JP5543368B2 - リン酸オセルタミビルの多形相 - Google Patents
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Description
2d sinθ=nλ
(式中、d=結晶内の隣接する対の面の間の垂直距離(d−間隔)、θ=ブラッグ角、λ=波長、およびn=整数)で表わす。
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの形態Aの調製。
形態Aは、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ベンジルアルコール、メチルシクロヘキサンなど、さらにはこれらの混合物、または他の低極性溶媒中で、自然発生するもしくは種晶添加した溶液媒介相変態により、または自然発生するもしくは種晶添加した結晶化により、形成することができる。形態Aは、乾燥後に得られる。実施容易性は、化合物の不純物プロフィールおよび溶媒の選択に影響されうる。
形態Bは、(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルを、リン酸に加え、過飽和した溶液を可能な限り速く50〜−40℃に冷却する(種晶添加せず)ことにより形成することができる。
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの結晶形態Cは、次の工程:
工程a)式(I)の化合物を水に溶解させ、pH4.0に調節する工程;
工程b)溶液を滅菌された0.22μm膜を通して無菌ろ過する工程;
工程c)溶液を滅菌し非発熱性処理したバイアルに無菌充填し、バイアルを滅菌した栓を用いて栓をする工程;
工程d)蒸気滅菌凍結乾燥機中で溶液を凍結乾燥する工程
を含む方法により形成することができる。
有機溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチルまたは他の有機溶媒中の(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの溶液を蒸発させると、通常泡として非晶質固体状態をもたらす。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし、これらはいかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。
式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファート0.2gを、表1に記載した量の溶媒中で、それが溶解するまで加熱還流した。次に溶液を油浴中でゆっくり放冷し、次いで約4℃で冷蔵庫に一晩置いた。全てのサンプルを、真空中、室温で乾燥させた。
形態Aは、
−約:約5.1、12.4、13.0、14.3、15.2、16.1、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、24.4および26.3に特性ピーク[2θ(°)で示す]を有する、CuKα線を用いて得た粉末X線回折パターンにより{用語「約」は、本発明の文脈において、2θ(°)の測定値に±0.2[2θ(°)で示す]の不確かさが存在することを意味する}
−約:3352、3162、1724、1663、1623、1551、1376、1337、1263、1173、1132、1071、1027、953、880、854、731cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより(用語「約」は、本発明の文脈において、波数の測定値に±3cm-1の不確かさが存在することを意味する)
特徴づけることができる。
式(I)の化合物の結晶形態Bの調製
機械撹拌器を備え窒素パージした1000mLのガラス反応器中で、リン酸16.9gをエタノール700mLと混合し、50〜55℃に加熱した。エタノール250mL中の(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステル45.8gの溶液を、リン酸溶液に、3〜5分内で撹拌しながら加えた。得られた透明な溶液を、種晶添加せずに1時間内で−40℃に冷却した。得られた結晶懸濁液を−40℃で一晩ゆっくり撹拌した。懸濁液をろ過し、アセトン240mLおよびn−ヘプタン300mLで洗浄した。次に結晶を、真空中、最高温度50℃で乾燥させた。微細な白色の結晶形態Bを53g得た(収率88.6%に相当)。
形態Bは、
−約:約5.3、6.0、7.4、12.1、12.8、13.6、16.1、18.0、18.7、21.4、23.8および24.3に特性ピーク[2θ(°)で示す]を有するCuKα線を用いて得た粉末X線回折パターンにより{用語「約」は、本発明の文脈において、2θ(°)の測定値に±0.2[2θ(°)で示す]の不確かさが存在することを意味する}
−約:3347、3172、2719、1728、1713、1661、1619、1552、1377、1335、1293、1262、1245、1199、1132、1072、1031、968、953、938、875、851、730cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより(用語「約」は、本発明の文脈において、波数の測定値に±3cm-1の不確かさが存在することを意味する)
特徴づけることができる。
式(I)の化合物の結晶形態Cの調製
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートを注射用水に溶解することにより、バルク溶液を調製し、その後0.1N塩酸(HCl)でpH4.0にpH調整した。
形態Cは、
−約:約4.5、9.1および13.6に特性ピーク[2θ(°)で示す]を有するCuKα線を用いて得た粉末X線回折パターンにより{用語「約」は、本発明の文脈において、2θ(°)の測定値に±0.2[2θ(°)で示す]の不確かさが存在することを意味する}
特徴づけることができる。
医薬製剤中での結晶形態Cの使用
閉めるもの:ブチルゴム(D777-1)、FPEラミネート加工した栓、アルミニウムフリップオフ13mm
凍結乾燥品を注射用滅菌水1.1mLで溶解させた。この再構成した溶液は、60、100および120mg/mL含有する。
式(I)の化合物の非晶質形態の調製
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの結晶性サンプルを、メノウボールミル中で45分間粉砕し、次いで分析した。
非晶質形態は、
−そのXRPDパターンにおけるブラッグ回折ピークの欠如により
−約:約3257、3180、3070、2401、1717、1658、1555、1301、1246、1199、1127、1063、1030、943、875、735cm-1にバンドを有する赤外スペクトルにより(用語「約」は、本発明の文脈において、波数の測定値に±3cm-1の不確かさが存在することを意味する)
特徴づけることができる。
Claims (10)
- 4.5±0.2、9.1±0.2および13.6±0.2よりなる群から選択される少なくとも2個のX線回折ピーク[2θ(°)で示す]を含む粉末X線回折パターンにより特徴づけられる、(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの結晶形態C。
- 粉末X線回折パターンが、4.5±0.2、9.1±0.2および13.6±0.2よりなる群から選択される3個のX線回折ピーク[2θ(°)で示す]を含む、請求項1記載の結晶形態C。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1または2記載の結晶形態。
- ウィルスノイラミニダーゼに関連する疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として用いるための、請求項1または2記載の結晶形態。
- ウィルスノイラミニダーゼに関連する疾患の治療用および/または予防用の医薬の製造のための、請求項1または2記載の結晶形態の使用。
- 請求項1または2記載の結晶形態、および薬学的に許容しうるキャリヤを含む、医薬組成物。
- 請求項1または2記載の結晶形態Cを薬学的に有効な量、および薬学的に許容しうるキャリヤを含む、注射用医薬製剤。
- pH3.0〜7.0の水溶液に再構成させた、請求項1または2記載の化合物の結晶形態Cを60〜120mg含有する、請求項7記載の注射用医薬製剤。
- 前記水溶液がpH3.5〜4.5を有する、請求項8記載の注射用医薬製剤。
- 請求項1記載の(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートの結晶形態Cの製造方法であって、
工程a)
(3R,4R,5S)−4−アセチルアミノ−5−アミノ−3−(1−エチル−プロポキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルホスファートを水に溶解させ、pHを4.0に調節する工程;
工程b)
溶液を滅菌された0.22μm膜を通して無菌ろ過する工程;
工程c)
溶液を、滅菌し非発熱性処理したバイアルに無菌充填し、バイアルを滅菌した栓を用いて栓をする工程;
工程d)
蒸気滅菌凍結乾燥機中で溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法。
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