ES2408232T3 - Formas polimórficas de fosfato de oseltamivir - Google Patents

Formas polimórficas de fosfato de oseltamivir Download PDF

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Abstract

Forma cristalina C del fosfato de etil-éster del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos picos de difracción de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4,5 ± 0,2, 9,1 ± 0,2 y 13,6 ± 0,2.

Description

Formas polimorficas de fosfato de oseltamivir La presente invencion se refiere a la forma polimorfica C del fosfato de oseltamivir, especialmente al fosfato de etilester del acido (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxilico, el cual es un potente inhibidor de la neuraminidasa virica. Fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico de formula (I):
que se da a conocer en J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63:4545-4550, 1990 y el documento WO n° 98/07685, que presenta una potente actividad inhibidora de la neuraminidasa virica. Se ha utilizado como ingrediente activo del Tamiflu (marca comercial registrada), que es un agente preventivo o terapeutico de la gripe. La presente invencion se basa en la forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico, el cual resulta adecuado para preparar una formulacion farmaceutica. Las formas cristalinas especificas de fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico en la presente memoria se denominan "forma cristalina A", "forma cristalina 8" y "forma cristalina C". La forma cristalina A del compuesto de formula (I), que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos tres, preferentemente cinco, mas preferentemente siete X-JZ / 3.10.2008 picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 5,1, aproximadamente 12,4, aproximadamente 13,0, aproximadamente 14,3, aproximadamente 15,2, aproximadamente 16,1, aproximadamente 19,0, aproximadamente 19,3, aproximadamente 20,3, aproximadamente 20,6, aproximadamente 21,6, aproximadamente 24,4 y aproximadamente 26,3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta). Se llevo a cabo un analisis de estructura monocristalina de forma A. La Tabla 1 lista algunos datos de estructura cristalina. El patron experimental de difraccion de rayos X de los polvos recogido con la forma A corresponde al patron teorico calculado a partir de los datos de estructura cristalina. La configuracion absoluta de las moleculas se determino a partir de datos de estructura monocristalina. El empaquetamiento cristalino de la forma A muestra enlaces de hidrogeno del grupo amino protonado con tres moleculas de fosfato. El oxigeno de la amida acepta un hidrogeno de otra molecula de fosfato. En consecuencia, tambien la molecula de fosfato forma enlaces de hidrogeno con cuatro moleculas diferentes de la molecula activa. Resulta un patron de enlaces de hidrogeno de columnas fuertemente unidas en paralelo al eje c cristalografico. En la figura 8 se muestra un grafico elipsoidal termico de la estructura cristalina.
Tabla 1: datos de la estructura cristalina de la forma A
forma
--- A
sistema cristalino
--- ortorrombico
grupo espacial
--- P 2(1) 2(1) 2
habito cristalino
--- aguja
dimensiones celda unitaria
[AJ [AJ [AJ a=23,8 b=24,4 c=7,4
[0J a, S, V = 90,0
temperatura
[KJ 89
volumen de celda
[A3J 4.289
moleculas en celda unitaria
--- 8
densidad calculada
[g/cm3J 1,27
Para el analisis de estructura monocristalina, se monto un monocristal en un lazo en un goniometro y se analizo bajo condiciones ambientales. Alternativamente, el cristal se enfrio bajo un flujo de nitrogeno durante las mediciones. Los datos se recogieron en un sistema de difraccion de placa de formacion de imagenes STOE (IPDS) de STOE (Darmstadt). En este caso se utilizo radiacion del Mo de 0,71 A de longitud de onda para la recoleccion de los datos. Los datos se procesaron con el softtare del IPDS de STOE. Se resolvio la estructura cristalina y se refino con softtare cristalografico estandar. En este caso se utilizo el programa SheIXTL de 8ruker AXS (Karlsruhe). Alternativamente, se utilizo radiacion de sincrotron para la recoleccion de los datos. Se monto un monocristal en un lazo y se enfrio a 100°K bajo un flujo de nitrogeno. Se recogieron los datos en el sistema de linea de luz X10SA de Stiss Light Source utilizando un detector MAR CCD225 con radiacion de sincrotron y los datos se procesaron con el programa XDS. Se resolvio la estructura cristalina y se refino con softtare cristalografico estandar. En este caso se utilizo el programa SheIXTL de 8ruker AXS (Karlsruhe).
El ingrediente farmaceutico activo del medicamento disponible comercialmente Tamiflu presenta una forma cristalina
A.
La forma cristalina 8 del compuesto de formula (I) se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos tres, preferentemente cinco, mas preferentemente siete picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,0, aproximadamente 7,4, aproximadamente 12,1, aproximadamente 12,8, aproximadamente 16,1, aproximadamente 18,0, aproximadamente 18,7, aproximadamente 21,4, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 24,3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta).
La presente invencion se refiere a una nueva forma cristalina C del compuesto de formula (I), que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos, preferentemente tres picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 4,5, aproximadamente 9,1 y aproximadamente 13,6. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta).
Una forma amorfa del compuesto de formula (I) se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que no presenta pico de difraccion de 8ragg. Esta forma amorfa tambien se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende uno o mas halos amorfos.
La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion se refiere ademas a la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) para la utilizacion como sustancia terapeuticamente activa, especialmente como sustancia terapeuticamente activa para la inhibicion de los virus influenza, en particular para la inhibicion selectiva de neuraminidasas viricas o bacterianas.
La presente invencion se refiere ademas a la utilizacion de la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) para la preparacion de medicamentos para la inhibicion de los virus influenza, en particular la inhibicion selectiva de las neuraminidasas viricas o bacterianas.
A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se proporcionan a fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos utilizados para describir la presente invencion.
Las expresiones "formas amorfas" o "amorfo" se refieren a un material que no muestra un pico de difraccion de 8ragg. El patron de XRPD de un material amorfo se caracteriza ademas por uno o mas halos amorfos.
La ley de 8ragg describe la difraccion del material cristalino con la ecuacion:
en la que d=distancia perpendicular entre parejas de planos contiguos en un cristal (espaciado d), theta=angulo de 8ragg, lambda=longitud de onda y n=numero entero.
En el caso de que se satisfaga la ley de 8ragg, los haces reflejados se encuentran en la misma fase e interfieren constructivamente de manera que se observan picas de difracci6n de Bragg en el patron de difraccion de rayos X. En angulos de incidencia diferentes del angulo de 8ragg, los haces reflejados no estan en fase y se produce interferencia destructiva o se cancelan. El material amorfo no satisface la ley de 8ragg y no se observan picas de difracci6n de Bragg en el patron de difraccion de rayos X.
Un "halo amorfo" es un maximo de difraccion de forma aproximadamente de campana en el patron de difraccion de rayos X de los polvos de una sustancia amorfa. El FWHM de un halo amorfo en principio mayor que el FWHM de un pico de material cristalino.
"FWHM" se refiere a la anchura total a la mitad del maximo, que es una anchura de un pico que aparece en un patron de XRPD a media altura del mismo.
La "forma A" se utiliza en la presente memoria como abreviatura para la forma cristalina A del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La "forma 8" se utiliza en la presente memoria como abreviatura para la forma cristalina 8 del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La "forma C" se utiliza en la presente memoria como abreviatura para la forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
"IR" se utiliza en la presente memoria como acronimo de espectroscopia de infrarrojos. Se registraron los espectros de IR como una pelicula de una suspension en Nujol de aproximadamente 5 mg de muestra y una cantidad reducida de Nujol entre dos placas de cloruro sodico, con un espectrometro de FTIR en transmitancia. El espectrometro es un NicoletTM 20SX8 o equivalente (resolucion de 2 cm-1, 32 o mas barridos coafadidos, detector de MCT).
"XRPD" se utiliza en la presente memoria como acronimo de difraccion de rayos X de los polvos. Se registraron patrones de difraccion de rayos X bajo condiciones ambientales de geometria de transmision utilizando un difractometro STOE STADI P (fuente de radiacion Ka de Cu, monocromador primario, detector sensible a la posicion, intervalo angular de 3° a 42° 2Theta, tiempo total de medicion: aproximadamente 60 minutos). Las muestras se prepararon y se analizaron sin procesamiento posterior (por ejemplo trituracion o tamizado) de la sustancia.
Las expresiones "excipiente" y "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refieren a ingredientes farmaceuticamente aceptables inactivos que no estan destinados, al contrario que las sustancias farmaceuticas, para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades. Debe entenderse que los excipientes, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, diluyentes, surfactantes, agentes humectantes, ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes, portadores, rellenos, etc., son de grado farmaceuticamente aceptable.
Las expresiones "sustancia o sustancias farmaceuticas farmaceuticamente activos" y "sustancia o sustancias farmaceuticas" se utilizan intercambiablemente para referirse a un principio farmaceuticamente activo que esta destinado al tratamiento y/o prevencion de enfermedades.
El termino "micronizacion" se refiere al procedimiento en el que el tamafo de particula de una unica sustancia farmaceutica se reduce con ayuda de un molino adecuado, por ejemplo un molino de chorro de aire.
La "comicronizacion" se refiere a que una mezcla que comprende por lo menos una sustancia farmaceutica y por lo menos un excipiente se microniza en un molino adecuado para obtener un tamafo de particula reducido de la sustancia farmaceutica.
La figura 1 muestra un patron de XRPD (difraccion de rayos X de los polvos) de forma A del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 2 muestra un espectro de IR (espectroscopia de infrarrojos) de la forma A del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 3 muestra un patron de XRPD (difraccion de rayos X de los polvos) de la forma 8 del fosfato de etilester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 4 muestra un espectro de IR (espectroscopia de infrarrojos) de la forma 8 del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 5.1 muestra un patron de XRPD (difraccion de rayos X de los polvos) de la forma C del fosfato de etilester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
Figura 5.2: patron de XRPD (difraccion de rayos X de los polvos) reescalado de la figura 5.1.
La figura 6 muestra un espectro de IR (espectroscopia de infrarrojos) de una forma amorfa del fosfato de etilester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 7 muestra un patron de XRPD (difraccion de rayos X de los polvos) de una forma amorfa del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La figura 8 muestra un grafico elipsoidal termico de la estructura cristalina de forma A.
Las formas cristalinas y formas amorfas pueden prepararse, por ejemplo, mediante los procedimientos generales de preparacion descritos posteriormente.
Procedimientos generales de preparacion
Preparacion de forma A del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-en-carboxilico.
La forma A puede formarse mediante la transformacion de fase espontanea o mediada por solucion con siembra o tras la cristalizacion espontanea o con siembra en solventes organicos tales como metanol, etanol, acetonitrilo, isopropanol, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetona, alcohol bencilico, metilciclohexano y otros, y posteriormente la mezcla de los mismos u otros solventes de baja polaridad. Tras el secado se obtiene la forma A. La accesibilidad puede verse influida por el perfil de impurezas del compuesto y la eleccion de solvente.
Preparacion de forma 8 del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-en-carboxilico.
La forma 8 puede formarse mediante la adicion de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico al acido fosforico y enfriamiento de la solucion sobresaturada de 50°C a -40°C a la maxima velocidad posible (sin siembra).
Preparacion de forma C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-en-carboxilico.
La forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex1-en-carboxilico puede formarse mediante un metodo que comprende las etapas siguientes: etapa a) disolucion del compuesto de formula (I) en agua y ajuste del pH a 4,0; etapa b) esterilizacion mediante filtracion de la solucion a traves de una membrana esterilizada de 0,22 !m; etapa c) rellenado de vial despirogenado esteril con la solucion y cierre del vial con un tapon esteril; etapa d) liofilizacion de la solucion en un liofilizador esterilizado por vapor.
Una formulacion farmaceutica inyectable puede comprender una cantidad farmaceuticamente efectiva de forma C cristalina de compuesto de formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.
Preparacion de la forma amorfa del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico.
La evaporacion de una solucion de fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-en-carboxilico en solventes organicos tales como diclorometano, acetato de etilo u otros conduce a un estado solido amorfo, habitualmente en forma de una espuma.
Inesperadamente tambien puede obtenerse una forma amorfa del fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico mediante micronizacion de una muestra inicialmente cristalina de fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-encarboxilico en un molino de bolas de agata.
Alternativamente, la forma amorfa se obtiene mediante secado por pulverizacion de una solucion de fosfato de etilester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico en solventes organicos tales como etanol.
La forma cristalina C de la presente invencion puede utilizarse como medicamento, por ejemplo en forma de preparacion farmaceutica para la administracion enterica, parenteral o topica. Puede administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones para inyeccion o soluciones para infusion; o topicamente, por ejemplo en forma de pomadas, cremas o aceites. Resulta preferente la administracion oral.
La produccion de las preparaciones farmaceuticas puede llevarse a cabo de una manera que resulte familiar para cualquier experto en la materia, opcionalmente combinando las formas cristalinas indicadas o la forma amorfa del compuesto de formula (I), con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica conjuntamente con materiales portadores solidos o lipidos terapeuticamente compatibles inertes, no toxicos adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmaceuticos habituales.
Los materiales portadores adecuados no solo son materiales portadores inorganicos sino tambien materiales portadores organicos. De esta manera, puede utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidon de maiz o derivados de los mismos, talco, acido estearico o sales del mismo, como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisolidos y liquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, pueden no resultar necesarios portadores en el caso de las capsulas de gelatina blanda). Son portadores adecuados para la produccion de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa y azucar invertido. Son materiales portadores adecuados para soluciones para inyeccion, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos o liquidos. Los materiales portadores adecuados para las preparaciones topicas son los gliceridos, los gliceridos semisinteticos y sinteticos, los aceites hidrogenados, las ceras liquidas, las parafinas liquidas, los alcoholes grasos liquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmaceuticos pueden utilizarse los estabilizadores, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes mejoradores de la consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para modificar la presion osmotica, sustancias tamponadoras, solubilizadores, colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes habituales.
La dosis de las formas cristalinas indicadas o de la forma amorfa del compuesto de formula (I) pueden variar dentro de amplios limites dependiendo de la enfermedad que debe controlarse, la edad y la condicion individual del paciente y el modo de administracion y, evidentemente, se ajustaran a los requisitos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos, se considera una dosis diaria de entre aproximadamente 1 y 1.000 mg, especialmente de entre aproximadamente 1 y 100 mg. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinetico preciso, las formas cristalinas o las formas amorfas podrian administrarse con una o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmaceuticas convenientemente contienen entre aproximadamente 1 y 500 mg, preferentemente entre 1 y 100 mg, de la forma o formas cristalinas o de las formas amorfas del compuesto de formula (I).
Con el fin de preparar las preparaciones farmaceuticas, las cuales contienen la forma o formas cristalinas o las formas amorfas del compuesto de formula (I), estos materiales con frecuencia se micronizan. La micronizacion es un procedimiento utilizado comunmente y bien conocido de la industria farmaceutica para reducir el tamafo de particula de las sustancias farmaceuticas. El motivo para utilizar la micronizacion habitualmente es incrementar la biodisponibilidad de la sustancia farmaceutica o para mejorar globalmente su procesabilidad tecnica.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
Preparacion de la forma cristalina A del compuesto de formula (I)
Se calentaron bajo reflujo 0,2 g de fosfato de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)ciclohex-1-en-carboxilico en la cantidad de solvente indicada en la Tabla 1 hasta la disolucion. A continuacion, se dejo enfriar lentamente la solucion en un bafo de aceite y despues se introdujo en una nevera a aproximadamente 4°C durante la noche. Todas las muestras se secaron al vacio a temperatura ambiente.
Los cristales obtenidos se analizaron y no mostraban diferencias significativas entre muestras y con la sustancia de referencia.
Etanol/acetona (59°C a TA)
16 ml/72 ml
Isopropanol (83°C a TA)
32,5 ml
Etanol/acetato de etilo (77°C a 4°C)
25 ml/40 ml
Metanol/acetonitrilo (80°C a 4°C)
16 ml/60 ml
Metanol/acetona (36°C a 4°C)
2 ml/7 ml
Dimetil-formamida (125°C a TA)
1 ml
Alcohol bencilico/metil-ciclohexano (120°C a 4°C)
1 ml/5 ml
Etanol (60°C a TA)
7 ml
Metanol/acetona (50°C a TA)
2 mil/7 ml
Caracterizacion de la forma cristalina A
La forma A puede caracterizarse mediante:
-
un patron de difraccion de rayos X de los polvos obtenido con una radiacion Ka de Cu que presenta picos caracteristicos expresados en grados 2Theta en aproximadamente: 5,1, 12,4, 13,0, 14,3, 15,2, 16,1, 19,0, 19,3, 20,3, 20,6, 21,6, 24,4 y 26,3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta).
-
un espectro de infrarrojos que presenta bandas estrechas en aproximadamente: 3352, 3162, 1724, 1663, 1623, 1551, 1376, 1337, 1263, 1173, 1132, 1071, 1027, 953, 880, 854, 731 cm-1. El termino "aproximadamente" se refiere en el presente contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los numeros de onda de ± 3 cm-1.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
Preparacion de la forma cristalina 8 del compuesto de formula (I)
20 Se mezclaron 16,9 g de acido fosforico con 700 ml de etanol en un reactor de vidrio de 1.000 ml purgado con nitrogeno y dotado de un agitador mecanico y se calentaron a una temperatura de entre 50°C y 55°C. Se afadio una solucion de 45,8 g de etil-ester de acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico en 250 ml de etanol a la solucion de acido fosforico en los 3 a 5 minutos posteriores bajo agitacion. La solucion transparente resultante se enfrio a -40°C dentro de la hora posterior sin siembra. La suspension de cristal obtenida
25 se agito lentamente a -40°C durante la noche. Se filtro la suspension y se lavo con 240 ml de acetona y 300 ml de nheptano. A continuacion, se seco el cristal al vacio bajo una temperatura maxima de 50°C. Se obtuvieron 53 g de la forma cristalina blanca 8 fina, correspondiente a un rendimiento de 88,6%.
Caracterizacion de la forma cristalina 8
La forma 8 puede caracterizarse mediante:
-
un patron de difraccion de rayos X de los polvos obtenido con una radiacion Ka de Cu que presenta picos caracteristicos expresados en grados 2Theta en aproximadamente: 5,3, 6,0, 7,4, 12,1, 12,8, 13,6, 16,1,
35 18,0, 18,7, 21,4, 23,8 y 24,3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta).
-
un espectro de infrarrojos que presenta bandas estrechas en aproximadamente: 3347, 3172, 2719, 1728, 1713, 1661, 1619, 1552, 1377, 1335, 1293, 1262, 1245, 1199, 1132, 1072, 1031, 968, 953, 938, 875, 851,
40 730 cm-1. El termino "aproximadamente" se refiere en el presente contexto a que existe una incertidumbre en los numeros de onda de ± 3 cm-1.
Ejemplo 3
45 Preparacion de la forma cristalina C del compuesto de formula (I)
La solucion en bruto se preparo mediante disolucion del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico en agua para inyeccion, seguido del ajuste del pH con acido clorhidrico (HCl) 0,1 N a pH 4,0.
50 Antes de la liofilizacion, la solucion en bruto se esterilizo mediante filtracion a traves de una membrana esterilizada de 0,22 !m utilizando una presion de nitrogeno de aproximadamente 0,5 bar (maximo 0,7 bar). Se recogio el filtrado en un recipiente despirogenado esteril, por ejemplo consistente de vidrio de borosilicato.
8ajo condiciones asepticas, se rellenan viales despirogenados con la solucion en bruto esteril, que seguidamente se taparon con tapones esteriles en posicion de liofilizacion y posteriormente se liofilizaron en un liofilizador esterilizado por vapor.
Tras la liofilizacion, el espacio de cabeza del vial se cubre con nitrogeno filtrado esteril, los viales se cierran totalmente con tapones y finalmente se sellan con tapones a presion de aluminio.
Se desarrollo el ciclo de liofilizacion siguiente.
Temperatura de almacenamiento (°C)
Rampa de temperatura (°C/min) Tiempo de la rampa (min) Tiempo de retencion (min) �acio (Pa)
Preenfriamiento
+5 0 - 60 -
Congelacion/Recocido
-40 1 45 180 -
-5
1 35 240
-40
1 30 120
Secado primario
-5 0,5 70 1100 26,66 Pa (200mTorr)
Secado secundario optimo a -8°C, temperatura de producto
Secado secundario
+30 0,5 54 300 13,33 Pa (100mTorr)
234
2000
Tiempo total del procedimiento
2.234 min = 37,2 h
Caracterizacion de la forma cristalina C
La forma C puede caracterizarse mediante:
-
un patron de difraccion de rayos X de los polvos obtenido con una radiacion Ka de Cu que presenta picos caracteristicos expresados en grados 2Theta en aproximadamente: 4,5, 9,1 y 13,6. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0,2 (expresados en grados 2Theta).
Ejemplo 4
Forma cristalina C para la utilizacion en formulaciones farmaceuticas
60 mg
declarado de relleno (incl. 10% de sobrellenado)
Forma C del compuesto de formula (I):
60-100 -120 66 -110 -132 mg
HCl 0,1N a pH 4,0
c.s. c.s.
Soluciones acuosas para inyeccion
hasta 1 ml hasta 1,2 ml
Recipiente: viales de 3 ml de vidrio de plomo para tubos de 13 mm de tipo I
Cierre: tapon de caucho butilo (D777-1) laminado con FPE, con sello de presion de aluminio de 13 mm
El liofilizado se disolvio con 1,1 ml de agua esteril para inyeccion. La solucion reconstituida contenia 60, 100 y 120 30 mg/ml.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Preparacion de la forma amorfa del compuesto de formula (I)
Una muestra cristalina del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex1-en-carboxilico se molio durante 45 minutos en un molino de bolas de agata y despues se analizo.
Caracterizacion de la forma amorfa
La forma amorfa puede caracterizarse:
-
por la falta de pico de difraccion de 8ragg en su patron de XRPD.
-
por un espectro de infrarrojos que presenta bandas en aproximadamente: 3257, 3180, 3070, 2401, 1717, 1658, 1555, 1301, 1246, 1199, 1127, 1063, 1030, 943, 875, 735 cm-1. El termino "aproximadamente" se refiere en el presente contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los numeros de onda de ± 3 cm-1.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)ciclohex-1-en-carboxilico, que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4,5 ± 0,2, 9,1 ± 0,2 y 13,6 ± 0,2.
  2. 2.
    Forma cristalina C segun la reivindicacion 1, en la que el patron de difraccion de rayos X de los polvos comprende tres picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4,5 ± 0,2, 9,1 ± 0,2 y 13,6 ± 0,2.
  3. 3.
    Forma cristalina segun cualquiera la reivindicacion 1 o 2 para la utilizacion como sustancia terapeutica activa.
  4. 4.
    Forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 para la utilizacion como sustancia terapeutica activa para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se asocian a la neuraminidasa virica.
  5. 5.
    Utilizacion de la forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 para la preparacion de medicamentos para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades que se asocian a la neuraminidasa virica.
  6. 6.
    Composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 y un portador farmaceuticamente aceptable.
  7. 7.
    Formulacion farmaceutica inyectable que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de forma cristalina C segun la reivindicacion 1 o 2 y un portador farmaceuticamente aceptable.
  8. 8.
    Formulacion farmaceutica inyectable segun la reivindicacion 7, que contiene 60 a 120 mg de forma C de compuesto de formula (I), reconstituyendo dicha formulacion en una solucion acuosa que presenta un pH de entre 3,0 y 7,0.
  9. 9.
    Formulacion farmaceutica inyectable segun la reivindicacion 8, presentando la solucion acuosa un pH de entre 3,5 y 4,5.
  10. 10.
    Metodo para la preparacion de la forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R,4R,5S)-4acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxilico, que comprende:
    etapa a) disolucion del compuesto de formula (I) en agua y ajuste del pH a 4,0; etapa b) esterilizacion mediante filtracion de la solucion a traves de una membrana esterilizada de 0,22 !m; etapa c) rellenado aseptico de vial despirogenado esteril con la solucion y cierre del vial con un tapon esteril; etapa d) liofilizacion de la solucion en un liofilizador esterilizado por vapor.
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