(54) Título: ADESIVO, KIT, E, ARTIGO (73) Titular: COHERA MEDICAL, INC.. Endereço: 209 Sandusky Street, Pittsburgh, Pennsylvania 15212, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: JASON SMITH; ERIC BECKMAN.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 21/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/14 “ADESIVO, KIT, E, ARTIGO”
DECLARAÇÃO DOS CASOS RELACIONADOS [0001] Este pedido relaciona-se com U.S.S.N. 12/123.927 depositado aos 20 de Maio de 2008, que é uma continuação em parte de Beckman et al., Hydrophilic Biodegradable Adhesives, U.S.S.N. 11/781,539 depositado aos 23 de Julho de 2007, agora pendente, que é cedido ao mesmo cessionário como o presente pedido e incorporado como referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO [0002] Esta invenção refere-se ao tecido biológico aderente.
FUNDAMENTOS [0003] Adesivos de tecidos sintético e biológico têm sido desenvolvidos como alternativas às suturas e aos grampos para aderir tecido biológico. Exemplos de adesivos de tecido biológico incluem colas de fibrina. Exemplos de adesivos de tecido sintético incluem ciano-acrilatos, pré-polímeros de uretano, e gelatinaresorcinol-formaldeído. Aplicações de adesivos em tecido biológico variam de adesão em tecido mole (conjuntivo) a tecido duro (calcificado). Adesivos de tecido mole são usados tanto externa quanto internamente para fechamento e vedação de ferimento. Adesivos de tecido duro são usados em aplicações que incluem ligação de materiais prostéticos em dentes e osso.
SUMÁRIO [0004] É descrito um adesivo que inclui o produto de reação de: (a) um componente isocianato tendo uma funcionalidade média de pelo menos 2; (b) um componente com hidrogênio ativo tendo uma funcionalidade média maior do que 2,1; e (c) um componente sal iônico tendo uma funcionalidade amino ou hidroxila média, ou combinação dos mesmos, de pelo menos 1. O adesivo é biodegradável e curável por umidade, e pode ser aplicado em tecido biológico mole a duro.
[0005] O termo componente refere-se aos compostos individuais, e às misturas de compostos diferentes.
[0006] O adesivo também pode incluir um catalisador, solvente, diluente volátil, diluente não-volátil, ou combinação dos mesmos. O termo diluente “volátil” refere-se
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 14/31
2/14 a um diluente tendo um ponto de ebulição, em pressão atmosférica, menor do que ou igual a 40°C. De modo inverso, um diluente não-volátil refere-se a um diluente tendo um ponto de ebulição, na pressão atmosférica, maior do que 40°C. Em algumas modalidades, o adesivo pode ser fornecido na forma de uma composição borrifável.
[0007] Inclusão do sal iônico, que reage com o componente isocianato da composição e assim se torna covalentemente incorporado ao adesivo, aumenta a hidrofilicidade do adesivo em relação a um adesivo que é faltante de sal iônico. A hidrofilicidade aumentada, por sua vez, pode melhorar a resistência de ligação entre o adesivo e o tecido biológico. Também pode melhorar a solubilidade de outros agentes hidrofílicos, tais como compostos contendo grupo hidroxila, que adicionalmente aumentariam a hidrofilicidade total do adesivo.
[0008] Os detalhes de uma ou mais modalidades são mostrados na descrição abaixo. Outras características, objetivos, e vantagens serão evidentes a partir da descrição, do desenho, e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [0009] Fig. 1 é um desenho esquemático de um aparelho de teste usado para medir a resistência de ligação do adesivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0010] São descritos adesivos adequados para aplicações em tecidos biológicos moles e duros que incluem o produto de reação de: (a) um componente isocianato tendo uma funcionalidade média de pelo menos 2; (b) um componente com hidrogênio ativo tendo uma funcionalidade média maior do que 2,1; e (c) um componente sal iônico tendo uma funcionalidade amino ou hidroxila média, ou combinação dos mesmos, de pelo menos 1. Sob aplicação em tecido biológico na presença de umidade, o adesivo reticula para formar uma rede polimérica. A rede reticulada se biodegrada no decorrer do tempo. Por exemplo, ela pode ser biodegradável em um período de tempo durante o qual ocorre a cicatrização. Ela pode, por exemplo, permanecer intacta para aderir o tecido de uma laceração ou uma incisão até que cicatrização tenha progredido suficientemente de tal modo que
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 15/31
3/14 o ferimento ou a incisão permaneça fechado(a). Isto pode ocorrer durante um período de dias ou meses, por exemplo, dependendo do adesivo.
[0011] O componente isocianato tem uma funcionalidade de isocianato média de pelo menos 2, e pode ser de pelo menos 3. O termo média reflete o fato de que o componente isocianato multifuncional, como explicado no Sumário, acima, pode incluir múltiplos tipos de isocianatos, incluindo isocianatos com funcionalidades diferentes. Isocianatos adequados são hidrofílicos, e incluem aqueles derivados de aminoácidos e de derivados de aminoácido. Exemplos específicos incluem lisina diisocianato (LDI) e seus derivados (e.g., alquil-ésteres tais como metil- ou etilésteres) e lisina tri-isocianato (LTI) e seus derivados (e.g., alquil-ésteres tais como metil-ou etil-ésteres). Derivados de dipeptídeo também podem ser usados. Por exemplo lisina pode ser combinada com um dipeptídeo com outro aminoácido (e.g., valina ou glicina).
[0012] O componente com hidrogênio ativo inclui um ou mais reagentes com hidrogênio ativo. O componente tem uma funcionalidade média maior do que 2,1. De novo, o termo média reflete o fato de que o componente com hidrogênio ativo, como explicado em Sumário, acima, pode incluir muitos tipos de reagentes com hidrogênio ativo, incluindo reagentes com funcionalidades diferentes. Alguns ou todos os reagentes com hidrogênio ativo podem ter um peso equivalente menor do que 100. O termo peso equivalente refere-se ao peso molecular dividido pela funcionalidade. Assim, por exemplo, glicerol, que tem um peso molecular de 92 e uma funcionalidade hidroxila f de 3, tem um peso equivalente de aproximadamente 31.
[0013] Exemplos de componentes com hidrogênio ativo adequados incluem componentes hidroxil-funcionais, componentes amina-funcionais, componentes tiolfuncionais, componentes ácido-carboxílico-funcionais, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, alguns ou todos os grupos funcionais podem ser grupos primários.
[0014] Uma classe de componentes com hidrogênio ativo adequados inclui alcoóis multifuncionais selecionados de glicerol, di-glicerol, eritritol, pentaeritritol,
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 16/31
4/14 xilitol, arabitol, fucitol, ribitol, sorbitol, manitol, e combinações dos mesmos. Também adequados são derivados hidróxi-alquil-derivados e ésteres de qualquer um destes alcoóis tal como pentaeritritol etoxilado.
[0015] Outra classe de componentes contendo hidrogênio ativo adequados inclui hidróxi-alquil-derivados de ácidos carboxílicos ou dicarboxílicos C3-C10 (e.g., ácido dimetilol-propiônico, ácido dimetilol-butírico, e combinações dos mesmos), e hidróxialquil-derivados de hidrocarossotos C3-C10 (e.g., trimetilol-propano).
[0016] O componente com hidrogênio ativo também pode ser uma hidróxi-alquilamina (e.g., trietanol-amina), um di-, tri-, ou tetralquileno-glicol, ou combinação dos mesmos. Também são adequados os compostos hidroxil-funcionais selecionados de sacarídeos (e.g., glicose, frutose, sacarose, ou lactose), oligossacarídeos, polissacarídeos, seus ésteres, e combinações dos mesmos.
[0017] O sal iônico inclui um ou mais grupos funcionais hidroxila e/ou amino. Consequentemente, ele é capaz de reagir com o componente isocianato-funcional da mistura reacional, e deste modo se tornar covalentemente incorporado no adesivo. Exemplos de sais adequados incluem amoniatos, haletos, sulfonatos, fosfonatos, carboxilatos, e combinações dos mesmos. Exemplos específicos incluem haletos de amônio (e.g., cloreto de trietanol-amônio e cloreto de bis(2-hidróxi-etil)dimetil-amônio), haletos de colina (e.g., cloreto de colina), e combinações dos mesmos.
[0018] O adesivo pode adicionalmente incluir um catalisador. Exemplos de catalisadores adequados incluem aminas terciárias (e.g., aminas terciárias alifáticas) e compostos organometálicos (e.g., sais de bismuto e quelatos de zircônio). Exemplos específicos incluem 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (DABCO), 2,2'dimorfolina-dietil-éster (DMDEE), dilaurato de dibutil-estanho (DBTDL), 2-etilhexanoato de bismuto, e combinações dos mesmos. A quantidade de catalisador é selecionada baseada nos reagentes particulares.
[0019] O adesivo também pode incluir um agente modificador de reologia na forma de um solvente, um diluente não-volátil, e/ou um diluente volátil. Exemplos de solventes adequados incluem dimetil-sulfóxido (DMSO), dimetil-formamida (DMF),
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 17/31
5/14 tetra-hidro-furano (THF), glima, e combinações dos mesmos. Exemplos de diluentes não-voláteis adequados incluem dimetil-sulfóxido (DMSO), carbonato de propileno, diglima, diacetatos de poli(etileno-glicol), dicarbonatos de poli(etileno-glicol), dimetilisossorbida, e combinações dos mesmos. Exemplos de diluentes voláteis adequados incluem hidrocarbonetos, perfluoro-alcanos, hidro-fluoro-alcanos, dióxido de carbono, e combinações dos mesmos. Um reagente único pode desempenhar papéis múltiplos. Assim, por exemplo, DMSO pode funcionar como ambos um solvente e um diluente não-volátil. A quantidade do agente modificador de reologia é selecionada baseada nos constituintes do adesivo e da aplicação particular para a qual o adesivo está sendo usado.
[0020] Os adesivos também podem incluir um ou mais estabilizadores. Exemplos incluem antioxidantes (e.g., BHT e BHA), eliminadores de água (e.g., haletos de acila e de arila, e anidridos), ácidos de Bronsted, e semelhantes.
[0021] O tempo de cura do adesivo pode ser variado para atender às necessidades da aplicação particular para a qual o adesivo está sendo usado. Por exemplo, tempos de cura variando de, e.g., cerca de 1 minuto a cerca de 45 minutos podem ser alcançados pela combinação do adesivo com uma quantidade de uma solução aquosa alcalina (e.g., NaOH ou KOH aquoso) imediatamente antes da aplicação. Tipicamente, a quantidade de água adicionada no adesivo está entre 50 e 200% da quantidade exigida para reagir com todos os grupos isocianato livres no adesivo, enquanto que a quantidade de base é cerca de 100 a 200% da quantidade exigida para neutralizar o ácido (e.g., H2SO4) incluído na preparação de adesivo.
[0022] Em algumas modalidades, o adesivo é fornecido na forma de uma composição borrifável. Tais adesivos tipicamente têm viscosidades, medidas a 25°C, da ordem de não maior do que 5.000 mPa.s (e.g., entre 1 e 3.000 mPa.s).
[0023] Os adesivos são úteis em uma variedade de aplicações. Podem ser usados para aderir substâncias em materiais nas seguintes categorias gerais, bem como aderir estes materiais uns nos outros:
tecido mole (e.g., músculo, tecido adiposo, pele, fáscia, tendões, e semelhantes);
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 18/31
6/14 tecido duro (e.g., osso, cartilagem, e semelhantes);
materiais biologicamente derivados (e.g., matrizes extracelulares, submucosa de intestino delgado, colágeno, estruturas engenhadas para tecido, e semelhantes);
materiais sintéticos (e.g., filmes e malhas feitas de polímeros tais como poliéster, polipropileno, e semelhantes);
implantes inorgânicos e metálicos (e.g., unidade física ortopédica, substituições de articulação, substitutos de osso de hidróxi-apatita, e semelhantes);
transplantes de tecido (e.g., aloenxertos, xenoenxertos, autoenxertos, e semelhantes).
[0024] Por exemplo, os adesivos podem ser usados no lugar de suturas e grampos para aderir tecido mole junto durante cirurgia ou como parte de um protocolo de reparo de ferimento. Alternativamente, os adesivos podem ser usados para aderir uma malha ou um filme polimérico (e.g., uma malha de polipropileno) em tecido, e.g., para o propósito de reparar rasgos de tecido mole tais como hérnias. Nesta aplicação, o adesivo pode ser formulado para curar rapidamente (e.g. dentro de 5 minutos de aplicação), e.g., pela combinação do adesivo com uma solução aquosa alcalina imediatamente antes do uso. O adesivo substitui suturas e grampos tradicionalmente usados para ligar malhas sintéticas em músculo.
[0025] O adesivo e a malha ou o filme poderiam ser fornecidos separadamente (e.g., na forma de um kit) e então combinados no momento do uso. Por exemplo, no momento do uso, o adesivo poderia ser aplicado em toda ou em uma porção de um ou de ambos os lados da superfície da malha ou do filme, e o artigo resultante então aplicado no tecido. Alternativamente, o adesivo poderia ser aplicado no tecido, seguido pela aplicação da malha ou do filme. Camadas múltiplas de malha ou filme, aderidas umas nas outras usando o adesivo, também podem ser usadas. Também seria possível combinar o adesivo e a malha ou o filme antes do uso. Por exemplo, o adesivo poderia ser incorporado dentro da malha ou do filme, ou aplicado em toda ou em uma porção de um ou ambos os lados da superfície da malha ou do filme.
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 19/31
7/14
EXEMPLOS
Exemplo 1 [0026] Cloreto de Colina (CC), Trimetilol-propano (TMP), e Pentaeritritol Etoxilado (EP) em Dimetil-Sulfóxido (DMSO) com 2-Etil-hexanoato de bismuto (BIS) e Dimorfolino-dietil-éter (DMDEE) [0027] 1,96 g TMP (14,6 mmol, -OH 43,8 mmol), 0,60 g CC (4,3 mmol, -OH 4,3 mmol), 0,46 g EP (1,7 mmol, -OH 6,8 mmol), e 7,34 g DMSO foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 60°C até que todos os componentes estivessem totalmente dissolvidos. A seguir, 11,88 g de LDI (56,0 mmol, -NCO 112,0 mmol) foram adicionados e o conteúdo misturado a 60°C por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, seguido pela adição de 33,3 mg de BIS, 222 uL de DMDEE, e 1,9 mg de corante azul FD&C Blue #1. O vaso foi misturado por 30 minutos no banho de gelo, e então na temperatura ambiente por
1,5 horas. Após isto, 11,1 ,uL de ácido sulfúrico e 20,8 mg de hidróxi-tolueno butilado foram adicionados para vida em prateleira melhorada e misturados por 15 minutos. O líquido viscoso (~ 500 mPa.s a 25°C) foi armazenado na temperatura ambiente. A cola foi borrifada sobre tecido de músculo bovino usando um dispositivo de liberação acionado por ar comprimido. Após um minuto de incubação, os pedaços de tecido foram prensados juntos. Após ~5-10 min os tecidos estavam fortemente mantidos juntos.
Exemplo 2 [0028] TMP, CC, e EP em DMSO e 1,1,1,3,3-Pentafluoro-propano (HFC-245fa) com BIS e DMDEE [0029] 1,96 g de TMP (14,6 mmol, -OH 43,8 mmol), 0,60 g de CC (4,3 mmol, -OH
4,3 mmol), 0,46 g de EP (1,7 mmol, -OH 6,8 mmol), e 2,70 g de DMSO foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 60°C até que todos os componentes estivessem totalmente dissolvidos. A seguir, 11,88 g de LDI (56,0 mmol, -NCO 112,0 mmol) foram adicionados e o conteúdo misturado a 60°C por 30 minutos. O vaso fechado foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, 9,49 g de HFC-245fa foram adicionados, e o vaso foi misturado até homogêneo. Ainda
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 20/31
8/14 sobre gelo, 26,4 mg de BIS, 176 μΙ_ de DMDEE, e 1,5 mg de corante azul FD&C Blue #1 foram adicionados e o vaso foi misturado por 30 minutos, seguido por misturação na temperatura ambiente por 1,5 horas. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, seguido pela adição de 7,3 μ_ de ácido sulfúrico e 13,7 mg de hidróxi-tolueno butilado para vida em prateleira melhorada. O vaso foi misturado por 30 minutos na temperatura ambiente e o líquido viscoso foi armazenado a 4°C. O líquido viscoso (< 5000 mPa.s a 25°C) foi espalhado sobre tecido de músculo bovino, e após 1 minuto de incubação os tecidos ficaram colados juntos.
Exemplo 3 [0030] Xilitol e CC em DMSO e HFC-245fa com BIS e DMDEE [0031] Xilitol e CC foram misturados em uma razão 2:1 (p/p) de xilitol:CC a 70°C até formarem uma fase líquida homogênea. O líquido foi esfriado e 1,50 g da mistura de xilitol / CC (Xilitol: 6,6 mmol, -OH 32,9 mmol; CC: 4,3 mmol, -OH 4,3 mmol) foram combinados com 7,73 g de LDI (36,4 mmol, -NCO 72,9 mmol) e 2,52 g de DMSO em um vaso de pressão de vidro pequeno, fechado. O vaso foi aquecido a 70°C e misturado por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, seguido pela adição de 5,04 g de HFC-245fa e misturação na temperatura ambiente por 10 minutos. O vaso foi incubado sobre gelo por 10 minutos. BIS foi adicionado em 3 alíquotas totalizando 35,3 mg, com 10 minutos de misturação entre as adições. DMDEE (111 μ^ foi adicionado na última adição de BIS. Após isto, o vaso foi misturado na temperatura ambiente for 1,5 horas e então armazenado a 4°C. A cola foi espalhada sobre tecido de músculo bovino. Após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Após ~5-10 min os tecidos estavam fortemente mantidos juntos.
Exemplo 4 [0032] TMP, CC, e EP em Carbonato de propileno (PC) e HFC-245fa com BIS e DMDEE 0,98 g de TMP (7,3 mmol, -OH 21,9 mmol), 0,30 g de CC (2,2 mmol, -OH
2,2 mmol), 0,23 g de EP (0,9 mmol, -OH 3,4 mmol), e 2,24 g de PC foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 70°C até que todos os
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 21/31
9/14 componentes estivessem totalmente dissolvidos. A seguir, 5,94 g de LDI (28,0 mmol, -NCO 56,0 mmol) foram adicionados e o conteúdo misturado a 70°C por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos. HFC-245fa foi adicionado em duas alíquotas iguais totalizando 5,21 g, com aproximadamente 10 minutos de misturação entre as alíquotas. BIS foi adicionado em 3 alíquotas totalizando 29,1 mg, com 10 minutos de misturação entre as adições. DMDEE (97 pL) foi adicionado na última adição de BIS. Após isto, o vaso foi misturado na temperatura ambiente por 30 minutos e então armazenado a 4°C. A cola foi espalhada sobre tecido de músculo bovino. Após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Dentro de minutos os pedaços de tecido ficaram fortemente aderidos.
Exemplo 5 [0033] TMP, CC, e EP em Isossorbida-dietil-éter (IDE) e HFC-245fa com BIS e DMDE [0034] 0,98 g de TMP (7,3 mmol, -OH 21,9 mmol), 0,30 g de CC (2,2 mmol, -OH
2,2 mmol), 0,23 g de EP (0,9 mmol, -OH 3,4 mmol), e 2,24 g de IDE foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 70°C até que todos os componentes estivessem totalmente dissolvidos. A seguir, 5,94 g de LDI (28,0 mmol, -NCO 56,0 mmol) foram adicionados e o conteúdo misturado a 70°C por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos. HFC-245fa foi adicionado em duas alíquotas iguais totalizando 5,21 g, com aproximadamente 10 minutos de misturação entre as alíquotas. BIS foi adicionado em 3 alíquotas totalizando 29,1 mg, com 10 minutos de misturação entre as adições. DMDEE (97 pL) foi adicionado na última adição de BIS. Após isto, o vaso foi misturado na temperatura ambiente por 30 minutos e então armazenado a 4°C. A cola foi espalhada sobre tecido de músculo bovino. Após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Após ~5-10 min os tecidos estavam fortemente mantidos juntos. Exemplo 6 [0035] TMP, Xilitol, CC, e EP em DMSO e HFC-245fa com BIS e DMDEE [0036] Xilitol e CC foram misturados em uma razão 2:1 (p/p) de xilitol: CC a 70°C
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 22/31
10/14 até formarem uma fase líquida homogênea. O líquido foi esfriado e 0,38 g da mistura de xilitol / CC (Xilitol: 1,6 mmol, -OH 8,2 mmol; CC: 0,9 mmol, -OH 0,9 mmol) foi combinado com 1,14 g de TMP (8,5 mmol, -OH 25,5 mmol), 7,27 g de LDI (34,3 mmol, -NCO 68,5 mmol), e 0,74 g de DMSO foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 60°C por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, 5,14 g de HFC-245fa foram adicionados, e o vaso misturado na temperatura ambiente por 20 minutos. O vaso foi incubado sobre gelo por 10 minutos. BIS foi adicionado em 3 alíquotas totalizando 28,5 mg, com 10 minutos de misturação entre as adições. DMDEE (90 gL) foi adicionado na última adição de BIS. Após isto, o vaso foi misturado na temperatura ambiente por 30 minutos e então armazenado a 4°C. A cola foi espalhada sobre tecido de músculo bovino, e após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Dentro de minutos os tecidos ficaram fortemente aderidos um no outro.
Exemplo 7 [0037] Glicerol, Xilitol, e CC em DMSO e HFC-245fa com BIS e DMDEE [0038] 0,77 g de glicerol (8,4 mmol, -OH 25,1 mmol), 0,55 g de xilitol (3,6 mmol, OH 18,1 mmol), 0,27 g de CC (1,9 mmol, -OH 1,9 mmol), 9,60 g de LDI (45,2 mmol, NCO 90,5 mmol), e 1,87 g de DMSO foram misturados em um vaso de pressão de vidro pequeno 70°C por 30 minutos. O vaso foi incubado em um banho de gelo por 15 minutos, 5,64 g de HFC-245fa foram adicionados, e o vaso misturado sobre gelo até homogêneo. Após isto, 32,9 mg de BIS e 89 ,uL de DMDEE foram adicionados. O vaso foi agitado sobre gelo por 1 hora e então armazenado a 4°C. A cola foi espalhada sobre tecido de músculo bovino. Após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Dentro de minutos os tecidos ficaram fortemente aderidos um no outro.
Exemplo 8 [0039] Trietanol-amina (TEA) e CC em DMSO com BIS e DMDEE [0040] 1,00 g de TEA (6,7 mmol, -OH 20,1 mmol), 0,31 g de CC (2,2 mmol, -OH
2,2 mmol), e 4,00 g de DMSO foram misturados a 70°C em um frasco de 20 mL até se tornarem uma fase única. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente,
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 23/31
11/14 após o que 4,74 g de LDI foram adicionados. A solução foi misturada por 10 minutos e então transferida para um banho de gelo. BIS foi adicionado em 2 alíquotas iguais totalizando 15,1 mg, com 10 minutos de misturação no banho de gelo entre as adições. DMDEE (50 pL) foi adicionado na última adição de BIS. A formulação foi misturada no banho de gelo por 10 minutos adicionais, seguidos por 40 minutos na temperatura ambiente. O fluido viscoso foi espalhado sobre tecido de músculo bovino. Após um minuto de incubação os pedaços de tecido foram prensados juntos. Dentro de 5-10 minutos os tecidos ficaram fortemente aderidos um no outro.
Exemplo 9 [0041] TMP e cloreto de bis(hidróxi-etil)-dimetil-amônio (BHDMAC) em DMSO e pentafluoro-butano + heptafluoro-pentano (HFC-365 + HFC-227) com BIS e DMDEE. [0042] 0,93 g de TMP (7,3 mmol) e 0,36 g de BHDMAC (2,1 mmol) foram dissolvidos em 1,27 g de DMSO a 50°C em um tubo de vidro de 75 cm3 de pressão alta com uma tampa de rosca de Teflon®. A solução foi então esfriada para a temperatura ambiente, e 49,7 uL de uma solução em DMSO de BIS a 0,1 g/ml foram adicionados com agitação. A seguir, 5,67 g de LDI metil-éster (26,75 mmol) foram adicionados, depois do que a temperatura rapidamente aumentou para 70-80°C, então diminuiu. Após 10 minutos, um adicional de 24,8 ,uL de solução de BIS foi adicionado. Dez minutos após a última adição de BIS, espectrometria no infravermelho do produto mostrou as bandas características para NH secundário de uretano (3250 cm-1), o grupo NCO (2245-2255 cm-1), as bandas I e II de amida (1714 e 1533 cm-1), e o LDI éster (1741 cm-1). O produto foi esfriado para aproximadamente 7°C em um banho de gelo, após isto 4,45 g de uma mistura 93:7 de HFC-365 e HFC-227 foram adicionados. A mistura resultante foi então magneticamente agitada até ser obtida uma fase única límpida. A seguir, 82,8 ,uL de DMDEE foram adicionados com agitação. Finalmente, 128 ,uL de uma solução de 0,216 cm3 de ácido sulfúrico em 3,79 cm3 de DMSO foram adicionados para formar o adesivo. 0,5335 g de adesivo foi combinado com 10,1 ,uL de uma solução de 0,1446 g de KOH em 10,7327 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 37 minutos.
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 24/31
12/14
Exemplo 10 [0043] Exemplo 9 foi repetido exceto que 1,0095 g de adesivo foram combinados com 19,1 ,uL de uma solução de 0,2048 g de KOH em 5,0878 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 13 minutos.
Exemplo 11 [0044] Exemplo 9 foi repetido exceto que 0,999 g de adesivo foi combinado com 18,9 liL de uma solução de 0,2057 g de KOH em 3,8263 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 7 minutos.
Exemplo 12 [0045] Exemplo 9 foi repetido exceto que 1,099 g de adesivo foram combinados com 38,1 ,uL de uma solução de 0,2057 g de KOH em 3,8263 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 1,5 minutos.
Exemplo 13 [0046] Exemplo 9 foi repetido exceto que 1,0968 g de adesivo foram combinados com 41,5 ,uL de uma solução de 0,1446 g de KOH em 10,7327 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 4 minutos.
Exemplo 14 [0047] Exemplo 9 foi repetido exceto que 0,9979 g de adesivo foi combinado com 37,7 uL de uma solução de 0,0463 g de KOH em 6,9065 g de água DI para curar o adesivo. O tempo de cura medido e determinado foi de 7 minutos.
Exemplo 15 [0048] Uma amostra de bife de flanco foi obtida de uma mercearia local, da qual uma amostra redonda de 12,5 cm foi cortada com faca de utilidade. No centro desta amostra foi cortada uma fenda de 3 cm usando uma faca de utilidade ou um bisturi. Uma amostra de 3 cm x 5 cm de malha Prolene polipropileno (Ethicon, Inc) foi posicionada sobre a fenda (com o comprimento de 5 cm posicionado paralelamente à fenda).
[0049] Neste ponto, aproximadamente 2 gramas de adesivo de Exemplo 9 foram pesados para dentro de uma canoa de pesagem de plástico, seguido por uma quantidade d 0,2057 g de KOH / 3,8263 g de solução de água DI igual a 19 iiL/g de
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 25/31
13/14 adesivo. A mistura foi agitada por 15 segundos e então espalhada ao redor das bordas da malha usando uma espátula. Após 30 minutos, a resistência da ligação entre a cola, a malha, e o bife foi testada como descrito abaixo.
[0050] Resistência de ligação foi medida usando um aparelho de teste caracterizando um “Mark-10 ESM Motorized Testing Stand” equipado com um medidor de força digital tendo uma capacidade de 890 N. O medidor de força foi fixado no alojamento superior móvel do suporte de teste em uma maneira tal que a força descendente aplicada através de um aplicador de força (um hemisfério de borracha redondo medindo aproximadamente 5 centímetros de diâmetro) poderia ser medida. O aparelho de teste é esquematicamente mostrado em Fig. 1.
[0051] A montagem de bife/malha/cola foi posicionada no lado inferior da malha em um suporte circular que estava ancorado na placa de fundo do suporte de teste. O suporte circular forneceu seis pontos de ancoragem ao redor da borda do pedaço de bife simultaneamente permitindo que a porção central fosse livremente defletida para baixo pelo aplicador de força. O aplicador de força foi movido para baixo em uma velocidade de 5,08 cm/min até que pelo menos um sítio fixado com adesivo se soltasse do tecido de bife. A força aplicada neste ponto foi medida e registrada. Para este experimento, uma força de 25 N separou a malha do bife via ruptura da ligação adesiva.
Exemplo 16 [0052] O procedimento de Exemplo 15 foi repetido usando Malha Macia “Soft Mesh” de Bard, Inc. em lugar de malha Prolene polipropileno. Uma força de 30 N foi exigida para separar a malha do bife via ruptura da ligação adesiva.
Exemplo 17 [0053] O procedimento de Exemplo 16 foi repetido exceto que o adesivo foi aplicado apenas nos quatro cantos da malha. Uma força de 35 N foi exigida para separar a malha do bife via ruptura da ligação adesiva.
[0054] Numerosas modalidades da invenção têm sido descritas. Contudo, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se desviarem do espírito e do escopo da invenção. Consequentemente, outras modalidades estão dentro do
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 26/31
14/14 escopo das seguintes reivindicações.
Petição 870180037189, de 07/05/2018, pág. 27/31
1/3