WO2012088648A1 - 奥司他韦的氘代酸加成盐 - Google Patents

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WO2012088648A1
WO2012088648A1 PCT/CN2010/002241 CN2010002241W WO2012088648A1 WO 2012088648 A1 WO2012088648 A1 WO 2012088648A1 CN 2010002241 W CN2010002241 W CN 2010002241W WO 2012088648 A1 WO2012088648 A1 WO 2012088648A1
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WO
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deuterated
oseltamivir
phosphate
acid
amino
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PCT/CN2010/002241
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English (en)
French (fr)
Inventor
康彦龙
利虔
刘宇晶
Original Assignee
Kang Yanlong
Li Qian
Liu Yujing
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to ethyl oseltamivir or (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(]-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate
  • a pharmaceutically acceptable salt particularly a deuterated acid addition salt or a hydrate thereof, and a process for the preparation thereof, (3R, 4R, 5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethyl Propoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester deuterated phosphate and preparation method thereof, and comprising (3R, 4R, 5S)-4-acetylamino-5-amino-3-(1-ethyl Pharmaceutical composition of propyloxy 1-cyclohexano-1-carboxylic acid ethyl ester deuterated acid addition salt and use thereof
  • Oseltami is listed in Switzerland in 1999.
  • the oseltamivir phosphate marketed in China is Duffy. It is an anti-influenza drug exclusively produced by Roche. It is a very effective flu treatment and can be used.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide an oseltamivir acid addition salt having a relatively high physical and chemical stability, in particular an oseltamivir deuterated acid addition salt, which gives a higher preservation and retention than known compounds. Processing stability.
  • the invention discloses oseltamivir deuterated acid addition salt or hydrate thereof and preparation method thereof, oseltamivir deuterated phosphate or hydrate thereof, preparation method thereof and polymorph thereof, containing oseltamivir deuterated Acid addition salt drugs and oseltamivir deuterated acid addition salts are produced for the treatment and/or prevention of humans Or use in animal influenza drugs.
  • salt-forming acid is a pharmaceutically acceptable non-toxic inorganic acid and an organic acid, including phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzene
  • camphorsulfonic acid citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, isethionethane, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, succinic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic
  • the preparation of the deuterated acid addition salt of the ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)succinyl-carboxylate of the present invention includes Ethyl (3R : 4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate, in a solvent or in the absence of a solvent Adding to the deuterated acid dissolved in the solvent; or adding the deuterated acid in a solvent or in the absence of a solvent,
  • Ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(ethylpropoxy)succinyl-1-carboxylate was reacted and prepared.
  • seed crystals can be added as needed.
  • the reaction temperature is usually 0 ⁇ 100
  • V is preferably 25 to 80 °C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 10 hours, preferably from 15 minutes to 5 hours.
  • Form A Deuterated phosphate of ethyl (3R : 4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-]-cyclohexene-1-carboxylate prepared by the present invention
  • Form A was characterized by powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, and differential scanning calorimetry DSC.
  • the X-ray diffraction pattern of Form A was 2 ⁇ angles of 5.2 ⁇ 0.2, 13.2 ⁇ 0.2, 15.3 ⁇ 0.2, 16.2 ⁇ 0.2.
  • the IR spectrum of crystal form A is 3351 ⁇ 3, 3173 ⁇ 3, 1724 ⁇ 3, 1661 ⁇ 3, 1621 ⁇ 3, 1552 ⁇ 3, 1374 ⁇ 3, 1334 ⁇ 3, 1266 ⁇ 3,1246 ⁇ 3, 1131 ⁇ 3, 1070 ⁇ 3, 1030 ⁇ 3, 952 ⁇ 3, 875 ⁇ 3,731 soil 3,515 ⁇ 3 cm -1
  • DSC of crystal form A is characterized by an absorption peak of 208 ⁇ 5 °C .
  • the present invention also encompasses oseltamivir deuterated phosphate or a hydrate thereof and a process for the preparation thereof.
  • Preparation method package An ester of (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(l-ethylpropoxy)succinyl-1-enecarboxylate in a solvent or in the absence of a solvent Adding to the deuterated phosphoric acid; or adding or dropwise adding the deuterated phosphoric acid in the solvent or in the absence of the solvent to (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-( Ethyl 1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate was reacted and prepared.
  • a preferred method of preparation comprises (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid dissolved in a solvent.
  • Ethyl ester is added to deuterated phosphoric acid dissolved in a solvent, and is reacted at 0 to 100 ° C (preferably 35 to 80 Torr) to prepare.
  • the solvent is preferably deuterated methanol.
  • the preferred method is to dissolve the deuterated maleic acid in acetone and add it at 0 to 70 ° C (preferably 35 to 60 ° C) (3R, 4R). , 5S) 4-Acetylamino-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester, reacted at this temperature for 1 to 3 hours.
  • the oseltamivir deuterated acid addition salt can be separated from the reaction mixture by a conventional method: cooling the crystallizing or precipitating the solid target compound by adding a poor solvent.
  • the solvent used in the present invention is not particularly limited, except that it does not inhibit the reaction and has a certain solubility to the raw material. It may be a protic solvent such as deuterated water or deuterated alcohol, or may be a fat hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, an ether, a ketone, an ester, a nitrile or a hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, An aprotic solvent such as hydrazine or hydrazine-dimethylacetamide.
  • deuterated alcohols Preferred deuterated alcohols, 'ketones, esters, nitriles, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, more preferred 'selected tetrahydrofuran, dioxane, deuterated methanol, acetone, butanone, acetic acid Ester, acetonitrile or hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, particularly preferably tetrahydrofuran, deuterated ethanol, deuterated methanol, dioxane, acetone or a mixed solvent thereof with deuterated water.
  • a halogenated acid addition salt of ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)succinyl-1-carboxylate of the present invention When used in the treatment or/and prevention of influenza, it may be mixed with itself or with a suitable pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc., in the form of tablets, capsules, granules, powders or syrups, etc. Oral administration or parenteral administration by injection or suppository. .
  • the present invention also includes a deuterated acid addition salt compound of (3R : 4R,5S)-4-acetamido-5-aminoethylpropoxy)small cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester in the manufacture for treatment And/or use in the prevention of human or animal influenza drugs.
  • the inventors conducted physical and chemical data determination and stability comparison tests on oseltamivir phosphate and oseltamivir deuterated phosphate obtained by similar test operations. The test results are as follows: 1.1 Solubility comparison:
  • DSC shows the melting point of oseltamivir deuterated phosphate (208.3 ⁇ ). It is higher than the melting point of oseltamivir phosphate (205.8 °C).
  • the inventors designed the following experiment to investigate the stability of oseltamivir deuterated phosphate compared to oseltamivir phosphate: taking oseltamivir phosphate, oseltamivir deuterated phosphate, tiling In the weighing bottle, placed in an environment of 25 °C ⁇ rC, relative humidity of 80% ⁇ 2%, placed for 24 hours, sampled, weighed, 'calculated weight gain, to examine the wettability of the two; Take oseltamivir phosphate, oseltamivir deuterated phosphate, and place it in a suitable open container, and place it in a constant temperature environment of 60 °C for 10 days to investigate the stability of the two samples at high temperature; Take oseltamivir phosphate, oseltamivir deuterated phosphate, The stability of the two samples under light conditions was examined by placing them in a suitable open container and placing them in an environment
  • the invention further encompasses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an oseltamivir deuterated acid addition salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • the deuterated acid addition salt of oseltamivir of the present invention when used as a therapeutic or prophylactic agent for the above diseases, may be itself or with a suitable pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc.
  • the mixture is administered orally or in a non-oral manner by injection, such as a tablet, a capsule, a granule, a powder or a syrup.
  • the present invention also encompasses the use of oseltamivir deuterated acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of influenza in humans or animals.
  • oseltamivir 4.0 g was dissolved in 10 ml of methanol, and a solution of 1.5 ml of a dish (88%) dissolved in 15 ml of methanol was added thereto, and the mixture was stirred and stirred for 20 minutes. 70 ml of acetone was added to the three-necked flask and stirred for crystallization. It was suction filtered and dried under reduced pressure to give 3.8 g of white solid.
  • Example 6 Wetting test of oseltamivir and its hydrochloride According to the guiding principle of drug hygroscopicity test (Chinese Pharmacopoeia. 2010 edition two appendix XIX J), the product is subjected to the wettability inspection: Take the appropriate amount of this product, tiling it in the weighing bottle, placing it at 25 °C ⁇ rC In an environment with a relative humidity of 80% ⁇ 2%, after being placed for 24 hours, sample, weigh, calculate the weight gain, and measure the wettability of oseltamivir. The test results are shown in the table below.
  • Deuterated phosphate (0.04%) is lower than oseltamivir phosphate (0.12%). After 10 days of exposure to 5400 lex, the increase in the amount of oseltamivir (0.34%) was lower than that of oseltamivir phosphate (0.87%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Figure imgf000002_0001
奥司他韦的氘代酸加成盐 技术领域
本发明涉及涉及奥司他韦即 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(] -乙基丙氧 基) -1 -环己烯 -1-羧酸乙酯的药学上可接受的盐， 特别是其氘代酸加成盐或其水 合物及其制备方法， （3R，4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯氘代磷酸盐及制备方法， 以及包含 (3R,4R，5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基 1-环己炼 -1-羧酸乙酯氘代酸加成盐的药物组合物及其用途。 背景技术
奥司他韦 （Oseltamivir ) 化学名为（3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙 基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯， 是其活性代谢产物的药物前体， 其活性代 谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。 奥司他韦于 1999 年在瑞士上市， 目前中国市场上销售的磷酸奥司他韦商品名为达菲， 是罗 氏制药独家生产的抗流感药物， 是一种非常有效的流感治疗用药， 并且可 以大大减少并发症 （主要是气管与支气管炎、 肺炎、 咽炎等） 的发生和抗 生素的使用， 因而成为现在治疗流感的最常用药物之一， 它也是公认的抗 禽流感、 甲型 H1N1病毒最有效的药物之一。
专利 96190133.0 报道了包括 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧 基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯的一系列化合物及盐。 专利申请 200880107628.4 和 200910047843.6公幵了磷酸奥司他韦的制备方法。 国际专利 WO2009/087062 公开了磷酸奥司他韦的多晶形。 发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供具有较高物理和化学稳定性的奥司他韦 酸加成盐特别是奥司他韦氘代酸加成盐， 得到比已知的化合物更高的保存和 处理稳定性。 本发明公开了奥司他韦氘代酸加成盐或其水合物及其制法， 奥司他韦氘代磷酸盐或其水合物、 制备方法及其多晶形， 含有奥司他韦氘 代酸加成盐的药物以及奥司他韦氘代酸加成盐在制造用于治疗和 /或预防人 或动物流行性感冒药物中的用途。
奥司他韦即 （3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基)小环己烯小 羧酸乙酯的分子式为：
Figure imgf000003_0001
本发明的 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基 )小环己烯 -1-羧酸 乙酯的药学上可接受的氘代酸加成盐， 其中成盐的酸为药学上可接受的无毒性 的无机酸和有机酸， 包括磷酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 氢碘酸、.乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、.樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟 乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 双羟萘酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。 优选磷酸、 硫酸、 盐酸、.氢溴酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸和酒石酸。
本发明的 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基)小环己烯- 羧酸 乙酯的氘代酸加成盐的制备包括将 (3R:4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3- ( 乙基丙 氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯， 在溶剂中或溶剂不存在的条件下， 加入到溶解于 溶剂中的氘代酸中； 或者将氘代酸在溶剂中或溶剂不存在的条件下， 加入到
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3- ( 乙基丙氧基 )小环己烯 -1-羧酸乙酯， 使其发 生反应，进行制备。在本方法中，可以根据需要添加晶种。反应温度通常是 0~100
V , 优选 25~80°C。 反应时间通常是 5分钟到 10小时， 优选 15分钟到 5小时。
本发明制备的 （3R:4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -】-环己烯 -1-羧酸乙酯的氘代磷酸盐晶形 A用粉末 X衍射、 红外光谱、 以及差示扫描量热谱 DSC进行了表征， 晶形 A的 X衍射谱图特征为 2 Θ角为 5.2±0.2、 13.2±0.2、 15.3 ±0.2、 16.2±0.2、 20.7土 0.2、 26.3 ±0.2; 晶形 A的 IR谱图特征为 3351士 3, 3173 ±3, 1724±3, 1661 ±3, 1621 ±3，1552 ±3, 1374±3, 1334±3， 1266±3,1246±3, 1131 ±3, 1070±3, 1030±3, 952±3, 875 ±3,731土 3,515 ±3 cm-1 , 晶形 A的 DSC的 特征为其吸收峰值为 208 ±5°C。 本发明还包括奥司他韦氘代磷酸盐或其水合物及其制备方法。 制备方法包 括将 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(l-乙基丙氧基)小环己烯 -1-羧酸乙酯在溶 剂中或溶剂不存在的条件下， 加入到氘代磷酸中； 或者将氘代磷酸在溶剂中或 溶剂不存在的条件下， 添加或滴加到 （3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基 丙氧基 )-1-环己烯 -1-羧酸乙酯， 使其发生反应， 进行制备。 优选的制备方法包 括将溶解在溶剂中的 (3R，4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯加入到溶解在溶剂中的氘代磷酸， 在 0~100°C (优选 35~80Ό ) 发 生反应， 进行制备。 其中溶剂优选氘代甲醇。
在奥司他韦氘代马来酸盐的制备方法中， 优选的方式是将氘代马来酸溶解 在丙酮中， 在 0~70°C (优选 35~60°C )添加 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1- 乙基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯， 在此温度下反应 1~3小时。
反应完毕后可以通过常规方法将奥司他韦氘代酸加成盐从反应混合物中分 离出来： 冷却析晶或通过加入不良性溶剂析出固体目标化合物。
. 本发明所使用的溶剂， 除了不阻碍反应以及对原料有一定溶解度之外， 没 有特别的限定。可以是氘代水、 氘代醇类等质子性溶剂， 也可以是脂肪^烃类、 芳香族烃类、 醚类、 酮类、 酯类、 腈类或者 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙 酰胺等非质子性溶剂。 优选的氘代醇类、 '酮类、 酯类、 腈类、 Ν，Ν-二甲基甲酰 胺， 更优'选的四氢呋喃、 二氧六环、 氘代甲醇、 丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯、 乙腈 或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 特别优选四氢呋喃、 氘代乙醇、 氘代甲醇、 二氧六环、 丙酮或其与氘代水的混合溶剂。
本发明的 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基)小环己烯 -1-羧酸 乙酯的氘代酸加成盐， 在用于流感的治疗或 /与预防药物时， 可以将其本身或与 适宜的药理学上可接受的赋形剂、 稀释剂等混合, 以片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散 剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂非口服方式给药。 .
本发明还包括 (3R:4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 乙基丙氧基)小环己烯 -1- 羧酸乙酯的氘代酸加成盐化合物在制造用于治疗和 /或预防人或动物流行性感 冒药物中的用途。 发明人对采用相似试验操作得到的奥司他韦磷酸盐和奥司他韦氘代磷酸盐 的产品进行了理化数据测定和稳定性考察对比试验， 试验结果如下： 1.1 溶解度对比：
奥司他韦磷酸盐 奥司他韦氘代磷酸盐
Figure imgf000005_0001
0.1 mol 盐酸 乙甲
醇醇
. 从溶解性数据来看， 奥司他韦磷酸盐和奥司他韦氘代磷酸盐在溶解度方面 没有差别。
. 1.2 X-衍射谱图对比
溶溶溶微
X-衍射谱图， 两者没有差 别。
' 1.3 红外光谱对比 ， 比较奥司他韦磷酸盐和奥司他韦氘代磷酸盐的红外光谱， 两者没有差别。 1.4 热分析数据对比 溶溶微溶
解解解溶
DSC显示奥司他韦氘代磷酸盐熔点（208.3 Ό ).高于奥司他韦磷酸盐的熔点 (205.8 °C )。
上述理化性质测试结果表明奥司他韦磷酸盐和奥司他韦氘代磷酸盐具有相 同的分子构象， 而 DSC .谱图显示奥司他韦氘代磷酸盐熔点 （208.3 °C ) 高于奥 司他韦磷酸盐的熔点 （205.8 °C )， 说明奥司他韦氘代磷酸盐与奥司他韦磷酸盐 结构极为相似， 但奥司他韦氘代磷酸盐具有比奥司他韦磷酸盐更稳定的物理化 学结构基础。
― 1.5 稳定性对比 .
本发明人设计了如下实验来考察奥司他韦氘代磷酸盐相比于奥司他韦磷酸 盐的稳定性： 取奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸盐适量， 平铺于称量瓶中， 放于置于 25 °C±rC， 相对湿度为 80%±2%的环境中， 放置 24小时后， 取样， 称量， '计算增重， 考察二者的引湿性； 取奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸 盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于 60°C恒温环境中 10天， 对两种样品 在高温中的稳定性进行考察； 取奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于强度为 5400 lex的环境中 10天， 对两种样品在 光照条件下的稳定性进行考察。
结论： 试验结果表明， 奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸盐在 25 'C、 RH.80%的环境中放置 24小时后， 奥司他韦氘代磷酸盐的引湿性（0.48 %)优于 奥司他韦磷酸盐 （1.79%)。 在高温 60 °C下放置 10 天后， 有关物质增加程度奥司他韦氘代磷酸盐 (0.04%) 低于奥司他韦磷酸盐 （0.12%)。 在 5400 lex光照放置 10天后， 有关 物质增加程度奥司他韦氘代磷酸盐 （0.34%) 低于奥司他韦磷酸盐 （0.87%)。. 综上所述， 从稳定性考察结果表明奥司他韦氘代磷酸盐较奥司他韦磷酸盐 稳定性更好,
本发明还包括包含治疗有效量的奥司他韦氘代酸加成盐或其药学上可接 受的溶剂化物的药物组合物。 本发明的奥司他韦的氘代酸加成盐， 在作为上述 疾病的治疗药物或预防药物使用时， 可以将其本身或与适宜的药理学上可接受 . 的赋形剂、 稀释剂等混合， 以片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂或糖浆剂等经口给药 或者以注射剂非口服方式给药。
本发明还包括奥司他韦氘代酸加成盐在制造用于治疗和 /或预防人或动物 流行性感冒药物中的用途。
附图说明
附图 1 : 奥司他韦磷酸盐 XRD谱图
附图 2: 奥司他韦磷酸盐 IR谱图
附图 3 : 奥司他韦磷酸盐 DSC谱图
附图 4: 奥司他韦氘代磷酸盐 A晶型 XRD谱图
附图 5: 奥司他韦氘代磷酸盐 A晶型 IR谱图
附图 6: 奥司他韦氘代磷酸盐 A晶型 DSC谱图 2010/002241
6 具体实施方式
以下实施例， 用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。
参考例： 奥司他韦磷酸盐制备
将 4.0 g奥司他韦加热溶于 10 ml甲醇中， 加入溶于 15ml甲醇的 1.5 ml碟 酸 （88%) 溶液， 搅拌升温搅拌反应 20分钟。 向三口瓶中加入 70 ml丙酮， 搅 拌析晶。 抽滤， 减压干燥得白色固体 3.8 g。
实施例 1: 奥司他韦氘代磷酸盐制备
将 3.6 g奥司他韦溶于 8 ml氘代甲醇加热溶解后，加入溶于 13ml氘代甲醇 的 1.3ml氘代磷酸 （88%)， 搅拌升温搅拌反应 20分钟。 向三口瓶中加入 50 ml 丙酮， 搅拌析晶。 抽滤， 减压干燥得白色固体 3.2g。
实施例 2: 奥司他韦氘代磷酸盐制备
将 3.6 g奥司他韦溶于 8 ml氘代甲醇加热溶解后，加入溶于 13ml氘代甲醇 的 1.3ml氘代磷酸 （88%)， 搅拌升温搅拌反应 20分钟。 向三口瓶中加入 50 ml 乙酸乙酯， 搅拌析晶。 抽滤， 减压干燥得白色固体 3.4 g。
实施例 3: 奥司他韦氘代磷酸盐制备
将 3.6 g奥司他韦溶于 8 ml氘代甲醇加热溶解后，加入溶于 13ml氘代甲醇 的 1.3ml氘代磷酸 （88%)， 搅拌升温搅拌反应 20分钟。 向三口瓶中加入 50 ml 乙腈， 搅拌析晶。 抽滤， 减压干燥得白色固体 3.1 g。
实施例 4: 奥司他韦氘代盐酸盐制备
将 3.6 g奥司他韦溶于 8 ml氘代甲醇加热溶解后，加入溶于 13ml氘代甲醇 的 1.3ml氘代盐酸 （20%)， 搅拌升温搅拌反应 20分钟。 向三口瓶中加入 50 ml 乙腈， 搅拌析晶。 抽滤， 减压干燥得白色固体 3.0 g。
实施例 5: '奥司他韦氘代盐酸盐制备
将 3.6 g奧司他韦溶于 8 ml氘代甲醇加热溶解后， 加入溶于 13ml氘代甲 醇的 1.3ml氘代盐酸（20%),搅拌升温搅拌反应 20分钟。向三口瓶中加入 50 ml 丙酮， 搅拌析晶。 抽滤， 减压千燥得白色固体 2.7g。
实施例 6: : 奥司他韦氘代憐酸盐及其盐酸盐的引湿性试验 依据药物引湿性试验指导原则 （中国药典. 2010年版二部附录 XIX J)， 对 本品进行引湿性考察： 取本品适量， 平铺于称量瓶中， 放于置于 25°C±rC， 相 对湿度为 80%±2%的环境中， 放置 24小时后， 取样， 称量， 计算增重， 衡量奥 司他韦的引湿性。 试验结果见下表。
引湿性试验结果
供试品 引湿增重 （％)
奥司他韦磷酸盐 1.79
奥司他韦氘代磷酸盐 0.48
结论： 经检验， 奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸盐在 25°C、 RH80%的 环境中放置 24小时后， 奧司他韦氘代磷酸盐的引湿性好于奥司他韦磷酸盐。 实施例 .7: 奥司他韦氘代磷酸盐及其盐酸盐稳定性试验
依据药物稳定性试验指导原则 （中国药典 2010年版二部附录 XIXC) , 取 奥司他韦磷酸盐、 奥司他韦氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于 6CTC恒温环境中， 对样品在高温中的稳定性进行考察； _取奥司他韦磷酸盐、 奥 司他韦氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于照度为 5400± 500 lx 的环境中 10天， 对样品在.光照条件下的稳定性进行考察。 奥司他韦磷酸盐髙温（60'C )试验结果
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奥司他韦氘代磷酸盐高温 （60 °C )试验结果
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奥司他韦磷酸盐光照试验结果
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奥司他韦氘代磷酸盐光照试验结果
Figure imgf000009_0002
氘代磷酸盐 （0.04%) 低于奥司他韦磷酸盐 （0.12%)。 在 5400 lex光照放置 10 天后， 有关物质增加程度奥司他韦氘代磷酸盐 （0.34%) 低于奥司他韦磷酸盐 (0.87%)。

Claims

Figure imgf000010_0001
.1、 结构式 I 的奥司他韦即 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧 基) -1-环己烯 酸乙酯的药学上可接受的氘代酸加成盐或其水合物。
Figure imgf000010_0002
2、 一种制备权利要求 1所述的盐的方法， 包括将氘代酸在溶剂中或溶剂 不存在的条件下加入到 (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基)小环己 烯 -1-羧酸乙酯中或将 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯 小羧酸乙酯在溶剂中或溶剂不存在的条件下加入到氘代酸中得到 (3R,4R，5S)-4- 乙酰氨基 -5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯的氘代酸加成盐的步 骤。
3、 根据权利要求 1所述的盐， 其特征在于其是 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5- 氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯小羧酸乙酯的氘代磷酸盐或其水合物。
4、 根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是晶型 A， 其 XPRD特征峰 为 2 Θ角为 5.2±0.2、 13.2±0.2、 15.3±0.2、 16.2±0.2、 20.7±0.2、 26.3±0.2。
5、 根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是晶型 A， 其 IR特征峰为 3351土 3， 3173±3， 1724士 3, 1661±3, 1621 ±3,1552±3, 1374±3, 1334±3, 1266 ±3，1246±3, 1131 ±3， 1070士 3: I030±3, 952±3, 875±3,731 ±3,515±3 cm"1 。
6、 根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是晶型 A, 其 DSC特征为具 有峰值为 208±5°C的吸收峰。
7、 一种制备权利要求 3、 4、 5和 6中任何一项所述的盐的制备方法， 包 括将氘代磷酸在溶剂中或溶剂不存在的条件下加入到 (3R,4R,5S)-4-乙酰氨基 -5- 氨基 -3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯 -1-羧酸乙酯中进行反应的步骤。
8、 一种药物组合物， 其包括治疗有效量的权利要求 3、 4、 5和 6中任何 一项所述的盐或其药学上可接受的溶剂化物， 并且与一种或多种药学上可接受 的载体组合。
9、 权利要求 3、 4、 5和 6中任何一项所述的盐在制造用于预防和 /或治疗 人或动物流行性感冒药物中的用途。
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