基環丙基）喧〇坐并[5，4-b]«比咬-2-基）苯曱經 (〇.426g，1.14mmol)於4 mLDCM之暗棕色溶液，使其快速 授拌隔一週末。觀察到亮橙色沉澱。反應混合物吸附至矽 膠（2·5 g)，乾燥且經由ISCO純化，〇至20% EA/己烷而獲 得（E)- 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]^唆_2_ 155 201000099 基）苯基）丙稀酸甲酯。MS(ESI) m/z ;計算值：430.1 ;實 測值：431.1(M++1). 步驟 2 (E)- 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶 -2-基）苯基）丙烯酸甲酯（〇.116g, 0.269mmol)與 Pd/C 10%、 50%水（0.115g, 〇.l〇8mmol)於2 mLTHF之漿狀物於快速攪 拌下以氫氣球處理3小時。反應混合物以氮氣沖洗，以DCM 稀釋’通過矽藻土過濾，以DCM清洗。濾液於真空濃縮而 獲得呈白色固體之3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]。比啶-2-基）苯基）丙酸甲酯。 MS(ESI) m/z ;計算 值：432.1 ;實測值：433.1(M++1). 步驟 3 對3-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）丙酸甲酯（0.114g，0.26mmol)於 3 mL THF/1 mL 水 之漿狀物添加氫氧化鈉（〇.53mL，0.53mmol)。反應混合物變 成次黃色且仍為不均勻狀。攪拌隔夜後，稍微乳狀溶液以 氮氣流處理而移除THF後，以〇 53 mL 1N HC1中和鹼， 於此時點开》成白色沉澱且以3mL2 乙酸鈉緩衝 液稀釋。過濾反應混合物且固體以水與MeOH清洗。收集 固體且於真空乾燥而獲得呈白色固體之3_(3-氟.4-(5-(1-苯 基裒丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）苯基）丙酸。ms(esi) m/Z ’ °十算值：418.1 ;實測值：419.1 (M++1). 156 201000099 實施例28 合成（3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）售唾并[5，4-b]»比咬-2-基）苯基）甲醇
對0 °C之3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]B比啶 -2-基）苯甲醛（2.〇〇g, 5.34mmol)於 THF( 50 mL)與 MeOH( 25 mL)之溶液添加棚氫化鈉（〇.188mL, 5.34mmol)。使反應混合 物溫熱至環境溫度。粗製反應混合物，1小時後於真空濃 縮，經矽膠管柱純化而提供（3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5，4-b]吡啶-2-基）苯基）甲酵。MS(ESI) m/z :計算值： 376.1 :實測值：377.0(M++1). 實施例29 合成2-(3-氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4-1>]°比咬 _2_基）笨甲基）丙烷-1,3-二醇
步驟 157 201000099 N2中，於〇°C，對（3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1)]。比啶_2-基）苯基）曱醇（2.〇5§,5 45111111〇1)、三苯基膦 (1.64mL, 7.〇8mmol)於DCM(25 mL)之漿狀物添加四溴化碳 (0·634mL，6.53mmol)。使反應混合物溫熱至環境溫度。粗 製反應混合物於1小時後，真空濃縮且經矽膠管柱純化而 提供2-(4-(溴甲基）_2_氟笨基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z ;計算值：438.0 ;實測值： 438.9(M + +1). 步驟 2 氮氣中，對 NaH(0.55g, 14mmol)於 40 mL DME 之漿狀 物緩慢滴加丙二酸二乙酯（2.1mL，14mmol)。添加lmL後， 反應混合物變温，冷卻至0 °C且繼續添加。對所得澄清溶 液添加成固體之2-(4-(溴曱基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙 基）-°塞嗤并[5,4-b]吡啶（3.00g, 6.8mmol)漿狀物。1小時後， 飽和氯化鍵水溶液與DCM中止反應，水層以DCM萃取且 經合併之有機層以硫酸納脫水，過渡後於真空濃縮。所得 由經由矽膠層析純化，4〇g，〇至30% EA/己烷。合併含有 產物之分液，濃縮且以己烧粉碎而獲得呈灰白色固體之 2-((3-氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）笨 基）曱基）丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：5182 ; 實測值：519.1(M++1). 步驟3 氮氣中’於0°C，對氫化链鋁於四氫。夫喃（1.39mL, 158 201000099 1.39mmol)之i.om溶液於4 mL THF之漿狀物，經由針筒緩 慢滴加呈溶液之2-((3 -氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）噻唑并 [5,4-b]»比咬-2-基）苯基）甲基）丙二酸二乙酯（〇 24〇g， 0.463mm〇l)M 4mLTHF，以 lmLTHF 清洗。使微黃色反 應混合物攪拌1小時後，移除浴。於環境溫度4小時後， 判斷反應完成。氮氣中，小心地滴加水（0 05 mL),接著滴 加0.10mL5NNaOH，接著滴加〇.15mL水。i小時後， 過濾反應混合物移除固體，以THF清洗，且於真空濃縮。 此物質由DCM/MeOH吸附至2 g矽膠且經由矽膠層析純 化，12g，20至1〇〇% EA/己烷而獲得呈淡黃色固體之2_((3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）-噻唑并[5,4-b]n比啶_2_基）苯基）甲 基）丙烷-1,3-二醇。MS(ESI)m/z:計算值：434 2;實測值： 435.1(M + +1). 實施例 30 合成3-(3-氟-4-(5-(1-本基環丙基）嗔唾并[54_b]e比咬 -2-基）苯甲基）環丁烷-1,1-二羧酸
步驟 1 159 201000099 氮氣中’於（TC，對2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘍唑 并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）丙烷-1,3-二酵（〇.9 92g， 2.3〇1111〇1)與三苯基膦（13§，5.〇111111〇1)於3〇1111^0匚]\4之漢漿 狀物添加固體之CBi*4(1.6g, 4_8mmol)。使反應混合物快速 攪拌1小時後，以矽膠處理且於真空濃縮。經由矽膠層析 純化，40g，〇至l〇〇〇/0 EA/己烷以提供呈黃/棕色固體之 2-(4-(3-溴-2-(溴曱基）丙基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻 吐并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：558.0 ;實測值： 559.0(M + +1). 步驟 2 對氫化鈉（0.206g，5.14mmol)於7 mL DMF之濃漿狀物 經由針尚（起泡）滴加丙二酸二乙酉旨（0.690mL, 4.57mmol)。3 分鐘後，反應混合物After 3分鐘為澄清且添加固體之 2-(4-(3-溴-2-(溴曱基）丙基）-2-氟笨基）_5_(1-苯基環丙基）噻 唾并[5,4-b]吡啶（〇,640g，1.14mmol)，密封反應混合物且加 熱至100 °C。1小時後，反應混合物於飽和nh4ci水溶液 與EtOAc之間劃分。有機層以水、鹽水清洗，以無水硫酸 鈉脫水，過濾後於真空濃縮。所得物質藉由矽膠層析純化， EA/己炫梯度’而製得呈白色固體之3-((3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）嗟唾并[5,4-b]e比啶-2-基）笨基）甲基）環丁烷_151_二 叛酸一乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：558·2 ;實測值： 559.1(Μ + +1). 步驟3 160 201000099 對3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并比啶_2_ 基）苯基）甲基）環丁烷-1,1-二羧酸二乙酯（〇.533g， 0.954mmol)於 10 mL EtOH 之混合物添加 KOH(0.187g, 3.34mmol)於5 mL水。反應燒瓶裝設水冷式迴流冷凝器且 加熱迴流隔一週末。蒸發所有溶劑且固體經測定為二酸與 單酸之混合物。固體以水、3.3 mL之1 N HC1、與NaOH 10 M(0.572mL，5.72mmol)與5 mL THF處理。近乎澄清的溶液 加熱迴流4小時。冷卻吡啶混合物，以1.2 mL之5N HC1 處理而製得濃白色混合物（pH <2)。反應混合物加熱迴流數 小時。反應混合物於水與EtOAc之間劃分。有機層以飽和 NaCl清洗一次且有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空 濃縮而獲得呈白色固體之3-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘴 唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）環丁烷-M•二緩酸。 MS(ESI) m/z :計算值：502.1 ;實測值：503.1 (M + +1). 實施例 31 合成（順式）-3-(3 -氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5 4_b] 吡啶-2-基）苯甲基）環丁烷羧酸
步驟 1 161 201000099 3-((3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）售嗤并[5,4-b]0比0定-2-基） 苯基）-甲基）¾ 丁烧-1，1-二叛酸（0.360g,0.71 6mmol)以 4 mL DMSO處理，裝設水冷式迴流冷凝器且加熱至1 6〇 °C。4 小時後，冷卻反應混合物至室溫。反應混合物於水與EtOAc 之間劃分。有機層以水清洗一次，以飽和NaCl清洗一次， 有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而獲得淡黃 色固體，呈接近異構物之2 : 1的混合物。藉由SFC(梯度 使用 Chiralpak IC(21x250mm，5 micron)，純曱醇以 C〇2 70 mL/min)分離而製得呈白色固體之（順式）_3-(3-氟-4-(5-( 1-苯基環丙基）-噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）苯甲基）環丁烷羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：458.2 ;實測值：459.1 (M++1). 實施例 32 合成（反式）-3-(3 -鼠-4-(5-(1-苯基環丙基）<»塞嗤并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯甲基）環丁烷羧酸
3-((3-氟-4-(5-(1 -笨基環丙基）嘴唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 苯基）甲基）-環丁烷-1,1-二羧酸（〇.360g，0.716mmol)以 4 mL DMSO處理，裝設水冷式迴流冷凝器，且加熱至1 6〇 〇c。4 小時後，冷卻反應混合物至室溫。反應混合物於水與EtOAc 162 201000099 之間劃分。有機層以水清洗一次，以飽和NaCl清洗一次， 有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而獲得淡黃 色固體’呈接近異構物之2 : 1混合物。藉由SFC(梯度使 用 Chiralpak IC(21x250mm ’ 5 micron)，純曱醇以 c〇2 70
mL/min)分離而製得呈白色固體之（反式）_3_(3_氟_4_(5_(1_ 苯基環丙基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨甲基）環丁烷羧酸<J MS(ESI) m/z :計算值：458.2 ;實測值：459.1(M++1). 實施例 33 合成（R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑 并[5,4-b]°比咬-2-基）苯基）乙醇與（s)-2,2,2-三氟-1-(3 -氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]"比啶-2-基）苯基）乙醇
氮氣中，於0°C，對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]nit咬-2-基）苯曱經 (2.〇〇g，5.34mmol)與三甲基（三說 甲基）石夕烷（0.911 g，6.41 mmol)於20 mL THF之混合物添加 TBAF 1 .〇 Μ 於 THF(0.53 4mL，0.534mmol)。反應混合物立 即變成暗棕色且為均質的。移除水浴且使反應混合物授拌 3小時。添加1N之HC1水溶液（20 mL)且使反應混合物授 拌隔夜。反應混合物於水與DCM之間劃分。水層以DCM 163 201000099 萃取且合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃 縮。此物質以DCM處理後通過Redi-Sep®預填充矽膠管 柱（40 g)使用0至20% EtOAc/己烧。濃縮含產物之分液而 提供呈淺黃色泡沫物之消旋性2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙醇。消旋混合 物藉由 Multigram II SFC(管柱：Chiralpak ADH(21x250mm ’ 5um) ;A=超臨界 C02: B=異丙醇； 30%B，65mL/min 總流速，40 °C，100 bar 出口 壓力）分離 而獲得（R)-2,2,2-三氟-1-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嗔σ坐并 [5,4-b]»比啶-2-基）苯基）乙醇與（S)- 2,2,2-三氟-1-(3-氟 -4-(5-(1-笨基環丙基）-噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基）苯基）乙 醇。MS(ESI)m/z:計算值：444.1 ;實測值：445.1(M + +1) 實施例34 合成2(消方疋）-2,2,2-二氟-1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基） 噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）苯基）乙胺三氟乙酸鹽
步驟1
氮氣中，對2,2,2-三氣-1_(3_氟_4_(5_(1_苯基環丙基）嚷 唑并-[5,4仲比啶-2-基）苯基）乙醇〇 15g,2 6mm〇i)於25mL 164 201000099 DCM之溶液，一次添加戴斯馬丁氧化劑（2.0g，4.7mmol)。 使反應混合物搜拌3小時。反應混合物以飽和硫代硫酸鈉 水溶液（2 mL)與25 mL·之飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應且 使其快速援拌30分鐘。分離有機層且水層以dcm萃取， 合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而獲得黃 色泡珠物。此物質以DCM處理後通過以以^邛⑧ pre-packed石夕膠管柱（4〇 g)，使用〇至6〇 % EtOAc/己烷。 浪縮含產物之分液而提供呈淡黃色泡沫之2,2,2_三氟_M3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑并[5,4_b]n比啶_2基）苯基）乙 嗣。此泡床物以己烷處理後於真空濃縮數次而獲得良好的 淡黃色固體。MS(ESI) m/z :計算值：442」；實測值： 461.0(Μ+ + Η2Ο+1). 步驟 2 氮氣中，對2,2,2-三氟-i_(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 0坐并-[5,4-b]°比咬-2-基）苯基）乙酮（ 3〇〇g，〇.68mmol)於 2.2 mL甲笨之漿狀物，歷時2至3分鐘緩慢滴加雙（三甲基石夕 烧基）醯胺鐘於四氫呋喃之1.0M溶液（〇.75mL, 0.75mmol)。 反應混合物變成澄清且為黃色。15分鐘後，滴加硼烧曱硫 醚複合物於THF之2.0M溶液（〇.6 8mL，1.4mmol)。反應混 合物變成暗紅色且使其攪拌40分鐘。冷卻反應混合物至〇 C後經由針筒（氣體放出）非常小心地滴加1 mL之2 N NaOH。所得黃色混合物攪拌隔夜後，反應混合物於水與 EA之間劃分。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、1 X鹽水清 165 201000099 洗，以硫酸鈉脫水，過濾後真空純化而獲得黃色油。此物 質以DCM處理且通過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（4〇 g)， 使用0至100〇/。EtOAc/己烷。合併含產物之分液且於真空 濃縮，所得物質藉由rpHPLC純化’ 1〇至1〇〇〇/0 丁FA/CAN 於TFA/H2〇。合併經純化之分液且於真空濃縮而獲得呈白 色固體之消旋性2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆 0坐并[5，4-b] °比咬-2-基）苯基-)乙胺三氟乙酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：443.1 ;實測值：444.1 (M++1). 實施例 3 5 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯甲基 氮雜環丁 -3-醇
OH 夺自m(5_(1-苯基環丙基塞唑并[5,4-b]W-基） 苯甲路（〇.5〇0g，…麵叫與3_經基氣雜環丁烧鹽酸鹽 (〇.293g，2.67mmGl)，根據還原性胺化之—般步驟合成而提 供呈淺黃色固體之4(3氟苯基環丙基）㈣并 [5,4帅比咬_2_基）苯基）甲基）氮雜環丁-3-醇。MS(ESI) m/z··計算值：431.2;實測值：432 i(m++i). 166 201000099 實施例 36 合成2_(4_((3,3-二氟氮雜環丁小基）甲基）_2_敦苯 基）-5-(1-苯基環丙基）·噻唑并[5,4_b]ntt^
F 自3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54b]吡啶_2基） 笨甲醛（0.200g，0.534mm〇l)與3,3_二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽 (〇.138g，1.07mmol) ’根據還原性胺化之一般步驟合成而提 供呈淺黃色固體之2-(4-((3,3-二氟氮雜環丁 _i_基）曱基）_2_ 氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑-[5,4_b]〇比啶。MS(ESI) m/z .计算值.45 1.1 ;實測值：452.1 (M + +1 實施例 37 合成（R)- 1-(1-(3•氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）笨基）丙基）氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸鹽與（s)_ 1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] η比啶_2•基）笨 基）丙基）氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸鹽
167 201000099 步驟 1 於0°C，歷時5分鐘’對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘍 0坐并[5,4-b]D比咬-2-基）苯曱酿（i.〇〇g, 2.7mmol)於四氫0夫口南 (20 ml)之混合物滴加溴化乙基鎂於第三丁基曱基醚之溶液 (4.0mL，4.0mmol)。於〇°c，使反應混合物攪拌20分鐘。 反應以ΝΗαΐ飽和水溶液中止反應。過濾移除固體。濃縮 濾液且經矽膠管柱純化：ISCO，120g管柱，20至30% EtOAc/Hex，接著藉由 40%(3% EtN3 於 EtOAc)/Hex 而獲得 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bp比啶-2-基）苯基） 丙燒-1 -醇。MS(ESI) m/z :計算值：404.1 ;實測值： 405.1(M + + H). 步驟2 戴斯馬丁氧化劑（〇.524g，1.24mmol)添加至1 _(3_氟 -4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5 4_b]n比啶_2_基）苯基）丙烷-^ 醇（〇.5 00g，1.24mmol)於二氣甲烷（25.00mL，1.24mmol)之溶 液’且於環境溫度攪拌反應60分鐘。添加飽和NaHC〇3水 /谷液且攪拌反應5分鐘。有機層脫水，過渡後於真空濃縮 且殘質藉由矽膠層析純化：ISCO 120g管柱，20-30 %( 3% Et3N in EtOAc) /Hex 而獲得 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基） 嘆哇并[5,4-b]°比咬-2-基）笨基）丙烧-1-酮。MS(ESI) m/z :計 算值：402.1 ;實測值：403.0(Μ+ + Η). 步驟3 1_(3-氣-4-(5-(1-苯基環丙基）〇塞嗤并[5,4-1)]°比咬-2 -基） 201000099 苯基）丙烧- l-one(0.200g，〇.497mmol)與氮雜環丁烧-3-羧酸 甲酯鹽酸鹽（0· 11 3g，0.745mmol)之反應，根據參考例R與 還原性胺化之一般步驟而製得1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）噻唑并[5，4-b] «比啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷-3-羧酸 甲酯。鏡像異構物之分離係藉由SFC層析（管柱：Chiralpak AD-H(21 X 250 mm ’ 5 um) ; A :液態 C02 ; B :異丙醇（0.2% DEA) ; Isocratic : 79 : 21(A : B);流速：70 mL/min ;出 口壓力：100 bar)完成而獲得（r)_i_(i_(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷_3_羧 酸甲酯與（S)-1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值：501.2 ;實測值：502.1(M++1). 步驟 4 分別地，所製得之（R)-l-(l-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基） 噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁院_3-羧酸甲 酯與（S)-l-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷-3 -羧酸甲酯，根據參考例r 與酯水解之一般步驟處理而提供（R)_l_(l_(3_氟-4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5，4-b]«比啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷 -3-羧酸鹽酸鹽與（S)-1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]"比啶-2-基）苯基）丙基）氮雜環丁烷_3_羧酸鹽酸 鹽。MS(ESI) m/z :計算值：487.2 ;實測值：488.1 (M++1). 169 201000099 實施例 3 8 合成1-(3-氟-4-(5-( 1-(2-氟苯基）環丙基）噻唑并[5,4_b] 吼咬-2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
步驟 對1_(2-氟苯基）乙酮（2.00g，14.5mmol)與碳酸納（2.46g, 23.2mmol)於3 0 mL無水DCM之混合物，緩慢滴加三氟甲 石黃酸酐（4.89mL，29.0mmol)於15 mL DCM 。完成添加後， 反應混合物為淡黃色。使反應混合物攪拌隔一週末，於此 時點反應混合物變成暗棕色。經由介質過濾反應混合物， 以DCM清洗且濾液以飽和NaHC〇3水溶液、水清洗，以硫 酸鈉脫水’過濾後於真空濃縮。殘質藉由矽膠層析純化，〇 至10% EA/己烧。含產物之分液於真空濃縮而獲得呈黃色 油之二氣曱院續酸1-(2-氣苯基）乙稀基醋。丨11\1^11^(4()() MHz,氣仿-c/) dppm 7.48 - 7.56(m，1 H)，7.36 - 7 46(m 1 Η)，7.22(dd，/=7.8, 7.8 Hz，1 Η) ’ 7.15(dd，8, 8 8 Hz i H)，5.76(d，*7=3.5 Hz，1 H)，5_59 - 5.65(m, i h) 步驟 2 170 201000099 可密封管中置入碘化銅（1)(7.32 mg，0.03 84mmol)、氟 化铯（0.117g，0.769mmol)、三氟甲烷磺酸1-(2-氟苯基）乙烯 基酯（0.208g，0.769mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.0222g， 0.0192mmol)、1-((3-氟-4-(5-(三甲基錫烷基）-噻唑并[5,4-b] "比啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（0.200g， 0.3 84mmol)，以氬氣沖洗，以0.8 mL DMF稀釋，密封且加 熱至45 °C隔夜。反應混合物於EA、水、飽和碳酸氫鈉之 間劃分。有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後 於真空濃縮。經由矽膠層析純化，1 2 g，0至1 00% EA/己 烷以提供呈油且緩慢固化為紅棕色固體之1-((3-氟 -4-(5-(1-(2-氟苯基）乙烯基）噻唑并[5,4-b] «比啶-2-基）苯基） 甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值： 477.1 ;實測值：478.1(M + +1). 步驟 3 氬氣中，對第三丁醇鉀（0.063g，0.56mmol)與三甲基碘 化亞颯（0.1 2g，〇.52mmol)於 2 mL DMSO 之溶液，滴加 1 - ((3-氟-4-(5-(1-(2-氟苯基）乙烯基-噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）苯基） 甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯（0.192g, 0.40mmol)於2 mL THF之溶液。反應混合物變成深藍色且非常暗色。丨小時 後，反應混合物以飽和ΝΗβΙ水溶液與EtOAc中止反應。 形成濃乳化物，以飽和NaHC〇3水溶液處理直到為鹼性後 以多量的EA與水稀釋。水層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉 脫水’過濾後於真空濃縮。此物質以DCM處理後通過 171 201000099
Redi-Sep® pre-packed 矽膠管柱（40 g)，使用 〇 至 1〇〇0/〇 E10 A c /己烧。濃lf§含產物之分液而提供呈灰白色固體之 1-((3 -氟-4-(5-(1-(2 -氟苯基）環丙基）嗔。坐并[5,4_b]„比咬_2_ 基）苯基）-曱基）氣雜壞丁烧-3-叛酸甲醋。MS(ESI) m/z:計 算值：491.2 ;實測值：492.1 (M++1). 步驟 4 自1-((3 -氟- 4-(5-(1-(2-1苯基）環丙基）_嗟唾并[5,4 _b] β比咬-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁烧_3_敌酸甲g旨（〇 〇74g, 0.15mmol)’根據酯水解之一般步驟合成而獲得呈白色固體 之1-((3 -氟-4-(5-(1-(2 -氟苯基）-環丙基）嗔„坐并[5,4-b]°比咬 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_缓酸。MS(ESI) m/z :計算 值：477.1 ;實測值：478·1(Μ++1). 實施例 39 〇成1-(3 -乱-4-(5-(1-(4-經基苯基）環丙基）嘆嗤并 [5,4-b]«比啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸
步驟 於 〇°C ’ 對二異丙基胺（1.4mL, lOmmol)於 20 mL THF 之溶液添加丁基鋰（4.0mL, lOmmol)。10分鐘後，添加三丁 172 201000099 基錫（2.4mL，9.2mm〇l)。ι〇分鐘後，冷卻反應混合物至_78 〇c 後，歷時10分鐘藉由針筒分為小部分的緩慢添加卜（4_(苯 曱基氧基）-笨基）乙酮（2.〇5呂，9.1111111〇1)於1〇1111^1'11?之溶 液。10分鐘後，添加三乙基胺（9 4mL，68mmol)與甲院績醢 氣（2.8mL，36mmol)且使浴隔夜後停止。反應混合物以5〇 mL己烷處理後過濾，以己烷清洗。濾液以ACN萃取且與 己烧層以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮。所得油藉由逆MPlc 純化，使用C-18衍生管柱，裝載i : 1 DCM/ACN且沖提 使用0至50% DCM/ACN。所得氮黃色油含有（1_(4_(苯甲基 氧基）本基）乙稀基）-三丁基錫，無進一步純化而使用。 步驟 2 氟化铯（0.325g，2.14mmol)、Cul 0.0271g，0.143mmol)、 肆（二苯基膦）把（0)(0.0824g, 0.071 3mmol)、2-(4-(1,3-二氧 雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-5 -氣嗟唾并[5,4-b]»比咬：（0.500g， 1.43mmol)與粗製（1-(4-(苯甲基氧基）-苯基）乙稀基）三丁基 錫（1.07g，2.14mmol)於5 mL DMF之漿狀物以氬氣沖洗後， 密封且加熱至55 °C隔夜。反應混合物以EA稀釋，通過矽 藻土過濾，以EA清洗。濾液以水、鹽水清洗，以硫酸鈉 脫水，過濾後濃縮。殘質由DCM吸附至4 g矽膠，濃縮 後藉由ISCO 40g純化，0至100% EA/己烷而獲得呈橙色固 體之2·(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-( 1-(4-(苯甲 基氧基）苯基）乙烯基）噻唑并[5,4-1?]"比啶。MS(ESI) m/z : 計算值：524.2 ;實測值：525.1 (M++1). 173 201000099 步驟 3 II氣中，對第三丁醇鉀（0.206g，1.83mmol)與三甲基碘 化亞碱（0.404g，1.83mmol)於5mLDMSO之溶液，歷時1 小時經由添加漏斗緩慢滴加呈溶液之添加2-(4-(1，3-二氧 雜環己-2-基）-2-氟苯基）_5_(ι _(4-(笨甲基氧基）苯基）乙烯 基）-噻唑并[5,4-b]吡啶（〇.385g，0.734mmol)於 6 mL THF(溶 解之最小體積）。使混濁反應混合物攪拌4小時後以冰中止 反應。反應混合物於水與EtOAc之間劃分.有機層以水、鹽 水清洗’脫水與於真空濃縮而獲得油/固體，其藉由矽膠層 析純化’ 0至100% EA/己烷而獲得呈黃色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-(4-(苯甲基氧基）苯基）環 丙基）嘆嗤并[5,4-b]°比咬。由萃取之水性懸浮物進一步以 DCM萃取’合併之有機萃取物以硫酸鈉脫水，過濾後於真 空濃縮而獲得另外的2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯 基）-5-(1-(4-(苯甲基氧基）苯基）-環丙基）噻嗤并[5,4-b]«比 啶。MS(ESI) m/z :計算值：538.2 ;實測值：539.1(M++1). 步驟 4 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-( 1-(4-(苯曱 基氧基）-苯基）環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶（0.305g， 0.566mmol)於5mLTHF與5mL之5NHCl水溶液於密封 小管中加熱至65 °C、1小時。冷卻反應混合物，倒至冰上， 以10 N NaOH中止反應，於5 mL MTBE超音波處理，過 濾且以1 mL MTBE清洗。收集固體而獲得呈橙色固體之 174 201000099 4-(5-(1-(4-(苯曱基氧基）-苯基）環丙基）噻唑并[5,4-b]"比咬 -2-基）-3-氟苯甲醛。MS(ESI) m/z :計算值：480.1 ;實測值： 481.1(M + +1). 步驟 5 自4-(5-(1-(4·(苯曱基氧基）苯基）環丙基）噻唑并[5,4_b] 0比咬-2-基）-3-氣苯曱越^(0.2248, 0.466mmol)與氮雜環丁烧 -3-羰酸曱酯鹽酸鹽（〇.i77g, 1.17mmol)，根據還原性胺化之 一般步驟合成而獲得呈黃色固體之1-(4-(5-( 1-(4-(苯甲基 氧基）苯基）環丙基）_噻唑并[5,4_b]吼啶-2-基）-3-氟苯甲基） 氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值：579.2 ; 實測值：580.1(M++1). 步驟 6 氫（氣球）環境中，鈀10 %碳、50%水（0.26 g) 1-(4-(5-(1-(4-(苯甲基氧基）苯基）環丙基）噻唑并[5,4_bp比啶 -2-基）-3-氟苯曱基）氮雜環丁烷_3•羧酸甲酯（〇144g, 0.25mmol)、二乙基胺（〇.〇87mL, 0.62mmol)於 4 mL 之 3 : 1 THF/MeOH的漿狀物快速攪拌36小時》反應混合物以 DCM稀釋與通過矽藻土過濾後於真空濃縮。所得固體吸 附至1.4 g矽膠，經矽膠管柱純化（moo% EA/己烷，而製 得呈白色固體之1-((3-氟_4-(5·(1-(4-羥基苯基）環丙基）噻 嗤并[5,4-b]吼咬-2-基）苯基）甲基）_氮雜環丁烷_3_羧酸甲 醋 ° MS(ESI) m/z :計算值：489.2 ;實測值：490.1 (M++1)· 步驟7 175 201000099 子1-((3 -氟- 4- (5-(1-(4 -經基苯基）環丙基）-<»塞。坐并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3·羧酸曱酯（〇.〇43g, 0.088mmol) ’根據酯水解之一般方法而獲得呈白色固體之 1-((3-氟-4-(5-( 1-(4-羥基苯基）環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算 值：475.1 ;實測值：476_1(M + +1). 實施例 40 合成1-(3-氟-4-(5-( 1-(4-氟笨基）環丙基）噻唑并[5，4-b] °比啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸
步驟 於0C ’對二異丙基胺（1.3 9mL， 10.1 mmol)於 20 mL THF之溶液添加丁基鋰（4.02mL，lO.Ommol)。10分鐘後， 添加三丁基錫（2.45mL，9.2 3 mmol)。10分鐘後，冷卻反應 混合物至-78 °C且歷時1 〇分鐘藉由針筒分為小部份地缓和 添加 1-(4-氟苯基 0_(l_〇9mL, 9.05mmol)於 lOmLTHF 之 溶液。10分鐘後’添加三乙基胺（9.43mL, 6 7.9mmol)與曱 烷磺醯氯（2.80mL，36.2mmol)且使浴隔夜後停止。反應混合 176 201000099 物以50 mL己烷處理後過濾，以己烷清洗。濾液以CAN 萃取且己烷層以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮。使用C_ 1 8矽 膠純化，使用DCM/CAN沖提，而製得呈油之三丁基0-(4-氟苯基）乙烯基）錫烷。 步驟2 I 化铯（0.310g，2.04mmol)、鐵化銅（I)(〇.〇194g， 0.102mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.0590g，0.0510mmol)、 1 -((4-(5-氣噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）-3-氟苯基）曱基）氮雜環 丁烷-3-羧酸甲酯（0.400g，1.02mmol)、三丁基（1-(4-氟苯基）-乙稀基）錫烧（0.504g，1.22mmol)於2 mL DMF之漿狀物， 密封且加熱至45 °C隔夜。反應混合物變成紫/黑色且使其 於環境溫度靜24小時。反應混合物以EtOAc稀釋且通過矽 藻土過濾後，濾液以水清洗。移除水層且EA層以DCM處 理直到僅有少許混濁，有機層以硫酸鎂脫水，過濾後於真 空濃縮。所得物直藉由矽膠層析純化，0至1 00% EA/己烷 而獲得呈橙色固體之1-((3-氟-4-(5-( 1-(4-氟苯基）乙烯基） 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲 酯。MS(ESI) m/z :計算值：477.1 ;實測值：478.1(M++1). 步驟 3
對第三丁醇鉀（0.080g，0.71 mmol)於三甲基碘化亞颯 (0.16呂，0.71111111〇1)於2 111[〇]^30之溶液，緩慢滴加1-((3-氟-4-(5-( 1-(4-氟苯基）乙烯基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基） 甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（〇.170g, 0.36mmol)於2 mL 177 201000099 THF之溶液，以1 mL清洗。溶液變顏色。3〇分鐘後，反 應混合物以飽和NI^Cl水溶液與Et〇Ac中止反應。有機 層以水m洗後’以鹽水清洗，鹽水，以硫酸納脫水，過壚 後於真空濃縮。此物質以DCM處理後吸附至1 ·5 g矽膠 且通過Redi-Sep®預填充矽膠管柱〇2 g)，使用〇至ι〇〇0/〇 EtOAc/己烧。濃縮含產物之分液而提供呈黃色固體之丨_((3_ 氟-4-(5-(1-(4-氟苯基）-環丙基）噻唑并[5,4_1)]11比啶_2_基）苯 基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值： 491.2 ;實測值：492.l(M++l). 步驟 4 自1-((3-氟-4-(5-(1-(4-氟苯基）環丙基噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烧·3_羧酸甲酯（〇〇64g， 0.13mmol) 根據酯水解之一般方法合成而獲得呈黃色固 體之1-((3-氟-4-(5-( 1-(4-氟苯基）環丙基）_噻唑并[、‘…吡 啶-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁炫_3_羧酸。MS(ESI) m/z :計 算值：477.1 ;實測值：47 8.1(M + +1；). 實施例 41 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丁基）D塞唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸 178 201000099
C02H
步驟 1 氬氣中，裝設有添加漏斗之3-頸燒瓶中之nn - ，一甲基 乙醯胺（0.320mL，3.46mmol)於 30 mL 無水 i，2_Dce 之容 液，以冰/鹽冷卻至-17 °C。歷時2分鐘藉由針筒添加三氣 甲烷橫酸酐（0.679mL，4.04mmol)後反應混合物變成黃色且 溫度升至-13 °C。5分鐘後，歷時1〇分鐘經由添加漏斗緩 慢滴加 2,6-二-第三丁 基吡啶（〇.893mL，4.04mmol)與 2-(2- 氟-4-曱基苯基）-5-(1-苯基乙烯基）噻唑并[5,4-b]"比咬（1.00g 2.89mmol)於15mLDCE之溶液。反應裝設水冷式迴流冷凝 器且置於110°C油浴中。1小時後，使反應混合物冷卻至環 境溫度隔夜。添加4 5 m L水，反應混合物再次加熱至11 〇 °C。7小時後，冷卻反應混合物，分離層且水層以DCM萃 取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮。粗製物質 吸附至5 g矽膠且經由矽膠層析純化，〇至1 〇〇〇/〇 EA/己烷 而獲得含有所欲產物之黃色固體。該固體進一步藉由乙醚 粉碎純化而獲得呈淡黃色固體之3-(2-(2-氟-4-甲基苯基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基）-3-苯基環丁酮。MS(ESI) m/z : 計算值·· 388.1 ;實測值：389.1(M++1). 步驟2 179 201000099 氮氣中，對於對-曱基苯磺醯基聯胺（0,036g, 〇 19mm()1) and 3-(2-(2-氟-4-甲基苯基）嗟。坐并[5,4-b]0比咬-5-基）-3-苯 基環丁酮（0.05Og, 0.1 3mmol)於 0.3 mL MeOH 之濃漿狀物， 經由滴管添加氰硼氫化鈉（〇·〇〗6g, 〇 26mmol)與氣化鋅於 THF(0.26mL，0.13mmol)之 0.5M 溶液於 0.26 mL MeOH 之預 混懸浮物。密封混合物且加熱至70。(：、3小時。反應混合 物吸附至600 mg矽膠且乾燥◊經由矽膠層析純化，12g， 0至50% EA/己烷以提供呈黃色油且緩慢固化之2_(2_氟_4_ 曱基本基）-5-(1-苯基環丁基）_嗟嗤并[5,4-b]e比咬。MS(ESI) m/z :計算值：374.1 ;實測值：375.1(M + +1). 步驟 3 2-(2-氟-4-甲基苯基）-5-(1-苯基環丁基）噻唑并[5，4_b] 11 比啶（0.059g，0.16mmol)、AIBN(0.013g, 0.079mmol)與 N- /臭琥拍酿亞胺（0.034§，0.19111]11〇1)於11111^(1；(1；14之毁狀物， 於密封管中加熱至1 00 °C、30分鐘。反應混合物變澄清後 形成沉澱。使其攪拌3 0分鐘更久後，冷卻且使其靜置隔 夜。移除溶劑且粗製物以氮雜環丁烷-3-羧酸曱酯鹽酸鹽 (〇，14g, 〇.95mmol)與 N，N-二異丙基乙基胺（〇.27mL， 1.6mmol) ’與1 mL DMF處理。密封溶液且加熱至1〇〇 、 3〇分鐘。冷卻反應混合物至〇 且以飽和NaHC03水溶液 中止反應。 反應混合物於飽和NaHC03水溶液與EA之 間劃分’有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後 於真空濃縮。所得物質溶解於2 mL THF且以NaOH 1.0 180 201000099 M(0.47mL，0.47mmol)處理。1小時後，反應混合物於氮氣 流中濃縮且以2 mL DMSO與TFA處理直到產生溶液。過 濾溶液且經由rpHPLC純化，1〇至i〇〇〇/0 TFA/CAN於 TFA/H20而獲得呈灰白色固體之1_(3_氟_4_(5-(1-苯基環丁 基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸三 氟乙酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值： 474·1(Μ++1). 實施例42 合成2-胺基- 2-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4 _b] n比咬-2-基）苯乙基）丙烧-1,3 -二醇鹽酸鹽
步驟 1 氣氣中’ CsC03(0.420g，1.29mmol)與乙醯胺基丙二酸 二乙酯（〇.560g，2.58mmol)於6 mL DMSO之聚狀物授拌2 小時。添加成固體之2-(2-氟-4-乙烯基苯基）_5_(1_苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]吡啶（0.400g，1.07mmol)且密封反應混合 物加熱至3 5 °C、3小時。此澄清且為紅色之反應混合物以 冰與1N HC1水溶液中止反應直到為酸性，於水與EA之間 181 201000099 劃分。有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於 真空濃縮。此物質以DCM處理且通過Redi-Sep®預填充 矽膠管柱（40 g)，使用0至60% EtOAc/己烷。濃縮含產物 之分液而提供呈白色固體之2-乙醯胺基-2-(2-(3-氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]°比啶-2-基）苯基）乙基） 丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：589.2 ;實測值： 590·l(M++l)· 步驟2 對 CaCl2(0.188g，1.70mmol)於 1.3 mL 水之溶液，添加 2 -乙醯胺基- 2- (2-(3-|L-4-(5-(l -苯基環丙基）嗟唾并[5,4-b] °比啶-2-基）苯基）乙基）丙二酸二乙酯（0.4〇〇g, 〇.678mmol)於 約總量15 mLEtOH之溶液。對此漿狀物添加NaBH4(〇.128g， 3.39mmol)。此混合物起泡且變溫熱，簡略以冰浴冷卻後， 使其於環境溫度攪拌隔夜。添加1 〇 mL THF，接著添加另 外的NaBH4(0.128g，3.3 9mmol)。5小時後，反應混合物於 真空濃縮，於DCM與IN HC1水溶液之間劃分，以j)C萃 取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。此 物質以10% MeOH於DCM處理且吸附至2 g矽膠，乾燥 且通過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（4〇 g)，使用〇至1〇% MeOH/DCM。濃縮含產物之分液而獲得呈白色固體之 N-(4-(3-氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 苯基）-1-羥基-2-(羥基曱基）丁烷_2_基）乙醯胺。MS(esi) m/z :計算值：505.2 ;實測值：5〇6 〇(m + +1) 182 201000099 步驟 3 N-(4-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嚷唾并[5,4-b]e比咬-2- 基）苯基）-1-羥基-2-(羥基甲基）丁烷-2-基）乙醯胺（〇.2〇5g， 0.405mmol)於6 mL之5N HC1水溶液之聚狀物，於密封管 中加熱至1 20 °C。產生澄清黃色溶液，1小時後形成白色 沉殿。加熱混合物隔夜而獲得灰色混合物，將其冷卻且經 由玻璃介質過濾，以水與EtOH清洗，真空乾燥固體而獲 得呈灰白色固體之2-胺基-2-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基） 嘆。坐并[5,4-b]n比咬-2 -基）苯基）乙基）丙烧-i，3 -二醇鹽酸 鹽。MS(ESI) m/z :計算值：463.2 ;實測值：464.1 (M++1). 實施例 43 合成磷酸二氫（消旋）-2-胺基-4·(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]D比啶-2-基）苯基）-2-(羥基甲基）丁基醋
OH
OH
2-胺基-2-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 0比咬-2-基）苯基）乙基）丙烧-1,3-二醇鹽酸鹽（〇,〇75g，
0.15mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（〇.〇65mL，0.37mmol)與 二乙氧基乙炫i(0.041mL，0.22mmol)於 0.75 mL DMF 之漿狀物，於密封管中加熱3小時。冷卻棕色溶液且於EA/ 183 201000099 水之間劃分，有機層以IN HC1水溶液、飽和NaHC03水溶 液、鹽水清洗後，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。HC1 層以IN NaOH水溶液中和且以DCM萃取，合併之有機層 脫水且於真空濃縮而獲得另外的物質，其與EA萃取物合 併而獲得棕色油。經由矽膠層析純化，12g，0至1 0% MeOH/DCM以提供不純混合物。該不純混合物以1.2 mL DCM 與 1H-四唑於 CAN之 3 重量％溶液（0.82mL, 0.28mmol) 處理，氮氣中，於〇°C添加二-第三丁基二異丙基磷醯胺 (0.087mL, 0.28mmol)。使反應混合物溫熱至環境溫度。1 小時後，冷卻反應混合物至〇 °C且以m-CPBA(77重量 %)(0.083g, 0.3 7mmol)處理。反應混合物立即變澄清。30分 鐘後，反應混合物以飽和N a H C Ο 3水溶液與E A中止反 應。有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃 縮為黃色油。該油於2 mL EtOH提取且於環境溫度快速攪 拌中添加0.5 mL濃HC1 。密封反應且加熱至80 °C、20 分鐘後冷卻至環境溫度。移除溶劑且所得固體於MeOH提 取，藉由 HPLC 純化，5 至 100% ACN/TFA 於 H20/TFA ; 合併含產物之分液且於真空濃縮而獲得白色固體，其於 MeOH中簡略地以超音波處理，過濾，以MEOH清洗後以 DCM清洗。所得白色固體於真空乾燥而獲得磷酸二氫（消 旋）-2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吼啶 -2-基）苯基）-2-(羥基曱基）丁基酯 MS(ESI)m/z:計算值： 543.1 ;實測值：544.0(M + +1). 184 201000099 實施例 44 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[4,5_b]„比咬 -2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸三氟乙酸鹽 co2h
步驟 1 於50 °C，對6-氣吡啶-2-胺（20.0g，156mmol)與三乙基 胺（23.7mL，171mmol)於100 mL甲苯，經由針筒滴加三甲 基乙醯氣（19.6mL，163mmol)。攪拌反應混合物且最終變成 固體質塊。50mL甲苯。加熱反應混合物隔夜後使其冷卻 至環境溫度。反應混合物以400 mL之2N HC1水溶液中止 反應，以300 mL EtOAc稀釋。有機層以水、鹽水清洗，以 硫酸鈉脫水，過濾後濃縮為固體。該固體溶解於最少體積 之熱MTBE(50°C )且於攪拌中添加約300 mL己烷。靜置， 晶體形成，藉由過濾收集該晶體，以己烷清洗而獲得全部 之N-(6-氣吡啶-2-基）三甲基乙胺。MS(ESI) m/z :計算值： 212.1 ;實測值：213.2(M++1). 步驟 2 於-78°C，對N-(6-氣吡啶-2-基）三甲基乙胺（2.〇〇g， 185 201000099 9.40mm〇l)於25mLTHF之溶液，歷時2分鐘緩慢滴加丁 基鋰2.5 Μ於己烷（9.40mL, 23.5mmol)。5分鐘後，反應混 合物溫熱至0 °C後，回至-10。(：（冰/鹽水）與至_2〇 〇c(冰/ 鹽）。使反應混合物於此溫度攪拌1.5小時。冷卻反應混合 物至-7 8 °C且經由針筒滴加六氯乙烷（3 34g，14 1111111〇1)於 7.5 mL THF之溶液。移除浴且反應混合物溫熱至環境溫 度。反應混合物於飽和Nt^Cl與EhO之間劃分。有機層以 水清洗一次、以鹽水清洗一次後’有機層以無水硫酸鈉脫 水’過遽後於真空濃縮。此物質溶解於於DCM經石夕膠管 柱純化，80g，5至50% EA/己烷。合併含產物之分液後濃 縮而獲得呈固體之N-(3,6-二氣°比咬-2-基）三曱基乙胺。 MS(ESI) m/z :計算值：246.0 ;實測值：247.0(M + +1). 步驟3 N-(3,6-二氣吡啶-2-基）三甲基乙胺（l.83g，7.41mmol) 於75 mL之5N HC1水溶液之漿狀物，以水冷卻迴流β比咬， 於115°C浴中加熱隔夜，而製得澄清黃色溶液。冷卻反應混 合物且倒至冰上後以1 ON NaOH鹼化。所得白色沉澱以 DCM萃取且合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於 真空濃縮而獲得呈灰白色固體之3,6-二氣吡啶-2-胺。 MS(ESI) m/z :計算值：162.0 ;實測值：163·0(Μ + +1). 步驟 4 3,6-二氣吡啶-2-胺（0.772g，4.74mmol)、碳酸鈉（2.01g, 18.9mmol)與碳光氣（〇.726mL，9.47mmol)於 6 mL DCM 之混 186 201000099 合物，於密封管中加熱至55 〇C 、36小時。經由介質過濾 反應，以DCM清洗且此物質吸附至6 g矽膠且乾燥。此 物質藉由石夕膠層析純化，4 0 g，0至1 0 0 % EA/己烧而獲得 3,6-二氯-2-異硫氰基 β比咬。NMR(400 MHz，DMSO-A) dppm 8.19(d,y=8.5 Hz, 1 H) > 7.59(d,7=9.5 Hz, 1 H). 步驟 5 於- 78C ’對2-(4 -漠-3 -氟苯基）-1，3 -二氧雜環己烧 (〇.900g，3.45mmol)於1〇 mL THF之溶液，緩慢滴加丁基 鋰2.5]\4於己炫(（1.52111[，3.79111111〇1)。30分鐘後，經由針 筒緩滴加2,6-·一 >臭_3 -異硫孔基-β比咬（2.25g，7.66mmol)於 3 mL THF之溶液。暗棕色之反應混合物攪拌1 5分鐘且藉 由飽和NlCl水溶液中止反應後溫熱至環境溫度。反應混 合物於飽和ΝΗβΙ與DCM之間劃分。水層以DCM萃取且 合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。此 物質以 10 mL DMF 與 Na2CO3(0.731g，6.89mmol)處理且於 密封管中加熱至100 °c隔夜。冷卻反應混合物且於水與 DCM之間劃分。水層以DCM萃取且合併之有機層以水清 洗後，以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。真空移除 殘餘之DMF且此物質懸浮於MTBE，過濾，清洗與真空乾 燥而獲得呈淡橙色固體之2-(4-(1，3-二氧雜環己·2_基）_2_氟 笨基）-5-氣噻唑并[4,5-b]°比啶。MS(ESI) m/z :計算值： 350.0 ;實測值：351.0(M++1). 步驟6 187 201000099 (amphos)2PdCl2(0.0333g, 0.0470mm〇l)、碳酸鉀（〇 442g, 3.20mmol)、1-苯基乙烯基硼酸（0.306g, 2.07mmol)與 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-1苯基丨^-氣^塞嗤并[4,5_b] 吡啶（0.330g, 0.941 mmol)於4.5 mL二氧雜環己烷與1 mL 水之漿狀物，以氬氣沖洗，密封且加熱至8〇。(：隔夜。冷 卻反應混合物且以水與DCM處理。水層以DCM萃取且合 併之有機層以硫酸納脫水，過濾後於真空濃縮。殘質懸浮 於2 mL MTBE，過濾’以1 mL MTBE清洗，而製得呈灰色 固體之2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基乙 烯基）噻唑并[4,5-b]吡啶》 MS (ESI) m/z :計算值：418.1 ; 實測值：419·0(Μ + +1). 步驟 7 三甲基埃化亞石風（0.16g, 0.72mmol)與第三丁醇鉀 (0.080g，0.72mmol)合併於1.5 mL DMSO而獲得澄清溶液。 滴加2-(4-(1,3 - 一氧雜環己-2 -基）-2 -說笨基）-5-(1-苯基乙稀 基）嚷唑并[4,5-b]吡。定（0.200g, 〇.48mmol)於 4 mL THF 之漿 狀物，以1 mL THF清洗。攪拌反應混合物隔夜後以飽和 ΝΗαΐ水溶液與EtOAc中止反應。有機層以水、鹽水清洗， 以硫酸鈉脫水，過濾且於真空濃縮。此物質以DCM處理且 通過Redi-Sep®預填充矽膠管柱（12g)，使用〇至7〇0/〇 EtOAc/己烷。濃縮含產物之分液而提供呈淺黃色固體之 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻 唑并[4,5-b]吼啶。MS(ESI) m/z :計算值：432.1 ;實測值： 201000099 433.1(M + +1). 步驟 8
2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙 基）嗔峻并[4,5-b]°比咬（0.064g，0.1 5mmol)溶解於 1 mL THF 與1 mL之5N HC1水溶液，加熱至80 °C 、1小時。冷卻 反應混合物後形成沉澱。 反應混合物以冰與1 〇 n NaOH 處理後，以DCM萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過滤 後於真空濃縮而獲得淡橙色固體。此固體溶解於1 mL Dcm 且以氮雜環丁烷-3-羧酸（0.045g，0.44mmol)、乙酸（〇 〇43mL, 0.74mmol)與1 mL MeOH處理。1小時後，添加氰硼氫化鈉 (0.0093g，〇.i5mmol)。30分鐘後’反應混合物於氮氣流中 濃縮，溶解於DMSO+TFA且藉由rpHPLC純化，15至1〇〇% ACN/TFA於H20/TFA，合併含產物之分液且濃縮而獲得呈 白色固體之1·(3-|^-4-(5-(1-苯基環丙基）嗔唾并[4,5-b]〇比 咬-2-基）本甲基）氮雜環丁烧_3-叛酸三氟乙酸鹽。ms(esi) m/z :計算值：388 1 ;實測值：389 1(]VI + +1). 實施例45 s成1-(3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）嗟唾并[4,5_c]a比咬 -2-基）苯曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸三氟乙酸鹽 189 201000099
步驟 1 對 4,6-二氣吡啶-3-胺（2.00g，12mmol)與碳酸鈉（3,4g， 32mmol)於lOmLDCM之攪拌中的漿狀物添加硫光氣 (1.2mL, 16mmol)。密封橙色混合物且使其於環境溫度靜置 隔夜。過濾反應混合物’以DCM清洗與濾液於真空濃縮而 獲得呈燈色固體之2,4 -二氣-5-異硫氰基比咬。MS(ESI) m/z :計算值：203.9 ;實測值：204.9(M++1). 步驟 2 氬氣中，於-78C，對2-(4-、;臭-3-氟苯基）-1，3-二氧雜環 己烧（3.12g，11.9mmol)於40 mLTHF之溶液緩慢滴加丁基 鐘於己烧之2.5]^溶液（5.261111^，13.1111111〇1)。所得溶液使其 於-78 °C攪拌1小時，於此時點經由接管緩慢添加於環境 溫度之2,4-二氯-5-異硫氰基吡啶（2 45g，n 9111111〇1)於1〇 mL THF之溶液。使暗紅色反應混合物攪拌丨5分鐘後自浴 移除且緩慢添加飽和ΝΗ,α水溶液中止反應。反應混合物 以40 mLMTBE稀釋且有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉 脫水，過濾後於真空濃縮。所得物質以碳酸鈉（丨9〇g， y.9mmol)與10mLDMF處理。反應於氮氣中加熱至8〇 C。另外的5 mL DMF添加至所製得知可授摔漿狀物。另 190 201000099 外30分鐘後，稍微冷卻反應混合物且以100 mL水處理。 攪拌10分鐘後，過濾混合物，以水與MeOH清洗。收集固 體且於真空乾燥而獲得紅棕色固體之2-(4-( 1，3-二氧雜環 己-2-基）·2-氟苯基）-6-氯噻唑并[4,5-c]吼啶。MS(ESI) m/z :計算值：350.0 ;實測值：351.0(M + +1). 步驟 3 2-(4-(1,3 -二氧雜環己-2 -基）-2 -氟苯基）-6 -氣嗟嗤并 [4,5-c]°比咬（l.OOg，2.85mmol)、（Amphos)2PdCl2(0.0505g， 0.0713mmol)、碳酸斜（1.34g，9.69mmol)、1-苯基乙烯基棚 酸（0.92 8 g，6.27 mmol)於 12 mL二氧雜環己炫與3 mL水 之漿狀物，於密封管中加熱至60 °C隔夜。添加另外的 (Amphos)2PdCl2(0.0505g，0.0713mmol)且溫度升至 90 °C。2 小時後，冷卻均質的反應混合物，且以水與DVM處理。有 機層以DCM萃取且合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於 真空濃縮。固體懸浮於MTBE，過濾而獲得呈灰白色固體 之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-6-(1-苯基乙烯 基）-β塞 *坐并[4,5_〇]°比咬。MS(ESI) m/z:計算值：418.1 ; 實測值：419.0(M++1). 步驟 4 對第三丁醇鉀（0.201g，1.79mmol)與三曱基埃化亞硬 (0.3 94g，1.79mmol)於5 mL DMSO之澄清溶液，快速添加 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2·氟苯基）-6-(1-苯基乙烯基）噻 11坐并[4,5-c]"比咬（0.500g, 1 · 1 9mmol)於 20 mL THF 之混濁混 191 201000099 合物。4小時後’反應混合物於EA與飽和NH4C1水溶液 之間劃分’有機層以水、鹽水清洗’以硫酸鈉脫水’過濾 後於真空濃縮。所得物質於DCM提取後過濾。收集濾液 且吸附至2g矽膠且於真空乾燥。所得物質藉由矽膠層析 純化，40g，0至100% EA/己烷而獲得呈白色固體之 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-6-(1-苯基環丙基）噻 唑并[4,5-c]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：432.1 ;實測值： 433.0(M++1). 步驟 5 2-(4-(1,3 -.一乳雜環己-2 -基）-2 -氟苯基）-6-(1-苯基環丙 基）-噻唑并[4,5-〇]°比咬（0.1428,0.3 3111111〇1)於2!111^丁11?與2 mL 5N HC1之漿狀物，加熱至70 °C、2小時。冷卻反應混 合物且以冰與1〇 N NaOH處理直到為鹼性。混合物以DCM 萃取且合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而 獲得黃色固體。此物質與氮雜環丁烷_3_羧酸（〇1〇〇g， 〇.98mmol)於 1.5 mL DCM、乙酸（〇 〇99g，i 6mm〇i)與 i $ mLMeOH和並且攪拌隔夜。添加氰硼氫化鈉（〇〇2ig, 0.33mmol)且於3〇分鐘後濃縮反應混合物，溶解於dMs〇 與TFA ’過濾且藉由rpHpLC純化，丨〇至i 〇〇% acn/tfa 於水 / T F A。ju 人立 、 σ併3產物之分液且於真空濃縮而獲得呈白色 固體之丨-(3·氟-4-(6_(1 •笨基環丙基）嘆唾并[4,5 c]d比啶-2_ 基）苯甲基）氮雜環丁烧-3-竣酸三敦乙酸鹽。MS(ESI) •计算值：4 s Q 1 ·举、a丨从 + 459·1，實測值：460.1(M + +1)· 192 201000099 實施例 46 合成1-(3-胺基-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并 啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟 1 氮氣中’ 3-胺基-6-(1-苯基環丙基）。比咬_2(ih)-硫酮 (l.OOg，4.13mmol)與4-(氣羰基）_3-硝基苯甲酸曱酯（l llg， 4.54mmol)於1〇 mL曱苯之漿狀物，以水冷式迴流冷凝器 於120 C油浴加熱。起泡消退後，經由冷凝器添加 ((18,411)-7,7-二曱基-2-酮基雙環[2.2_1]庚_1-基）曱烷續酸 (〇.479g, 2.06mmol)且持續加熱30分鐘。漿狀物以5 mL甲 苯處理且持續加熱隔夜而獲得暗棕色溶液。冷卻反應混合 物至環境溫度，以EtOAc稀釋，以水、飽和碳酸氫納水溶 液與鹽水清洗。有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮 而獲得標色油。經由矽膠層析純化，4〇g，〇至3〇% EA/己 烷而製得呈淡棕色油之3_硝基_4·(5_(1_苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶_2_基）苯曱酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值： 431.1 ;實測值：432.〇(Μ++1). 193 201000099 步驟 2 對3-硝基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯甲酸甲酯（1. l〇g，2.5mmol)於THF與曱醇（〇 3 lmL 7.6mmol)之0°C溶液添加硼氫化鋰於四氫吱喃之2 〇M .、容液 (1.9mL，3.8mmol)。於環境溫度攪拌反應混合物且於完成後 冷卻反應混合物至0 °C且小心地以冰與飽和NH4C1水溶 液中止反應。反應混合物於DCM與飽和NH4C1水溶液之 間劃分，且以DCM萃取。合併之有機層藉由矽膠層析純 化’ EA/己烷梯度’而製得呈橙色固體之（3_硝基“-('ο-本基環丙基）喧°坐弁[5,4-b]°比咬-2-基）苯基）甲醇。MS(ESI) m/z :計算值：403.1 ;實測值：403.8(M++1；). 步驟 3 於0°C ’對（3-确基-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤并[5,4-b] 0比咬-2-基）苯基）甲醇（0.394g, 0.977mmol)與三苯基膦 (0.294mL, 1.27mmol)於1 0 mL DCM之近乎澄清的溶液， 一次添加四溪化碳（0· 11 4mL，1 · 1 7mmol)。使反應混合物擾 拌1小時後，以3.5 g矽膠處理後乾燥。經由矽膠層析純 化，40g，〇至30% EA/己烷而製得呈橙-黃色固體之2-(4-(溴 甲基）-2-硝基苯基）-5-(1-笨基環丙基）°塞。坐并- [5,4-b]e比咬。 MS(ESI) m/z :計算值：467.0 ;實測值：467.6(M++1). 步驟4 2-(4-(溴曱基）-2·硝基苯基）-5-(1-苯基環丙基）-噻唑并 [5,4-b]吡啶（0.363g, 0.778mmol)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯 194 201000099 鹽酸鹽（0.354g，2.34mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（0.812mL， 4.67mmol)於3 mL DMF之混合物，於密封小管中加熱至80 °C、1小時。冷卻反應混合物且使其靜置隔夜。次日早晨， 反應混合物以冰、飽和NaHC03水溶液與EA處理。有機層 以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。經 由矽膠層析純化，40g，0至10% MeOH/DCM而製得呈黃 色油之1-((3-确基-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟《坐并[5,4-b]°比咬 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯。MS(ESI) m/z : 計算值：500.2 ;實測值：500.7(M + +1). 步驟 5 1-((3-硝基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸己眨（0.3 90g, 0.7 8mmol) 與10%鈀碳、50%水，（0.41 g)與ν,Ν-二異丙基乙基胺 (0.27mL，1.6mmol)之漿狀物，以氫氣球處理且快速攪拌2 小時後，以氮氣充洗，通過矽藻土過濾，以Me〇H/DCM清 洗。濾液於真空濃縮且殘質藉由矽膠層析純化，4〇g，2〇 至100%EA/己烷而獲得呈黃色固體之丨_((3_胺基_4_(5_(1_ 苯基環丙基）嗟》坐并[5,4-b]n比咬-2-基）笨基）曱基）氮雜環丁 烷-3-羧酸甲醋。MS(ESI) m/z :計算值：47〇 2 ;實測值： 470.8(M++1). 步驟 6 自W(3-胺基_4_(5·(1•笨基環丙基）嘆唾并[5,4仲比啶 -2-基）苯基）甲基）氣雜環丁炫_3_竣酸甲醋（〇i〇〇g， 195 201000099 0.21 mmol)，根據酯水解之一般步驟合成而獲得呈黃色固體 之1-(3-胺基-4-(5-(1-苯基-環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基） 苯曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算值： 456.2 ;實測值：457·1(Μ++1). 實施例 47 合成1-(4-(5-(1-環己基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-3-氟苯曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸三氟乙酸鹽 co2h
步驟 1 氬氣中，於0°C，對9-溴-9-硼雙環[3.3.1]壬烷於DCM 之1M溶液（3 3mL, 33mmol) ’歷時10分鐘經由針筒分為小 部分緩慢滴加乙炔基環己烧（3，6mL，28mmol)。使反應混合 物攪拌3小時’於此時點，歷時20分鐘分為小部份滴加乙 酸（4.8mL，8 3 mmol)。另外1小時後，緩慢添加氫氧化鈉 (17mL，166mmol) ’接著謹慎添加過氧化氫（8.5mL， 83mmol)。使反應混合物快速授拌1小時後，溫熱至環境 度。反應混合物於己炫與水之間劃分，有機層以與飽和石炭 酸氫鈉水溶液與鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過漉後於真办 196 201000099 濃縮。所得液體經3 cm矽膠墊過濾，以200 mL己烷清洗 且滤液於真空濃縮而獲得呈澄清/無色油之粗製（1 _漠乙婦 基）-環己烧’其不經進一步純化即使用。 步驟 2 碘化銅（1)(0.0159g，0.0835mmol)、氟化铯（〇.380g， 2.5 0mmol)、（1-溴乙烯基）環己烷（〇.947g，5.01mmol)、肆（三 苯基膦）把（〇)(〇.〇965g，0.0835mmol)與 2-(4-(1,3-二氡雜環 己-2 -基-氣本基）-5-(二甲基踢烧基）-n塞α坐并[5,4-b]e比咬 (0.800g，1.67mmol)於 7.5 mL DMF 之混合物於 55。(：加熱數 小時。冷卻反應混合物，以EA稀釋且通過矽藻土過遽。 有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃 縮而獲得固體，該固體吸附至矽膠經矽膠管柱純化，〇至 40至100% EA/己烷而獲得呈灰白色固體之2_(4-( ι，3-二氧 雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-5-(1-環己基乙稀基）售嗤并[5，4-b] 吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：424.2 ;實測值：425.1(M++1). 步驟 3 對三甲基埃化亞硪（〇.385g, 1.75mmol)與第三丁醇钟 (0.196g，1.75mmol)於4 mL DMSO之溶液快速地添加 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-環己基乙烯基） 噻唑并[5,4-b]吡啶（0.371g，0.874mmol)於 THF 之溶液（8 mL 最小體積）。反應混合物變成淡紫色。密封反應且加熱至60 。4小時後，冷卻反應混合物，以飽和NH4C1水溶液中 止反應，以EtOAc稀釋’有機層以水、鹽水清洗’以硫酸 197 201000099 鈉脫水’過濾後於真空濃縮。所得橙色油/固體藉由矽膠層 析純化，40g，〇至40% EA/己烷而獲得呈白色固體之 2-(4-(1，3-二氧雜環己_2-基）_2-氟苯基）_5_(1_環己基環丙基） 噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：438.2 ;實測 值：439.1(M++1). 步驟 4 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-環己基-環 丙基）-。塞°坐并[5,4-b]0比咬（0.157g，0.36mmol)於 4mL 之 1 : I THF/5N HC1水溶液之混合物，密封且加熱至7〇 〇c、1小 時。冷卻反應混合物，以冰與1 〇 N NaOH中止反應，於DCM/ 水之間劃分。水層以DCM萃取，合併之有機層以硫酸鈉脫 水，過濾後於真空濃縮。所得棕色固體以氮雜環丁烷·3_羧 酸（O.llg，l.lmmol)、2 mL DCM、乙酸（O.lOmL，1.8mmol) 與2 mL MeOH處理’使其攪拌1小時。添加氰硼氫化鈉 (0.022g，0.3 6mmol)且攪拌反應混合物30分鐘後，於真空 濃縮。所得固體溶液於〜3 mL DMSO + TFA與藉由rpHPLC 純化，10至100% TFA/ACN in H20/TFA。含產物之分液於 真空濃縮而獲得呈淡黃色固體之1-(4-(5-(1-環己基_環丙基） II 塞0坐并[5,4-b]e比咬-2-基）-3-氟苯曱基）氮雜環丁炫-3 -叛酸 三氟乙酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：465.2 ;實測值： 466.2(M + +1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) dppm 8.31 - 8.47(m, 2 H) » 7.63(d,J=l 1.5 Hz, 1 H) > 7.57(d,J=8.5 Hz, 1 H) , 7.53(d,/= 8.0 Hz, 1 H) » 4.48(s, 2 H) » 4.12 - 4.33(m, 4 198 201000099 Η)，3.57 - 3.71 (m，1 Η) ’ 1.49 - 1.83(m，6 Η)，1.21 (m，2 Η)， 0.82 - 1.04(m, 7 Η) 實施例 48 合成1-(4-(5-(1-環戊基環丙基）嗟唾并[5,4_bp比咬_2_ 基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸二乙基胺鹽 co2h 自乙炔基環戊烷與2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_基）_2_氟苯 基）-5-(二甲基錫烧基）售〇坐并[5,4-匕]。比交（〇8〇〇呂 1.67mm〇1)，根據前述實施例47合成所使用之步驟合成而 獲得1-(4-(5-(1-環戊基環丙基）噻唑并基）_3_ 氟苯甲基）-氮雜環丁炫^3 —羧酸二乙基胺鹽。MS(ESI) m/z :計算值：451.2 ;實測值：451.8(M++1). 實施例49 〇成1-(4_(5_二（環丙）基嘆嗤并[5,4-b]n比咬_2·基）_3-1 苯甲基)·氮雜環丁烷-3-羧冑1氟乙酸鹽 199 201000099
自乙炔基環丙烷與2-(4-(1 3--- j —孔雜環己-2-基）-2-氟苯 基）-5-(三甲基錫烧基）嗟嗅并[Kb]%。定（〇 π% 1.83mmol) ’根據前述實施例47人士 /〇成所使用之步驟合成而 獲得1-(4-(5 -雙（環丙）基嘆β坐并「54 μ 开L：>，4-b]吡啶-2-基）-3-氟苯曱 基）氮雜環丁烷-3-羧酸三氟乙酿越 1 瓶* G駿鹽。ms(ESI) m/z :計算 值：423.1 ;實測值：423.8(M++l). 實施例 50 合成1-(4-(5-(1-(4,4-二氟環己基）環丙基）售嗤并[5,4 b] 吼咬_2_基）_3·氟苯曱基）氮雜環丁燒_3_誠彡氣乙酸鹽
於0 C ’對4,4-二氟環己烷羧酸（2 〇〇g，I] 18lnrnol)於 100 mL THF之澄清溶液，油添加漏斗緩慢滴加曱基鋰於乙 醚之1.6Μ ’谷液（30.5mL，48,7mmo 1)。所得混濁混合物授拌 2小時後’以氣三曱基矽烷（24 74inL，195mmol)處理歷時 200 201000099 10分鐘滴加。移除浴且使澄清溶液攪拌i小時。添加5mL 1M HC1 7jc溶液且授拌反應混合物另外—小時。反應混合 物於真空濃縮至小體積，以Et2〇稀釋，有機層以水、飽和 NaHC03水溶液、#水清》先’以錢鎮脫水，過遽後於真空 濃縮而獲得呈澄清/無色油之不純的κ(4,4_二氟環己基）_乙 酮’其未經進一步純化即使用。 步驟 2 氬氣中，於-78。(：，對 NaHMDS 1.0 Μ 於 THF(8.41mL， 8.41mm〇l)K 8mLTHF，經由針筒滴加二氟環己基） 乙酮（1.24g，7.65mm〇l)於3mL 丁 HF。15分鐘後’經由接管 緩慢添加N-笨基雙-三氟甲烷磺醯亞胺（2 73g，7 65mm〇l) 於8 mL THF。使淡黃色反應混合物攪拌3小時，於此時點， 移除浴且添加飽和NaHC〇3水溶液，接著添加乙醚。有機 層以鹽水清洗，以硫酸鎂脫水，過濾後濃縮至約5 mL體積 後’ then藉由矽膠層析純化（以dcm負載）40g，0至20% EA/己烷，而製得不純之三氟甲烷磺酸“（七心二氟環己基） 乙烯基酯，其未經進一步純化即使用。 步驟3 自2_(4_(1，3·二氧雜環己_2_基）_2_氟苯基）_5_(三曱基錫 烷基）-噻唑并[5,4-b]吡啶（1.00g，2.087mmol)、三氟曱烷磺 酸1-(4,4-二氟環己基）乙烯基酯（〇 921g，3 13mm〇1)，根據 刖述實施例47合成所使用步驟之步驟2至*而獲得 1-(4-(5-(1-(4,4·二氟環己基）_環丙基）噻唑并[5,4b]ii比啶_2_ 201 201000099 基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸三氟乙酸鹽e MS (ESI) m/z :計算值：501.2 ;實測值：502.1 (M++1). 實施例 51 合成（R)-1-(4-(5-(1-(3,3-二氟環戊基）環丙基）噻唑并 [5，4-b]"比啶-2-基）-3-氟笨甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸與 〇卜（4-(5-(1-(3,3-二氟環戊基）環丙基）噻唑并[5,4-15]°比啶 -2-基）-3 -氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸
氮氣中’對1_羥基苯并三唑（7 91g，58 5mm〇1)、3_酮基 -1-環戊烧羧酸（5.〇〇g，39.0mmol)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1122g，58 5ιηηιοι)於44 mL DCM之 漿狀物’分為小部份添加N,〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽（5 7lg, 58.5mmol)接著添加三乙基胺（8 16mL, 58 5rnm〇l)。反應混 合物變溫熱且對剩餘之TFA天以冰浴冷卻，氮氣中，於環 境溫度攪拌2曰。反應混合物於真空濃縮且於EA(300 mL) 提取’以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，有機層以 硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮，而製得呈黃色油之（消 202 201000099 旋）-N-甲氧基-N-甲基-3-酮基環戊烧甲醯胺，其不經進一步 純化即使用。4 NMR(400 MHz，CDC13-c/) dppm 3.74(s, 3 H)，3.41 — 3.61(m，1 H)，3.23(s, 3 H)，2.52 — 2.64(m，1 H)， 2.34 - 2.50(m，2 H)，2.08 - 2.31(m，3 H). 步驟 2 氮氣中’對N-曱乳基-N-甲基- 3- _基環戊燒甲酿胺 (2.43g，14.19mmol)於30 mL曱苯之溶液，添加氟化試劑 deoxo-fluor® (7.05mL，38.3mmol)接著添加三氟乙酸 (0.219mL，2.84mmol)。密封反應且加熱至4〇 隔夜。冷 卻反應混合物，以EhO稀釋，於冰浴中冷卻至〇 〇c且於 快速攪拌下以75 mL之2N NaOH緩慢中止反應。分離水層 且以Eh〇萃取一次。合併之有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂 脫水，過濾後於真空濃縮。藉由石夕膠層析純化（5〇% EA/己 烷）而製得呈淡黃色由之（消旋）-3,3-二氟-N-甲氧基-N-曱基 環戊炫•甲酿胺。1H NMR(400 MHz, CDCl3-i/) dppm 3.71(s， 3 H)，3.29 - 3.43(m，1 H)，3.21(s，3 H)，2.17 - 2.54(m，3 H)，1.93 - 2.15(m，3 H). 步驟 3 於0°C ’對（消旋）-3,3-二氟-N-曱氧基-N-曱基環戊烷-曱醯胺（1.90g，9.83mmol)於20 mL THF之溶液，緩慢滴加 曱基鎂溴化物於乙醚之3.0m溶液（6.56mL, 19.67mmol；)。 反應混合物變成白色且為混濁。1.5小時後，反應混合物以 冰與IN HC1小心地中止反應，且以Et20稀釋。有機層以 203 201000099 鹽水清洗，以硫酸鎂脫水，過濾後於真空濃縮而獲得呈黃 色油之（消旋）-1-(3，3-二氟環戊基）乙酮。NMR(400 MHz CDC1W) dppm 3.03 - 3.19(m，丨 η)，2.22 - 2.48(m，2 Η)， 2.20(s，3 H)，2.03 - 2.16(m，3 H)，1.90 - 1.99(m, 1 H). 步驟 4 於-78°C ’對六甲基二矽烷基疊氮化鈉（i 〇 m於 THF)(9.36mL，9.36mmol)於 i〇 mL THF 之溶液，經由接管 緩慢滴加（消旋）-l_(3,3-二氟環戊基）乙酮（丨26g, 85〇nm〇i) 於THF。15分鐘後，經由接管滴加丨，〗，^三氟·N_苯基_N_(三 氟甲基續酿基）甲烧續酿胺（3.〇4g，8.50mmol)於THF之溶 液。3小時後，反應混合物以飽和NaHC03水溶液中止反 應且以EtsO稀釋。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂脫水，過 濾後於真空濃縮而獲得油。經由矽勝層析純化，〇至丨〇 % EA/己炫’而製得不純之三氟曱烷磺酸（消旋）4-(3,3-二氟環 戊基）乙烯基酯，其未經純化而使用於次一步驟。 步驟 5 氟化铯（1.664g，10.96mmol)、蛾化銅（I)(〇.〇42g， 0.219mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.253g，0.219mmol)、 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(三甲基錫烷基） 噻唑并[5,4-b]吡啶（2.10 g, 4.3 8 mmol)、三氟曱烧績酸1-(3，3-二II環戊基）-乙稀基醋（1.842g，6_57mmol)之漿狀物，合併 於10 mL DMF，密封且加熱至50 °C。反應混合物變成均質 後形成濃沉澱。冷卻反應混合物，以DCM稀釋，通過矽藤 204 201000099 土過濾後濃縮至16 g矽膠。經由矽膠層析純化，3〇% EA/ 己烷而製得1.5g之含有不純的（消旋）_2_(4_(1，3_二氧雜環 己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-(3,3-二氟環戊基）乙稀基）噻唑并 [5,4-b]吡啶之橙色固體。MS(ESI) m/z :計算值：446」； 實測值：447.1(M++1). 步驟 6 氮氣中’（消旋）-2-(4-(1，3-二氧雜環己_2_基）-2-氟苯 基）-5-(1-(3,3-一氟環戊基）_乙烯基）嘴唾并[5,4 _b]n比咬於Η mL THF提取且經由針筒於其中添加三曱基碘化亞砜 (1.479g，6.72mmol)與第三丁醇鉀（〇.754g，6 72mm〇im 1〇 mL DMSO之溶液。密封所得紅色溶液且加熱至7〇。匸、1 小時。冷卻反應混合物，以冰與飽和nh4C1水溶液中止反 應。反應混合物以DCM稀釋且以DCM萃取。合併之有機 層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。固體吸附至丨丨g矽 膠後乾燥’經矽膠管柱純化，以〇至7〇% Ea/己烷沖提。 含有產物之分液經合併與濃縮而獲得〇61 g之含有 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟笨基）_5_( 1-(3,3-二氟環戊 基）-環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶之不純黃色固體。MS(ESI) m/z :計算值：460.1 ;實測值：4611(m + +1) 步驟 7 2-(4-(1,3-二氧雜環己 _2_基）_2·氟苯基二氟 環戊基）-環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶以5 mL THF與5N HC1 處理，密封且加熱至70。〇、i小時。冷卻反應混合物，以 205 201000099 冰與ION NaOH中止反應直到為鹼性，以水與DCM稀釋。 水層以DCM萃取’合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於 真空濃縮而獲得棕色油。該油吸附至5 g矽膠後乾燥，藉 由矽膠層析純化，0至40% EA/己烷，而製得呈固體之（消 旋）-4-(5-(1-(3，3-二氟環戊基）-環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶 -2-基）-3-氟苯甲醛。MS(ESI) m/z :計算值：402.1 ;實測值： 403.0(M++1). 步驟 8 4-(5-(1-(3，3 -一說環戍基）環丙基）°塞β坐并[5,4-b]e比〇定 -2-基）-3-氟苯甲酸（〇.268g，0.666mmol)與氮雜環丁烧_3_羧 酸甲酯鹽酸鹽（0.202g，1.332mmol)之反應，根據還原性銨化 之一般步驟以提供甲基（消旋）_1-(4-(5-(1-(3,3-二氟環戊基） 環丙基）-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）-3-氟苯曱基）氮雜環丁烷 -3-羧酸。消旋物質藉由對掌性SFC(管柱：phen〇menex
Cellulose 2(250 X 21 mm，5 micron);移動相：85 : 15(A . B) ; A :液態C02 ; B :異丙醇（0.2% DEA)分離；流速：7〇 mL/min ; Oven/管柱 temp : 35。〇)而獲得（消旋）_ 1-(4-(5-(1-(3，3-二氟環戊基環丙基）噻唑并[5,4 b]吡啶_2一 基）-3-氟苯曱基）-氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯 (S)_l_(4-(5-(l-(3,3-二氟環戊基）_環丙基）噻唑并_[5,4_b]〇比 啶-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸曱酯兩者。 MS(ESI) m/z :計算值：5〇1 2 ;實測值：5〇2 〇(m + +i) 步驟 9 206 201000099 刀別地，1-(4-(5-(ι_(3,3_二氟環戊基環丙基）噻唑并 [5’4 b] tt疋_2-基）·3_氟笨甲基）氣雜環丁烧_3_叛酸甲醋之 鏡像異構物’根據酿水解之一般步驟處理而獲得 ()((5 (1 — I環戊基）環丙基）嘆β坐并[5,4-b]»比咬 -2-基）-3-氟-苯曱基）氤雜環丁烷_3_羧酸與 (3)-1-(4-(5-(1-(3,3-二1環戊基）_環丙基）嚷〇坐并[5,4_{^〇比 啶-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸兩者。ms(esi) m/z .計算值：487.2 ;實測值：487.8(M+ + 1). 實施例52 合成1-(3-氟-4-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基）環丙基）噻唑 并[5,4-bp比咬-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷·3_羧酸三氟乙酸 鹽 co2h
2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(三甲基錫烷 基）-嘆°坐并[5,4-1>]11比咬（1.00呂，2.08 7111111〇1)與四氫-211-派喃 -4-I1炭基氣（0.434mL, 2.92mmol)於1 5 mL甲苯之溶液，密封 且加熱至80 °C。4小時後沉澱形成。冷卻反應混合物，過 濾，以Et20清洗，固體於真空乾燥而獲得呈白色固體之 207 201000099 (2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-嗔β坐并[5,4-b]Dit咬 -5-基）（四氫- 2H-0底喃-4-基）曱酮。MS(ESI) m/z :計算值： 428.1 ；實測值：428.8(M++1). 步驟 2 於環境溫度，對（2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基） 嘆0坐并[5,4-b]。比咬-5-基）（四氫-2H-〇辰喃-4-基）曱酮（〇.4〇8g， 0.952mmol)於20 mL THF之漿狀物，經由針筒滴加三曱基 石夕院基氣化甲基鎮於THF之1.1M溶液（i.472mL, 1·6 19mmol)。反應混合物變澄清且為暗棕色。1〇分鐘後， 反應混合物變為淡撥色，冷卻至〇 °C且小心地滴加飽和 NI^Cl水溶液中止反應。反應混合物於飽和NH4C1與 DCM之間劃分。水層以DCM萃取3次，合併之有機層以 無水硫酸鈉脫水’過濾後於真空濃縮而獲得橙色固體。粗 製物於lOmLTHF提取且添加第三丁醇卸（〇128g， 1.143mmol)。反應混合物變成暗棕色。2小時後，添加另外 的第二丁醇钾（〇.128g，1.143mmol)。2小時後，反應混合物 於飽和NHjCl水溶液與DCM之間劃分。水層以DCM萃取， 合併之有機層以無水硫酸納脫水，過遽後於真空濃縮。固 體懸浮於最小體積量之MeOH，過濾，以MeOH清洗而獲 得呈白色固體之2-(4-(1，3-二氧雜環己_2_基）_2_氟苯 基）-5-(1-(四氫-211-哌喃-4-基）乙烯基）噻唑并[5,4_1)]吡啶。 MS(ESI) m/z :計算值：426.1 ;實測值：427.1 (M++1). 步驟 2 208 201000099 對2·(4-(1，3-二氧雜環己_2_基）-2_氟苯基）_5_(1_(四氫 -2H-派0南-4-基）乙烯基）售°坐并[5,4-b]°比咬（〇.2〇lg， 0.471 mmol)於2.5 mL THF之漿狀物添三曱基蛾化亞礙 (0.207g，0.943mmol) and 第三 丁醇鉀（0106g，〇 943mm〇1) 於2.5 mL DMSO之溶液。黃色漿狀物密封且加熱至6〇 °c。 6小時後，冷卻反應混合物’以冰與飽和NH4C1水溶液中 止反應。反應混合物於飽和NH4C1水溶液與DCM之間劃 分。水層以DCM萃取3次，合併之有機層以無水硫酸鈉 脫水’過濾後於真空濃縮。此物質藉由矽膠層析純化，〇 至50% EA/己烷，而製得呈固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-5-(1-(四氫- 2H-旅喃-4-基）環丙基）嘆唾并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：440.2 ;實測值： 441.1(M++1). 步驟 3 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-(四氫- 2H_ 哌喃-4-基）環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶（〇.〇68g, 0.154mmol) 於2 mL之1 : 1 THF/5N HC1之漿狀物密封且加熱至70 °C、2小時。冷卻反應混合物，以冰與1 on NaOH中止反應 直到為鹼性，且以水與DC稀釋。水層以DCM萃取，合 併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而獲得黃色 固體。以物質以氮雜環丁烷-3-羧酸（〇.〇47g, 0.463mmol)、
乙酸（0.044mL, 0.772mmol)、1.5 mL DCM 與 1.5 mL MeOH 處理’使其攪拌30分鐘。添加氰硼氫化鈉（9.7〇 mg， 209 201000099 0.154mmol)且使其攪拌3〇分鐘。濃縮反應混合物，於1
mL DMSO + TFA提取，過濾與藉由rpHPLC純化，TFA/ACN 於TFA/HiO之梯度。濃縮含產物之分液而獲得bp —氟 -4-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基）環丙基）-噻唑并[5,4-b]吡啶 -2-基）苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸三氟乙酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：467.2 ;實測值：468.1 (M++1). 實施例53 合成（2S，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1)]°比咬-2-基）苯基）-4-羥基吡洛啶-2-羧酸
2-(4-漠-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）嗔峻并[5,4-b]D比 啶（l.OOg，2.3 5mmol)於 25 mL THF 之溶液冷卻至 _78 °C。歷 時2分鐘滴加丁基鋰2.5 Μ於己烷（1.03mL，2,59mmol)而 獲得深紅色溶液。3 0秒後’歷時2至3分鐘經由針筒滴加 (S)- 4-酮基吡咯啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯（0.738 g, 2.59111111〇1)於3111[1'1^之溶液，紅色褪為黃棕色。2〇分鐘 後，反應混合物至於0 °C浴中；10分鐘後，以飽和nh4ci 水溶液中止反應’以DCM稀釋。水層以DCM萃取，合併 之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。經由矽膠層 210 201000099 析純化’ 4Gg’而製得G屬g之不純黃色油。此物質之一 I5伤（0.313 g)/；^解於二氟乙酸（〇99mL, 1而獲得黃 色溶液。5分鐘後，添加三乙基矽烷（1 〇mL, 6 4mm〇i)。反 應混合物為兩相且快速攪拌。15分鐘後，反應混合物以2 mL DCM稀釋且持續攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以3爪匕 DMS0稀釋’過濾與藉由rPHPLC純化，1〇至l〇〇〇/0 TFA/CAN 於H20/ACN，合併之含產物之分液於真空濃縮而獲得呈灰 白色固體之（2S，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯基）-4-羥基吡咯啶_2_羧酸。MS(ESI) m/z :計算值：475.1 ;實測值：476.0(M++1). 實施例 54 合成（2S,4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-2-羧酸三氟乙酸鹽 〇
OH 步驟 1 填酸奸（2.50g，11.8mmol)、（Amphos)2PdCl2(0.125g， 0.177mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜蝴雜 環己-2-基）苯基）-5-(1-苯基環丙基）°¾11坐并[5,4-1>]°比咬 (2.78g，5.89mmol)與（S)- 4-(三氟甲基磺醯基氧基）-iH-吼 211 201000099 嘻-1，2(2H，5H)-二羧酸 1-第三丁酯 2-曱酯（2.21g, 5.89 mmol ’ 根據參考文獻合成：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2007，2715)於 15 mL DMF 之漿狀物， 以氬氣沖洗’密封且加熱至80°C。6小時後，判斷反應烷 成’冷卻且通過矽藻土過濾以200 mL EtOAc清洗。濾液 以水、鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。經 由矽膠層析純化，EA/己烷梯度，而製得呈淡黃色固體之 (2S)- 4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比啶-2-基） 苯基）-2H-吡咯-l，2(5H)-二羧酸1-第三丁酯2-曱酯。 MS(ESI) m/z :計算值：571.2 ;實測值：572.1 (M++1). 步驟 2 (28)-4-(3-氟-4_(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-1)]°比啶 -2-基）苯基）-2H-吡咯-1，2(5H)-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯 (0.618g，l.lmmol)與 10 % 纪石炭、50% 水（0.58 g)合併於 燒瓶中，以氮氣與1 0 mL THF處理。反應混合物於H2氣球 下快速攪拌48小時。反應混合物以氮氣沖洗，過濾，以 DCM清洗且於真空濃縮。經由矽膠層析純化，40g，〇至 30% EA/己烷而製得成黃色泡沫物之（2S，4R)-l-tert-丁基 2-甲基4-(3-氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯。MS(ESI) m/z :計算值：573.2 ;實測值：573.7(M + +1). 步驟 3 對（2S，4R)- 4-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）-嘆*«坐并[5,4-b] 212 201000099 吡啶-2-基）苯基）吡咯啶_1，2_二羧酸ι·第三丁酯2-甲酯 (O.lOOg, 〇.17mmol)於2 mL THF之溶液添加氫氧化鈉 (0.70mL，0.70mmol)。黃色混濁反應混合物以0.7 mL水稀 釋且於環i兄溫度快速授摔。6小時後’反應混合物以冰與5 N HC1中止反應直到為稍微酸性。水層以DCM萃取，合併 之萃取物以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮而獲得呈白色 固體之（2S，4R)-l-(第三丁氧基羰基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）噻唑并-[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-2-羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：559.2 ;實測值：559.7(M++1). 步驟 4 對（2S,4R)-l-(第三丁氧基羰基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-2-羧酸 (0.091g, 0.16mmol)於2 mL DCM之漿狀物添加三氟乙酸 (0.13mL, 1.6mmol)而獲得黃色溶液。完成後’反應混合物 於真空濃縮且此物質以MTBE粉碎而獲得（2S,4R)-4-(3-氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）-嘆》坐并[5,4-1>]11比咬-2-基）苯基）》比洛 啶-2-羧酸三氟乙酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：459.1 ;實 測值：459.8(M++1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) dppm 8.22 - 8.36(m，2 H) , 7.57(d，/=13.1 Hz, 1 H)，7.27 - 7.49(m， 8 H)，7.05(d，《7=8.6 Hz，1 H)，4_42(dd, J=l〇.〇, 7.6 Hz，1 H)， 3.59 - 3.81(m, 2 H)，3.24 3.34(m, 1 H) ’ 2.72 - 2.85(m，1 H)，2.06 - 2.22(m，1 H)，1.62 - 1.74(m，2 H)，1.34 - 1.45(m， 2 H) 213 201000099 實施例 55 合成（2S，4R)-4-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗟《»坐并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯基）-1-甲基吡咯啶-2-羧酸三氟乙酸鹽
對（2S，4R)-4-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）β塞唾并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-2-羧酸三氟乙酸鹽（〇.〇48g, 0.084111111〇1)、甲酿（0.0501111^，0.67111111〇1)、乙酸（0.0481111^， 〇.84mmol)於2 mL CAN之漿狀物添加氰硼氫化鈉（〇.〇1 ig， 0.17mmol)。1小時後，濃縮反應混合物，溶解於DMSO/TFA 且藉由rpHPLC純化，ACN/TFA於H20/TFA之梯度而獲得 呈固體之（2S，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基）苯基）-1-曱基吡咯啶-2-羧酸三氟乙酸 鹽。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.1(M + +1), 實施例 5 6 合成（（2S，4S)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基）苯基）吡咯啶-2-基）甲醇三氟乙酸鹽 214 201000099
步驟 1 於〇°C，對氰化鋁鋰於四氫呋喃之1.0M溶液（丨165mL， 1 · 1 65mmol)於7 mL THF之溶液，經由針筒滴加添加 (S)-4-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嗟0坐并[5,4-b]°比咬_2_基） 笨基）-1Η-吡咯-1，2(2H，5H)-二羧酸1-第三丁酯2-曱酯 (0.555g，0.971 mmol)，歷時5分鐘。反應混合物變成深紫 色。移除浴，3 0分鐘後，冷卻反應混合物且以冰小心地處 理。添加6 mL之IN HC1水溶液且水層以DCM萃取。合 併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。經由矽膠 層析純化，0至100% EA/己烷梯度而製得（2S,4S)-4-(3-氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）-噻唾并[5，4-b]°比咬-2-基）苯基）-2-(羥 基甲基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。MS (ESI) m/z :計算值： 545.2 ;實測值：546.1(M++1). 步驟 2 (2S，4S)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唑并[5,4-1>]0比 唆基）本基）-2-(經基甲基）η比略咬_1_叛酸第三丁醋 (0.084g，0.154mmol)於 2mLDCM 添加三氟乙酸（0.200 m L)。3日後’濃縮反應混合物，溶解於ρ μ § 〇，過慮與藉 由 rpHPLC 純化，梯度 ’ 1〇 至 1〇〇% acn/TFA 於 H2〇/TFA。 含產物之分液於真空濃縮而獲得（（2S，4S)_4_(3_氟_4-(5-(1_ 215 201000099 苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基）苯基）吡咯啶_2基）甲 醇。MS(ESI)m/z :計算值：445.2 ;實測值：445 8(m + +i) 實施例 57 合成（（2-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）π，3]噻唑并[5,4_b] °比咬-2-基）苯基）乙基）胺基）（酮基）乙酸
步驟 1 NH 〇 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4讣]吡啶·2基） 苯基）-乙胺（112 mg、0.29mmol)溶解於甲苯（2 9 mL)後添加 草酸二乙酯（0.39mL，2.88mmol)且於11〇。(：攪拌16小時。 反應混合物以7 5 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以 碳酸氫鈉（飽和’水溶液）劃分’以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）， 分離，以硫酸鈉脫水後經由旋轉式蒸發器濃縮而於快速層 析後獲得2-(2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嚷嗤并[5,4-b]0比 啶-2-基）苯基）乙基胺基）-2-酮基乙酸乙酯。MS (ESI) m/z : 計算值：489.2 ;實測值：490.4(M + + H). 步驟2 2-(2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）。塞唾并[5,4-b]°比咬- 2-基）笨基）乙基胺基）-2-酮基乙酸乙醋（1〇〇 mg, 0.20mmol)溶 216 201000099 解於乙醇（2.0 mL)後添加粉碎之氣 且於環境溫度攪拌30分鐘。遭縮 以2 N HC1酸化，過濾且以水清洗 獲得標題化合物。MS(ESI) m/z :, 之氫氧化卸（23 mg，0.41mmol) 濃縮反應混合物，懸浮於水， 。經由製備型LC純化後 :計算值：461.1 ;實測值： 462.0(M+ + H). 實施例5 8 合成2-(2-氟-4-((3-氟氮雜環丁 _ι·基）曱基）·苯 基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]吡啶
氮氣中，於0 C，對1-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-bp比咬-2-基）苯基）曱基）氮雜環丁_3_醇（〇 1〇〇g, 0.2m mol)於1 mLDCM之聚狀物添加（二乙基胺美）硫=氣 化物（0.05mL，0.3mmol)。起始物消耗完全後，反應以冰與 1 N NaOH中止反應。反應混合物於水與dcm之間劃分。 水層以DCM萃取3次’合併之有機層以小量Me〇H處理 而獲得溶液，以無水硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。藉 由rpHPLC純化’梯度，TFA/C AN於TFA/HsO以提供物質， 其於DCM提取後以飽和NaHC〇3水溶液清洗，以硫酸納脫 水，過濾後於真空濃縮而獲得呈固體之2-(2-氟-4-((3-氣氣 雜環丁-1-基）曱基）-苯基）-5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5 “b] 217 201000099 吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：433.1 ;實測值：434.1(M + +1). 實施例 59 合成2·胺基-2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯曱基）丙烷-1，3-二醇
步驟 1 密封瓶中，第三丁醇鈉（0.120g，1.25mmol)添加至乙醯 胺基丙二酸二乙酯（0.272g，1.25mmol)於 THF(10.00 ml)/DMF(2.00 ml)之混合物。反應加熱至80°C、20分鐘， 冷卻至環境溫度，緩慢滴加2-(4-(溴曱基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）°塞。坐并[5,4-b]°比。定（0.500g, 1.14mmol)於THF 4 ml之溶液。所得混合物加熱迴流（90°C )1.5小時，且顏色由 撥色轉變成黃色。冷卻反應，倒至冰水且以EtOAc處理。 有機層以水、NaCl清洗，以MgSCU脫水，過濾後於真空濃 縮。經由石夕膠層析純化’ 40 g管柱，1〇至30 % EtOAc/己 烧’接著為30至50 % (3 % Et3N in EtOAc) /己烧以提供2-乙酿胺基-2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）°塞吐并[5,4-b] °比咬 -2-基）苯甲基）丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：575.2 ; 218 201000099 實測值：576.1(M++1). 步驟2
CaCh(0.159g，1.43mmol)於 1.00 ml 之水的溶液添加 至2 -乙醯胺基- 2- ((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）〇塞。坐并[5,4-b] "比啶-2-基）苯基）甲基）丙二酸二乙酯（〇.33〇g，〇.573mmol)於 THF(10.00 ml)與乙醇（10.00 mi)之溶液。反應於冰浴冷卻至 0 °C後添加硼氫化鈉（〇. 1 〇8g, 2.87mmol)且溶液變成黃色混 合物。反應混合物於環境溫度靜置2小時。添加DCM(5 ml) 與另外的蝴氩化納（0.108 g，2.87mmo 1)。8小時後，反應倒 至DCM/1 NHC1，有機層以1 NHC1清洗，以MgS04脫水， 過濾後於真空濃縮。殘質藉由矽膠層析純化，40 g管柱， 0 至 15 % MeOH/ DCM 而獲得 N-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）_i，3-二羥基丙烷_2_基） 乙酿胺。MS(ESI) m/z:計算值：491.2;實測值：492.1 (M++1). 步驟 3 於密封管中，N-(3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]n比啶-2-基）苯基）-1-羥基-2-(羥基甲基）丙烷_2_基）乙 醯胺（0.14g，0.28mmol)於氫氣酸之 5 N(5.00mL，165mmol) 漿狀物加熱至1 20 °C。加熱2小時後均質的反應混合物轉 成淡綠色。冷卻反應混合物，經由玻璃介質過遽，固體以 水、EtOH與CHC13清洗。合併EtOH與CHC13濾液且濃縮， 與單離固體合併且此物質藉由SFC(Sepapak 2(250x21mm， 5 micron)管枉’使用50%甲醇與0 2〇/〇 DEA作為添加劑， 219 201000099 於超臨界C〇2中流速為60ml/min)純化而獲得2-胺基-2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bp比啶·2·基）笨曱基）丙 烷-1,3-二醇。MS(ESI) m/z :計算值：449.2 ;實測值： 45 0·0(Μ++1).亦單離（消旋）_2_ 胺基_3_(3_氟_4_(5(1_苯基 環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）丙烷-1-醇。MS(ESI) m/z :計算值：419.2 ;實測值：420.1(M + +1). 實施例 60 合成苯甲基_2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙胺
對（甲氧基甲基）二苯基碟鏽氣（l.〇g，2.9 3 mmol)添加 THF(26 mLl)後將其冷卻至〇°c ;添加丁基鋰（2.5 Μ於己 烷，1.28mL，3.20mmol)攪拌 15 分鐘後，3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）嗓唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲醛（i.〇〇g，2.67mmol) 於THF(26 ml)添加至反應混合物。使反應混合物溫熱至環 境溫度且攪拌1小時而於快速層析後獲得2_(2_氟_4_(2·曱 氧基乙烯基）苯基）-5-(1-苯基環丙基）嗟σ坐并[5,4-b] °比咬。 MS(ESI) m/z :計算值：402.1 ;實測值：403.1 (Μ++Η). 220 201000099 步驟 2 2-(2-氟-4-(2-甲氧基乙烯基）苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻 唑并[5,4-b]吡啶（570 mg，1.42mmol)溶解於丨，4-二氧雜環己 烧（14 mL)後添加濃鹽酸14，16mmol)且於65。(：授 拌1小時。反應混合物以mL之DCM稀釋，添加至分 離漏斗，以1 N NaOH(水溶液）劃分，以碳酸氫納（飽和，水 溶液）清洗，分離’以硫酸納脫水後經由旋轉式蒸發器漠縮 而於快速層析後獲得2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唾并 [5,4-1>]°比咬-2-基）苯基）乙搭。1^8^81)111/2:計算值：388 1; 實測值：389.0(M + + H). 步驟3 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基） 笨基）乙醛（44mg，0.113mmol)溶解於氣仿（1丨mL)後，與苯 甲基胺（62nl，0.57mm〇l)與PTSA(lmg)於環境溫度攪拌16 小時。添加甲酵（1.1 mL)與氰硼氫化鈉（71 mg，〇 U3mm〇1) 且使其於反應混合物攪拌3日。反應混合物以DCM稀釋， 添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）劃分，以碳 酸氫鈉（飽和，水溶液）清洗，分離，以硫酸鈉脫水後經由 旋轉式蒸發器濃縮而於快速層析後獲得標題化合物。 MS(ESI)m/z:計算值：479 2;實測值：48〇 i(m++h) 實施例61 合成則2_(3备4_(5-(1_苯基環丙基）[1,3]嗟唑并 221 201000099 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙基）甲烷磺醯胺
2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）α塞嗤并[5,4-b]n比咬-2-基） 笨基）乙胺（100 mg, 〇·25 7mmol)溶解於二氣曱烷（2.6 mL)與 吡啶（0.208mL，2.57mmol)後添加甲烷磺醯氯（3〇 μ1， 〇.385mmol)且於環境溫度攪拌3小時。反應混合物以1〇〇 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以1N HC1(水溶液） 釗7刀，以1 N HC1(水溶液）清洗，分離，以硫酸鈉脫水後經 紅轉式蒸發器濃縮，經由製備型LC純化後獲得標題化合 物。MS(ESI) m/z :計算值：467.1 ;實測值：468.1(M+ + H). 實施例62 合成1-((3-氟-4-(6-(1-(吡啶_2_基）環丙基）苯并[(1]噻唑 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3•羧酸
222 201000099 步.驟 1 於重壁壓力管中，三乙基胺（〇.32mL，2·28ππηο1)、 1，3-(雙[二苯基膦基]丙烷）二氯鈀（11)(0.05 lg，0.076mmol)-與2-(4-(1,3-·一乳雜環己-2 -基）-2-襄苯基）-6-漠笨并[d]嘆〇坐 (〇.75g，1.90mmol)於 DMF : THF : MeOH(2 : 7 : 2，11 mL 總 體積）中混合。該管置於CO氛圍（20psi)且加熱至950C、 1 6小時。冷卻混合物至室溫，添加EtOAc(5 mL)。過渡懸浮 物且所收集之固體以EtOAc清洗。所得固體於DCM與水之 間劃分’分離層且有機層脫水（MgSO4)，真空濃縮而獲得呈 白色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）_2·氟苯基）苯并[d] 嘻嗤-6 -叛酸甲g旨。 步驟 2 氫氧化鐘（1M in H20，〇.80mL，0.80mmoim 2_(4_(13_ 二氧雜環己-2-基）-2-氟笨基）苯并噻唑_6_羧酸甲酯 (0.25g，0.67mmol)於THF(5mL)攪拌3日。真空濃縮反應混 合物，所得由溶解於最小量之水且該溶液以5 N Hci(aq)酸 化。過濾所得懸浮物且乾燥所收集之固體而獲得灰白色固 體之2-(4·(1’3_二氧雜環己_2•基）_2_氟苯基）苯并⑷嗟峻冬 缓酸。MS(ESI)m/z:計算值：359 1;實測值：編(m++i). 步驟 3 HBTU(〇.8Gg，2.llmm()1)添加至異丙基乙基胺 (〇« 3·52_υ ’义〇_二甲基幾基胺鹽酸鹽（〇以 223 201000099 嘆唑-6-羧酸（〇.51§,1.41111111〇1)於〇1^(71111^)之溶液。反應 混合物攪拌30分鐘，以水稀釋且以EtOAc萃取三次。合併 之萃取物脫水（MgSCU)，真空濃縮，經矽膠管柱純化而獲得 呈油之2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-N-曱氧基 -N-曱基苯并[d]噻唑_6_甲醢胺。MS(ESI) m/z :計算值： 402.1 ;實測值：403.1(M++1). 步驟 4 2-0比咬基鎂氣化物（3_92mL，2.84 mmol，於THF之溶 液）添加至2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-N-甲氧 基-N-曱基笨并[d]噻唑-6-甲醯胺（〇.52g, 1.29mmol)於 THF(2 mL)之溶液且反應混合物攪拌3〇分鐘。添加飽和 NH4Cl(aq)且以DCM卒取三次。合併之萃取物脫水 (MgS〇4) ’真空濃縮而獲得呈黃色固體之（2_(4_(1,3_二氧雜 環己-2-基）-2-氟苯基）苯并[d]噻唑_6_基）（吡啶_2_基）甲酮。 MS(ESI) m/z :計算值：420.1 ;實測值：421.0(M++1). 步驟 4 於-78°C，正 丁基鋰（2·5 Μ 於己烷，1.80mL, 4.50mmol> 添加至甲基二本基鱗鑷溪化物（1.78g，5 .OOmmol)於THF( 10 mL)之懸浮物且混合物歷時30分鐘溫熱至〇。c。該懸浮物 (lmL，約 3 當量 Wittig reagent)添加至（2-(4-(1,3-二氧 雜環己-2 -基）-2-氣本基）苯并[d]嘆。坐-6-基）（u比u定_2_基）甲酮 (0.09§，0.211111]1〇1)於1'肝（1111[)之懸浮物且混合物於室溫 攪拌16小時。真空移除溶劑且所得油藉由矽膠層析純化而 224 201000099 獲得呈白色固體之2-(4-(1,3-二氧雜環己_2-基）-2-氟苯基）_ -6-(1-(<»比啶-2-基）乙烯基）苯并[d]噻唑。MS(ESI)m/z:計算 值·· 418.1 ;實測值：419.1(M++1). 步驟5 第三丁醇鉀（36 mg，0.32mmol)添加至三曱基破化亞石風 (440 mg，0_48mmol)於DMSO之溶液以製造鏽内鹽（ylide) 之1Μ溶液。反應混合物於室溫攪拌1 〇分鐘後，其一部份 (0.641111^，0.64111111〇1)添加至2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2- 氟苯基）-6-(1-(°比咬-2-基）乙稀基）苯并[(1]〇塞〇坐（134 mg, 0.32mmol)於THF(0.5 mL)之溶液。反應混合物擾拌隔夜， 添加EtOAc且混合物以水清洗數次後，以MgS04脫水。 真空濃縮後’所得油藉由矽膠層析純化而獲得2-(4-(1,3-二 氧雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-6-(1-(。比。定-2-基）環丙基）笨并[d] 噻唑。MS (ESI) m/z :計算值：432.1 ;實測值：433.1(M++1). 步驟 6 於50°C ’ 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）· -6-(1-(吡啶-2-基）環丙基）苯并[d]噻唑（38 mg，0.088mmol) 於THF(1 mL)與5 N HCl(aq· ’ 0.2 mL)中授拌2小時。冷卻 反應混合物至室溫，以飽和NaHC03中和且以EtOAc萃取 三次。有機萃取物脫水（MgS04)且濃縮而獲得呈黃色固體之 3-氟-4-(6-(1比啶-2-基）環丙基）苯并[d]噻唑-2-基）苯曱 醛。MS(ESI) m/z :計算值：374.1 ;實測值：375.0(M + +1). 步驟 7 225 201000099 1-((3-氟-4-(6-(1-(«比啶-2-基）環丙基）苯并[d]噻唑_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烧-3-羧酸曱酯根據醛類還原性銨 化之一般步驟製備。淡黃色固體。 MS(ESI) m/z :計算值： 473.2 ；實測值：474.1(M + +1). 步驟 8 卜（（3-氟-4-(6-(1·("比啶-2-基）環丙基）苯并[d]噻唑_2_ 基）本基）甲基）乳雜環丁烧-3 -叛酸根據g旨類水解之一般步 驟製備’除了使用氫氧化链作為驗。白色固體。ms(esi) m/z :計算值：459.1 ;實測值：460.1 (M++1).
參考例T t-Bu、CIWCI t-Bu
Me2N
Pd ?、 t-Bu t-Bu vNM©2
Cs2C〇3, DMF, 190 °C (Mwave) 氮雜苯并·»塞-坐2 -芳基化之一般步驟： 5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶（lmm〇1)、芳基溴 化物（1.2-2.2mm〇l)、PdCl2(AmPh〇s)2(〇 〇5_〇1)與碳酸鉋 (3.0mmol)之混合物於微波小管中於DMF(丨〇瓜[)提取。所 得懸浮物以氬氣沖洗，將管密封且於19〇t加熱反應混合 物0.5至1.5小時。反應混合物於Et〇Ac(1〇〇爪[)與水（2〇爪[) 之間劃分“分離有冑層且依序以水與鹽纟清錢，以硫酸 納脫水’過濾後於真空濃縮。經由石夕膠層析或純化 以提供所欲產物。 226 201000099 參考例u 3 -胺基D比咬-2 -硫酮與芳基醒類之氧化性縮合
3 -胺基°比咬-2-硫酮與芳基盤類之氧化性縮合的一般步驟： 3-胺基-6·(1-笨基環丙基）吡啶_2(1H)_硫酮（immol)與 芳基搭（0.95-1111111〇1)於1'1^(1〇111[)之混合物於25。(：攪拌1 小時。添加DDQ(1 .〇5mmol)且所得溶液於25°C授拌10分 鐘。反應混合物於EtOAc(100 mL)與飽和NaHC03水溶液（40 mL)之間劃分。分離有機層且依序以飽和NaHC03水溶液（40 mL)與鹽水（40 mL)清洗’以Na2S04脫水且於真空濃縮。經 由碎膠層析純化以提供所欲產物。
參考例V 3 -胺基β比咬-2 -硫酮與芳基酸氯化物之縮合
3-胺基吡啶-2-硫酮與芳基酸氣化物之縮合的一般步驟： 芳基酸氣化物（1 mmol)添加至3-胺基-6-(1-苯基環丙基） 吡啶-2(1H)-硫酮（lmmol)於PhCH3(10 mL)之懸浮物，且所 227 201000099 得反應混合物於⑽。C_1Q分鐘。添力科⑻樟腦確酸 (0.1至0.5mmol)且所得混合物於1〇〇。匚加熱4小時。反應 所欲產物。 冷液冷部至25 C且於妙膠濃縮。經由石夕膠層析純化以提供 實施例 63 丁 -1-基甲基）-3,5-二甲基苯基）·5_(卜 ’ 4 - b ]»比咬 合成2-(4-(氮雜環 苯基-環丙基）嘆°坐并[5
2,6-二甲基-4-(5-( 1 _ 裳其 本基環丙基）噻唑并[5,4_bh^s_2_ 基）苯甲醛（29.3 mg，76 μιη〇η伽知 μ ο1)與虱雜環丁烧（18 μ1, 267 μιηοΐ)之反應，根據參考例 〒例R與還原性胺化之—般 得呈淡黃色固體之Μ „ (氮雜裱丁 _1-基甲基）-3,5-二甲基 苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑 开[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：425.2 ;實測枯. 獾作9 .本廿A 脚 、· 426.1(M + +1).亦由此反應 獲付呈淡頁色固體之3-(氮雜 取雜硪丁-1-基）-Ν-(2,6-二曱基 -4-(5-(1-苯基環丙基）π塞唾其 1 / ，‘b]吡啶-2-基）笨曱基）丙烷 •1-胺。MS(ESI)m/z:計篡估· • 482.3 ;實測值：4832(M++1). 228 201000099 實施例64 合成1-(4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唑并 苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟 1 3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吡啶·2(1Η)-硫酮（55.6 mg， 229 μιηοΐ)與4-曱醯基苯曱腈（29 mg，21 8 μπιοί)之反應，根 據參考例U與3-胺基吡啶-2-硫酮與芳基醛類之氧化性縮合 的一般步驟而製得呈淡黃色固體之4-(5-(1-苯基環丙基）噻 。坐并[5,4-b]»比啶-2-基）苯甲腈。MS(ESI) m/z :計算值： 353.1 ;實測值：354.1(M++1). 步驟 2 於 25°C，DIBAL-H(l.〇M 於己烷）（185 μΐ，0.185mmol) 添加至4-(5-(卜苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲 腈（59.6 11^，0.169111111〇1)於〇€河（2.7 1111〇之溶液且所得溶液 於25°C攪拌45分鐘。添加飽和Na/K酒石酸鹽水溶液（3.0 mL)且所得混合物激烈攪拌15分鐘後，於DCM(40 mL)與 飽和Na/K酒石酸鹽水溶液（1〇 mL)之間劃分。分離有機層， 水層以DCM萃取。合併之有機萃取物以MgS04脫水，過 濾後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，0-100% EtOAc/ 229 201000099 己烷）以提供呈淡黃色固體之4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯曱醛。MS(ESI) m/z :計算值：356.1 ; 實測值：357.1(M++1). 步驟 3 4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯曱醛 (3 8.9 mg, 0.109mmol)與氮雜環丁烧-3-叛酸（55 mg， 0.546mmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步 驟而獲得呈白色固體之1-(4-(5-(1-苯基環丙基）-噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸。MS(ESI) m/z :計算值：441.2 ;實測值：442.1 (M++1). 亦由此反應獲得呈白色固體之（4-(5-(1-苯基環丙基）噻 唑并[5,4-b；h比啶-2-基）苯基）甲醇。 MS(ESI) m/z :計算 值：358.1 ;實測值：359.1(M + +1) 實施例 65 合成3-(3-敦-4-(5-(1-苯基環丙基）°塞唾并[5,4-1?]11比咬 -2-基）苯基胺基）丙酸
3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吡啶-2(1H)-硫酮（50.0 mg, 206 μιηοΐ)與 4-溴-2-氟苯曱醛（44.0 mg，217 μιηοΐ)之反應， 230 201000099 根據參考例U與3-胺基吡啶-2-硫酮與芳醛類之影壞性縮 合的一般步驟而製得呈淡黃色固體之2-(4-演_2_氟苯 基）-5_(1 -苯基環丙基）嘆嗤并[5 4_b]„比咬。MS(ESI) m/z : 計算值：424.0 ;實測值：424.9(M++1). 步驟2 氬氣中，2-(4-溴-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4_b]吡啶（76.8 mg，0.181mmol)、/3-胺基丙酸第三丁酯鹽 酸鹽（43 mg，〇.235mmol)、Pd2(dba)3(4.1 mg，4.5 μιηοΐ)，
Xantphos(l〇 mg, 18 μιηοΐ)與第三丁醇鈉（45 mg， 〇.469mmol)於曱苯（1.9 mL)之混合物於80oC加熱18小時 後’於130°C(微波）加熱30分鐘後，於150°C(微波）加熱 3〇分鐘。反應混合物冷卻至25。〇：且於矽膠濃縮。層析純 化（矽膠，0至50% EtOAc/己烷）而供應呈黃色固體之 丁基3·(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基） 苯基胺基）-丙酸第三丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：489.2 ; 實測值：490.1(M++1). 步驟3 於 25C ’ 2,2,2-三敦乙酸（360 μΐ, 4.67mmol)添加至 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比啶-2-基）苯基 胺基）丙酸第三丁酯（46.5 mg，0.095mmol)於 DCM(2.0 mL) 之溶液且所得溶液於25°C攪拌1 9小時。反應溶液於真空 濃縮且殘質於DMSO(2.0 mL)提取，藉由rpHPLC純化（10 至100% CH3CN/水+ 0.1% TFA)以提供呈黃色固體之3-(3- 231 201000099 氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嘴唑并[5,4-b]n比咬-2-基）苯基胺基） 丙酸。MS(ESI) m/z :計算值：433.1 ;實測值：434.0(M++1). 實施例 66 合成4-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）嗔„坐并['‘bp比咬 -2-基）苯基胺基）丁酸
y~CQ2H NH 3-胺基-6-(1-笨基環丙基）吡啶_2(1H)_硫酮（27 3 mg， 113 μπιοί)與 2,4-二氟苯甲醯基氯（13 8^，113 μιη〇1)之反 應，根據參考例V與3-胺基吡啶_2_硫酮與芳基酸氣化物 之縮合的一般步驟而獲得呈白色固體之2_(2,4_二氟苯 基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bhb啶。MS(ESI) m/z : 計算值：364.1 ;實測值：365 〇(m + +1). 步驟 2 氮化納（60% w/w於礦油中7呵，93 μιη〇1)添加至 2-(2,4-二氣苯基）_5_(1_苯基環丙基）嗔唑并[5,4_b]吼啶（282 mg，77 μηιοί)與吡咯啶·2_酮（5 9此77㈣叫於DMF⑶$仏) 之混合物，且所得混合物於25<5(：攪拌3〇分鐘後，於4〇〇c 加熱15小時。添加另外的吡咯啶_2_嗣（59卟77μπι〇ι)與 氮化納（60% W/W於礦油中）（3.7邮，93 μηι〇1)且所得混合 232 201000099 物於60°C加熱1小時。反應混合物冷卻至25°C後於
EtOAc(70 mL)與飽和氣化銨水溶液（3〇 mL)之間劃分。分離 有機層且依序以水與鹽水清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於 真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，〇至1〇〇% EtOAc-己烷） 以提供呈淡黃色固體之4_(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基胺基）丁酸。MSiESI) m/z :計算值： 447.1 ;實測值：448.2(M + +1). 實施例67 合成（及）-3-(2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯氧基）丙烷-i，2-二醇
步驟 1
2-甲基-2·丁烯（3.31mL, 31.2mmol)與亞氣酸鈉（282 mg， 3.12mmol)依序添加至4-(苯曱基氧基）-3,5-二曱基-苯甲醛 (455 μΐ，2.081mmol)與構酸二氫鉀（425 mg, 3.12mmol)於 1 : 1之水/t-BuOH(8.0 mL)之混合物且所得混合物於250C 擾摔4小時。依序添加另外的碟酸二氮卸（991 mg, 7.28mmol) 與亞氣酸納（659 mg, 7.28mmol)且所得混合物後續於25°C 攪拌1 5小時。反應混合物後續於EtOAc(120 mL)與0.02N 233 201000099 HC1水溶液（50 mL)之間劃分。水層以EtOAc萃取，合併之 有機層以NaaSO4脫水，過濾後於真空濃縮。殘質之層析純 化（矽膠’ 0至100% EtOAc/己烷）而製得呈白色固體之4_(苯 曱基氧基）-3,5-二甲基苯曱酸。MS(ESI) m/z :計算值： 256.1 ;實測值：257·2(Μ + +1), 步驟 2 4-(本曱基氧基）-3,5- 一甲基苯甲酸（238.0 mg, 929 μιηοΐ) 與亞硫醯氯（2.5mL，34.25mmol)之混合物於7〇°C加熱1 小時後於真空濃縮。3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吼啶_2(1h)_ 硫酮（225 mg，0.929 mmol)添加至殘質且所得混合物於曱笨 (9.0mL)中於1〇〇。(：加熱10分鐘。依序添加（±)_i〇_樟腦續 酸（194 mg, 83 6 μηιοί)且所得混合物於10(Γ(：加熱3〇分鐘。 反應混合物冷卻至25°C且於矽膠濃縮。層析純化（矽 膠，0至40%乙醚/己烧）以提供呈白色固體之2_(4_(苯甲 基乳基）-3,5- 一甲基苯基）-5-(1-苯基環丙基）嗟嗤并[5,4_b] 口比咬。MS(ESI) m/z :計算值：462.2 ;實測值：463_2(M++1). 步驟 3 於 _7 8。(： ’ 硼三溴化物（1·〇Μ 於 DCM; 963 μΐ, 0.963mmol) 添加至2_(4-(苯甲基氧基）-3,5-二甲基苯基）-5-(1-苯基環丙 基）嗟唾并[5,4-b]吡啶（247.4 mg，〇.535mmol)於 DCM(24.〇 mL)之溶液且所得溶液於-78cC攪拌5分鐘。過量的BBr3 藉由添加水（5〇 mL)中止反應且所得混合物以DCM稀釋 (100 mL)，使其溫熱至25cC。分離有機層，以硫酸鈉脫水， 234 201000099 過慮後於真空泼縮。殘質之層析純化（石夕膠，〇至^乙 醚/己烷）而提供呈白色固體之2,6_二甲基_4_(5_(1•苯基_環 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）酚。MS(ESI) m/z :計算值： 372.1 ;實測值：373.2(M++l). 步驟4 2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）酚（35.1 mg，94 μιηοΐ)與氟化鉋（〇72 mg，4 7 μπι〇1)於無 水DMF(0.5mL)之混合物於25。〇攪拌！小時。添加（幻_( + )_ 縮水甘油（98% ee)(6.6 μΐ，99 μιηοΐ)且所得混合物在氬氣中 於80°C加熱2曰。添加另外的+ 縮水甘油（6 56 μ1， 98.9 μιηοΐ)且反應混合物於8〇。(：加熱18小時。反應混合 物後續冷卻至25。(：，通過矽藻土過濾，以dmsog 5 mL) 稀釋且藉由rpHPLC純化（1〇至i〇〇%ch3CN/水+0.1% TFA)以提供呈白色固體之（及）_3_ (2,6-二曱基·4_(5-(1-苯基 環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯氧基）丙烷_丨，2_二醇。 MS(ESI) m/z .計算值：446.2 ;實測值：447·0(Μ++1). 實施例68 合成（5)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯氧基）丙烷-丨，2_二醇
OH 235 201000099 2,6-二曱基-4-(5-(1-笨基環丙基）嗟。坐并[5,4-b]0比咬-2· 基）酚（36.7 mg，99 μιηοΐ)與氟化铯（1 ·5 mg，9.9 μιηοΐ)於無水 DMF(0.5 mL)之混合物於25°C授拌1小時。添加（$)-(-)_ 縮水甘油（14 μΐ，207 μιηοΐ)後所得混合物在氬氣中於8〇0C 加熱7日。反應混合物後續冷卻至25°C，通過矽藻土過渡， 以DMSO(1.5 mL)稀釋且藉由rpHPLC純化（1〇至1〇〇% CH3CN/水+ 0.1% TFA)以提供呈淡黃色固體之（5)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）-嚷嗤并[5,4-b]n比α定-2 -基）苯氧 基）-丙烷-1，2-二醇。MS(ESI) m/z :計算值：446.2 ;實測值： 447.2(M + +1). 實施例 69 合成3-(4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基） 苯基胺基）-丙酸
步驟 1 3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吡啶-2(1H)-硫酮（503.8 mg， 2.079111111〇1)與4-碘苯甲醯基氣（5 54 爪呂，2.079〇1111〇1)之反 應’根據參考例V與3-胺基吡啶-2-硫酮與芳基酸氣化物之 縮合的一般步驟而製得呈白色固體之2-(4-碘苯基）-5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值： 236 201000099 454.0 ;實測值：454.9(M + +1). 步驟 2 第三丁醇納（21 mg，0.213mmol)添加至2-(4-埃苯 基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶（40.4 mg， 0.08 9mmoI)、3-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽（19 mg， 0.107mmol)、Pd2(dba)3(2.0 mg，2·2 μιηοΐ)與 Xantphos(5.1 mg，8.9 μιηοΐ)於甲苯（1.0 mL)之混合物，且所得混合物在氬 氣中，於80°C加熱1 5小時。反應混合物冷卻至25°C且於 矽膠濃縮。層析純化（矽膠，0至50% EtOAc/己烷）而供應 呈黃色油之3-(4-(5-(1-苯基環丙基）-嘆唾并[5,4-1>]"比咬-2-基）苯基胺基）丙酸第三丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：471.2 ; 實測值：472.1(M++1). 步驟 3 於 25°C，2,2,2-三氟乙酸（217 μΐ，2.82mmol)添加至 3-(4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5，4-1?]°比咬-2-基）苯基胺基） 丙酸第三丁酯（26.6 mg, 56 μηιοί)於DCM(1.0 mL)之溶液且 所得溶液於25°C攪拌3.5小時。反應混合物於真空濃縮且 殘質於DMSO(2.0 mL)提取後藉由rpHPLC純化（10至1〇〇〇/0 CH3CN/水+ 0.1 ◦/〇 TFA)以提供呈黃色固體之3-(4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基胺基）丙酸。 MS(ESI) m/z :計算值：415.1 ;實測值：416.1(M + +1). 實施例70 237 201000099 合成（*S>2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]0比 啶-2-基）苯曱基胺基）丙酸
3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4-b]β比咬-2-基）苯 甲醛（105.5 mg，0.282mmol)與L-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽 (51.2 11^，〇.282111111〇1)之反應，根據參考例尺與還原性胺化 之一般步驟而獲得呈黃-橙色固體之（5)_2_(3_氟_4_(5-(1_苯 基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶_2_基）苯曱基胺基）丙酸第三 丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：503.2 ;實測值：503.8(M++1). 步驟 2 於 25C，三氟乙酸（1 .OmL, 12.98mmol)添加至（$)-2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,444比啶_2_基）苯基）曱基 胺基）丙酸第三丁 6旨（140.6 mg，〇.279mmol)於 DCM(2.1 mL) 之溶液且所得混合物於25°C攪拌16小時。反應混合物於 真空濃縮且標色殘質於DMSO(2.0 mL)提取後藉由rpHPLC 純化（10至l〇〇%CH3CN/水+〇.1〇/〇TFA)以提供呈淡黃色 固體之（5)-2-((3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）售。坐并[5,4_b] η比咬 -2 -基）本基）甲基胺基）丙酸。MS(ESI) m/z:計算值：447.1 ; 實測值：448.2(M++1). 238 201000099 實施例 71 合成（及）-2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗓0坐并[5,4-b]nit 啶-2-基）苯甲基胺基）丙酸
步驟 1 3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）〇塞唾并[5,4_b]n比咬-2-基）苯 甲醛（101.1 mg，0.270mmol)與D-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽 (49.1 mg，0.270mmol)之反應，根據參考例r與還原性胺化 之一般步驟而獲得呈黃-橙色固體之（7^)-2-(3-氟-4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯甲基胺基）丙酸第三 丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：503.2 ;實測值：503.8(M++1). 步驟 2 於25°C，三氟乙酸（l.OmL，12.98mmol)添加至 (及）-2-((3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）隹嗤并[5,4-1)]°比咬-2-基） 苯基）甲基胺基）丙酸第三丁醋（135.0 mg, 0.26 8mmol)於 DCM(2.0 mL)之溶液且所得混合物於25°C攪拌16小時。 反應溶液於真空濃縮且棕色殘質於DMSO(2.0 mL)提取後 藉由 rpHPLC 純化（10 至 100% CH3CN/水 +0.1%TFA)以提 供呈淡黃色固體之（i?)-2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）-甲基胺基）丙酸。MS(ESI) m/z : 239 201000099 計算值：447.1 ;實測值：448 1(M + +1). 實施例72 合成（2lS，4及）-4-(4-(5-(1 -苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼 啶-2-基）苯氧基）吡咯啶_2-羧酸
步驟 1 3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吡啶硫酮（5 2.6 mg， 〇.217mmol)與4-氟苯甲醛（22 μ1，0_206mm〇1)之反應，根據 參考例V and 3-胺基吡啶_2·硫酮與芳基酸氣化物之縮合的 一般步驟而製得呈白色固體之2_(4_氟苯基）_5_(1_苯基環丙 基）嘆哇并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：346.1 ; 實測值：347.1(M + +1). 步驟2 (2乂4/?)-1-(第三丁氧基羰基）_4_羥基11比咯啶_2-羧酸 (162.111^，0.701111111〇1)於〇]^^(4.〇111[)之溶液緩慢滴加至 氫化鈉（60% w/w 於礦油中）（58 mg，1.45mmol)於 DMF(4.0 mL)之溶液且所得混合物於95。(：加熱5分鐘。添加2-(4-氟笨基）-5-(1-苯基環丙基）_噻唑并[5,4-b]。比啶（75.3 mg, 0.217111111〇1)且所得溶液於95。(：加熱18小時。反應混合物 240 201000099 後續冷卻至25°C且以EtOAc(5 mL)稀釋。過量的NaH以水 (5 mL)中止反應且所得混合物以0.1N aq. HC1(40 mL)稀釋 後以EtOAc萃取。合併之萃取物依序以水水（50 mL)與鹽水 (50 mL)清洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮以提供呈 黃色固體之（2&47〇-1-(第三丁氧基羰基）-4-(4-(5-(1-苯基環 丙基）β塞唑并[5,4-b]"比咬-2-基）苯氧基）吼略咬-2-羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：557.2 ;實測值：557·8(Μ++1). 步驟 3 2,2,2-三氟乙酸（〇.5mL，6.49mmol)添加至（2S，4i〇-l-(第 二丁氧基幾基）-4-(4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4-b]n比咬 -2-基）苯氧基比嘻咬-2-緩酸（130.0 mg，0.233mmol)於 DCM(4.5 mL)之溶液且所得溶液η於25。(：攪拌2小時。反 應混合物於真空濃縮且殘質於DMSO(2.0 mL)提取後藉由 rpHPLC 純化（10 至 100% CH3CN/H20 + 〇.1〇/0 TFA)以提供呈 白色固體之（25·，4Λ)-4-(4-(5-(1-苯基環丙基）嗟嗤并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯氧基）吡咯啶-2-羧酸。 MS(ESI) m/z :計算 值：457.1 ;實測值：458·1(Μ++1). 實施例 73 合成1-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗟。坐并[5,4-b]0比咬 -2-基）苯甲基胺基）環丙烷羧酸 241 201000099
^o2h 步驟 1 3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2_基）笨 甲醛（98.0 mg，0.262mmol)與1-胺基環丙烷羧酸甲酯鹽 酸鹽（40 mg，0.262mmol)之反應’根據參考例r與還原性胺 化之一般步驟而獲得呈紅棕色固體之1-(3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基胺基）-環丙烷羧酸 甲酯。MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.1(1^+1). 步驟2 自1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）曱基胺基）環丙烷羧酸甲酯（117.2 mg，〇.247mmol)-’根據參考例R與酯水解之一般步驟合成而獲得呈淡黃色 固體之1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶-2-基）苯甲基胺基）-環丙烷羧酸。MS(ESI) m/z :計算值： 459.1 ;實測值：460.1(M++1). 實施例74 合成2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶 -2-基）-苯甲基胺基）_2_曱基丙酸 242 201000099 步驟 1 3-氟-4-(5-( 1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2-基）苯 甲醛（100.3〇^，0.2681!1111〇1)與2-胺基-2_甲基丙酸甲酯鹽酸 鹽（41 mg，〇.268mmol)之反應，根據參考例r與還原性胺化 之一般步驟而獲得呈黃-橙色油之2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯曱基胺基）_2_甲基丙酸甲 酉旨。MS(ESI) m/z :計算值：475.2 ;實測值：476.1 (M++1). 步驟2 自2-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]吡啶_2_ 基）苯基）曱基胺基）-2-甲基丙酸曱酯（122.8 mg，258 μηιοί)-’根據參考例R與酯水解之一般步驟合成而獲得呈白色固 體之2-(3-氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）嗟唑并[5，4-b]η比咬-2-基） 苯甲基胺基）-2-曱基丙酸。MS(ESI) m/z:計算值：461.1 ; 實測值：462.0(M++1). 實施例7 5 合成（51)-1-(3 -氣-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟。坐并[5 4_b]«·比 咬-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷_2_羧酸 243 201000099
3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4-b]°比咬-2-基）苯 甲醛（93.3 mg，0.249mmol)與 L-氮雜環丁烷-2-羧酸（76 mg, 0.748 ιημπιοί)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般 步驟而製得呈淡黃色固體之（5> 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯甲基）_氮雜環丁烷_2_羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：459.1 ;實測值：460·0(Μ + +1). 實施例 76 合成（Λ)-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡 啶-2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷-2-敌酸
3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4 b]a比啶_2基）苯 曱搭（106.1 mg, 0.283mmol)與（心_氮雜環丁烷_2_敌酸（86 mg，0.850mmol)之反應，根據參考例尺與還原性胺化之—
基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷_2_羧酸。 MS(ESI) m/z :計算值：459.1 ;實測值 :460.1(M++1). 實施例 77 244 201000099 合成（5> 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]»比 啶-2-基）-苯甲基）吡咯啶_2_羧酸
3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗓嗤并[5,4-b]n比咬-2-基）笨 甲醛（101.111^，0.270111111〇1)與[-(-)-脯胺酸（93.3 11^,0.810 πιμπιοί)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步驟而 獲得呈淡黃色固體之（^)-1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）吡咯啶_2_羧酸。MS(ESI) m/z : 計算值：473.2 ;實測值：474.2(M + +1). 實施例 78 合成（i?)-l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唑并[5,4-b]"比 啶-2-基）-苯甲基）吡各啶-2-羧酸
3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4_b]"比咬-2-基）苯 甲醛（96.1 mg, 0.257mmol)與 D_( + )_ 脯胺酸（886 mg， 0.770mmol)之反應，根據參考例汉與還原性胺化之一般步 245 201000099 驟而獲付呈淡黃色固體1> U體之（及广1·^3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基 噻唑并[5,4-b]吡啶 _2_ a、^•田 *、， ^ } 心z-暴）本甲基）吡咯啶_2_羧酸。 MS(ESI)m/z:計算信, 丄 T 异值.473.2，實測值：474.2(M++1). 實施例 79 合成2-(1_(3_氟_4_(5_(1•苯基環丙基）㈣并[5,4外比 啶-2-基）-苯甲基）氮雜環丁_3•基）乙酸
co2h 3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）售唾并[5,4_b]D比唆_2基）笨 曱藤（1 00.0 mg, 〇.267mmol)與 2-(氮雜環 丁 其、 必。〕-卷）乙酸三蠢 乙酸（88.1 mg，〇.384mmol)之反應，根據參考例r與還， 胺化之一般步驟而獲得呈紅棕色固體、、原性 ^ 1 氟-4_(5-(ι_ 苯基環丙基）嗔唾并[5,4-b]吼咬-2-基）笨甲基）氮雜環丁/ 基）乙酸。MS(ESI) m/z:計算值：473.2;實測值： 實施例 80 四氫異喹啉-6-基）噻 合成5-(1-苯基環丙基2,3,4- 。坐并-[5,4 - b ]。比咬 246 201000099
DMF(27.8 μΐ，0.3 5 8mmol)添加至 2-(第三丁氧基幾 基）-l,2,3,4-四氫異喹琳-6-羧酸（198.6 mg，0.716mmol)與草 醯氣（66 μΐ, 0.757mmol)於DCM(7.0 mL)之溶液且所得混合 物於25°C攪拌4小時。反應混合物於真空濃縮後添加3-胺基- 6-(1-苯基環丙基）°比咬- 2(1H)-硫酮（175 mg， 0.720mmol)。反應混合物於甲苯（7.0 mL)提取且於250C授 拌5分鐘後於l〇〇°C攪拌1.5小時。添加（±)-1〇_樟腦磺酸 (184 mg，0.792mmol)且所得混合物於l〇〇〇c加熱1.5小時。 反應混合物後續冷卻至25°C且經由管柱層析（矽膠，〇至 10%MeOH/DCM)純化以提供粗製產物，其於DCM(lOOmL) 提取後續以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水清洗。分離有機層， 以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮以提供呈淡黃色固體之 5-(1-苯基環丙基）-2-(12,3,4-四氩異喹琳基）售唑并 [5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值：383.1 ;實測值： 384.1(M++1). 實施例81 合成3-(6-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5 4 b]吡啶_2_ 基）-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基）丙酸 247 201000099
5-(1-笨基環丙基）-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）噻唑并 [5,4-b]0比咬（28.1 mg, 0.07 3mmol)、丙烯酸（7.54μ1, O.llOmmol)與 DIPEA(1.276 μΐ, 7.33 μηιοί)於甲醇（0.80 mL) 之混合物於63°C攪拌1日。所得懸浮物於真空濃縮且殘質 於 DMSO(2.0 mL) + TFA(50 μί)提取後藉由 rpHPLC 純化 (10至100% CH3CN/H20 + 0.1% TFA)以提供呈黃色固體之 3-(6-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]〇比啶-2-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-基）丙酸。MS(ESI) m/z :計算值：455.2 ;實 測值：456.1(M++1). 實施例 82 合成2-(6-(5-(1-苯基環丙基）嘆。坐并[5,4-1)]°比咬- 2-基）-3,4-二氫異喹啉·2(1 H)-基）乙酸
步驟 5-(1-苯基環丙基）-2-(1，2,3,4-四氫異喹琳-6-基）嚷嗤并 [5,4-b]吡啶（97 mg，〇.25 2mmol)、三乙基胺（〇.〇53mL， 0.377mmol)與 2-溴乙酸曱酯（〇.〇24mL，〇.254mmol)於 DCM(2.0 mL)之混合物於25°C攪拌30分鐘。添加另外的 248 201000099 2-溴乙酸甲酯（0.024mL，〇.254mmol)且所得混合物於25〇c 攪拌30分鐘。所得懸浮物於矽膠濃縮後經層析純化（〇至 100% EtOAc/己炫）以提供呈白色固體之2_(6_(5_(1_苯基環 丙基）°塞°坐并[5,4-15]°比咬-2-基）-3,4-二氫異啥琳_2(ih)-基） 乙酸甲酯。MS(ESI) m/z :計算值：455 2 ;實測值： 456.0(M++1). 步驟 2 2-(6-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[5,4-1)]°比咬-2-基）-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基）乙酸曱酯（96.5 mg，0.212mmol)之水 解’根據參考例R與酯水解之一般步驟而獲得呈淡黃色固 體之2-(6-(5-(1-苯基環丙基）-嗟唾并[5,4-b]11比咬-2-基）-3,4_ 二氫異喹啉-2(1H)-基）乙酸。MS(ESI) m/z :計算值：441.2 ; 實測值：442.(HM++1). 實施例8 3 合成1-(4-(5-(1-環丁基環丙基）噻唑并[5，4-b]吼啶-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟 1 249 201000099 2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(三甲基錫烷 基）-噻唑并[5,4-1)]吡啶（515.5 11^，1.076111111〇1)與環丁烷羰 基氣（0.147mL，1.291 mmol)於甲苯（10.0 mL)之溶液，在氬氣 中，於80。(：攪拌22小時。反應混合物於矽膠濃縮後經層 析純化（0至50% EtO Ac/己烷）以提供呈灰白色固體之 (2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2 -氟苯基）-喧嗤并 -5-基）（環丁基）甲酮。MS(ESI) m/z :計算值：398.1 ;實測 值：398.9(M++1). 步驟 2 於25°C，三甲基矽烷基氣化甲基鎂（於THF之1.1M溶 液；1.121111^，1.23111111〇1)添加至（2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4-b]°比啶-5-基）（環丁基）曱酮（327.0 mg，〇.821mmol)於 THF(15 mL)之溶液 at 25。(：且所得溶液 於25 C授拌5分鐘。過量的格里納試劑（Grjgnard reagent) 小心地添加飽和ΝΗπΐ水溶液（5 mL)中止反應，添加水以 溶解沉殿的鹽類後，真空移除THF。所得溶液於EtOAc(i〇〇 mL)與飽和ΝΗβΙ水溶液（20 mL)之間劃分，分離有機層且 以鹽水清洗。有機層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮以 提供成黃色油之1-(2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_基>2-氟苯基） 噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基）-1-環丁基_2•(三甲基矽烷基）乙 醇。MS(ESI) m/z . §十算值：486.2 ;實測值：487·1(Μ + +1). 步驟3 於〇°C，1_(2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑 250 201000099 并[5,4-b]吡啶-5-基）-1-環丁基-2-(三甲基矽烷基）乙醇 (355.8 mg, 0.73 1 mmol)於 THF( 10.0 mL)小心地滴加至曼化 鉀（30重量％於礦油中；293 mg，2.193mmol)(以己院（1x5 mL)清洗以移除礦油）。所得溶液於65°C加熱3小時，過量 的氫化鉀藉由依序添加水（4 mL)與飽和NH4C1(4 mL)水溶 液中止反應。真空移除THF且所得混合物以EtOAc(100 mL) 稀釋後依序以飽和NH4C1水溶液與鹽水清洗、合併之水層 以EtOAc萃取後合併所有之有機層，以硫酸鈉脫水，過濾 後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，〇至30% EtOAc/ 己烷）而供應呈白色固體之2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-鼠苯基）-5-(1-環丁基乙稀基）·《^π坐并[5,4-b] °比咬。 MS(ESI) m/z :計算值：396.1 ;實測值：397.1(M++1). 步驟 4 氬氣中，2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）-5-(1-環丁基乙烯基）-噻唑并[5,4-b]吡啶（167.1 mg，0.421 mmol) 於THF(8.0 mL)之溶液天三甲基碘化亞颯（557 mg， 2.53111111〇1)與丙烷-2-醇鉀（284 11^，2.5 3111111〇1)於〇]^〇(4.80 mL)之溶液且所得溶液於6〇。(：攪拌2.5小時。反應混合物 冷卻至25°C’真空移除THF且殘餘混合物以DCM稀釋（100 mL)。所得溶液依序以飽和nh4C1(50 mL)水溶液與鹽水（20 mL)清洗。合併之水層以DCM(2x50 mL)萃取後合併之有機 層以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽 膠’ 0至30% EtOAc/己烷）而供應呈白色固體之2-(4-(1,3- 251 201000099 二氧雜環己_2-基）-2-氟苯基）-5-(1-環丁基-環丙基）噻唑并 [5,4-b]»比啶。MS(ESI) m/z :計算值：410.1 ;實測值： 411·1(Μ + +1). 步驟5 2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_基）-2-氟苯基）-5-(1-環丁基-環 丙基）-嘆嗤并[5,4-b]吡啶（85.7 mg，〇.2〇9mmol)與氫氣酸 (5.0N’ aq.)(2.〇〇mL，l〇.〇2mmol)於 THF(4.0 mL)之混合物於 6 5 ° C擾拌3小時。反應混合物於冰浴中冷卻，添加
NaOH(5.0N ’ aq.，2.0 mL)。真空移除THF且所得混合物 於EtOAc與水之間劃分。分離有機層，依序以水與鹽水清 洗，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽 膠，0至30% EtOAc/己烷）而供應呈淡黃色固體之 環丁基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）-3-氟苯甲醛。 MS(ESI) m/z :計算值：352.1 ;實測值：353.1 (M++1). 步驟6 4-(5-(1-環丁基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）_3_氟 苯甲搭（66.2 mg, 0.188mmol)與氮雜環丁烷_3_羧酸甲醋鹽 酸鹽（42‘7mg，0.282mmol)之反應，根據參考例r與還原性 胺化之一般步驟而獲得呈白色固體之1_(4_(5_(1_環丁基環 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2·基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_ 羧_酸甲醋。MS(ESI) m/z :計算值：45 1.2 ;實測值： 451.9(M++1). 步驟 7 252 201000099 1-(4-(5-(1-環丁基環丙基）噻唑并比啶_2_基）_3_ 氟本曱基）氮雜環丁烧-3-叛酸甲酯（47 0 mg，〇.1〇4mmol)之 水解，根據參考例R與酯水解之一般步驟而製得呈白色固 體之1-(4-(5-(1-環丁基環丙基）_嘆β坐并[5,4_b]e比咬_2_基）_3_ I本甲基）氣雜環丁烧-3-叛酸。Ms(ESI)m/z:計算值： 437.2 ;實測值：438.0(M++1). 實施例 84 合成1-(4-(5-( 1-(3,3-二氟環丁基）環丙基）噻唑并[5,4_b] °比咬-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁院_3_叛酸
3,3-二氟環丁烷羧酸（542.6 mg，3.99mmol)於亞硫醯氣 (5.24mL，71.8mmol)之溶液於7〇。(：加熱1小時後於真空濃 縮。2-(4·(1，3-二氧雜環己_2·基）·2_氟苯基）_5_(三甲基錫烷 基）噻唑并[5,4-b]吡啶（l.〇8g，2.254mmol)添加至殘質混合 物於甲苯（20.0 mL)提取後’在氬氣中，於go 〇c授拌16 小時。反應混合物於矽膠濃縮且層析純化（〇至6〇% Et〇Ac/ 己烧）以提供呈灰白色固體之（2-(4-(1,3-二氧雜環己_2_ 基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4-b]°比啶-5-基）（3,3-二氟環丁基）甲 253 201000099 酮。MS(ESI) m/z :計算值：434.1 ;實測值：435·0(Μ++1). 步驟 2 於25°C ’三甲基矽烷基氣化甲基鎂（於THF之1.1Μ溶 液；2.241111^，2.47111111〇1)添加至（2-(4-(1,3-二氧雜環己-2_ 基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4-b]。比啶-5-基）（3,3-二氟環丁基）甲 酮（630 mg，1.450mmol)於THF(30.0 mL)之溶液且所得溶液 於25°C攪拌10分鐘。過量的格里納試劑（Grignard reagent) 小心地添加飽和ΝΗβΙ水溶液（10 mL)中止反應（5 mL)，添 加水以溶解沉澱的鹽類後，真空移除THF。所得溶液於 EtOAc(250 mL)與飽和NH4C1水溶液（50 mL)之間劃分，分 離有機層且以鹽水（50 mL)清洗。有機層以硫酸鈉脫水，過 濾後於真空濃縮以提供成黃色泡沫物之1-(2-(4-( 1，3-二氧 雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑并[5,4-1)]吡啶-5-基）-1-(3,3-二 氟-環丁基）-2-(三曱基矽烷基）乙醇。MS(ESI) m/z :計算值： 522.2;實測值：522.8(M + +1). 步驟3 於〇°C ’ 1-(2-(4-(1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）噻唑 并[5,4-b]吡啶-5-基）-1-(3,3-二氟環丁基）-2-(三曱基矽烷基） 乙酵（600.0 mg, 1.14 8mmol)於 THF(16.0 mL)小心地滴加至 氫化鉀（35重量％於礦油中；395 mg，3.44mmol)。所得棕 色溶液於65°C加熱3小時。過量的氫化鉀藉由依序添加 水（4 mL)與飽和NH/l水溶液（4 mL)中止反應。真空移除 THF且所得混合物以EtOAc(l 50 mL)稀釋且依序以飽和 254 201000099 NH4C1水溶液與鹽水清洗。合併之水層以EtOAc清洗且合 併所有有機層，以硫酸鈉脫水，過濾後於真空濃縮。殘質 之層析純化（矽膠，0至70% EtOAc/己烷）而供應呈淡黃色 固體之2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯基）_5-( 1_(3,3_二 氣環丁基）乙稀基）-售°坐井[5,4-b]B比咬。MS(ESI)m/z:計算 值：432.1 ;實測值：433.0(M++1)· 步驟 4 氬氣中，2-(4-(1，3-二氧雜環己-2-基）-2-氟苯 基）-5-( 1-(3,3-二氟-環丁基）乙烯基）噻唑并[5,4_b]l^^ (299.1 mg，0_692mmol)於 THF(13.33 mL)之溶液添加三甲 基碘化亞颯（913 mg，4.15mmol)與2-甲基丙烷-2-醇卸（466 mg，4.15mmol)於DMSO(8.0 mL)之溶液且所得溶液於6〇〇c 擾摔2 · 5小時。反應混合物冷卻至25 °C，真空移除THF且 殘質混合物以DCM (200 mL)稀釋。所得溶液依序以飽和 NH4C1水溶液與鹽水清洗。合併之水層以dcm萃取且合併 之有機層以硫酸鈉脫水’過濾後於真空濃縮。殘質之層析 純化（矽膠，0至70% EtOAc/己烷）而供應呈淡黃色固體之 2-(4-(1，3-二氧雜環己_2-基）-2-氟苯基）_5_(1_(3,3-二氟_環 丁基）環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶。MS(ESI) m/z :計算值： 446.1 ；實測值：447·1(Μ++1). 步驟 4 2-(4-( 1,3-二氧雜環己-2-基）-2-氟笨基）-5-(1-(3,3-二氟 環丁基）環丙基）噻唑并[5,4吨]吡啶（151.511^，0.33 9111111〇1) 255 201000099 與氫氣酸（5.0N，aq.)(3.0mL, 15.00mmol)於 THF(6.7 mL)之 混合物於65°C攪拌3小時。反應混合物於冰浴中冷卻，添 加NaOH(5.0N，aq. ; 3.0 mL)。真空移除THF且所得混合 物於EtOAc(100 mL)與水（30 mL)之間劃分。分離有機層， 依序以水（30 mL)與鹽水（20 mL)清洗，以硫酸鈉脫水，過濾 後於真空濃縮。殘質之層析純化（矽膠，0至60% EtOAc/ 己烷）而供應呈淡黃色固體之4-(5-( l-(3,3-二氟-環丁基）環 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-3-氟苯甲醛。MS(ESI) m/z : 計算值：388.1 ;實測值：389·0(Μ++1). 步驟 5 4-(5-( 1-(3,3 -二氟環丁基）環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶 -2-基）-3-氟苯曱搭（Π2.0 mg, 0.28 8mmol)與氮雜環丁烧- 3-竣酸甲酯鹽酸鹽（65.6 mg，0.433mmol)之反應，根據參考例 R與還原性胺化之一般步驟而製得呈白色固體之 1-(4-(5-(1-(3，3-二氟環丁基）環丙基）-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸甲酯。mS(ESI) m/z :計 算值：487.2 ;實測值：487·8(Μ++1). 步驟 6 1-(4-(5-(1-(3,3-二氟環丁基）環丙基）噻唑并[5,4-b]0比 咬_2_基氟苯曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯（Π1.5 mg, 〇.229mmol)之水解，根據參考例r與酯水解之一般步驟而 製得呈灰白色固體之二氟環丁基）環丙基） 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸。 256 201000099 MS(ESI) m/z :計算值：473· 1 ;實測值：473.8(M++1). 實施例 8 5 合成2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4_b]°比咬 -2-基）苯曱基氧基）乙酸
步驟 1 氩化納（0.015mL，0.35mmol)添加至 a light yellow solution of(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯基）甲醇（O.llOg，〇.29mmol)於DMF(3.00 mL)之淡黃色 溶液；顏色變成暗栋色。反應混合物以2-溴乙酸甲酯 (0.032mL，0.35mmol)處理且顏色轉成綠色後，轉成黃色且 變混濁。15分鐘後，添加另外的2-溴乙酸甲酯（〇.〇32mL， 0.35mmol)且於15分鐘後，反應混合物以NH4C1中止反應， 以EtOAc萃取且有機層以MgS04脫水，過濾後於真空濃 縮。殘質藉由矽膠層析純化，以1 5至20% EtOAc/己烷沖 提而獲得2-(3-氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嗟β坐并[5, -2-基）苯甲基氧基）乙酸甲酯。MS(ESI) m/z:計算值：448.1 ; 實測值：449.0(M++1). 步驟 2 257 201000099 對2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶_2_ 基）苯基）曱氧基）乙酸曱酯（〇 〇4〇g，〇 〇89111〇1〇1)於thF(2.〇〇 mL)之溶液添加氫氧化鋰（〇 〇1 lg，〇 45〇1111〇1)於i 〇 mL之水 的溶液。反應混合物攪拌1 〇分鐘。移除Thf且反應混合 物以5N HC1酸化至pH1。所的固體以水與乙醚清洗，固體 於50 °C真空乾燥2小時而獲得2_(3_氟_4_(5_(1_苯基環丙 基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯曱基氧基）乙酸。MS(ESI) m/z :計算值：434.1 ;實測值：435.0(M + +1). 實施例 8 6 合成2-(4-(1-氮雜環丁基甲基）_2_氟苯基）_5_(1_苯基_ 環丙基）-[1，3 ]σ塞嗤并[5，4-b] °比咬
3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶基）苯 甲搭（0.102g，0.27mmol)、氮雜環丁烷（〇 〇37mL，〇 54mm〇1) and 乙酸（〇.〇63mL，1. lmm〇i)於二氯尹烷（3 〇〇mL, 0.27mmol)與甲醇（2.00mL, 〇.27mmol)之溶液於環境溫度攪 拌60分鐘。反應混合物以氰硼氫化鈉（〇 〇〇86g, 〇 14mm〇1) 處理且擾拌10分鐘，於真空濃縮且吸附至石夕膠。石夕膠層析 (20 至 30 % EtOAc/己烷、接著為 4〇 %(3% Et3N/ Et〇Ac)/ 258 201000099 己烷而製得標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：415.2 ;實 測值：416.1(M + +1). 實施例87 合成3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟哇并[5,4-1)]°比咬 -2-基）-苯甲基胺基）_3_曱基丁酸鹽酸鹽
3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）逢嗤并[5,4-b]°比咬-2-基）苯 甲搭（0.100g，〇.267mmol)與 3-胺基-3-曱基丁酸（〇.〇469g， 〇.401mm〇l)之反應，根據參考例尺與還原性胺化之一般步 驟而提供3-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[54_b]吼咬 -2-基）苯甲基胺基）-3 -甲基丁酸鹽酸鹽。Ms (esi) m/z :計 算值：475.2 ;實測值：476.1 (M++ 1). 實施例8 8 合成4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶 -2-基）苯曱基胺基）丁酸鹽酸鹽 259 201000099
3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤并[5,4-b]°比咬-2-基）苯 曱醛（O.lOOg, 0.267mmol)與 4-胺基丁酸（〇.〇413g, 0.401 mmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步 驟而提供4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值： 461.2 ;實測值：462·0(Μ + +1). 實施例 89 合成（消旋）-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b] 吡啶-2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽
3 -氟-4-(5-(1-本基環丙基）π塞唾并[^，4-bp比。定_2_基）苯 甲醛（0.040g，O.llmmol)與消旋之3_胺基丁酸（〇 〇llg， O.llmmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步驟 而提供消旋之3-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b] 峨咬-2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽。ms(eSI) m/z :計算 值：461.2 ;實測值：462.0(M + +1). 260 201000099 實施例 90 合成（S)-3-(3-氟-4-(5-(l_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]lI比 咬-2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽
3-氣- 4-(5-(1-本基環丙基）嗟唆并[5,4-1)]11比咬-2-基）笨 甲醛（0.040g，O.llmmol)與（s)_3·胺基丁酸（〇 〇57g， 0.41mmol)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步驟 而提供（S)-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯曱基胺基）丁酸鹽酸鹽。ms(ESI) m/z :計算值： 461.2 ;實測值：462.1(M + +1). 實施例91 合成（R)-3-(3-氣-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟峻并[5,4-b]。比 咬-2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽
3 -氣-4-(5-(1-苯基環丙基）η塞峻并[5,4-b]a比咬-2-基）苯 261 201000099 曱醛（0.040g，O.llmmol)與（11)_3_胺基丁酸鹽酸鹽（〇 〇56g， 0.40mm〇l)之反應，根據參考例R與還原性胺化之一般步驟 而提供（R)-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4 b]吼啶 -2-基）苯甲基胺基）丁酸鹽酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值： 461.2 ;實測值：462.1(M++1). 實施例 92 合成3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]I7比 咬-2-基）苯基）乙基胺基）丁酸鹽酸鹽
1_(3·乱-4-(5-(1-本基ί辰丙基）嘆σ坐并[5,4-b]0比σ定-2-基） 苯基）乙酮乙酸鹽（〇.〇55g, 0.14mmol)與3-胺基丁酸 (0.022§，0.21111111〇1)之反應，根據參考例尺與還原性胺化之 一般步驟而提供呈異構物之混合物的3-(1-(3 -氟-4-(5-(1-苯 基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基）乙基胺基）-丁酸 鹽酸鹽。MS(ESI) m/z:計算值：475.2:實測值：476.1 (M++1)· 或者，（R)-3-胺基丁酸或（S)-3-胺基丁酸可分別使用於C3， 製備富含（R)-構型或（S)-構型之異構物之混合物。該等異構 262 201000099 物藉由 SFC(管柱：Chiralpak AD-H(4.6 χ 150 mm，5 um); A :液態 C〇2 ; B :甲醇（0.2% DEA) ; Isocratic : 88 : 22(A : B);流速：4 mL/min ;出口壓力：100 bar)分離而獲得四種 可能異構物之3-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b] °比啶-2-基）苯基）乙基胺基）丁酸。MS(ESI) m/z :計算值： 475.2 :實測值：476.1(M++1). 實施例 93 合成（R)-l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比 咬-2-基）苯基）乙胺
步驟 1 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶_2_基） 苯基）乙酮（0.577g, 2.49mmol)添加至（R)-( + )-2-甲基-2-丙 烷硫磺醯胺（0.150g，1.24mmol)、乙醇鈦（iv)(0.510mL, 2.48mmol)於THF(5 mL)之溶液。反應混合物加熱至70 °C、23小時。於此時點，冷卻至_5〇°c。亦於-5(TC，對反 應混合物添加棚氫化鈉（〇.187g, 4,95mmol)於0.5 mL之THF 的懸浮物’使其於-50°C攪拌1 8小時。反應混合物溫熱至 0 °C且滴加MeOH直到不再觀察到氣體放出。於快速攪拌 263 201000099 下，粗製反應混合物倒至等體積之鹽水。所得懸浮物經由 矽藻土塞過濾，濾餅以EtOAc與MeOH清洗。真空減少濾 液，殘質以EtOAc稀釋，以鹽水萃取後以MgS〇4脫水。 粗製反應混合物於真空濃縮，經矽膠管柱純化而提供 (11)-；^-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻吐并[5,4^)]11比咬_2_ 基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-硫磺醯胺。MS(ESI) m/z :計 算值：493.2;實測值：494.0(M++1). 步驟2 氣化氫之4.0 Μ於1，4-二氧雜環己烷（0.04niL，0.2mmol) 添加至（R)-N-((R)-1 - (3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）》塞唾并 [5,4-b]»比咬-2-基）苯基）-乙基）_2_曱基丙烧-2-硫績醯胺 (〇.〇3 01g，〇.〇6mmol)於MeOH(5 mL)之溶液。使黃色反應混 合物於環境溫度攪拌1 8小時。粗製反應混合物於真空濃 縮’經矽膠管柱純化而提供（R)-1-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基） 嘆唾并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）乙胺。MS(ESI) m/z :計算值： 389·1 ;實測值：390·1(Μ + +1). 實施例94 合成（S)-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]〇比 < _2-基）苯基）乙胺
264 201000099 步驟 1 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶_2-基） 苯基）乙酮（0.48g，1.2mmol)添加至（R)-(+)-2 -甲基-2-丙烧硫 續醯胺（（0.150g，1.2mmol)、乙酵鈦（iv)(0.5 1 OmL，2.48mmol) 於THF (5 mL)之溶液。反應混合物加熱至70 °C、2小時 且於此時點添加另外的（R)-(+)-2-甲基-2-丙烷硫磺醯胺 (0.150g，1.2mmol)與乙醇欽（iv)(0.51mL, 2.48mmol) ’ 使反 應混合物於70 °C攪拌18小時。冷卻反應混合物至環境溫 度後冷卻至-50°C。亦於-50°C，對反應混合物滴加三仲丁 基棚氫化链（L-Selectride)之1M溶液且使其於-50°C授拌5 小時。反應混合物溫熱至0 °C且滴加MeOH直到不再觀察 到氣體放出。於快速攪拌下，粗製反應混合物倒至等體積 之鹽水。所得懸浮物經由矽藻土塞過濾，濾餅以EtOAc與 MeOH清洗。真空減少濾液，殘質以EtOAc稀释，以鹽水 萃取後以MgSCU脫水。粗製反應混合物於真空濃縮，經矽 膠管柱純化而提供（S)-N-( 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）-噻 唑并[5，4-b]吼啶-2-基）苯基）-乙基）-2-甲基丙烷-2-硫磺醯 胺。MS(ESI) m/z :計算值：493.2 ;實測值：494.0(M++1). 步驟 2 氣化氫於1，4-二氧雜環己烷（〇.63mL, 2.5mmol)之4.0M 溶液添加至（R)-N-((S)-l-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并 [5,4-bp比啶-2-基）苯基）乙基）-2-曱基丙烷-2-硫磺醯 胺.（0.413g，0.84mmol))於曱醇（60.00 mL)之懸浮物。使黃色 265 201000099 反應混合物於環境溫度攪拌4小時。粗製反應混合物於真 空濃縮，經矽膠管柱純化而提供（S)-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）嗟。坐并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）乙胺。MS(ESI) m/z :計 算值：389.1 ;實測值：390.1 (M++1). 實施例95 合成4-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4-b]«比啶 -2-基）苯基）丁酸
步驟 1 反應瓶中，氮氣中，合併細碳酸铯（0.209g，〇.644mmol) 與丙二酸二乙酯（〇.195mL，1.29mmol)於 DMF(3 mL)。所得 將狀物於環境溫度攪拌1小時。對混合物添加2-(2-氟-4-乙烯基苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]〇比啶（〇.2〇〇g, 〇.537mmol)且反應混合物加熱至35 C、1.5小時。冷卻反 應混合物至〇 °C且使用1 N HC1水溶液酸化，以EtOAc萃 取且有機層以MgS〇4脫水，過濾後於真空濃縮。經由矽膠 層析純化以提供2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯乙基）丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z :計算值： 532.2 ;實測值：533.1(M + +1)· 266 201000099 步驟 2 反應瓶中’氫氣酸之5N水溶液（3 mL)添加至2-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]»比啶-2-基）苯基）乙基） 丙—·酸·一乙S曰（〇.257g, 0.48mrnol)且混合物加熱至120。C、 6小時。粗製反應混合物於真空濃縮，經矽膠管柱純化而 提供4-(3 -氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）。塞唑并[5,4_b]e比咬_2·基） 苯基）丁酸。MS(ESI) m/z :計算值：432.1 ;實測值： 433·0(Μ++1). 實施例 96 合成1-(3 -氟-4-(5-(1-笨基環丙基）嗔嗤并比咬 -2-基）苯甲基）·1Η-咪嗤-4-叛酸鹽酸鹽
步驟 1 反應管中溶解4-咪唑羧酸甲酯（〇.〇47g，〇 37mm〇1)於乙 醇（2 mL)。對溶液添加第三丁醇鈉（〇.〇35g，〇,37mmol)，接 著添加2 (4-(/臭曱基）_2_氟笨基）_5_(丨_苯基環丙基）噻唑并 [,4 b]比疋（〇.〇8 1 g，〇 1 gmm〇1)且反應混合物加熱至 1 J時。粗製反應混合物於真空濃縮，經碎膠管柱純 267 201000099 化而提供純的1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯甲基）_iH_咪唑_4_羧酸乙酯與1_(3_氟_4_(5_(1_ 苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨甲基）_1H_咪唑_5_ 羧¾L乙酉曰。MS(ESI)m/z:計算值：498·2;實測值：499.0. 步驟 2 對^((3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_ 基）苯基）曱基）-1Η-咪唾_4·羧酸乙醋（0.034g, 〇 〇68mm〇1)於 THF之溶液添加氫氧化鋰（〇 〇〇82g，〇 34111〇1〇1)於丄〇mL之 水的溶液。反應混合物加熱至100 °C、18小時。粗製反 應此合物於真空農縮。殘質以水稀釋且pH以hci水溶液 調整為1。過濾收集固體，以水與Et2〇清洗，於5〇 真 空乾燥2小時提供1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基）_1H_咪唑·4_羧酸。mS(esi) m/z : s十算值：470.1 ;實測值：471 〇(M++1) 實施例9 7 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]。比啶 -2-基）苯甲基）_1H_咪唑_5_羧酸鹽酸鹽
268 201000099 對1-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）嗟唑并[5,4_b]n比啶_2_ 基）苯甲基缓酸乙醋（〇 〇16g，〇 〇32mm〇1)於 THF之溶液添加氫氧化鐘（〇 〇〇〇77g，〇 〇32_〇1)於1 〇 之水的溶液。反應混合物加熱至i 〇〇 %、丨8小時。粗製 反應混合物於真空濃縮。殘質以水稀釋且pH以HCl水溶 液調整為1。觀察到的固體藉由過濾收集，以水與Et2〇清 洗，於50 °C真空乾燥2小時而提供1_(3_氟_4_(5_(1_苯基 環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2-基）苯甲基）_1H_咪唑·5_羧酸 鹽酸鹽。MS(ESI) m/z:計算值：470.1 ;實測值：471.0(M++1). 實施例 98 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）苯甲基）-1Η-0比0坐-4 -叛酸鹽酸鹽
步驟 1 反應管中溶解4-吡唑羧酸乙酯（〇.〇957g, 〇.683mmol)、 4-咪唑羧酸甲酯（〇·047§，0.37mmol)於乙醇（2 mL)。對此溶 液添加第三丁氧化物（〇.〇656g，〇.683mmol)，接著添加 2-(4-(溴甲基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比 269 201000099 啶（0.150g，0.341mmol)，反應混合物加熱至7〇 γ、9〇分 鐘。觀察到的固體藉由過濾收集，以玢2〇清洗而提供l (3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,44]吡啶_2-基）苯甲 基）-1Η-吡唑-4-羧酸乙醋。MS(ESI)m/z :計算值：498.2 ; 實測值：499.0(M + +1). 步驟 2 對1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶_2_ 基）苯基）曱基）-1Η-吼。坐-4-缓酸乙醋（〇145g，〇 29mm〇1)於 THF(5 mL)之溶液添加氫氧化鋰（〇 〇14mL,丨5mm〇i)於2 〇 mL之水的溶液。反應混合物加熱至1〇〇(>c、18小時。粗 製反應混合物真空濃縮。殘質以水稀釋且pH調整為丨。觀 察到的固體藉由過濾收集，以水與Et2〇清洗’於5〇0(：真 空乾燥3小時而提供丨_(3_氟·4_(5_(1_苯基環丙基）嗟唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）_1H_吡唑_4_羧酸鹽酸鹽。 MS(ESI) m/z ·汁算值：47〇1 ;實測值：47l 〇(M + + 工）. 實施例 99 合成1-(3-氟-4·(5-(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯曱基）_1H_吡唑_3_羧酸鹽酸鹽
27〇 201000099 步驟 1 密封管中溶解511_吡唑_3_羧酸乙酯（〇 137g，〇 979rnmol) 於乙醇（3 mL)。對此溶液添加第三丁氧化物（〇 〇94 lg， 0.979mm〇l)接著添加2·(4(溴甲基氟苯基）_5·(1·苯基 %丙基）·喧唾并[5 4_b]吡啶（〇 215呂，〇 489mm〇1)，反應混合 物加熱至70 °C、1小時。含有異構物混合物之粗製反應混 合物於真空濃縮’經矽膠管柱純化而提供1-(3-氟-4-(5-(1-苯基-%丙基）噻唑并[5 4_b]吡啶_2_基）苯甲基）lH_吡唑_3_ 羧酸乙自曰與1-(3-氟_4_(5_(1_笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]iI比 啶-2-基）苯曱基）_1H_吡唑_5•羧酸乙酯。ms(esi) :計算 值.49 8.2 ;實測值：499 〇(m++1). 步驟 2 對1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]„比啶_2_ 基）苯曱基）-1Η-吡唑_3_羧酸乙酯（〇 〇993g，〇 2〇mm〇1)於 THF(5 mL)之溶液添加氫氧化鋰（〇 〇〇95mL，丨〇〇mm〇1)於 1.0 mL之水的溶液。反應混合物加熱至丨〇〇。匸、2小時。 粗製反應混合物於真空濃縮。殘質以水稀釋且pH以i N HC1 水溶液調整為1。過濾收集固體，以水與Et2〇清洗，於 50 C真空乾燥2小時而提供苯基環丙 基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基）_1H_吡唑·3_羧酸鹽 酸鹽。MS(ESI)m/z:計算值：47〇1 ;實測值：471〇(μ++ι). 實施例 100 271 201000099 合成1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）>»塞。坐并[5,4-13]°比0定 -2-基）苯甲基）-1Η-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽
對1-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2-基）苯甲基）-1Η-吡唑-5-叛酸乙酯（〇.〇356 lg，0.071 mmol)於 THF(2 mL)之溶液添加氫氧化鋰（0 〇〇34社，〇.30mmol)於 1.0 mL之水的溶液，反應混合物加熱至1 〇〇。〇、2小時。粗 製反應混合物於真空濃縮。殘質以水稀釋且pH以1N HC1 水溶液調整為1。過濾收集固體，以水與Et20稀釋，於50 C真空乾燥2小時而提供1-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）π塞 唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基）·1Η-吡唑-5-羧酸鹽酸鹽。 MS(ESI) m/z :計算值：470.1 ;實測值：470·9(Μ++1). 實施例1 0 1 合成2-胺基-2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 0比唆-2-基）苯甲基）丙烧-1，3 -二醇
OH 272 201000099 步驟 1 密封瓶中’第二丁醇納（〇.12〇g, 1.25mmol)添加至乙酿 胺基丙二酸二乙酯（0.272g, 1.25mmol)於 THF(10.00 mL)/DMF(2.00 mL)之混合物。反應混合物加熱至8〇〇c、2〇 分鐘，冷卻至環境溫度，緩慢滴加2-(4-(溴甲基）-2-氟苯 基）-5-(1-苯基環丙基）嗔唾并[5,4-b]°比咬（0.500g，1.14mmol) 於THF 4 mL之溶液。所得混合物加熱迴流（9〇°c ) 1.5小時， 且顏色由橙色轉成黃色。冷卻反應混合物，倒於冰水上且 以EtOAc處理。有機層以水、NaCl清洗，以MgS04脫水， 過濾後於真空濃縮。經由矽膠層析純化，40 g管柱，10至 30 % EtOAc/己烷’接著為 30 至 50 %(3% Et3N in EtOAc)/ 己烷以提供2-乙醯胺基-2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲基）丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z : 計算值：575.2 ;實測值：576.1(M++1). 步驟 2 氣化妈（0.1 59g, 1.43mmol)於1.00 mL之水的溶液添加 至2-乙醯胺基-2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯基）甲基）丙二酸二乙酯（〇.330g，0.573mmol)於 THF(10.00 mL)與乙醇（10.00 mL)之溶液。反應混合物於冰 浴中冷卻至0°C後添加硼氫化鈉（〇.l〇8g，2.87mmol);觀察 到強烈起泡，且溶液變成黃色混合物。反應混合物於環境 溫度攪拌2小時。添加DCM(5 mL)與另外的硼氫化鈉
(0.108g，2.87mmol)。18小時後，反應混合物倒至DCM/1 N 273 201000099
Hen ’有機層以1 N HC1清洗，以MgS〇4脫水，過濾後於 真空濃縮。殘質藉由珍膠層析純化，4〇g管柱，〇至15% MeOH/ DCM而獲得N-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基）苯曱基^丨，^二羥基丙烷_2_基）乙醯胺。 MS(ESI) m/z :計算值·· 491.2 ;實測值：492.1(M++1). 步驟 3 密封管中，N-(3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑并 [5,4-1)]°比咬-2-基）笨基）-1_經基_2_(經基甲基）丙烧_2-基）乙 醯胺（0.14g，0.28mmol)於氫氣酸之 5 N(5 〇〇mL, i65min〇1) 漿狀物加熱至120°C。加熱2小時後，均質反應混合物轉 成淡綠色。冷卻反應混合物，經由玻璃介質過遽，固體以 水、EtOH與CHC13清洗。EtOH與CHCl3濾液晶合併與 濃縮’與單離之固體合併且此物質藉由SFC(Sepapak 2(250x21mm，5 micron)管柱純化，於超臨界c〇2中，使用 50%曱醇以0.2% DEA作為添加劑，流速6〇niL/min)而獲得 2 -胺基-2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）D塞嗤并定_2_ 基）苯曱基）丙烷-1,3-二醇。MS(ESI) m/z :計算值：449.2 ; 實測值：450.0(M + +1). 實施例 102 合成（R)-2-胺基-3-(3_氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1>]吼啶-2-基）苯基）丙酸三氟乙酸鹽與（8)_2_胺基 -3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基）苯基） 274 201000099 丙酸三氟乙酸鹽
步驟 1 密封瓶中，第三丁醇鈉（0.0722g，0.751mmol)添加至 2-(第三丁氧基羰基）丙二酸二乙酯（〇.174mL，0.683mmol)於 THF(8.00mL)/dmf(2.00mL)之混合物。反應混合物加熱至 80 °C，20分鐘後，冷卻至環境溫度，於此時點緩慢滴加 2-(4-(溴甲基）-2-氟苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼 啶（0.3 00g，0.683mmol)於THF 4 mL之溶液。所得混合物加 熱迴流（90 °C) 1.5小時。冷卻反應混合物，倒至冰水上且 以EtOAc處理。有機層以水、NaCl清洗，以MgS04脫水， 過濾後於真空濃縮。經由矽膠層析純化，40 g管柱，〇至 10 % EtOAc/己烷，接著為30 %(3% Et3N於EtOAc)/己燒以 提供2-(第三丁氧基羰基胺基）-2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基） 噻唑并[5,4-b]0比啶-2-基）苯甲基）丙二酸二乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：633.2 ;實測值：634.1(M++1). 步驟 2 密封瓶中，5 N HCl(3.00mL，0.322mmol)添加至 2-(第 三丁氧基羰基）-2-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 0比咬-2-基）苯基）曱基）丙二酸二乙醋（0.204g, 0.322mmol)於 275 201000099 THFaOOmL)。觀察到固體且反應混合物於9〇QC加熱18 小時。移除溶劑。對該油殘質添加水且所得固體藉由過濾 收集，以水清洗且於50。〇真空乾燥3小時而獲得（消旋）_2_ 胺基-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_1)]11比啶_2_基） 苯基）丙酸鹽酸鹽。MS(ESI) m/z :計算值：433.1 ;實測值： 434.0(M++1). 步驟 3 二乙基胺（0.0716111[，0.515111111〇1)添加至2-胺基-3-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4-bp比咬_2_基）苯基）丙酸 鹽酸鹽（O.llOg，0.234mmol)於 THF(5.00 mL)與水（5.00 mL) 之漿狀物。反應混合物於冰浴中冷卻且緩慢滴加
Boc20(0.0868g，0.398mmol)於 THF(1 mL)之溶液後，溶液 於環境溫度授拌18小時。反應混合物以水與EtOAc稀釋， pH以1 N HC1調整為5，水層以EtOAc萃取；合併之有機 層以MgS〇4脫水，過濾後於真空濃縮。此物質藉由鏡像 SFC(管柱：Chiralpak AD-H(21 X 250 mm，5 micron) ; A : 液態 C02 ; B :異丙醇（0.2% DEA) ; Isocratic : 75 : 25(A : B);流速：70 mL/min ;出口壓力：loo bar)純化而獲得 (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基）_3_(3_氟_4_(5_(1_苯基環丙基） 噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基）丙酸與（s)-2-(第三丁氧基羰 基胺基）-3-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）塞嗤并[5,4-b]D比咬- 2-基）苯基）丙酸。MS (ESI) m/z :計算值：533.2 ;實測值： 534.1(M + +1). 276 201000099 步驟 4 分別地，2-(第三丁氧基羰基）-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）苯基）丙酸之鏡像異構物根 據下述步驟處理：對2-(第三丁氧基羰基）-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨基）丙酸（〇.〇503g， 0.094mmol)於DCM(1.0mL，15mmol)之溶液添加三氟乙酸 (1 .OmL, 13mmol)，反應混合物於環境溫度攪拌5分鐘。移 除溶劑，固體以水與醚清洗而獲得（R)_2-胺基-3-(3-說 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比咬-2-基）笨基）丙酸 三氟乙酸鹽與（S)-2-胺基-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑 并[5,4-bp比啶_2-基）-苯基）丙酸三氟乙酸鹽兩者。MS(]ESI) m/z :計算值：433.1 ;實測值：434.0(M++1). 實施例 1 0 3 合成（R)-2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]"比啶-2-基）苯基）丁酸三氟乙酸鹽與（s)_2胺美 -4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b卜比啶基）苯基） 丁酸三氟乙酸鹽
步驟 1 277 201000099 密封瓶中，氫氯酸之5N水溶液（3,〇〇mL，99mmol)添加 至2-乙醯胺基-2-(2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）喧d坐并 [5,4-1)]吼啶-2-基）苯基）乙基）丙二酸二乙酯（〇.279g, 0.47mmol)。觀察到固體。反應混合物加熱至120 °C、1小 時。添加1 mL之5 N HC1水溶液與3 mL THF且於120 0C 持續加熱2小時。冷卻反應混合物且移除溶劑。對油殘質 添加水，觀察到固體，藉由過濾收集，以水清洗且於真空 乾燥而獲得（消旋）-2-(第三丁氧基羰基胺基）-4-(3-氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基）苯基）丁酸。 MS(ESI) m/z :計算值：447.1 ;實測值：448·1(Μ++1). 步驟2 三乙基胺（〇.〇967mL，0.695mmol)添加至（消旋）-2-胺 基-4-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）°塞嗤并[5,4-1)]°比淀-2-基）苯 基）丁酸鹽酸鹽（0.153g, 0.316mmol)於 THF(5.00mL， 61.7mmol)與水（5.00mL，278mmol)之漿狀物。反應混合物於 冰浴中冷卻，滴加 Boc2O(0.117g，0.537mmol)於 THF 2 mL 之溶液，溶液於環境溫度攪拌1 8小時。反應混合物以水與 EtOAc稀釋’pH以1NHC1水溶液調整為5,水層以EtOAc 萃取。合併之有機層以MgS04脫水，過濾後於真空濃縮且 殘質藉由鏡像 SFC(管柱：Chiralpak AS-H(21 X 250 mm，5 um) ; A :液態 C02 ; B :曱醇；Isocratic : 70 : 30(A : B); 流速：70 mL/min)純化而分別地獲得（R)_2-(第三丁氧基羰 基胺基）-4-(3-|L-4-(5-(l -苯基環丙基）嗔η坐并[5,4-b]n比咬- 2- 278 201000099 基）苯基）丁酸與（S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）-4-(3-氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b；|吼啶-2-基）苯基）丁酸。 MS(ESI) m/z :計算值：547.2 ;實測值：548.1(M++1). 分別地，2-(第三丁氧基羰基胺基）_4_(3_氟_4_(5_(1_苯 基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）丁酸之鏡像異構 物根據下述步驟處理·· 2-(第三丁氧基羰基）_4_(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）_噻唑并[5,4_b]吡啶·2_基）苯基）丁酸 (0.047g，0.086mmol)於 DCM(2.〇 mL)添加三氟乙酸（1.0mL， 13mmol)。5分鐘後，移除溶劑，固體以水與乙趟清洗而獲 得（R)-2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆哇并[5,4_b]n比 啶-2-基）苯基）丁酸三氟乙酸鹽與（s)_2_胺基_4_(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2基）苯基）丁酸 二氟乙酸鹽兩者。MS(ESI) m/z :計算值：447丨；實測值： 448.1(M++1). 實施例 104 合成（R)-2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）D塞嗤并 [Μ补比咬-2-基）苯基）_2_甲基丁酸與（s)_2_胺基_4_(3_氣 -4-(5-(1-苯基環丙基）D塞嗤并 丁酸 [5,4-b]吡啶_2_基）苯基）2甲基
279 201000099 步驟 1 密封瓶中’ N2中合併精細碳酸鉋（〇.399g，1.22mmol) 與2 (—苯基亞甲基胺基）丙酸乙酯（〇689g，2 45mm〇l)於 DMF(8 mL)。所得漿狀物於環境溫度攪拌}.5小時。對深黃 色反應混合物添加2-(2-氟-4-乙烯基苯基）-5-(1-苯基環丙 基）-噻唑并[5,4-b]吡啶（〇.380g，丨.02111111〇1)且反應混合物加 熱至40 °C。1 8小時後，粗製反應混合物於真空濃縮，經 石夕膠管柱純化而提供物質’其進一步藉由鏡像SFC(管柱：
Chiralpak AD_H(21 X 250 mm , 5 um) ; A :液態 C〇2 ; B : 乙醇（0.2% IPA); Isocratic: 60: 40(A: B);流速：70 mL/min; 出口壓力：100 bar)純化而獲得（R)-2-(二苯基亞曱基胺 基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bp比啶-2-基） 苯基）-2-甲基丁酸乙酯與（S)- 2-(二苯基亞曱基胺基）-4_(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[5，4-bp比咬-2-基）苯基）-2-曱 基丁酸乙酯兩者。MS(ESI) m/z :計算值：653.3 ;實測值： 654.1(M++1). 分別地’（R)-2-(二苯基亞曱基胺基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯 基環丙基）嚷唑并[5,4-b]°比啶-2-基）笨基）_2_甲基丁酸乙酯 與（S)-2-(二苯基亞曱基胺基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基） 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）-2-甲基丁酸乙酯根據下述步 驟處理：對2-(二苯基亞曱基胺基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）-嗔嗤并[5,4-1)]°比咬-2-基）苯基）-2-甲基丁酸乙酯 280 201000099 (0.200g, 〇.3〇7mmol)於 THF(2 mL 之溶液添加 1 n HC1。反 應混合物加熱至80 °C、1 8小時。反應藉由LCMS判斷完 成。移除溶劑且殘質以水稀釋，反應混合物之pH以1 N HC1 調整為1。觀察到之固體藉由過濾收集且進一步藉由矽膠 層析純化而分別地提供，（R)-2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）-2-曱基丁酸與（S)-2-胺基_4_(3 -氟-4-(5_(l -苯基環丙基）嗟°坐并[5,4-b]e比咬基） 苯基）-2-甲基丁酸。MS(ESI) m/z :計算值：461.2 ;實測值： 462.0(M + + 1). 1H NMR(300 MHz, DMSO-i/6) dppm 8.55(br. s.，3 H), 8.19 - 8.34(m，2 H)，7.23 - 7.51(m，7 H), 7.〇5(d， /=8.6 Hz, 1 H), 2.82 - 3.00(m, 1 H), 2.58 - 2.71(m, 1 H), 2.08 - 2.20(m, 2 H), 1.62 - 1.73(m, 2 H), 1.52(s, 3 H), 1.32 -1.44(m, 2 H) 實施例105 合成2-(4-(1-氮雜環丁基羰基）_2-氟苯基苯基環 丙基）-[1，3]嘆峻并[5,4-b]°比咬
對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基） 苯甲酸（100 mg、〇.256mmol)添加 DMF(0.256 ml)、乙基·ΛΓ_ 281 201000099 異丙基丙貌-2-胺（98 μΐ, 〇.563mmol)、HATU(117 mg, 〇‘3〇7mm〇1)與氮雜環丁烷（21 μΐ，0.307mm〇l)後於環境溫声 授摔16小時。反應混合物以100 mL之DCM稀釋，添加八 口 分 離漏斗’以水劃分，以50 mL之碳酸氫鈉（飽和，水溶液广青 洗2次，分離’以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器 ’ 而於 製備型LC後獲得標題化合物D ms(ESI) m/z :計算值· 429.1 ;實測值：430.1(M++1). 實施例 106 合成（3-氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]t^啶 基）笨基）（N-嗎琳基）曱酮
標題化合物係以上述實施例105所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）笨甲酸 (101 mg，0.259mmol)與嗎啉而合成。 MS(ESl) m/z .叶算 值：459.1 ;實測值：460.UM++1). 實施例 107 合成R-2-(2-氟-4-(4-嗎啉基羰基）苯基）·5·(1、笨基_環 丙基）[1，3]噻唑并[5,4-bp比啶 282 201000099
標題化合物係以上述實施例1〇5所揭示步驟，使用％ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2基）笨甲酸 (103 mg，0·264ηπη〇1)與（r)_ 吡咯啶·3_ 羧酸（36 mg, 0.317mmol)而合成。MS(ESI) m/z:計算值：487」；實測值： 488.1(M++1). 實施例 108 合成（3R)-1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]噻唑并 [5,4-b]ab咬-2-基）苯基）幾基）_3·六氫β比咬幾酸
標題化合物係以上述實施例1 〇5所揭示步驟，使用3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆吐并[5,4-b]«比咬-2-基）苯曱酸 (111 mg，0.2 84mmol)與（R)·六氫吡啶_3_羧酸（44 mg， 0.341 mmol 而合成。MS(ESI) m/z :計算值：501.2 ;實測值： 502.1(M++1). 283 201000099 實施例 109 合成3_氟1(2-經基乙基）·#·甲基-4-(5-(1-笨基環丙 基）-[1，3]噻唑并[5,4_b]吡啶_2基）苯甲醯胺
標題化合物係以上述實施例1〇5所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2基）苯曱酸（98 mg，0.251_〇1)與2_(甲基胺基）乙醇（24卟〇 3〇1_〇1)而 合成。MS(ESI)m/z:計算值：447 1 ;實測值：448 ι(μ++ι) 實施例 110 合成3-氟-λγ_(2·曱氧基乙基）_4_(5·(1_笨基環丙基 噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基）苯曱醯胺
標題化合物係以上述實施例105所揭示步驟，使用3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）嘆0坐并[5,4 _b] „比咬_2基）苯甲酸（97 mg，0.248〇1111〇1)與 2_ 甲氧基乙基胺（26 μ1, 〇 298mm〇1)而合 成。MS(ESI) m/z :計算值：447.1 ;實測值：448.1 (M + +1). 284 201000099 實施例 111 合成3-氟-7V-(2-羥基乙基）-4-(5-(1-苯基環丙基）[1,3]噻 唑并[5，4-b]吡啶-2-基）苯曱醯胺
標題化合物係以上述實施例i 〇5所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]吡啶_2基）苯甲酸（97 mg，0.248mmol)與乙醇胺（18 μΐ，〇.298mmol)而合成。 MS(ESI) m/z :計算值：433.1 ;實測值：434.1(M++1). 實施例 11 2 合成卜（（3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5 4_b] °比啶-2-基）苯基）羰基）·3_氮雜環丁烷羧酸
標題化合物係以上述實施例105所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯甲酸 (104 mg，0.266mm〇l)與氮雜環丁烷-3-羧酸（32 mg， 0.320mmol).而合成 MS(ESI) m/z :計算值：473.1 ;實測值： 474.1(M++1). 285 201000099 實施例 11 3 合成沁環丙基_3_氟_4_(5_(1_苯基環丙基}[1,3]噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯甲醯胺
標題化合物係以上述實施例1〇5所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54_b]吡啶_2_基）苯甲酸（93 mg，0.238mmol)與環丙胺（2〇 μ1，〇 286mm〇1)而合成。 MS(ESI) m/z :計算值：429」；實測值：43〇1(m + +1). 實施例 114 合成3H(2_曱氧基乙基）-，曱基-4-(5-(1-苯基環丙 基）-[1，3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲醯胺
標題化合物係以上述實施例1〇5所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2_基）苯甲酸 mg，0.238mmol)與TV-(2-甲氧基乙基）甲基胺（31 μ1， 286 201000099 0.286mmol)而合成。MS(ESI) m/z :計算值：46 1 ·2 ;實測值. 462.1(Μ++1). 實施例 11 5 合成3-(((3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嗔唾并[5 ‘b] 吼啶-2-基）苯基）羰基）胺基）-3-曱基丁酸
標題化合物係以上述實施例105所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2-基）苯甲酸 (100 mg，0.256mmol)與 3-胺基-3 -曱基丁酸（36 mg 0.307mmol)而合成。MS(ESI) m/z :計算值：489 2 ;實測值. 490.1(M++1). 實施例 11 6 合成iV-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3] «τ塞嗤并[5 4_b] 吡啶-2-基）苯基）羰基）·ΛΓ-甲基-beta-丙胺酸
287 201000099 標題化合物係以上述實施例105所揭示步驟，使用3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶_2-基）苯甲酸（95 mg, 0.243mm〇l)與 3-(曱基胺基）丙酸（75 mg，〇.730mm〇1)而 合成。MS(ESI) m/z :計算值：475.2 ;實測值：476 1(m++1) 實施例 11 7 合成（消旋）-3-(((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并 [5,4-b]比啶-2-基）苯基）羰基）胺基）丁酸
標題化合物係以上述實施例1 〇 5所揭示步驟，使用3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟β坐并[5，4-b]°比咬-2-基）苯甲酸（78 mg, 0.200mmol)與（消旋）_3_胺基丁酸（41 mg, 0.400mmol)而 合成 MS(ESI) m/z :計算值：475.1 ;實測值：476.1(M + +1). 實施例 11 8 合成2,2,2-三氟-#-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑 并[5,4-b]°比咬-2-基）苯基）乙醢胺
201000099 步驟1 3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b]吼啶_2_基）苯 甲酸（105 mg，269 μπιοί)溶解於亞硫醯氣（5 mL)且於650C攪 拌1小時。反應混合物濃縮後溶解於於DCM(3 mL);於〇。(：， 對其添加溴化四丁基銨（8 mg，27 μηι〇1)、水（269 μ1，269 μπιοί)與疊氮化鈉（21 .〇 mg，323 μιηοΐ)後攪拌2小時。反應混 合物以75 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以水劃分， 以50 mL之水清洗2次，分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸 發器濃縮而獲得3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡 咬-2-基）苯甲醯基疊氮化物。MS(ESI) m/z:計算值：4151 ; 實測值：416.0(M++1). 步驟2 3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆坐并[5,4_b] °比咬-2-基）苯 甲醯基疊氮化物溶解於於DCM(3 mL)後於環境溫度添加 二氣乙酸（41.4 μΐ, 538 μπιοί);反應混合物於80oC授摔1 6 小時以造成重排作用反應混合物以75 mL之DCM稀釋，添 加至分離漏斗’以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）劃分，以5〇 之碳酸氫鈉（飽和，水溶液）清洗2次，分離，以硫酸鈉脱 水後經旋轉式蒸發器濃縮，而於快速層析後獲得成黃色固 體之2,2,2-三氟·#-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯基）乙醯胺。MS(ESI) m/z :計算值： 457.1 ;實測值：458.0(M + +1). 289 201000099 實施例 119 合成1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι,3]噻唑并[5 4 _b] 0比咬-2 -基）苯基）-甲基環丙胺
1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤并[5,4_b]吼咬_2_基） 苯基）環丙胺（0.108g，0.270mmol)於二氣甲烷〇 3 mL)之溶 液添加二碳酸二-第三丁酯（〇.〇88g, 0.4mmol)與三乙基胺 (0.053mL，0.37mmol)且於50°C加熱6小時。經冷卻之反廣 混合物以二氣甲烧稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水清 洗。有機層脫水（MgSCU) ’過濾後於真空濃縮。快速管柱層 析使用10%至20%之乙酸乙酯/己烷而提供呈黃色非晶形固 體之1·(3 -氟- 4-(5-(1-苯基-環丙基）《»塞唾并[5,4-b]n比咬-2-基） 笨基）環丙基銨曱酸第三丁酯。MS(ESI) m/z :計算值： 501.6 ;實測值：502. HM++1). 步驟2 鼠氣中’ 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘴嗤并[5,4-b]e比 咬-2-基）苯基）環丙基胺曱酸第三丁酯（〇 〇77g，〇 15jnm〇1)於 二曱基曱醯胺（〇 8 mL)之溶液冷卻至〇〇c且添加氫化 納’ 60%分散於礦油中（〇 〇〇9g, 〇 21inm〇l)。攪拌1〇分鐘後， 添加峨甲烷（〇 〇14mL, 〇 23mni〇1)，使反應混合物逐漸溫熱 290 201000099 至室溫且授拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水 清洗。有機層脫水（MgSCU)，過濾後於真空濃縮◊快速管柱 層析使用5%至20%之乙酸乙酯/己烷而提供呈淡黃色非晶 形固體之（1-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]·嗟唾并[5,4_b] 啦啶-2-基）苯基）-環丙基）曱基胺曱酸第三丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：515.6 ;實測值：516.2(M++1；). 步驟 3 1-(3·氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 苯基）環丙基（曱基）胺曱酸第三丁酯（〇.〇3g，0.058mm〇1)於 氣仿（0.5 mL)之溶液添加三氟乙酸（〇.5mL，6.5mmol)且於室 溫攪拌2小時。反應混合物於真空濃縮且所得粗製產物經由 逆相製備型HPLC純化而提供呈白色非晶形固體之ι_(3_氣 -4-(5-(1-苯基-環丙基）[1，3]喧唾并[5,4-b]»比咬-2-基）苯 基）-沁曱基環丙胺。MS(ESI)m/z:計算值：415 5;實測值： 416.1(M++1). 實施例 120 合成3-氟-兄沁二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑 并[5,4-b]«比啶-2-基）苯胺
291 201000099 0比咬-2-基）苯基）乙酿胺（80 mg，〇.175mmol)溶解於於 THF(1.7 mL)後添加甲基碘（1 3 μΐ，0.2 1 Ommol)與二異丙基 醯胺鋰（175 μΐ，0.350mmol)且於〇。(：攪拌30分鐘。反應 混合物以75 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以碳酸氫 鈉（飽和，水溶液）劃分，以50 mL之水清洗2次，分離， 以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮而於快速層析後獲得 標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：389.1 ;實測值： 390.1(M + +1). 實施例121 合成3-氟-iV-曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯胺
標題化合物自3-氟二甲基_4_(5_(1_苯基環丙 基）[1，3]σ塞。坐并[5,4-b]e比咬_2_基）笨胺經由快速層析分離後 獲得。MS(ESI) m/z :計算值：375 ;實測值：376,1 (M+ + H). 實施例 122 合成#-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]癌n坐并[5,4_b] 0比咬-2-基）本基）-TV-(曱基確酿基）曱院續醢胺 292 201000099
對3-氟_4·(5-(1-苯基環丙基）售唾并[5,4-b]e比咬-2-基） 苯甲胺（34 mg，〇.〇94mmol)添加 DCM(0.9 mL)、三乙基胺（26 μΐ，0.188mmol)與曱烷磺醯基氯（11 μ1，o.Mlmmol)後於環 境溫度攪拌1小時。反應混合物以1〇〇 mL之DCM稀釋， 添加至分離漏斗’以5NNaOH(水溶液）劃分，以75 mL之 5 N NaOH(水溶液）清洗3次，分離，以硫睃鈉脫水後經旋 轉式蒸發器濃縮為標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值： 517.1 ;實測值：518.0(M++1). 實施例 123 合成4-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嘆峻并[5,4-b] D比咬· 2 -基）本基）胺基）-4 -嗣基丁酸
步驟 1 3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2_基）苯 甲胺（140 mg，0.387mmol)溶解於 THF(3.9 mL)與 iV-乙基-ΛΓ- 293 201000099 異丙基丙烧-2-胺（270 μΐ，1.55mmol)後，於環境溫度添加 氣-4-酮基丁酸曱酯（1 89 μΐ，1.55mmol) ’反應混合物於環境 溫度攪拌30分鐘。反應混合物以100 mL之DCM稀釋， 添加至分離漏斗’以水劃分’以50 mL之碳酸氫鈉（飽和， 水溶液）清洗2次’分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器 濃縮而於快速層析後獲得4-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）嗟 唑并[5，4-b]吡啶-2-基）苯基胺基）-4-酮基丁酸曱酯。 MS(ESI) m/z :計算值：475.1 ;實測值：476.4(M + +1). 步驟 2 對4-(3-氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）噻唑并[5 4_b]吡啶_2_ 基）-苯基胺基）-4-酮基丁酸曱酯（123 mg，〇 259mm〇1)添加 THF/水（4 . 1)(2.5 87 m，〇.259mmol)與氫氧化鋰水合物（33 mg，0.776mm〇l)後於環境溫度攪拌3〇分鐘。濃縮反應混合 物，以水粉碎，過濾，以水清洗且真空乾燥而獲得標題化 合物。MS(ESI) m/z :計算值：461 丨；實測值：462 〇(m++i) 實施例 124 。成3-((3-氣-4-(5-(ΐ·笨基環丙基）η』]嗔唑并[5,4_b] «比啶-2-基）苯基）胺磺醯基）丙酸
F 294 201000099 對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）》塞唑并[5，4_b]n比啶-2-基） 本甲胺（50 mg, 0.138mmol)添加 DCM(1.4 mL)、〇比咬（0.112 ml)與3-(氣續醯基）_丙酸甲酯（52 mg，〇.277mmol)後於環境 溫度攪拌3小時。反應混合物以1 〇〇 mL之dcm稀釋，添 加至分離漏斗，以水劃分，以50 mL之水清洗2次，分離， 以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮而於快速層析後獲得 3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）_π，3]噻唑并[5,4b]e比啶_2_基） 苯基）胺磺醯基）丙酸曱酯。MS(ESI) m/z :計算值·· 5111 ; 實測值：512.0(M + +1). 步驟 2 對3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）Μ]嘆唑并[5,4_b]〇比 啶-2-基）苯基）胺磺醯基）丙酸曱酯（35 mg，〇 〇68mm〇i)添加 THF/水（4 : 1)(0.684 ml)與鱼裊u * a 从…
498.0(M + +1). 實施例 125 笨基環丙基）[1，3]噻唑并[54b] 合成 1-(3-氟-4-(5-(1-笨 0比咬-2-基）苯基）-2 -η比洛咬_ 295 201000099
3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）"塞唑并[5,4-…^比咬-^基）苯 甲胺（110 mg, 0.304mmol)溶解於4-溴丁酸乙醋（59 mg， 0.304mmol)後置於微波於140°C、60分鐘。快速層析後獲 得標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：429.1 ;實測值： 430.1(M++1). 實施例 126 合成#-(3 -氣-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嘴D坐并[5,4-b] 0比咬-2-基）苯基）-D-a-天冬醯胺酸TFA鹽
步驟 1 對（R)-2-(第三丁氧基羰基）琥珀酸o.wg，8 28nimol)添 加乙酸乙酯（8.3 mL)與iV-((異丙基亞胺基）亞曱基）丙烷-2_ 胺（2.59mL，16.6mmol)後於60。(：攪拌2小時。反應混合物 以100 mL之乙醚稀釋’添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽 和，水溶液）劃分，以50 mL之碳酸氫鈉（飽和，水溶液） 296 201000099 清洗2次，分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮而 獲得（R)- 2,5-二酮基-四氫呋喃-3-基胺曱酸第三丁酯。 MS(ESI) m/z :計算值：215.1 ;實測值：238.4(M ++Na). 步驟2 對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基） 苯甲胺（206 mg, 0.570mmol)與（R)- 2,5-二酮基-四氫o夫喃3-基胺甲酸第三丁酯（123mg，0.570mmol)添加苯（5.7mL)與 乙酸（163 μΐ，2.8 5mmol)後於80°C授拌1小時。該二位置異 構物（regioisomers)經由SFC(管柱：Princeton吡啶，移動 相：60 : 40液態C02/Me0H)分離而獲得（3R)-3-(第三丁氧 基羰基胺基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比 咬-2-基）苯基胺基）-4-酮基丁酸與其位置異構物。ms(ESI) m/z :計算值：576.2 ;實測值：577.1(M++H). 步驟 3 (3R)_3_(第二丁氧基羰基胺基）-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環 丙基）嗔嗤并[5,4-b]°比咬-2-基）苯基胺基）-4·酮基丁酸（1 4〇 mg,0.243mmol)溶解於DCM(lmL)後冷卻至0。c且添加 TFA(18 μ1);使反應於環境溫度攪拌i小時後濃縮而獲得標 題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：476丨；實測值： 477.1(M++H). 實施例 127 合成#-(3-氟-4·(5·(1-苯基環丙基）Π，3]噻唑并[5,4_b] 297 201000099 吡啶-2-基）笨基）-D-天冬醯胺酸TFA鹽
步驟 1 於SFC分離（管柱：Princeton °比啶，移動相：6〇 : 4〇 液態C〇2/MeOH)後’自（3R)-3-(第三丁氧基幾基胺基）_4_(3_ 氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4-b]a比咬-2-基）苯基胺 基）-4-酮基丁酸獲得（2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基）_4_(3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-1)]°比啶-2-基）苯基胺基）_4-酮基 丁酸。MS(ESI) m/z:計算值：576;實測值：577.1 (M+ + H). 步驟 2 (2 R)-2-(第二丁氧基幾基胺基）-4-(3-1-4-(5-(1-苯基環 丙基）-嘆唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基胺基）·4·酮基丁酸（65 mg，0.113mmol)添加DCM(2 mL)後冷卻至〇°C且添加 TFA( 1 8 μΐ) ’反應混合物緩慢溫熱至環境溫度且攪拌^小時 後濃縮而獲得標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：476 ; 實測值：477.1(M++H). 實施例 128 合成#-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑并[5 4 b] 298 201000099 比啶-2-基）苯基）-L-a-天冬醯胺酸TFA鹽
標題化合物以類似於上述#-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙 基）[1，3]噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）-D-a-天冬醯胺酸 TFA鹽之步驟而製備。MS(ESI) m/z :計算值：476.1 ;實測 值：477·0(Μ + + Η). 實施例 129 合成#-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[L3]噻唑并[5,4_b] "比啶-2-基）苯基）-L-天冬醯胺酸
標題化合物以類似於上述#_(3_氟_4 M)]吡啶_2_基）苯基）_D_天冬醯胺酸 MS(ESI) m/z :計算值：476.1 ;實測值： 基）[1，3]噻唑并[5,4-b]〇比啶_2_基）苯基 鹽之步驟而製備。MS(ESI) m/z :計算值 477.1(M++H). 實施例 1 3 0 299 201000099 合成順式-3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]嗔嗤并 [5，4-b]吡啶-2-基）苯基）胺基）環丁烷羧酸
於環境溫度，對3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] °比咬-2-基）苯甲胺（183 mg，0.506mmol)與3-_基環丁炫羧 酸（63.5 mg, 〇.557mmol)於 DCM(2.5 mL)與三乙基胺（212 μΐ， 1.519111111〇1)添加氣化鈦（1乂）於〇€]^(0.75 9111[， 0.759mmol)。濃縮反應混合物，懸浮於水，過濾，以水清 洗且真空乾燥而獲得呈黃色固體之3-((3-氟-4-(5-(1-苯基-環丙基）[1，3]噻唑并[5,4-bp比啶-2-基）苯基）胺基）環丁烷羧 酸。MS(ESI) m/z :計算值：459.1 ;實測值：460.4 (M + + H). 步驟 2 對3-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）β塞。坐并[5,定- 2-基）-苯基胺基）環丁烧叛酸（230 mg，0.501mmol)添加曱醇 (5.0 mL)與亞硫醯氯（37 μΐ，0.501mmol)後於環境溫度攪拌 30分鐘；濃縮反應混合物且鏡像異構物經由SFC(管柱：
ChiralPakAS-H、移動相：液態 c〇2/20%MeOH 與二乙基 胺；then管柱：Princeton吡啶，移動相：液態c〇2/12% 300 201000099
MeOH)分離而獲得順式-3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基}[1 3] 噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）苯基）胺基）_環丁烷羧酸甲醋。 MS(ESI) m/z :計算值：473.2 ;實測值：474.1(M++H) 步驟 3 順式- 3- ((3-氟-4- (5-(1_苯基環丙基）[1,3]嘆η坐并[5 4_b] 吡啶-2-基）苯基）胺基）環丁烷羧酸甲酯（2.0 mg, 4.2 μιηοΐ)溶 解於 THF(42 μΐ)後添加 〇·1 Ν 氫氧化鈉（42 μΐ，4.2 μιηοΐ) 且於環境溫度授摔1 6小時。反應混合物以2 N HC1酸化， 以THF稀釋，分離，以硫酸鈉脫水且經濃縮而獲得標題化 合物。MS(ESI) m/z :計算值：459.1 ;實測值：460.0(M + + H). 實施例 13 1 合成反式- 3- ((3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）[ι,3]喧η坐并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基）胺基）環丁烷羧酸
步驟 1 於SFC分離（管柱：ChiralPak AS-H、移動相：液態 C〇2/20%MeOH 與二乙基胺，then 管柱：Princeton 〇比咬， 移動相：液態C02/12% MeOH)後，自順式-3-((3-氟-4-(5-(1- 301 201000099 啶-2-基）苯基）胺基）環丁
步驟 2 苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5,4_b]吼啶 烷-羧酸甲酯獲得反式_3_((3_氟_4_(5 嗟唾并[5,4-b] 口比啶-2-基其、吐甘、 反式-3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）π，3]噻唑并[5 4_b] 吡啶-2-基）苯基）胺基）環丁烷羧酸甲酯（2 〇 mg，4 2 溶 解於THF (0.422 ml)後添加〇.1 n氫氧化納（169 μΐ，17 μηιοί)且於境溫度攪拌1 6小時。反應混合物以2 ν HC1 酸化，以THF稀釋、分離，以硫酸鈉脫水且經濃縮而獲得 標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：459」；實測值： 460.0(M++H). 實施例 13 2 合成（2S)-4-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]η塞嗤并 [5，4-b]D比咬-2-基）苯基）胺基）-2-經基-4-酿I基丁酸
步驟 1 對3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）°塞0坐并[5,4-b]°比咬_2_基） 302 201000099 苯甲胺（70 mg，〇.194mmol)與（S)-(-)-2-乙醯氧基琥珀酸肝 (34 mg，213 μπιοί)添加苯（1·9 mL)與乙酸（55 μΐ，0.968mm〇l) 後於80°C攪拌1小時。濃縮反應混合物後經由SFC(管柱： Chiralpak 1C，移動相：液態c〇2/40% MeOH)分離位置異構 物而獲得（2S)-2-乙醯氧基_4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 唾并[5,4-b]°比啶·2-基）苯基胺基）_4_酮基丁酸。MS(ESI) m/z :計算值：519.1 ;實測值：520.1 (M++H). 步驟 2 (2S)-2-乙醯氧基_4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基胺基）_4_酮基 丁酸（7 〇 mg, 13 μιη〇1) 溶解於THF (135 μΐ, 13 μπιοί)後添加0.1 Ν氫氧化鈉（404 μΐ，40 μηιοί)且於環境溫度攪拌24小時。濃縮反應混合物 而於製備型LC純化後獲得（28)_4_((3_氟_4_(5_(1_苯基環丙 基）[1，3]噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）胺基）-2-羥基-4-_基 丁酸。MS(ESI) m/z :計算值：476.1 ;實測值：477.7(M++H). 實施例 133 合成（3S)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 0比啶-2-基）苯基胺基）_3_經基酮基丁酸
303 201000099 步驟 1 上述實施例132中，於SFC分離（管柱：Chiralpak IC， 移動相：液態CO2/40% MeOH)後，自（2S)-2-乙醯氧基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基胺 基）-4-酮基丁酸獲得（3S)-3-乙醯氧基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基胺基）-4-酮基丁酸。 MS(ESI) m/z :計算值：519.1 ;實測值：520.1 (M++H). 步驟2 (3 S)-3-乙醯氧基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯基胺基）-4-酮基丁酸（65 mg、0.125mmol) 溶解於THF(1.3 mL)後添加0.1 N氫氧化鈉（3.75mL， 〇.375mmol)且於環境溫度攪拌24小時；反應未完成，故添 加更多NaOH且另外攪拌4小時。濃縮反應混合物移除 THF，以2 N HC1酸化以弄碎產物，過濾，以水清洗且於 真空乾燥而獲得標題化合物。（ESI) m/z :計算值：477 1 ; 實測值：477.7(M++H). 實施例 134 合成（2R)-4-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基几丨，”噻唑并 [5,4-bp比啶-2-基）苯基）胺基）_2_羥基·4_酮基丁酸 304 201000099
標題化合物以類似於上述（2S)-4-((3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）[1，3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯基）胺基）-2-羥基-4-酮基丁酸之步驟而製備。MS(ESI) m/z :計算值：477.1 ; 實測值：478.0(M+ + H). 實施例 1 3 5 合成（3R)-4-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1,3]噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯基）胺基）-3-羥基-4-酮基丁酸
標題化合物以類似於上述（3S)-4-((3-氟-4-(5-(1-苯基 環丙基）[1，3]噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）苯基）胺基）-2-羥基-4-酮基丁酸之步驟而製備。MS(ESI) m/z :計算值：477.1 ; 實測值：478.0(M+ + H). 實施例 1 3 6 合成吲哚-5-基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 305 201000099 η比咬
步驟 1 3 -胺基- 6- (1-苯基環丙基）β比咬- 2(1Η) -硫酮（750 mg， 3.10mmol)、1 °引 d朵-5-竣酸（499 mg, 3.10mmol)、1 苯并 [(1][1，2,3]三°坐_1-醇水合物（474 111§，3.1〇111111〇1)與；\/>1_((乙基 亞胺基）亞曱基）-#3，7V"3 -二甲基丙炫(-1,3·二胺鹽酸鹽（593 mg，3.10mmol)於DMF(3.1 mL)之混合物於環境溫度授拌16 小時。反應混合物以1 00 mL之EtOAc稀釋，添加至分離 漏斗，以水劃分’以50 mL之水清洗2次，分離，以硫酸 鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮而獲得7V-(2-巯基_6_(1_苯 基環丙基）吼淀-3-基）-1开-吲哚-5-曱醯胺。MS(ESI) m/z :計 算值：385.1 ;實測值：386.4(M + + H). 步驟 2 對7V· (2-疏基-6-(1-苯基環丙基）。比〇定_3_基）_1 //_ 〇引〇朵 e-5 -甲醯胺（360 mg, 0.934mmol)添加曱苯（9·3 mL)與樟腦磺 酸（195 mg，0.841 mmol)後加熱至1〇〇。(：、16小時。反應混 合物以100 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以碳酸氫 鈉（飽和’水溶液）劃分，以50 mL之碳酸氫鈉（飽和，水溶 306 201000099 液）清洗一次，分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器漢 縮，而於快速層析後獲得標題化合物。MS (ESI) m/z .—十算 值：367.1 ;實測值：368.1(M++H). 實施例137 合成3-(5-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5 4 b]D比啶 -2-基）-1//-吲哚-1-基）丙酸
對2-(17/-吲哚-5-基）-5·(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 吡啶（90 mg，0.245mmol)添加乙腈（2.4 mL)、丙稀酸乙止（8〇 μΐ，73 5 μιηοΐ)與碳酸鉋（160 mg，0.490mmol)後於環境溫度 攪拌3小時；反應混合物以2 N HC1中止反應，濃縮且以 75 mL之EtOAc稀釋’添加至分離漏斗，以水劃分，以5〇 mL之水清洗一次，分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器 濃縮，而獲得3-(5-(5-(1-苯基環丙基^丨，”噻唑并[5,413]〇比 咬-2-基）-1 //-D引B朵-1 -基）丙酸乙醋。 步驟 2 3-(5-(5-(1-苯基環丙基）[L3]噻唑并[5 4_b]tJ比啶_2_ 基）-1//-吲哚-1-基）丙酸乙酯溶解於thF(3 mL)水溶液後， 307 201000099 添加氫氧化鋰（18 mg，0.735mm〇l)且於環境溫度攪拌f〇r i6 小時。濃縮反應混合物移除THF，以2NHC1酸化、過滤， 以水清洗且於真空乾燥而獲得呈灰白色固體之標題化合~ 物。MS(ESI) m/z :計算值：439·!;實測值：439 8(m+ + h) 實施例 13 8 合成4_(5_(5_(1_苯基環丙基）π，3]噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）-1开-吲哚-1-基）丁酸
2-(1//-吲哚-5-基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4 b]吡啶 (80 mg，0.218mmol)溶解於 DMF(l.l mL)後添加碳酸铯（156 mg，0.479mm〇l)且於環境溫度攪摔1小時；對反應混合物 添加4-溴丁酸甲酯（43 mg, 239 μπιοί)後於80°C攪拌20小 時。反應混合物以1 〇〇 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗， 以水劃分’以50 mL之水清洗一次，分離，以硫酸鈉脫水 後經旋轉式蒸發器濃縮，而於快速層析後獲得4_(5_(5_( 1 -苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基）-1//-吲哚_1_基）丁酸 曱醋。MS(ESI) m/z :計算值：467.2 ;實測值：468.4(M + + H). 步驟 2 4-(5-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基）_1/f_ 308 201000099 °引0木_1 -基）丁酸曱酯（63 mg, 0· 1 35mmol)溶解於於THF(1.3 mL)後，添加氫氧化鋰之單水合物（u mg 〇 269mm〇1)且於 環境歷度授拌3小時。濃縮反應混合物，以2 N HQ酸化， 過濾，以水清洗且於真空乾燥而獲得標題化合物。 MS(ESI) m/z :計算值：453 2 ;實測值：453 8(m++h). 實施例 1 3 9 合成（5-(5-(ι-苯基環丙基）π，3]嗟唾并[M仲比淀_2_ 基）-1好-α引η朵-1 _基）乙酸
標題化合物以類似於上述4 1 (5_(1-本基環丙基）[1,3] 噻唑并[5,4-b]"比啶-2-基）_丨扒吲啐 ；基）丁酸之步驟而製 備。MS(ESI) m/z :計算值：42 u·1 ’ 實測值：425.8(M++H). 實施例14 0 -基）-5-(1-笨基環 丙基）[1，3]噻 合成笨并咪哇_5 唑并[5,4-b]D比啶
309 201000099 標題化合物以類似於上述2⑽令朵-5_基）5 (1笨基 環丙基）嗟唾并[5,4-b]吼咬之步驟而製備。MS(Esi)m/z :計 算值：368.1 ;實測值：369.1 (JVT+H)· 實施例 141 口成3 (5-(5-(1-笨基環丙基⑴）]嗟唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）-1//-苯并咪唑·丨·基）丙酸
對2-(1//-苯并[d]咪唑_5_基）_5_(ι_苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶（100 mg, 0.271 mmol)添加乙腈（2 7 mL)後，添加 7-曱基-1，5,7-三氮雜雙環（4.4.〇)癸_5-烯（1.949 01，
0.014mmol)與丙烯酸乙酯（36_2 μ1, 〇 326mm〇1)且於環境溫 度攪拌2小時而獲得2: 1之位置異構物之混合物。位置I 構物經由SFC(管柱：ChiralPak AD-H ;移動相：50 : 5〇游 *1^. 態COV異丙醇，使用0.2%異丙基胺）分離後獲得3_(5_(5_g 苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基苯并[d]咪唾 基）丙酸乙酯。MS(ESI) m/z :計算值：468.2 ;實測值： 469_2(M+ + H). 310 201000099 步驟 2 3-(6-(5-(1 -苯基環丙基）噻唑并[5,4-bp比啶-2·基）-1^-苯并[d]n米。坐-1-基）丙酸乙醋（27 mg，0.0 58 mmol)溶解於u比咬 (576 01^)後添加璜化链（3〇.8 11^，〇.23〇111111〇1)，且於1〇〇〇€ 攪拌36小時而於期間添加更多的Lil(60 mg)。反應混合物 以75 mL之EtOAc稀釋，添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽 和，水溶液）劃分’以50 mL之碳酸氫鈉（飽和，水溶液）清 洗2次’分離後水層以5 N HC1酸化至pH 3且以75 mL 之EtOAc萃取2次，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮 而獲得標題化合物。MS(ESI) m/z:計算值：44〇1 ;實測值： 440.8(M++H). 實施例 142 合成3-(6-(5-(1_苯基環丙基）π，3]喧唑并[5,4钟比咬 -2-基）-1β-苯并咪唑-丨_基）丙酸
步驟 1
。定-2-基）_1 311 201000099 苯并[d]咪唑-1-基）丙酸乙酯於SFC分離（管柱：chiralPak AD-H ;移動相：50 : 50之液態C02/異丙醇，使用〇·2〇/0異 丙基胺）後獲得3-(6-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼咬 -2-基）-1//-苯并[d]咪嗤-1-基）丙酸乙醋。MS(ESI) m/z :計 算值：468.2;實測值：469.2(M + + H). 步驟 2 標題化合物以類似於上述3-(5_(5-(1-笨基環丙基）[丨，3] 噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）-1//-苯并咪唑-丨-基）丙酸之步驟而 製備。MS(ESI) m/z :計算值：440· 1 ;實測值：440.8(M+ + H). 實施例 143 合成3-(5-(5-(1-本基環丙基）[1，3]嘴唾并[5,4_b]>»比唆 -2 -基）-1,3 -二氫-2尺-異弓丨0朵_2_基）丙酸 0
步驟 1 對3-胺基-6-(1-苯基環丙基）吡啶_2(17/)_硫酮（1〇6 mg， 0.437mmol)添加2-(第三丁氧基羰基）異吲哚啉_5_羧酸（115 mg，0.437mm〇l)、1//-笨并[d][1,2,3]三唑 _丨醇水合物（67 〇 mg，0.437mmol)、ΛΠ-((乙基亞胺基）亞甲基）^3，#3_二甲基 312 201000099 丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽（84 mg，0.437mmol)與 DMF(437 μι) 後於環境溫度攪拌16小時。反應混合物以甲醇稀釋後通 過陽離子交換樹脂管匣而於濃縮後製得5-(6-(1-苯基環丙 基）-2-硫酮基-1，2-二氫吼咬-3-基carbamoyl)異弓卜朵琳_2-羧 酸第三丁酯。MS(ESI) m/z :計算值：487.2 ;實測值： 488.4(M++H). 步驟2 5-(6-(1-苯基環丙基）_2_硫酮基-i，2-二氫吡啶_3_基 carbamoyl)異吲哚啉 _2_羧酸第三丁酯（213mg，〇 437mm〇1) 溶解於甲苯（4.4 mL)後添加樟腦磺酸（9i mg，〇.393mm〇1) 且於100°C攪拌3小時。反應混合物以75 mL之EtOAc稀 釋，添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）劃分， 以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）清洗，分離，以硫酸鈉脫水後 經旋轉式蒸發器濃縮，而於快速層析後獲得2_(異吲哚啉_5_ 基）-5-(1-苯基環丙基）_噻唑并[5,4_b]吡啶。ms(esi) : 計算值：369.1 ;實測值：37〇·4(μ++η). 步驟 3 2-(異吲哚啉-5_基）_5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡 啶（75mg，0.203mm〇l)溶解於甲醇（2 〇叫與DCM(i社） 後，添加丙浠酸乙酯（27·1 μΐ，〇.244mm〇l)與1-甲基 -2’3,4,6,7,8-六氫嘧啶并嘧啶(1 457 卟 ι〇 i5 _〇υ且於環境溫度攪拌16小時。經由快速層析純化後獲 得3-(5-(5-(1-苯基環丙基）“塞唾并[5,4_b]n比咬_2_基）異。引哚 313 201000099 啉-2-基）丙酸曱酯。MS(ESI) m/z:計算值：455 2 ;實測值： 456.4(M+ + H). 步驟 4 3-(5-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）異吲 哚啉-2-基）丙酸甲酯（42 mg, 〇.〇92mmol)溶解於THF(0.738 1^)與水（0.184〇11〇後，添加氫氧化鋰單水合物（2 56 ^,
題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：4412 ;實測值： 442.2(M + + H). 實施例 144 合成（5-(5-(1-苯基環丙基）π 3]噻唑并[5,4 b]吡啶-2_ 基）-1,3 -二氫-2//-異。引。朵-2-基）乙酸
2-(異吲哚啉-5-基）-5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_^吡 咬（97 mg, 0.263mmol)溶解於 DCM(2 625 mL)與二異丙基乙 基胺（91 μΐ，0.525mmol)後，添加溴乙酸曱酯甲（48 5 y
314 201000099 °弓10朵琳-2-基）乙酸甲醋。MS(ESI) m/z :計算值：441.2;實 測值：442.4(M + + H). 步驟 2 2-(5-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[5，4-b]吡啶-2-基）異吲 0朵琳-2-基）乙酸甲酯（17 mg，0.039mmol)溶解於 THF(308 pL) 與水（77μΙ>)後’添加風氧化鐘単水合物（img’o.osQmmol) 且於65°C授拌2小時。濃縮反應混合物，以1 n HC1酸化， 過濾。固體溶解於DMSO且經由介質沖題而於濃縮後獲得 標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：427.1 ;實測值： 427.9(M++H). 實施例 145 合成#-(3-氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5,4-b] n比咬-2-基）-苯甲基）甘胺酸
甘胺酸乙醋鹽酸鹽（224 mg，1 · 602mmol)溶解於 MeOH(4.0 mL)與氣仿（4.0 mL)後，添加二異丙基乙基胺 (279 μΐ，1.602mmol)且於環境溫度攪拌15分鐘。添加3_氟 -4-(5-(1-苯基環丙基）-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）笨甲醛（300 mg，0.80 lmmol)與二乙酿氧基爛氫化納（34〇mg，1.602mmol) 315 201000099 且於環境溫度攪拌24小時。反應混合物以l〇〇 mL之Et0Ac 稀釋添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）劃分， 以50 mL之氣化銨（飽和，水溶液）清洗丨次分離，以硫 酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮，而於快速層析後獲得 2-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并_[5,4 b]tj比啶-2基）苯曱 基胺基）乙酸乙酯。MS(ESI)m/z:計算值：4612;實測值： 461.9(M + + H). 步驟 2 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2_基）_ 本甲基胺基）乙酸乙醋（8〇 mg，〇. 1 73mmol)溶解於THF( 1 ·4 mL)與水（347 μί)後，添加氫氧化鋰單水合物（21 82 mg， 0.52〇mm〇丨）且於環境溫度攪拌16小時。濃縮反應混合 物，以1NHC1酸化至pH7,過濾且以水、DMS〇、水清洗 後，於真空乾燥而獲得標題化合物。MS(ESI)m/z:計算值： 433.1 ;實測值：433·8(Μ + + Η). 實施例 146 合成2-(3-氟-4-(5-(1_苯基環丙基）[13]噻哇并[5,4 b] °比啶-2-基）苯基）乙胺
F nh2 316 201000099 步驟1 對3·氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]»比啶-2_基） 苯甲醛（1.42g，3.79mmol)添加乙酸（12.6 mL)、硝基甲烷 (1.44mL, 26.5mmol)與乙酸録（〇.731g，9.48mmol)後於 1 00°C攪拌4小時。冷卻反應混合物至環境溫度。產物以 水弄碎後過濾，以水清洗且於真空乾燥而獲得2-(2-氟-4-(2-硝基乙烯基）苯基）-5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吼啶。 MS(ESI) m/z ··計算值：417.1 ;實測值·· 418.4(M+ + H). 步驟2 對2-(2 -氟-4-(2-确基乙稀基）苯基）-5-(1-苯基環丙基） 噻唑并[5,4-b]吡啶（0.788g, 1.89mmol)添加 THF(9.44 mL)、 甲醇（9.44 mL)、水（9.44 mL)與乙酸（9.44 mL)後，添加鋅 (0·987g, 15.1 mmol)。反應混合物加熱至65°C、18小時。 濃縮反應混合物’以NaHC〇3水溶液中和且以DCM萃取。 濃縮有機層，過濾，以水清洗與於真空乾燥而經由LC純化 後獲得標題化合物。MS(ESI) m/z:計算值：389·!;實測值： 380.1(M++H)· 實施例 147 合成2-(3 -氟-4-(5-(1 -苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5,4-b] "比啶-2-基）-苯基）乙醇 317 201000099
自2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]噻唑并[5,4_b]n^ 啶-2-基）苯基）乙胺於快速層析分離後獲得標題化合物。 MS(ESI) m/z :計算值：390.1 ;實測值：391.1 (M++H) 實施例 148 合成#-(2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）[1，3]嘆唾并 [5,4-1)]°比啶-2-基）-苯基）乙基）甘胺酸
對2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 基）苯基）-乙胺（83 mg, 0.21 3mmol)添加乙醛酸單水合物㈠9 mg, 0.426mmol)與DCM(1 mL)後於環境溫度攪拌5小時。 濃縮反應混合物後添加濃鹽酸（2.13mL, 4.26mmol)且加熱 迴流16小時。反應混合物以75 mL之DCM稀釋，添加至 分離漏斗，以水劃分，以50 mL之水清洗1次，分離，以 硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮，而於製備型LC後獲得 標題化合物。MS(ESI) m/z :計算值：447.1 ;實測值： 448.1(M++H). 318 201000099 實施例 149 合成2-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）[1，3]嚷。坐并[5,4-b] 吡啶-2-基）苯基）-7V，7V-二甲基乙胺
對2-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5，4-b] η比咬_2_ 基）苯基）乙胺（7〇11^、0.18111111〇1)添加氣仿（9 1111^)、甲醇（91111^) 與甲醛於水（15 mg, 0.1 8mmol)，於環境溫度授拌1小時。 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（76 mg，359 μπιοί)後於環境溫度 攪拌1小時。反應混合物以水中止反應，以i00 mL之DCM 稀釋，添加至分離漏斗，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）劃分， 以50 mL之碳酸氫鈉（飽和，水溶液）清洗2次分離，以 硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器濃縮，而於快速層析後獲得 標題化合物。MS (ESI) m/z :計算值：417.2 ;實測值： 418.1(M + + H). 實施例 150 合成#-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[丨，3]噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯基）乙基）乙醯胺 319 201000099 Ο
2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 笨基）-乙胺（90 mg, 0.23mmol)溶解於於THF(2 3 mL)後，添 加乙醯基氣（33 μΐ，0.462mmol)且於環境溫度授拌2小時。 反應混合物以100 mL之DCM稀釋，添加至分離漏斗，以 碳酸氫納（飽和，水溶液）劃分，以75 mL之碳酸氫鈉（飽和， 水溶液）清洗2次，分離，以硫酸鈉脫水後經旋轉式蒸發器 濃縮，而經由製備型LC後獲得標題化合物。ms (ESI) m/z . 計算值：431.1 ;實測值：432.1 (M+ + H). 實施例 1 5 1 合成（2R，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-1>]°比咬-2-基）苯基）〇比洛咬_2_羧酸
步驟 1 (2S，4R)-2-甲基4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）笨基）吡咯啶-1,2-二羧酸1_第三丁西旨 320 201000099 (0.092g，〇.l6mmol)於 2 mL DCM 以三氟乙酸（〇.25mL， 3 Jmmol)處理。4小時後，反應於真空濃縮且於真空乾燥。 步驟 2 所得黃色油以2mLCHCl3與三乙基胺（0.llmL, 0.80mmol)處理，密封，且加熱至與7〇 γ隔夜。反應於飽 和NaHC〇3水溶液與DCM之間劃分。有機層以2 χ dCM萃 取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後濃縮而獲得橙色 固體。以物質以第三丁醇鈉（0.031g，〇 32mm〇1)與2 mL無 水MeOH處理，且使其靜置隔夜。密封漿狀物後加熱至6〇 °C、3小時。添加氫氧化鈉（〇 32mL，〇 32mm〇1)且反應加熱 至60 °C以完成水解。冷卻反應，移除溶劑且固體以〇 64 mL IN HC1與2至3 mL之1M的pH 6磷酸鹽緩衝液處理。攪 拌10分鐘後’過遽混合物，以1 χ 1 mL水與1 χ 1 mL EtOH 清洗。乾燥黃色固體且藉由rpHPLC純化（Phenomenex Luna 5umC8(2)，150x21.2mm，A = 0.1% 甲酸於水，β = 〇·ι〇/0 甲 酸於乙腈）而獲得（2R，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻 0坐并[5,4-b]e比啶-2-基）苯基）吡咯啶_2·羧酸。MS(ESI) m/z : 計算值：459.1 ;實測值：460.1(M++1). 生物實例 實例1 活體外分析 本發明化合物之活性係藉由測定hS1P1受體内化作用 321 201000099 (receptor internalization)程度與測定Slp受體活化濃度之 Ca2活動作用（mobilizati〇n)之細胞影像為基礎之分析而測 定。應用受體内化作分析以測定化合物對hs丨p丨受體之效 能與藥效’而Ca2+活動作用分析係使用於測定不同s ! p 受體間之選擇性以及由例如鼠、狗與犬（cyn〇)之種鼠之間 S1P受體的活性。 hSIPl受體内化作用分析係使用表現hslpi_eGFp嵌 合性蛋白質之 U20S 細胞株（Thermo Scientific，Soeborg，
Denmark)而進行。於化合物處理下，hsipi受體内化於細 胞質且形成含GFP之内體（GFP-containing-endosomes)。此 現象藉由自動顯微鏡债測ArrayScan(Thermo Scientific Cellomics，Pittsburg) ’且受體内化作用之程度藉由計數每 個細胞之含有GFP的内體之綠色螢光而定量。此分析中， 於化合物處理前’ hSIPl-eGFP表現U20S細胞係於無血清 培樣基中貧乏2小時。之後，將化合物與經貧乏之細胞於 37 °C培養1小時。接續著，經化合物處理之細胞使用4% 曱醛固定，且細胞核以赫斯特（Hoechst)染色劑染色。將細 胞於ArrayScan中成像。化合物之效能與藥效係藉由將每 個細胞之含有GFP的内體之綠色螢光相對於對應化合物濃 度作圖而測定。
Ca2 +活動作用分析係使用共同表現標的s丨p受體與铁 合性Gq/M G-蛋白質之CHO細胞株而進行。促效劑，$ 1 p 與化合物’處理該等細胞株而活化PLC-沒與IP3途徑且誘 322 201000099 使Ca2+自例如ER之細胞内儲存庫釋出。由於該等細胞於 化合物處理前，負載有Ca2+敏感性螢光染料，當細胞内 Ca2 +增加而結合至Ca2 +敏感染料時，造成該染料發出螢光 而激發（excitation)信號。受體活化的濃度係藉由測量化合 物處理時之螢光強度而定量。此分析中，細胞於含有經活 性碳/葡聚醣處理之血清的培養基中貧乏16至20小時。對 内部負載有Ca2 +敏感係染料FLIPR(Molecular Devices， Sunnyvale，CA)之細胞，添加化合物，且同時測量螢光信 號。測試僅表現嵌合性Gq/i5 G-蛋白質之CH0細胞作為陰 性對照。化合物之效能與藥效係藉由將螢光強度相對於對 應化合物濃度作圖而測定。 操作 實施 例 編號 hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像）EC50 IP(uM) hSIPl 受體化 作用（生 物成像） Max(%) 操作實 施例編 號 hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像）EC50 IP(uM) hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像） Max(%) 1 0.0025 98 44 0.0597 113 4 0.0012 121 45 0.0997 103 5 0.1297 90 46 0.0048 99 7 0.0326 108 47 0.0059 117 9 0.0286 144 51 0.0163 107 10 0.0420 97 51 0.0116 90 11 0.0008 96 52 1.1890 109 12 0.0020 101 54 0.0045 126 14 0.0206 66 57 0.0355 107 323 201000099 操作 實施 例 編號 hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像）EC50 IP(uM) hSIPl 受體化 作用（生 物成像） Max(%) 操作實 施例編 號 hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像）EC50 IP(uM) hSIPl 受體内 化作用 (生物成 像） Max(%) 17 0.0210 148 60 0.7209 162 19 0.0014 121 61 2.4869 491 20 0.0312 160 62 3.7059 98 22 0.1918 157 67 0.0704 125 27 5.8799 81 72 0.0451 133 29 0.3343 91 79 0.0384 150 30 2.9093 79 80 0.5628 148 35 0.0187 90 82 0.0461 106 38 0.0037 111 85 1.2687 88 39 0.0212 83 91 0.0327 131 42 0.0102 119 96 0.0109 105 43 0.0003 122 98 0.0449 93 133 0.0022 133 105 3.3280 63 136 0.1911 101 109 2.3465 41 150 0.1843 155 113 0.7323 55 104 0.000162 113.85 118 0.2977 111 130 0.0116 89 121 0.7768 125 126 0.0006 100 124 0.9455 131 實例2 大鼠淋巴瘤模式...活禮分# 324 201000099 由Charles River Lab0rat0ries得到雌性路易士大鼠 (15〇之！75公克，6至8週）且於進行研究前使其適應至少 一週。大鼠（η = 4/組）於時點〇經口投藥化合物或媒劑 (12.5%Captisol(輔料）於水中，（P0, 1〇mL/kg)。於用藥 後之各時點（1、4、8或24小時），藉由吸入c〇2犧牲動物。 使用20G針頭與lcc針筒，經由心臟穿刺收集血液。約5〇〇 uL血液至於含有EDTA(BD#365973)之微量採血管 (microtainer tube)且均勻地混合樣品。使用Bayer製之
Advia 120 hematology system by Bayer 進行不同的細胞計 數。 調配實施例 下述為代表性之含有式（I)化合物之醫藥調配物。 錠劑調配物 仔細地混合下述成份且壓製為單刻痕錠劑。 成分 每錠劑之量 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 325 201000099 膠囊調配物 仔細地混合下述成份且裝載製硬殼明膠膠囊。 成分 每錠劑之量 毫支 本發明化合物 200 噴霧乾燥乳糖 148 鎂 2 此項技術領域中具有通常知識者應可了解，或不使用 過度實驗之與本文所揭示之特定方法之數種均等者。該等 均等者精英考慮微本發明之範疇。各種置換、改變與修改 應可於不悖離本發明範疇下予以完成。其他態樣、優勢與 修改皆屬於本發明之範疇。本說明書中所述級之所有參考 文獻、獲准專利案與公開專利案，皆以引用方式併入本文。 等專利么開案與其他文件之合適的成分、步驟與方法 可經選擇於本發明及其具體例。 326

Claims (1)

  1. 201000099 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥可接受鹽：
    其中： m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2 或 3; 〇 為 0、1、2 或 3; Α為苯基、雜環基、3至6員環烷基或5或6員雜芳基 環； L為含有0、1或2個選自N、0或S之雜原子以及視 需要含有雙鍵之飽和3、4、5、6或7員環，該環經以選自 下述之〇、1或2個基團取代：f、cn、C!.4烷基、Cu鹵烷 基、ΟΗ、·0(^ι_4烧基以及 〇 C 1 - 4鹵烧基； X1為Ν或CH ; X2為Ν或CH ; X5為Ν或CH ; 327 201000099 R10
    Ri係選自F'CI'Cm院基、Cb4鹵统基、OH、-OC" 烧基以及-OCi-4鹵院基； 尺2係選自戸、〇1、€1.4烧基、（：1-4鹵炫基、〇11、-〇0：1-4 烧基以及- OCi-4_炫•基， R3 係選自 F、Cl、Ci_4 烧基、Ci-4 鹵烧基、OH、-OCj-4 烧基、胺基以及_〇Ci-4函烧基， Z為： (i) 經以胺基、單烷基胺基或二烷基胺基取代之環烷 基；經以1或2個羧基取代之環烷基烷基；經單取代之胺 基、經二取代之胺基、羧基烷基胺基、羥基烷基、經取代 之羥基烷基、羥基烷氧基、經取代之羥基烷氧基、胺基烷 基、胺基烷氧基、羧基烷基、經取代之羧基烷基、羧基烷 基氧基、經取代之羧基烷基氧基、羧基烷氧基烷基、經取 代之叛基烧氧基烧基、胺基幾基、酿基胺基、績酿基胺基、 雜環胺基、雜環胺基烷基、雜環胺基羰基、雜環胺基氧基 或雜芳烷基； (ii) 式（b)之基團： 328 201000099 R® .co2h
    R4、) 其中： q為0、1或2 ; R4係選自H、Cl_3幽烷基、Ci6烷基； R5係選自H、Cl.3画烷基、εΐ4烷基；或 R4與R5與其所附接之碳原子共同形成3、4、5、6或7 員碳環，該碳環經以選自下述之〇、i或2個基團取代：F、 Cl、Cm烷基、C!_4齒烷基、〇H、_〇Ci 4烷基以及_〇Ci * 豳烧基， R6為孤電子對或〇 ; R7為Η或CK6烷基； R 係選自 H'F'ChCu 烷基、Cl4_ 烷基、〇H、_〇Ci4 燒基以及-OC!·4鹵炫基；或 R7與R8共同形成選自下述之基團： -(CR R )-、_(cr10r10)〇_、_〇(CRioRio)_、（cr10r1〇)( CR10R1())-以及-(cr1〇Ri〇)3_ ; R9係選自H、F、CN3鹵烷基、Cl4烷基、0H以及〇Ci 4 烷基；或尺8與R9與其所附接之碳原子共同形成環烷基； 以及 329 201000099 各R10於每次出現時獨立地選自Η、F、Cl、Ci_4燒基、 Ci-4 li烧基' 〇H、-OCm烷基以及-OCw鹵烷基；或 (出）當R3係位於苯環的碳上（該苯環鄰接於鍵結至z之 苯環的碳）時，則R3與Z可組合形成 •ChCH-NR11-、-(CH2)2NRn-、-CH2NRnCH2-、-(CH2)2N RHCHy、或，其中 R"係選自 氫、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、經取代之羥基烷 基、經取代之羧基烷基或胺基羰基； 限制條件為
    R 〇 時，則X1、X2與X5之至少一者為N。 2· 一種式（la)化合物或其醫藥可接受鹽：
    330 201000099 X1為N或CH ; X2為N或CH ; ,χ3 Ν c^N ^S.
    'χ4 係選自
    L為含有0、1或2個選自Ν、Ο或S之雜原子以及視 需要含有雙鍵之飽和3、4、5、6或7員環，該環視需要經 0、1或2個選自下述之基團取代：F、Cn、Cw烷基、Cw 鹵烷基、OH、-OCm烷基以及-OCw鹵烷基； m 為 0、1、2 或 3 ; η 為 0、1、2 或 3; 〇 為 0、1、2 或 3; q為1或2 ; R1係選自F、cn、Ci-4烷基、Cm鹵烷基、OH、OCu 院基以及- 〇Ci_4鹵院基， R2係選自F、cn、Ci-4烷基、（^.4鹵烷基、OH、-OCu 烧基以及- 0Ci-4_烧基， R3 係選自 F，Cl，Ci-4 烧基、Ci.4 鹵烧基、OH，-OCid 烧基以及-〇 C 1 _ 4鹵院基； R4係選自Η、Cw鹵烷基、Cw烷基； 331 201000099 R5係選自Η、Cu鹵烷基、Cl-4烷基；或R4與R5與其 所附接之碳原子共同形成3、4、5、6或7員碳環，該碳環 經以選自下述之〇、i或2個基團取代：f、CM、Cl_4烷基、 Ci-4鹵烧基、OH、-〇C卜4烧基以及_〇Ci-4鹵烧基； R為孤電子對或〇 ; R7為Η或C!_6烷基； R8係選自Η、F、Cl、Cu烧基、C^.4鹵烧基、OH、OCu 烷基以及OC〗_4 1¾烷基；或R7與R8共同形成選自下述之基 團：-(CR10R10)_、_(CR10R10)O-、-〇(CR10R10)-與-(CR10R10 )(CR10R10).; r9係選自H、F、Cb3鹵烷基、C!-4烷基、OH與OCi-4 烷基；以及 RlG為每次出現時獨立地選自H'F'ChCw烷基、Cu 齒烧基、OH、-OCm烷基以及-OCu鹵烷基；
    限制條件為當 係選自 、 rv- 、
    則 X1、X 與X5之至少一者為N。 332 201000099 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中
    為
    4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中， <\χ4 為
    5. 如申請專利範圍第3項或第4項之化合物，其中，η 為0 〇 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，
    為 6 ·
    7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中'X4 為
    333 201000099 8. 如申請專利範圍第h 2、3、4及6項中任一項之化合 物’其中，η為0且L為飽和飽和3、4或5員環，該環視 需要經〇、1或2個選自下述之基團取代：ρ、cl、Cl_4烷 基、Ch鹵烷基、OH、-OCu烷基以及_〇Ci 4鹵烷基。 9. 如申請專利範圍第1、2、3、4及6項中任一項之化合 物’其中，L為含有0、1或2個選自N、0或S之雜原 子之飽和3、4、5、6或7員環，該環視需要經〇、1或2 個選自下述之基團取代：F、cn、CN4烷基、Cm鹵烷基、 OH、_OCi-4炫*基以及-OCu鹵烷基且η為〇。 10. 如申請專利範圍第1、2、3、4、6及7項中任一項之 化合物’其中’ X1為Ν，X2與χ5為ch且η為0。 11. 如申請專利範圍第1、3及6項中任一項之化合物，其 中，〇為1或2，L為環丙基、環戊基或環己基，乂1為]^ 且X2與X5為CH。 12. 如申請專利範圍第2、4及7項中任一項之化合物，其 中，〇為1或2, L為環丙基、環戊基或環己基，χΐ為N 且X2為CH。 334 201000099 1 3 ·如申請專利範圍第1、3、6及1 1項中任一項之化合物， 其中，A為5或6員雜芳基。 14. 如申請專利範圍第1、3、6、8、9、10及11項中任一 項之化合物，其中，A為苯基，m為0、1或2且R1為鹵 基或羥基。 15. 如申請專利範圍第2、4、7及12項中任一項之化合物， 其中，A為苯基，m為0、1或且R1為鹵基或羥基。 1 6.如申請專利範圍第卜3、6及1 1項中任一項之化合物， 其中，A為環烷基，m為0、1或2且R1為鹵基或羥基。 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其 中，R3為鹵基或烷基。 18. 如申請專利範圍第1、3、6、7、11、13、14及16項
    中任一項之化合物，其中，基團 （R3)。 為2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基甲基）苯基；2-氟-4-(3-羧基-3-羥基氮雜 壤丁-1_基甲基）苯基，2 -氣- 4- (3-叛基-3-亂鼠雜壞丁-1-基 甲基）苯基，2 -氣- 4- (R-3 -竣基π比洛咬-1 -基曱基）苯基，2-亂 335 201000099 -4-(羧基甲基NHCO-)笨基；2-氟-4-(2-羧基乙基NHCO-)笨 基；2-氟-4-(3-羧基丙基NHCO-)苯基；2-氟-4-(S-3-羧基吡 咯啶-1-基甲基）苯基；2-氟-4-(2-羧基乙基NHCH2_)苯基； 2-氟-4-(lR,3S-3-羧基-N-酮基氮雜環丁-1-基曱基）苯基；2_ 氟-4-(lS，3R-3-羧基-N-酮基氮雜環丁-i_基曱基）苯基；2-氟 -4-[R-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基）_乙基）苯基；2-氟 -4-[S-l-(3-羧基氮雜環丁-1-基）_乙基）苯基；2-氟_4_(5_2_ 胺基-2-羧基乙基CONH-)苯基；2-氟-4-(2-(羧基甲基胺基 乙基）苯基；2-氟-4-[(2R，4R)-2-缓基〇比洛咬-4-基]苯基；2-氟-4-(S-l-經基-2-羧基乙基CONH-)苯基；2-敗 -4-[(2S，4R)-2-羧基-1-曱基吡咯啶_4_基]笨基；2-氟-4-(5-3-胺基-3-羧基丁基）苯基；2-氟胺基-3-羧基丁基）苯 基；2-氟-4-[(2S，4R)-2·缓基。比嘻咬_4_基]苯基；1_(2_竣基 乙基-1，2,3,4 -四虱異啥琳-6-基；2 -氟- 4- (4 -缓基咪ί坐-1-基 曱基）笨基；2-氟-4-(順式-3-羧基環丙基胺基]_苯基；4_(2_ 羧基乙基胺基）-苯基；2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基曱基） 苯基；2-氟-4-(反式-3-羧基環丙基胺基]-苯基；2-氟 -4-(2-H0C(0)C(0)NH-乙基）-苯基；2_ 氟·4_(3·叛基丙基_胺 基）-苯基；2-氟-4-(3-羧基曱基氮雜環丁-^基曱基）笨基； 2-氟-4-(2-缓基乙基胺基）-苯基；2-氟-4-(4-羧基η比唑_ι_基 甲基）-苯基；2-氣-4-[(2S，4R)-2-叛基处略。定_4_基氧基]苯 基；2-氟-4-(R-2-羧基氮雜環丁 _ι_基曱基）苯基；2_氟 -4-(S-2-羧基氮雜環丁-1-基曱基）苯基；2_氟_4_(11_1_胺基 336 201000099 乙基）苯基；2-氟-4-(3-羧基丙基）苯基；ι_(2-羧基乙基）》引 °朵-5-基；3,5-二曱基_4-(3R-甘油基氧基）苯基；2-氟 -4-(R-2-羧基吡咯啶-1-基曱基）_苯基；2_氟_4_(2_二甲基胺 基乙基）-苯基；2-氟-4-(3-氟氮雜環丁-1-基曱基）苯基；2-氟-4-(S-2-羧基吡咯啶-1-基甲基）苯基；3-羧基丙基吲哚-5-基；3,5-二甲基-4-(3S-甘油基氧基）苯基；2-氟-4-(1-曱基 胺基環丙-1-基）笨基；3,5-二曱基-4-(氮雜環丁 _1_基曱基） 苯基；2-氟-4-(2-胺基-3-羥基丙基）苯基；2-氟-4-(2-胺基 -2-羥基甲基-3-羥基丙基）苯基；2-氟-4-(2-乙醯基胺基乙基） 苯基；吲哚-5-基；3,5-二曱基-4-[(3-氮雜環丁-1-基丙基） 胺基甲基]-苯基；4-(經基甲基）-3 -甲基笨基；2 -氟-4-(2-經 基乙基）苯基；3,5-二曱基-4-(羥基甲基）苯基；2 -氟-4-(2-經基乙基-NHCO-) -苯基；2_氟- 4-(N，N-雙·甲基續酿基胺基） 苯基；2-氟-4-(2-酮基比洛咬_1_基）笨基；2_氟_4-(3-1-羥基 -2,2,2-三氟乙基）-苯基；2-氟-4-(三氟甲基_c〇NH-)-苯基； 2 -氣-4-(2-經基甲基-3-經基丙基）苯基；2 -氣-4-(2 -甲氧基 乙基NHCO-)本基’ 4-經基甲基-2 -甲基苯基；2-氟-4-(3,3_ 二氟氮雜環丁-1-基曱基）苯基；2-氟-4-(2·胺基乙基）苯 基；2-氟-4-(3-叛基吼嗤-1-基甲基）苯基；4_經基甲基-苯 基，1,2,3,4-四風異喧琳-6-基；2-氟-4-(4·缓基環丙基甲 基）-苯基；2-氟-4-(環丙基NHCO-)苯基；2_氟·4_(2_竣基乙 基SO2NH) -本基，2 -氣- 4- (5 -缓基〇比。坐_1_基_甲基）苯美.2_ 氟-4-(順式）-3-羧基環丙基甲基]苯基；2-氟_4-(R_i_經基 337 201000099 -2,2,2 -三氟乙基）苯基；1-叛基曱基0引0朵-5-基；2 -氟- 4- (2-經基乙基N(CH3)CO-) -苯基；2 -氟-4-(反式）-3-竣基環丙基 曱基]苯基；2-氟-4-(2-甲基磺醯基胺基乙基）-苯基；2-氟 -4-(3，3 -二叛基環丙基曱基）苯基；2 -氟- 4- (氮雜環丁-1_基 羰基）苯基；2-氟-4-(2-曱氧基乙基N(CH3)CO-)_苯基；2-氟 -4-(嗎琳-4-基叛基）苯基；2 -氣-4-(1-胺基-2，2,2-三氟乙基） 苯基，2 -氣- 4- (R-3 -胺基-3-叛基丙基-)-苯基；2-^-4-(S-3_ 胺基-3-羧基丙基）-苯基；2-氟-4-羥基甲基苯基；2-氟 -4-(lR_(2-羧基乙基NH)乙基）苯基、2-氟-4-(lS-(2-羧基乙 基NH)乙基）苯基、2-氟-4-( 1-(2-羧基乙基NH)乙基）-苯 基、lS-(2-羧基乙基NH)乙基、2-氟-2-羧基乙基苯基； 4-[(S)-l-胺基乙基]-2-氟苯基；2-氟-4-(3-胺基-3-羥基曱基 -4-羥基丁基）苯基；2-氟-4-[(2S，4S)-2-羥基甲基。比咯啶-4-基]-苯基；4-(3-羧基氮雜環丁-1-基-甲基）苯基；2-氟 -4-(*S-CH2NHCH(CH3)C02H)-苯基；2-氟 -4-(7?-CH2NHCH(CH3)C02H)-苯基；2-氟-4-[(l-羧基環丙 基）-胺基甲基]-苯基；2-氟-4-(-CH2NHC(CH3)2C02H))-苯 基；2-(2-羧基乙基）-3,4-二氫-2-(1Η)-異喹啉-6-基；2-(羧 基甲基）-3,4-二氫-2-(1Η)-異喹啉-6-基；2-氟-4-(羧基曱基 氧基曱基）-苯基；2-氟-4-(1-羥基乙基）苯基；2-氟 -4-(-CH2NHC(CH3)2CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(-CH2NHC(CH2)3C02H)-苯基；2-氟 -4-(-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 338 201000099 -4-(-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(»S-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-(7?-CH2NHCH(CH3)CH2C02H)-苯基；2-氟 -4-[(35,17〇-CH(CH3)NHCH(CH3)CH2C02H]-苯基；2-氟 -4-[(3π，15)-(：Η((：Η3)ΝΗ(：Η((：Η3)(：Η2(：02Η]-苯基；2-氟 -4-[CH2CH(NH2)C02H]-苯基；2-氟 -4-[Χ-(：Η2€：Η(ΝΗ2)(：02Η]-苯基；2-氟 -4-[7?-CH2CH(NH2)C02H]-苯基；2-氟 -4-[(Χ-((：Η2)2(：Η(ΝΗ2)ί：02Η)-苯基；2-氟-4-(3R-羧基"比咯 咬-1 -基-叛基）苯基，2 -氣- 4- (3R -緩基六風α比咬-1 -基叛基） 苯基；2-氟-4-(3-羧基氮雜環丁-1-基羰基）苯基；2-氟 -4-(-CONHC(CH3)2CH2COOH)-苯基；2-氟 -4-[-CON(CH3)(CH2)2COOH]_苯基；2-氟 -4-(-CONHCH(CH3)-CH2COOH)-苯基；2-氟 -4-(-NHCO(CH2)2COOH)-苯基；2-氟 -4-(-CH2NHCH2COOH)-苯基；苯并咪唑-5-基；2-(2-羧基 乙基）-1，3-二氫-2-(1Η)-異吲哚-5-基；2-(羧基甲基）-1，3-二 氫-2-(1Η)-異吲哚-5-基；1-(2-羧基乙基）-苯并咪唑-6-基； 1-(2-羧基乙基）-苯并咪唑-5-基；或2-氟 -4-(-CONHCH(CH3)-CH2COOH)-苯基。 339 201000099 19.如申請專利範圍第18項之化合物，其中，
    #為2_氧'4-(3_緩基氮雜環丁小基甲基）苯基； 4-(3 -叛基亂雜環丁-1_美甲其、贫且 暴甲基）本基、3_f基_4_(3_羧基氮 環丁-1-基甲基）苯基、2_甲其 甲基-4-(3-竣基氮雜環丁 _丨_基甲基 苯基、2-胺基.4-(3-羧基氮雜環丁 基甲基）苯基、2_氣土 -4-[R-l-(3-羧基氮雜環丁 ]基）_乙基]苯基、2氣 -4-[S-l-(3-羧基氮雜環丁小基）_乙基]苯基、2氟_4(r夂 叛基吼洛咬小基甲基）苯基、2_氟_4_(s_3敌基㈣咬小基 甲基）苯基、2-氟-4-(2-羧基乙基NHCH2_)苯基、2-氟 -4-[(2S，4R)-2-羧基-1_甲基吡咯啶_4_基]苯基、2氟 -4-[(2S，4R)-2-羧基吡咯啶-4-基]笨基、2-氟-4-(S-3-胺基-3- 羧基丁基）-苯基、2-氟-4-(R-3-胺基-3-羧基丁基）-苯基、2-氟 _4-[(5·-((：Η2)2(：Η(ΝΙΙ2)(：02ίί)-苯基、2_ 氟 •4-[(i?-(CH2)2CH(NH2)-C02H)-苯基、2-氟-4-[(1-羧基）胺基 甲基]-苯基、2-氟-4-(-NHCO-(CH2)2COOH)-苯基、2-氟 -4-(S-2-羧基-2-羥基乙基CONH-)苯基或2·氟-4-(S-l-胺基 -2-羧基乙基CONH-)苯基。 340 201000099 20.如申請專利範圍第2、4、7、12及15項中任—項之化 合物，其中，
    為2-敗-4-(3-敌基氮雜環丁 _ι_ 基甲基）苯基；4-(3-羧基氮雜環丁 基甲基）苯基、3_甲基 -4-(3-羧基氮雜環丁基甲基）苯基、2_甲基_4·(3•羧基氮雜 環丁-1-基甲基）苯基、2-胺基-4-(3-羧基氮雜環丁 基甲基） 苯基、2_氟_4-(R-3_羧基°比咯啶-1-基曱基）苯基、2-氟-4-(S-3-羧基吼咯啶-ι·基甲基）苯基或2_氟_4_(2_羧基乙基nhcH2 ) 苯基。 21. —種化合物或其醫藥可接受鹽，係選自下述者： 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bptb啶_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； (R) -1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）苯基）甲基）π比洛咬_3_叛酸； (S) -l-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4 b]ij比啶 -2 -基）苯基）甲基）比略咬·3_叛酸 ； 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4 b]吡啶-2_ 基）苯基）曱基）-3-羥基氮雜環丁烷_3_羧酸； 3-氟-1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3·羧酸； 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環戊-3-烯基）噻唑并[5,4 b]ij比啶 341 201000099 -2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； 1-((3 -氟-4-(5-(1-苯基環戊基）嗟唾并[5,4-b]°比咬-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-((3 -氟- 4- (5-(1-苯基環己基）嗟唾并[5,4-b]0比咬- 2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； (lR，3S)-3-羧基-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-bp比啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷丨_氧化物； (lS，3R)-3-羧基-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]吼啶-2-基）苯甲基）氮雜環丁烷丨_氧化物； 1-((3-氟-4-(5-(2-苯基氧雜環丁烷-2-基）噻唑并[5,4-b] °比啶-2-基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3·羧酸； 1-((3 -氟- 4-(6-(1-苯基環丙基）苯并[d]嘆坐-2-基）苯基）-曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸； (R) -1-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）售嗤并[5,4-b]e比咬-2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷-3-羧酸； (S) - 1-(3-氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4-b]°比唆 -2-基）苯基）乙基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡咬-2-基）苯基）甲基胺基）丙酸； (R) -3-(l-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）售嗤并[5 -2 -基）苯基）乙基胺基）丙酸 ； (S) -3-(l-(3 -氟- 4- (5-(1-苯基環丙基）β塞唾并[5,4_b]e比口定 _2 -基）苯基）乙基胺基）丙酸； 342 201000099 3-(1-(3-氤-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2-基）本基）乙基胺基）丙酸； 3- (3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,44]11比啶_2_基）- 苯甲醯胺基）丙酸； 2- (3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[54_b]e比啶_2_基）_ 苯曱醯胺基）乙酸； 4- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）11塞11坐并[5,4_15]11比咬_2-基）-苯甲醯胺基）丁酸； 1-((2,6-二曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]_〇比 啶-2-基）苯基-)-曱基）氮雜環丁烷_3羧酸； 1-((2 -甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并_2-基）苯基）-甲基）-氮雜環丁烷_3_羧酸； 1-((3-甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2-基）苯基）-甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； 1- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54b]吡啶_2_基） 苯基）-環丙胺； 3- (1-(3 -氣- 4-(5-(1-苯基環丙基）嘆。坐并[5,4_b]t>比咬- 2- 基）苯基）-環丙基胺基）丙酸； 2- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶_2_基） 苯基）-丙烧-2·胺； 3- (2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]c比啶_2_ 基）苯基）-丙烧-2-基胺基）丙酸； 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 343 201000099 苯基）-丙酸； (3-1-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆嗤并[5,4-b]°比咬-2-基）苯 基）甲醇； 2- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基） 笨甲基）丙院-1,3-二醇； 3- (3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基） 苯甲基）-環丁烷-1,1-二羧酸； (順式）-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）η塞唑并[5,4_b]e比啶 -2-基）苯甲基）·環丁烷羧酸； (反式）-3-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4_b]f比咬 -2-基）苯曱基）_環丁烷羧酸； (R) -2,2,2-二氟-1-(3 -氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）_嘆唾并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙醇； (S) -2,2,2-三氟_1_(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙醇； 2(消旋）-2,2,2-三氟-丨兴弘氟_4_(5_(1_苯基環丙基）噻唑 并[5,4-b]°比啶-2-基）苯基）乙胺； 1- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基） 笨甲基）-氮雜環丁-3-醇； 2- (4-((3,3-二氟氮雜環丁 4-基）曱基）_2_氟笨基 笨基環丙基）-噻唑并[5,4_b]吡啶； («〇_1_(1_(3-氟_4-(5-(1_笨基環丙基）嘆。坐并[54_13]11比咬 -2-基）苯基）_丙基）氮雜環丁烷_3羧酸； 344 201000099 (S)- 1-(1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟嗤并[5,4_b] 〇比 啶-2-基）-苯基）丙基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(3 -氟-4-(5-(1-(2-^苯基）環丙基）嗟唾并[5, “匕卜比咬 -2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1_(3-說-4-(5-(1-(4-經基苯基）環丙基）嗟唾并[5,4_b]〇比 啶-2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(3 -氟- 4- (5-(1-(4-1苯基）環丙基）嘴。坐并[5,4_1>]°比咬 -2-基）-苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(3 -氣- 4- (5-(1-苯基環丁基）售嗤并[5,4-b]°比咬-2-基） 笨甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 2_胺基- 2-(3-氟- 4-(5-(1-苯基環丙基）雀β坐并[5,4-b]°比 啶-2-基）-苯乙基）-丙烷-1,3-二醇； 填酸二氳（消旋）-2 -胺基- 4- (3 -敦- 4- (5-(1-苯基環丙基） 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-苯基）-2-(羥基甲基）丁基酯； 1-(3-氟-4-(6-(1-苯基環丙基）噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基） 苯甲基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(3-胺基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]°比啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(4-(5-(1-環己基環丙基）噻唑并[5,4_b]„比啶·2_基）_3_ 氟苯甲基）-氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(4-(5-(1 -環戊基環丙基）噻唑并[5，4_b]"比啶-2-基）-3-氟苯曱基）-氮雜環丁烷-3-羧酸； 1-(4-(5-二（環丙）基噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基）-3 -氟苯甲 345 201000099 基）-氮雜環丁烷_3-羧酸； 1-(4-(5-(1-(4,4-二氟環己基）環丙基）噻唑并[5,4_b]吡 咬-2-基）-3-氟苯曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸； (R) -l-(4-(5-(1-(3,3-二氟環戊基）環丙基）噻唑并[5,4_b] 0比咬-2-基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； (S) -l-(4-(5-(1-(3,3-二氟環戊基）環丙基）噻唑并[5,4 b] °比鳴-2·基）-3-氟苯甲基）氮雜環丁烷_3·羧酸； 1- (3-氟-4-(5-(1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）環丙基）噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）苯曱基）氮雜環丁烷_3_羧酸； (2 S，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b^t 啶-2-基）苯基）-4-羥基吡咯啶_2_羧酸； (2S，4R)-4-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟。坐并[54_b]吼 啶-2-基）苯基）-°比咯啶-2-羧酸； (2S，4R)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4^]吡 啶-2-基）苯基）-1_甲基吡咯啶-2-羧酸； ((2S，4S)-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]〇比 啶-2-基）-苯基）_"比咯啶-2-基）甲醇； ((2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）π，3]噻唑并[5,4_b]D比啶 -2-基）苯基乙基）胺基）（酮基）乙酸； 2- (2-氟-4-((3-氟氮雜環丁 •基）曱基）_笨基）_5·(ι_苯基 環丙基）-噻嗅并[5,4_13]°比啶； ^苯甲基-2-(3-氟·4-(5-(1_苯基環丙基）噻唑并 [5,4-b]·1比啶_2-基）_苯基）乙胺； 346 201000099 i^H4_(5_(1_苯基環丙基）[13]㈣并Μ钟比 啶-2-基）笨基）-乙基）甲烷磺醯胺； 1- ((3-氟-4-(6-(1十比咬_2_基）環丙基）苯并⑷嗟唑_2_ 基）苯基）甲基）氮雜環丁烷_3_羧酸； 2- (4-(氮雜環丁小基？基）_3,5_二甲基苯基）5_(ι苯基 -環丙基）-嗓唑并[5,4-1?]°比咬； 1-(4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2基）苯甲 基）氮雜環丁烷-3-羧酸； 3- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2•基）_ 苯基胺基）_丙酸； 4- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基 苯基胺基）-丁酸； (i?)-3-(2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b] D比咬-2-基）-苯氧基）丙烧-i，2-二醇； (5>3-(2,6-二甲基-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b] °比啶-2-基）-苯氧基）丙烷-l，2-二醇； 3-(4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]"比啶-2-基）苯基 胺基）-丙酸； (<S)-2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆。坐并[5,4-b]0比唆_2· 基）笨甲基胺基）丙酸； (i? )-2-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟η坐并[5,4-b]0比咬_2_ 基）苯曱基-胺基）丙酸； (2»S，4i?)-4-(4-(5-(l-苯基環丙基）嗟峻并[5,4-b]0比唆 _2_ 347 201000099 基）苯氧基）-°比咯啶_2_羧酸； 1- (3-氟-4-(5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b^比啶基 苯曱基胺基）-環丙烷羧酸； 2- (3_氟-4-(5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基 苯甲基胺基）-2-曱基丙酸； —(幻-1-(3-氟_4_(5-(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4b]吡啶_2_ 基）苯甲基）-氮雜環丁烷_2·羧酸； (及）_1·(3-氟-4-(5-(1_笨基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_ 基）·苯甲基）-氮雜環丁烷_2_羧酸； (幻-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]B比啶_2_ 基）-笨甲基）-。比哈咬_2_叛酸； 氟-4_(5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶-^ 基）-苯甲基）-吡咯啶_2_羧酸； = (1-(3-氟_4_(5_(1_苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶·2_ 基）·苯甲基）氮雜環丁 _3_基）乙酸； 5-(1-本基環丙基）_2_(1，2,3,4_四氫異喹啉·6_基）噻唑并 [5，4 - b ] - β 比鳴； 3_(6_(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4-b]。比啶-2-基）_3,4_ 二氫異喹啉-2(1H)-基）丙酸； ’ 2-(6-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2基 二氫異喹啉-2(1H)-基）乙酸； 1-(4-(5-(1-環丁基環丙基）噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基 348 201000099 氣苯甲基）-氣雜環丁院·3_敌酸； ((5 (1-(3,3_二氟環丁基）環丙基）噻唑并[5,4_b]<^ 啶2基）-3-氟笨甲基）氮雜環丁烷_3_绫酸； 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_bpt^t_2_義 苯曱基氧基）乙酸； 土 ) 2·(4_(1-氮雜環丁基曱基）_2_氟苯基）_5_(1_苯基_環丙 基）-[1，3]噻唑并_[54_b]吡啶； 2- (4-(1-氮雜環丁基曱基）_2_氟苯基）_5_(1_苯基_環丙 基）-[1，3]噻唑并_[5,4_b]n比啶； 4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]n比啶_2_基） 苯曱基·胺基）丁酸； (4旋）-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唾并[5,4_b]n比咬 -2-基）苯甲基_胺基）丁酸； (s)-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_ 基）苯甲基-胺基）丁酸； (R) -3-(3 -氣-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4-b]°比咬_2_ 基）苯甲基-胺基）丁酸； 3- (1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）»塞唾并[5,4-1^]〇比咬- 2· 基）苯基）-乙基胺基）丁酸； (S) -3-((R)-1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唾并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯基）乙基胺基）丁酸； (R)-3-((S)-l-(3 -敦-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆唾并[5,4_b] 吡啶-2-基）苯基）乙基胺基）丁酸； 349 201000099 (R) -3-((R)_ 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4吨] «比啶-2 -基）苯基）乙基胺基）丁酸； (S) -3-((S)-l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] °比啶-2-基）苯基）乙基胺基）丁酸； (R) -l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b]吡啶之一 基）苯基）-乙胺； (S) -l-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]n比啶_2_ 基）本基）-乙胺； 4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]D比啶_2基） 苯基）丁酸； 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[54_b]n比啶_2_基） 苯甲基）-1Η-咪唾-4-缓酸； 1-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4_b]u比啶_2•基） 笨曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸； 1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟嗤并[5,4_b]。比咬-2-基） 苯甲基）-1Η-β比唾-4 -缓酸； 1-(3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）β塞。坐并[5，4-b] °比咬-2-基） 笨甲基）-1Η - °比。坐-3 -緩酸； 1-(3_氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶_2_基） 笨甲基）-1Η_〇比唾-5 -緩酸； (R) -2-胺基-3-(3-氟-4-(5-( 1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] °比咬-2-基）-苯基）丙酸； (S) -2-胺基- 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4-b] 350 201000099 »比啶-2-基）·苯基）丙酸； (R) -2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b] 0比啶-2-基）·苯基）丁酸； (S) -2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5 4_b] °比啶-2-基）-苯基）丁酸； (R) -2-胺基-4-(3 -氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5,4_b] °比啶-2-基）-苯基）-2-甲基丁酸； (S) -2-胺基-4-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟唑并[5,4 b] °比咬-2-基）_苯基）_2_甲基丁酸； 2- (4-(1-氮雜環丁基羰基）-2-氟苯基）_5_(1_苯基環丙 基）_[1，3]噻唑并[5,4-b]»比啶； (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5，4-b]»比啶·2-基）苯 基）-(Ν-嗎啉基）甲酮； R_2-(2-氟-4-(4-嗎啉基羰基）苯基）-5-(1-苯基-環丙 基）-[1，3]噻唑并[5,4_b]吡啶； (3R)-l-((3 -氣-4-(5-(1-本基環丙基）[1，3]嘆唾并[5 4_b] 比唆-2-基）_苯基）_羰基）_3_六氫吡啶羧酸； 3_氟羥基乙基）-#-甲基-4-(5-(1-笨基環丙 基）-[1，3]噻唑并[5,4_b]吡啶-2-基）苯曱醯胺； 3- 氟-7V-(2 -曱氧基乙基）-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嘆唾 开[5,4-b]吡啶·2_基）苯甲醯胺； 3 -敗-_/V-(2-經基乙基）-4-(5-(1-苯基環丙基）[ι，3]嗟嗤并 [5,4_b]吡啶_2_基）苯甲醯胺； 351 201000099 1-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）Π，3]噻唑并[5,4_b]吡啶 -2-基）-苯基）羰基）_3_氮雜環丁烷羧酸； 環丙基-3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）Π，3]噻唑并[5,4 b] 吡啶-2-基）苯甲醯胺； 3-氟-#·(2·甲氧基乙基）善甲基_心（5_(1_苯基環丙 基）-[1，3]噻唑并_[5,4-b]吡啶-2-基）苯甲醯胺； 3-(((3-氟-4_(5_(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶 -2-基）-苯基）羰基）胺基）_3_甲基丁酸； #-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[丨’3]噻唑并[5,4_b]e比啶 -2-基）-苯基）幾基）·ι甲基-冷丙胺酸； (消旋）-3-(((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）π，3]噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）-苯基）羰基）胺基）丁酸； 2,2,2-三氟氟-4-(5-(1-苯基環丙基）^,3]噻唑并 [5,4-b]»比啶-2-基）-苯基）乙醯胺； 1-(3·氟-4-(5-(1-苯基環丙基）π，3]^〇坐并[5,4外比啶 -2-基）苯基）-#-甲基環丙胺； 3_氟1，，二曱基-4-(5-0-苯基環丙基）[1，3]噻唑并 [5,4-b]"比咬-2-基）-苯胺； 3氟#曱基-4-(5-(1-苯基環丙基）以，3]嘆唾并[54_b] 吡啶-2-基）-苯胺； ’ W3-氟-4-(5_(1_苯基環丙基）[u]心并[5,4外比啶 -2-基）笨基）-ΛΓ-(甲基績醯基）甲燒續醯胺； Μ(3-氟-4-(5_(1·苯基環丙基）π，3]㈣并[5,4外比啶 352 201000099 -2-基）苯基）-胺基）-4-酮基丁酸； 3_((3·氟_4_(5-(1-苯基環丙基）[丨’3]噻唑并[5,4 -2-基）苯基）-胺磺醯基）丙酸； -b]吡啶
    _b]n比啶 -2-基）苯基）-2-"比咯啶酮； (3 -氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]售嗤并[5 4 -b]。比咬 -2-基）苯基）-D-a-天冬醯胺酸；
    -b]°比咬 -2-基）苯基）-D-天冬醯胺酸； #-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嗟唑并 -2-基）苯基）-L-a-天冬醯胺酸； #-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[54b]it比啶 -2-基）苯基）-L-天冬醯胺酸 ； 順式-3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑并[5 4_b] 吡啶-2-基）-苯基）胺基）環丁烷羧酸； 反式- 3-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嗟嗤并[5 4 _b] 吡啶-2-基）-苯基）胺基）環丁烷羧酸； (28)-4-((3-敦-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]嗟<1坐并[5 4_匕] 吡啶-2-基）苯基）胺基）-2-羥基-4-酮基丁酸； (3S)-4-(3-氟-4-(5-(1-笨基環丙基）噻唑并[5 4_b]iJ比咬 -2 -基）-苯基胺基）-3 -經基-4 -嗣基丁酸； (2R)-4-((3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5,4_b] 吡啶-2-基）-苯基）胺基）-2-羥基-4-酮基丁酸； 353 201000099 (3R)_4_((3·氟-4-(5-0-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[54b] 0比咬-2-基）-本基）胺基）_3_經基_心酮基丁酸； 基）-5-(1-苯基環丙基）養唾并[5 4_b风 啶； 3- (5-(5-(1-苯基環丙基）[U]噻唑并[5,4_b]吡啶 基）-1丑D朵-1 -基）丙酸； 4- (5-(5-(1-苯基環丙基）^,3]嘴〇坐并[5 4_化比啶·2_ 基）-17/-α弓丨°朵-1 -基）_ 丁酸； (5-(5-(1-苯基環丙基）[υ]。塞唾并[5,4 b]e比咬·2· 基）-1ϋΓ-吲哚-1-基）乙酸； 2- ⑽-苯开〇米哇_5_基）_5_(1•苯基環丙基川，3]嗔唑 [5,4-b]11比咬； 3- (5-(5-(1-苯基環丙基)π，3]噻唑并[5,4b]吡啶_2· 基）-1//-苯并咪唑-^基）丙酸； 354 201000099 -2-基）苯基）乙胺； 2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[1，3]噻唑并[5,4_b]〇比啶 -2-基）-苯基）乙醇； #-(2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑并[5,4邛]〇比 啶-2-基）-苯基）乙基）甘胺酸； 2-(3·氟-4-(5-(1-苯基環丙基）Π，3]噻唑并[5,4_b]n比啶 -2-基）苯基）-#，#-二甲基乙胺； # (2-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）[13]噻唑并[5,4_^]〇比 咬_2 -基）本基）乙基）乙酿胺；以及 (2R’4R_) 4 (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟〇坐并[5,4_b]^ 咬-2-基）苯基）α比洛咬_2_幾酸； 2-胺基-3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]〇比 啶基）苯基）丙燒-1-醇； ， 〜（2,6-二子基_4_(5_(1_笨基環丙基）隹嗤并[5,4卻比啶 2基）本甲基）_3-(氮雜環丁-1-基）丙炫-1-胺； —I ( f基_4_(5_(1·笨基環丙基）嗟0坐并[5,4-bh比咬_2-基） 幕基）甲醇； (2,6 -—甲基-4-(5-n婪且傅工* 1 (1_本基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶 -2-基）苯基）甲醇； (3-甲基 _4-(5-(ι 婪 f „ 苯基）甲醇； （1·本基環丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶_2_基） (4-(5·(1-苯基環 、 醇 丙基）噻唑并[5,4-b]吡啶·2-基）苯基）甲 355 201000099 1- (3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嗟吐并[5，4_b]e比唆-2-基） 苯基）乙醇； 2- 胺基- 3-(3-氟-4-(5-(1-苯基環丙基）嘆^坐并[5,4-b]°比 咬-基）苯基）丙酸。 22.種化合或其醫藥可接受鹽，該化合物為卜（（3_氟 4 (5-(1-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]e比啶基）苯基）甲基）· 氮雜環丁燒·3_缓酸。 一種化合或其醫藥可接受鹽，該化合物為（R)_卜丨丨-㈠ 氟_4-(5-(l-苯基環丙基）噻唑并[5,4_b]吼啶_2_基）苯基）乙 基）氮雜環丁烷_3_羧酸。 〜4.-種化合或其醫藥可接受鹽，該化合物為⑻_2_胺基 -M3·氟_4_(5_(1苯基環丙基）嘆唑并[5,4 = 基)_2·甲基丁酸。 疋士基)本 .種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1至25項中任 —項之化合物與醫藥可接受賦形劑。 26·—種申請專利範圍第1至25 途，其係用认 項中任1員之化合物的用 其係用於治療S1P1受體所媒介之疾患之醫藥的製造。 356 201000099 27.如申請專利範圍第26項之方法，其中，該疾患為多發 性硬化症。 201000099 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 【無】
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (I) 3
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