JP5517933B2

JP5517933B2 - 親水性生分解性接着剤

Info

Publication number: JP5517933B2
Application number: JP2010518267A
Authority: JP
Inventors: ジェイソンスミス; エリックベックマン
Original assignee: コヘラメディカルインコーポレイテッド
Priority date: 2007-07-23
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2028-07-07
Also published as: IL203458A; US20090028812A1; WO2009014886A3; EP2176370A2; US20120197293A1; BRPI0814631B1; PT2176370E; DK2176370T3; KR101615777B1; CN101784630B; BRPI0814631A2; JP2010534111A; CN101784630A; EP2176370A4; MX2010000883A; CA2694135C; WO2009014886A2; US8182647B2; RU2010106012A; EP2176370B1

Description

関連事例の記載
本出願は、現在係属中の2007年7月23日に提出されたBeckmanらの米国特許出願第11/781,539号「親水性生分解性接着剤」の一部継続出願である、2008年5月20日に提出された米国特許出願第12/123,927号に関連し、これは本願と同一の出願人に帰属し、その全体が参照として組み入れられる。

技術分野
本発明は、生物組織の接着に関する。

背景
生物組織接着剤および合成組織接着剤は、生物組織を接着するために、縫合糸およびステープルの代替物として開発された。生物組織接着剤の例には、フィブリン糊が含まれる。合成組織接着剤の例には、シアノアクリレート類、ウレタンプレポリマー類、およびゼラチン-レゾルシノール-ホルムアルデヒドが含まれる。生物組織への接着剤の適用は、軟（結合）組織の接着から硬（石灰化）組織の接着にわたる。軟組織接着剤は、創傷の閉鎖および密閉のために、体外および体内の両方で用いられる。硬組織接着剤は、歯および骨への補綴材料の結合を含む用途に用いられる。

概要
接着剤とは、（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分；（b）平均官能価が2.1を上回る活性水素成分；および（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1であるイオン性塩成分の反応生成物を含むものとして説明される。接着剤は、湿気硬化型かつ生分解性であり、生物軟組織または硬組織に適用し得る。

「成分」とは、単一の化合物および異なる化合物の混合物を意味する。

接着剤はまた、触媒、溶媒、揮発性希釈剤、不揮発性希釈剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。「揮発性」希釈剤という用語は、大気圧での沸点が40℃以下の希釈剤を意味する。逆に、「不揮発性」希釈剤は、大気圧での沸点が40℃を上回る希釈剤を意味する。いくつかの態様において、接着剤は、噴霧可能な組成物の形態で提供されてもよい。

組成物のイソシアネート成分と反応して接着剤に共有結合的に組み込まれるイオン性塩を含めることで、接着剤の親水性がイオン性塩を欠いた接着剤と比べて増加する。親水性の増加により、接着剤と生物組織との間の結合強度が向上する。イオン性塩はまた、接着剤の全体的な親水性をさらに高めると考えられるヒドロキシル基を含む化合物のような他の親水性物質の溶解性も向上させる。

一つまたは複数の態様の詳細を、以下の説明において述べる。その他の特徴、目的、および利点は、明細書、図面、および特許請求の範囲から明らかになる。
[本発明1001]
（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分；
（b）平均官能価が2.1を上回る活性水素成分；および
（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、イオン性塩成分
の反応生成物を含む、湿気硬化型かつ生分解性である、接着剤。
[本発明1002]
イソシアネート成分が、リジンジイソシアネートおよびその誘導体、リジントリイソシアネートおよびその誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1003]
活性水素成分がヒドロキシル官能性成分を含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1004]
各活性水素成分が100当量未満である、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1005]
活性水素成分が、一級ヒドロキシル基、一級アミン基、およびそれらの組み合わせを有する成分から実質的になる、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1006]
活性水素成分が、グリセロール、ジ-グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、それらのヒドロキシアルキル誘導体、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1007]
活性水素成分が、C ₃ -C ₁₀ カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体を含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1008]
活性水素成分が、C ₃ -C ₁₀ 炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体を含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1009]
活性水素成分が、ヒドロキシアルキルアミンを含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1010]
活性水素成分が、ジ-、トリ-、もしくはテトラアルキレングリコール、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1011]
活性水素成分が、糖質、オリゴ糖、多糖、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1012]
イオン性塩成分が、アンモニア化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、カルボン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1013]
触媒、溶媒、不揮発性希釈剤、または揮発性希釈剤を、単独または併用してさらに含む、本発明1001記載の接着剤。
[本発明1014]
以下を含む、本発明1001記載の接着剤：
（A）
（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分、
（b）平均官能価が2.1を上回るヒドロキシル官能性成分、および
（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、イオン性塩成分
の反応生成物；
（B）溶媒、不揮発性希釈剤、またはそれらの組み合わせ；ならびに
（C）ヒドロフルオロアルカン、ペルフルオロアルカン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される揮発性希釈剤。
[本発明1015]
本発明1001または本発明1014記載の接着剤を組織に適用する段階を含む、生物組織を接着する方法。
[本発明1016]
組織が軟組織を含む、本発明1015記載の方法。
[本発明1017]
接着剤を組織に適用する前に、接着剤とアルカリ水溶液とを混ぜ合わせる段階を含む、本発明1015記載の方法。
[本発明1018]
ポリマーメッシュまたはフィルムを接着剤により組織に接着する段階を含む、本発明1015記載の方法。
[本発明1019]
ポリマーメッシュまたはフィルムを接着剤により断裂の近傍の軟組織に接着することによって軟組織の断裂を修復する段階を含む、本発明1015記載の方法。
[本発明1020]
（a）ポリマーメッシュまたはフィルムおよび（b）本発明1001または本発明1014記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、キット。
[本発明1021]
（a）ポリマーメッシュまたはフィルムおよび（b）該ポリマーメッシュまたはフィルムの上または中に提供される本発明1001または本発明1014記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、物品。

接着剤の結合強度を測定するのに用いられる試験装置の概略図である。

詳細な説明
生物軟組織および硬組織への適用に適した接着剤は、（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分；（b）平均官能価が2.1を上回る活性水素成分；および（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1であるイオン性塩成分の反応生成物を含むものとして説明される。水分の存在下で生物組織に適用すると、この接着剤は架橋してポリマーネットワークを形成する。この架橋ネットワークは、時が経つにつれて生分解する。たとえば、架橋ネットワークは、癒合が起こる期間中に生分解し得る。架橋ネットワークは、たとえば、癒合が十分進行するまで裂創または切開部の組織を接着するために、創傷または切開部が閉じたままであるように、無傷のままであってもよい。これは、接着剤に依存して、たとえば数日間にわたって、または数ヶ月間にわたって生じることができる。

イソシアネート成分の、イソシアネートの平均官能価は少なくとも2であり、少なくとも3であってもよい。「平均」という用語は、上記の概要で述べたような多価イソシアネート成分が、官能価が異なるイソシアネートを含む複数の種類のイソシアネートを含み得るということを表している。適切なイソシアネートは親水性であり、かつアミノ酸およびアミノ酸誘導体に由来するものを含む。具体的な例には、リジンジイソシアネート（「LDI」）およびその誘導体（たとえば、メチルエステルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル）、ならびにリジントリ-イソシアネート（「LTI」）およびその誘導体（たとえば、メチルエステルまたはエチルエステルなどのアルキルエステル）が含まれる。ジペプチド誘導体もまた用いることができる。たとえば、リジンはジペプチド中で他のアミノ酸（たとえば、バリンまたはグリシン）と組み合わせることができる。

活性水素成分は、1つまたは複数の活性水素反応物を含む。この成分の平均官能価は2.1を上回る。先と同様に、「平均」という用語は、上記の概要で述べたように、活性水素成分が、官能価が異なる反応物を含む複数の種類の活性水素反応物を含み得るということを表している。活性水素反応物の一部またはすべての当量は、100未満であり得る。「当量」という用語は、分子量を官能価で割ったものを意味する。したがって、たとえば、分子量92でヒドロキシル官能価「f」が3であるグリセロールの当量はおよそ31である。

適切な活性水素成分の例には、ヒドロキシル官能性成分、アミン官能性成分、チオール官能性成分、カルボン酸官能性成分、およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、官能基の一部またはすべては、一級の基である。

適切な活性水素成分の一つの部類は、グリセロール、ジ-グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、およびそれらの組み合わせより選択される多価アルコールを含む。ヒドロキシアルキル誘導体およびこれらのアルコールのいずれかのエステル、たとえばエトキシ化ペンタエリスリトールもまた適切である。

適切な活性水素成分の別の部類は、C₃-C₁₀カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体（たとえば、ジメチロールプロピオン酸、ジメチロール酪酸、およびそれらの組み合わせ）ならびにC₃-C₁₀炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体（たとえば、トリメチロールプロパン）を含む。

活性水素成分はまた、ヒドロキシアルキルアミン（たとえば、トリエタノールアミン）、ジ-、トリ-、もしくはテトラアルキレングリコール、またはそれらの組み合わせであり得る。糖質（たとえば、グルコース、フルクトース、スクロース、またはラクトース）、オリゴ糖、多糖、それらのエステル、およびそれらの組み合わせより選択されるヒドロキシル官能性化合物もまた適切である。

イオン性塩は、1つまたは複数のヒドロキシル官能基および／またはアミノ官能基を含む。したがって、これは、反応混合物のイソシアネート官能性成分と反応して、それにより接着剤に共有結合的に組み込まれることが可能である。適切な塩の例には、アンモニア化合物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、カルボン酸塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。具体的な例には、ハロゲン化アンモニウム（たとえば、エチルトリエタノールアンモニウムクロリドおよびビス（2-ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド）、ハロゲン化コリン（たとえば、塩化コリン）、およびそれらの組み合わせが含まれる。

接着剤はさらに触媒を含んでもよい。適切な触媒の例には、三級アミン（たとえば、脂肪族三級アミン）および有機金属化合物（たとえば、ビスマス塩およびジルコニウムキレート）が含まれる。具体的な例には、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（「DABCO」）、2,2’ジモルホリノジエチルエーテル（「DMDEE」）、ジブチルスズジラウレート（「DBTDL」）、ビスマス2-エチルヘキサノエート、およびそれらの組み合わせが含まれる。触媒の量は、個々の反応物に基づいて選択される。

接着剤はまた、溶媒、不揮発性希釈剤、および／または揮発性希釈剤の形態のレオロジー改変物質を含んでもよい。適切な溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、グライム、およびそれらの組み合わせが含まれる。適切な不揮発性希釈剤の例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、プロピレンカルボネート、ジグライム（diglyme）、ポリエチレングリコールジアセテート類、ポリエチレングリコールジカルボネート類、ジメチルイソソルビド、およびそれらの組み合わせが含まれる。適切な揮発性希釈剤の例には、炭化水素類、ペルフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、およびそれらの組み合わせが含まれる。単一の試薬が複数の役割を果たすこともできる。したがって、たとえば、DMSOは溶媒と不揮発性希釈剤の両方として機能し得る。レオロジー改変物質の量は、接着剤の構成要素およびその接着剤が使用される個々の用途に基づいて選択される。

接着剤はまた、1つまたは複数の安定剤を含んでもよい。例として、抗酸化剤（たとえば、BHTおよびBHA）、水分捕捉剤（たとえば、ハロゲン化アシルおよびハロゲン化アリール、ならびに無水物）、ブレンステッド酸などが含まれる。

接着剤の硬化時間は、その接着剤が使用される個々の用途における必要性を満たすために変動してもよい。たとえば、接着剤とある量のアルカリ水溶液（たとえば、NaOHまたはKOH水溶液）とを、適用する直前に混ぜ合わせることによって、約1分間〜約45分間の範囲の硬化時間を達成することができる。典型的に、接着剤に加えられる水の量は、接着剤中のすべての遊離イソシアネート基と反応するのに必要な量の50〜200%であり、一方、塩基の量は、接着剤調製物中に含まれる酸（たとえば、H₂SO₄）を中和するのに必要な量の約100〜200%である。

いくつかの態様において、接着剤は、噴霧可能な組成物の形態で提供される。そのような接着剤の粘性は典型的に、25℃で測定しておよそ5000 cP未満（たとえば、1〜3000 cP）である。

本接着剤は、多様な用途において有用である。本接着剤は、物体と以下の一般的分類の物質とを接着するのに、およびこれらの物質同士を接着するのに使用してもよい。
（1）軟組織（たとえば、筋肉、脂肪、皮膚、筋膜、腱など）；
（2）硬組織（たとえば、骨、軟骨など）；
（3）生物由来物質（たとえば、細胞外マトリックス、小腸粘膜下組織、コラーゲン、組織工学足場など）；
（4）合成物質（たとえば、ポリエステル、ポリプロピレンなどのような、ポリマーで作られたフィルムおよびメッシュ）；
（5）金属および無機インプラント（たとえば、整形外科用機器、関節置換具、ヒドロキシアパタイト骨代用材など）；
（6）組織移植物（たとえば、同種移植片、異種移植片、自己移植片など）。

たとえば、接着剤は、手術中にまたは創傷治癒プロトコルの一環として、軟組織同士を接着させるための縫合糸およびステープルの代わりに用いられてもよい。あるいは、接着剤は、たとえばヘルニアなどの軟組織裂傷を修復するために、ポリマーフィルムまたはメッシュ（たとえば、ポリプロピレンメッシュ）を組織に接着させるのに用いられてもよい。本願において、接着剤とアルカリ水溶液を使用の直前に混ぜ合わせることによって、接着剤は迅速（たとえば、適用5分以内）に硬化するように調製されていてもよい。接着剤は、合成メッシュを筋肉に結合するのに従来用いられてきた縫合糸およびステープルを代替する。

接着剤とメッシュまたはフィルムを、（たとえばキットの形態で）別々に提供して、使用時に組み合わせてもよい。たとえば、使用時に、接着剤をメッシュまたはフィルム表面の片面または両面の全部または一部に適用して、続いて残りのものを組織に適用してもよい。あるいは、接着剤を組織に適用し、続いてメッシュまたはフィルムを適用してもよい。接着剤を用いて互いに接着されたメッシュまたはフィルムの多層もまた使用され得る。使用前に接着剤とメッシュまたはフィルムとを組み合わせることもまた可能である。たとえば、接着剤をメッシュまたはフィルムの中に組み込むか、メッシュまたはフィルム表面の片面または両面の全部または一部に適用してもよい。

実施例
実施例1
ビスマス2-エチルヘキサノエート（BIS）およびジモルホリノジエチルエーテル（DMDEE）を加えた、ジメチルスルホキシド（DMSO）中の塩化コリン（CC）、トリメチロールプロパン（TMP）、およびエトキシ化ペンタエリスリトール（EP）
1.96 g TMP (14.6 mmol、-OH 43.8 mmol)、0.60 g CC (4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)、0.46 g EP (1.7 mmol、-OH 6.8 mmol)、および7.34 g DMSOを小型のガラス圧力容器中60℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、11.88 g LDI (56.0 mmol、-NCO 112.0 mmol)を加え、内容物を60℃で30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて33.3 mg BIS、222 μL DMDEE、および1.9 mgのFD&Cブルー#1色素を加えた。容器を氷浴中で30分間、続いて室温で1.5時間混合した。その後、保存寿命を延ばすために11.1μL 硫酸および20.8 mgブチル化ヒドロキシトルエンを加え、15分間混合した。この粘性液体（25℃で約500 cP）を室温で保存した。この糊を、圧縮空気駆動の送達装置を用いてウシ筋組織上に噴霧した。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。

実施例2
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよび1,1,1,3,3-ペンタフルオロプロパン（HFC-245fa）中のTMP、CC、およびEP
1.96 g TMP (14.6 mmol、-OH 43.8 mmol)、0.60 g CC (4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)、0.46 g EP (1.7 mmol、-OH 6.8 mmol)、および2.70 g DMSOを小型のガラス圧力容器中60℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、11.88 g LDI (56.0 mmol、-NCO 112.0 mmol)を加え、内容物を60℃で30分間混合した。密閉した容器を氷浴中で15分間インキュベートし、9.49 g HFC-245faを加え、さらに容器を均一になるまで混合した。氷上のままで、26.4 mg BIS、176 μL DMDEEおよび1.5 mgのFD&Cブルー#1色素を加え、容器を30分間混合し、続いて室温で1.5時間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて、保存寿命を延ばすために7.3μL 硫酸および13.7 mgブチル化ヒドロキシトルエンを加えた。容器を室温で30分間混合し、粘性液体を4℃で保存した。粘性液体（25℃で<5000 cP）をウシ筋組織上に広げ、1分間のインキュベーション後、組織同士は糊付けされた。

実施例3
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のキシリトールおよびCC
キシリトールおよびCCを、キシリトール：CCの比2：1（w/w）で、均一な液相を形成するまで70℃で混合した。この液体を冷却し、1.50 gのキシリトール／CC混合物（キシリトール：6.6mmol、-OH 32.9 mmol；CC：4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)を7.73 g LDI (36.4 mmol、-NCO 72.9 mmol)および2.52 g DMSOと、密閉した小型のガラス圧力容器中で混ぜ合わせた。容器を70℃で加温し、30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて5.04 g HFC-245faを加え、室温で10分間混合した。容器を、氷上で10分間インキュベーションした。BISを、計35.3 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE（111 μL）を加えた。続いて、容器を室温で1.5時間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。

実施例4
BISおよびDMDEEを加えた、プロピレンカルボネート（PC）およびHFC-245fa中のTMP、CC、およびEP
0.98 g TMP (7.3 mmol、-OH 21.9 mmol)、0.30 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、0.23 g EP (0.9 mmol、-OH 3.4 mmol)、および2.24 g PCを、小型のガラス圧力容器中70℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、5.94 g LDI (28.0 mmol、-NCO 56.0 mmol)を加え、内容物を70℃で30分間混合した。この容器を氷浴中で15分間インキュベートした。HFC-245faを、計5.21 gの2つのアリコートで、添加と添加の間およそ10分間混合しながら、加えた。BISを、計29.1 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE（97 μL）を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は強固に接着した。

実施例5
BISおよびDMDEを加えた、イソソルビドジエチルエーテル（IDE）およびHFC-245fa中のTMP、CC、およびEP
0.98 g TMP (7.3 mmol、-OH 21.9 mmol)、0.30 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、0.23 g EP (0.9 mmol、-OH 3.4 mmol)、および2.24 g IDEを、小型のガラス圧力容器中70℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、5.94 g LDI (28.0 mmol、-NCO 56.0 mmol)を加え、内容物を70℃で30分間混合した。この容器を氷浴中で15分間インキュベートした。HFC-245faを、計5.21 gの2つのアリコートで、添加と添加の間およそ10分間混合しながら、加えた。BISを、計29.1 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE（97 μL）を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。

実施例6
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のTMP、キシリトール、CC、およびEP
キシリトールおよびCCを、キシリトール：CCの比2：1（w/w）で、均一な液相を形成するまで70℃で混合した。この液体を冷却し、0.38 gのキシリトール／CC混合物（キシリトール：1.6mmol、-OH 8.2 mmol；CC：0.9 mmol、-OH 0.9 mmol)を1.14 g TMP (8.5 mmol、-OH 25.5 mmol)、7.27 g LDI (34.3 mmol、-NCO 68.5 mmol)、および0.74 g DMSOと、小型のガラス圧力容器中60℃で30分間混ぜ合わせた。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、5.14 g HFC-245faを加え、室温で20分間混合した。容器を、氷上で10分間インキュベーションした。BISを、計28.5 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE（90 μL）を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げ、1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は互いに強固に接着した。

実施例7
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のグリセロール、キシリトール、およびCC
0.77 g グリセロール(8.4 mmol、-OH 25.1 mmol)、0.55 g キシリトール(3.6 mmol、-OH 18.1 mmol)、0.27 g CC (1.9 mmol、-OH 1.9 mmol)、9.60 g LDI (45.2 mmol、-NCO 90.5 mmol)、および1.87 g DMSOを、小型のガラス圧力容器中70℃で30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、5.64 g HFC-245faを加え、均一になるまで容器を氷上で混合した。続いて、32.9 mg のBISおよび89 μLのDMDEEを加えた。容器を氷上で1時間攪拌し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は互いに強固に接着した。

実施例8
BISおよびDMDEEを加えた、DMSO中のトリエタノールアミン（TEA）およびCC
1.00 g TEA (6.7 mmol、-OH 20.1 mmol)、0.31 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、および4.00 g DMSOを、20 mLバイアル中70℃で単一相になるまで混合した。溶液を室温まで冷却し、その後、4.74 gのLDIを加えた。この溶液を10分間混合し、続いて氷浴に移した。BISを、計15.1 mgの2つの均等なアリコートで、添加と添加の間氷浴中で10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE（50 μL）を加えた。この調製物を、氷浴中でさらに10分間、続いて室温で40分間混合した。この粘性液体をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。5〜10分以内に、組織は互いに強固に接着した。

実施例9
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびペンタフルオロブタン + ヘプタフルオロペンタン（HFC-365 + HFC-227）中のTMPおよびビス（ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（BHDMAC）
0.93 g TMP (7.3 mmol)および0.36 g BHDMAC (2.1 mmol)を、50℃でテフロン（登録商標）ねじぶた付きの75 cc 高圧ガラス管中で1.27 g のDMSOに溶解した。この溶液を室温まで冷却し、BISの0.1 g/ml DMSO溶液49.7 μlを攪拌しながら加えた。次に、5.67 gのLDIメチルエステル（26.75 mmol）を加え、そこで温度を70〜80℃に急速に上昇させ、その後下降させた。10分後、さらに24.8μLのBIS溶液を加えた。BISの最後の添加の10分後、生成物の赤外線分光測定により、派生したウレタンのNH (3250 cm^-1)、NCO基(2245〜2255 cm^-1)、アミドIおよびIIバンド(1714および1533 cm^-1)、ならびにLDIエステル(1741 cm^-1)に特徴的なバンドが示された。この生成物を氷浴中でおよそ7℃に冷却し、その後、HFC-365とHFC-227との93:7混合物4.45 gを加えた。続いて、生じた混合物を、単一の透明な相が得られるまで磁気的に攪拌した。次に、82.8 μLのDMDEEを攪拌しながら加えた。最後に、硫酸とDMSOの0.216 cc/3.79 ccの溶液128 μLを加えて接着剤を形成した。

この接着剤0.5335 gを10.7327 g 脱イオン化水中0.1446 g KOH溶液10.1 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させた。硬化時間を測定し、37分と判定された。

実施例10
接着剤1.0095 gを5.0878 g 脱イオン化水中0.2048 g KOH溶液19.1 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、13分と判定された。

実施例11
接着剤0.999 gを3.8263 g 脱イオン化水中0.2057 g KOH溶液18.9 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、7分と判定された。

実施例12
接着剤1.099 gを3.8263 g 脱イオン化水中0.2057 g KOH溶液38.1 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、1.5分と判定された。

実施例13
接着剤1.0968 gを10.7327 g 脱イオン化水中0.1446 g KOH溶液41.5 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、4分と判定された。

実施例14
接着剤0.9979 gを6.9065 g 脱イオン化水中0.0463 g KOH溶液37.7 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、7分と判定された。

実施例15
近隣の食料品店からフランクステーキ試料を入手し、そこから12.5 cmの円形の試料を万能ナイフで切り取った。この試料の中央部に、万能ナイフまたはメスで3 cmのスリットを切った。3 cm×5 cmのProleneポリプロピレンメッシュ（Ethicon, Inc.）試料をスリットの上に（5 cm長がスリットと平行になるように）置いた。

ここで、実施例9の接着剤およそ2 gをプラスチックの量り皿（weigh boat）に量り入れ、続いて、19μL/g 接着剤と同等の、0.2057 g KOH/3.8263 g 脱イオン化水の溶液を量り入れた。混合物を15秒間攪拌し、続いて、スパチュラを用いてメッシュの縁の周囲に塗りつけた。30分後、糊、メッシュ、およびステーキの間の結合の強度を下記のように試験した。

200 lbの許容能を有するデジタルフォースゲージを備えたMark-10 ESM電動式試験スタンドを特徴とする試験装置を用いて、結合強度を測定した。フォースゲージを、力適用装置（force applicator）（直径でおよそ2インチの丸いゴムの半球）を通して加えられた下向きの力が測定できるような様式で、試験スタンドの可動性上部ハウジングに取り付けた。試験装置は、図1に模式的に示されている。

ステーキ／メッシュ／糊の集合体を、メッシュ側を下にして、試験スタンドの底板に固定された円形スタンドに置いた。円形スタンドは、ステーキ片の縁の周囲に6つの固定点を備え、中央部分が力適用装置によって自由に下向きにたわめられるようにしている。力適用装置を、少なくとも1つの接着剤付着部位がステーキ組織から離れるまで、2インチ／分の速度で下向きに移動させた。この時点で加えられた力を測定し記録した。この実験において、25 Nの力により、接着剤結合が破断することでメッシュがステーキから離れた。

実施例16
Proleneポリプロピレンメッシュの代わりにBard, Inc.のSoft Meshを用いて、実施例15の手順を繰り返した。接着剤結合の破断によりメッシュをステーキから離すのに、30 Nの力が必要であった。

実施例17
接着剤をメッシュの四隅にのみ適用したことを除いて、実施例16の手順を繰り返した。接着剤結合の破断によりメッシュをステーキから離すのに、35 Nの力が必要であった。

本発明のいくつかの態様が記載されてきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な改変を行ってもよいことが理解される。したがって、その他の態様も添付の特許請求の範囲内である。

Claims

（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分；
（b）平均官能価が2.1を上回る活性水素成分；および
（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、ハロゲン化アンモニウム塩成分
の反応生成物を含む、湿気硬化型かつ生分解性である、接着剤。
イソシアネート成分が、リジンジイソシアネートおよびそのアルキルエステル、リジントリイソシアネートおよびそのアルキルエステル、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の接着剤。
活性水素成分がヒドロキシル官能性成分を含む、請求項1または2記載の接着剤。
各活性水素成分が100当量未満である、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、一級ヒドロキシル基、一級アミン基、およびそれらの組み合わせを有する成分からなる、請求項1〜4のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、グリセロール、ジ-グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、それらのヒドロキシアルキル誘導体、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、C₃-C₁₀カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、C₃-C₁₀炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、ヒドロキシアルキルアミンを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、ジ-、トリ-、もしくはテトラアルキレングリコール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
活性水素成分が、糖質、オリゴ糖、多糖、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の接着剤。
ハロゲン化アンモニウム塩成分が、エチルトリエタノールアンモニウムクロリドおよびビス（2-ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリドからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の接着剤。
触媒、溶媒、不揮発性希釈剤、または揮発性希釈剤を、単独または併用してさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の接着剤。
以下を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の接着剤：
（A）
（a）平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分、
（b）平均官能価が2.1を上回るヒドロキシル官能性成分、および
（c）ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、ハロゲン化アンモニウム塩成分
の反応生成物；
（B）溶媒、不揮発性希釈剤、またはそれらの組み合わせ；ならびに
（C）ヒドロフルオロアルカン、ペルフルオロアルカン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される揮発性希釈剤。
（a）ポリマーメッシュまたはフィルムおよび（b）請求項1〜14のいずれか一項記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、キット。
（a）ポリマーメッシュまたはフィルムおよび（b）該ポリマーメッシュまたはフィルムの上または中に提供される請求項1〜14のいずれか一項記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、物品。