JP2010534111A - 親水性生分解性接着剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、現在係属中の2007年7月23日に提出されたBeckmanらの米国特許出願第11/781,539号「親水性生分解性接着剤」の一部継続出願である、2008年5月20日に提出された米国特許出願第12/123,927号に関連し、これは本願と同一の出願人に帰属し、その全体が参照として組み入れられる。
本発明は、生物組織の接着に関する。
生物組織接着剤および合成組織接着剤は、生物組織を接着するために、縫合糸およびステープルの代替物として開発された。生物組織接着剤の例には、フィブリン糊が含まれる。合成組織接着剤の例には、シアノアクリレート類、ウレタンプレポリマー類、およびゼラチン-レゾルシノール-ホルムアルデヒドが含まれる。生物組織への接着剤の適用は、軟(結合)組織の接着から硬(石灰化)組織の接着にわたる。軟組織接着剤は、創傷の閉鎖および密閉のために、体外および体内の両方で用いられる。硬組織接着剤は、歯および骨への補綴材料の結合を含む用途に用いられる。
接着剤とは、(a)平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分;(b)平均官能価が2.1を上回る活性水素成分;および(c)ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1であるイオン性塩成分の反応生成物を含むものとして説明される。接着剤は、湿気硬化型かつ生分解性であり、生物軟組織または硬組織に適用し得る。
生物軟組織および硬組織への適用に適した接着剤は、(a)平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分;(b)平均官能価が2.1を上回る活性水素成分;および(c)ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1であるイオン性塩成分の反応生成物を含むものとして説明される。水分の存在下で生物組織に適用すると、この接着剤は架橋してポリマーネットワークを形成する。この架橋ネットワークは、時が経つにつれて生分解する。たとえば、架橋ネットワークは、癒合が起こる期間中に生分解し得る。架橋ネットワークは、たとえば、癒合が十分進行するまで裂創または切開部の組織を接着するために、創傷または切開部が閉じたままであるように、無傷のままであってもよい。これは、接着剤に依存して、たとえば数日間にわたって、または数ヶ月間にわたって生じることができる。
(1)軟組織(たとえば、筋肉、脂肪、皮膚、筋膜、腱など);
(2)硬組織(たとえば、骨、軟骨など);
(3)生物由来物質(たとえば、細胞外マトリックス、小腸粘膜下組織、コラーゲン、組織工学足場など);
(4)合成物質(たとえば、ポリエステル、ポリプロピレンなどのような、ポリマーで作られたフィルムおよびメッシュ);
(5)金属および無機インプラント(たとえば、整形外科用機器、関節置換具、ヒドロキシアパタイト骨代用材など);
(6)組織移植物(たとえば、同種移植片、異種移植片、自己移植片など)。
実施例1
ビスマス2-エチルヘキサノエート(BIS)およびジモルホリノジエチルエーテル(DMDEE)を加えた、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の塩化コリン(CC)、トリメチロールプロパン(TMP)、およびエトキシ化ペンタエリスリトール(EP)
1.96 g TMP (14.6 mmol、-OH 43.8 mmol)、0.60 g CC (4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)、0.46 g EP (1.7 mmol、-OH 6.8 mmol)、および7.34 g DMSOを小型のガラス圧力容器中60℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、11.88 g LDI (56.0 mmol、-NCO 112.0 mmol)を加え、内容物を60℃で30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて33.3 mg BIS、222 μL DMDEE、および1.9 mgのFD&Cブルー#1色素を加えた。容器を氷浴中で30分間、続いて室温で1.5時間混合した。その後、保存寿命を延ばすために11.1μL 硫酸および20.8 mgブチル化ヒドロキシトルエンを加え、15分間混合した。この粘性液体(25℃で約500 cP)を室温で保存した。この糊を、圧縮空気駆動の送達装置を用いてウシ筋組織上に噴霧した。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよび1,1,1,3,3-ペンタフルオロプロパン(HFC-245fa)中のTMP、CC、およびEP
1.96 g TMP (14.6 mmol、-OH 43.8 mmol)、0.60 g CC (4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)、0.46 g EP (1.7 mmol、-OH 6.8 mmol)、および2.70 g DMSOを小型のガラス圧力容器中60℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、11.88 g LDI (56.0 mmol、-NCO 112.0 mmol)を加え、内容物を60℃で30分間混合した。密閉した容器を氷浴中で15分間インキュベートし、9.49 g HFC-245faを加え、さらに容器を均一になるまで混合した。氷上のままで、26.4 mg BIS、176 μL DMDEEおよび1.5 mgのFD&Cブルー#1色素を加え、容器を30分間混合し、続いて室温で1.5時間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて、保存寿命を延ばすために7.3μL 硫酸および13.7 mgブチル化ヒドロキシトルエンを加えた。容器を室温で30分間混合し、粘性液体を4℃で保存した。粘性液体(25℃で<5000 cP)をウシ筋組織上に広げ、1分間のインキュベーション後、組織同士は糊付けされた。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のキシリトールおよびCC
キシリトールおよびCCを、キシリトール:CCの比2:1(w/w)で、均一な液相を形成するまで70℃で混合した。この液体を冷却し、1.50 gのキシリトール/CC混合物(キシリトール:6.6mmol、-OH 32.9 mmol;CC:4.3 mmol、-OH 4.3 mmol)を7.73 g LDI (36.4 mmol、-NCO 72.9 mmol)および2.52 g DMSOと、密閉した小型のガラス圧力容器中で混ぜ合わせた。容器を70℃で加温し、30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、続いて5.04 g HFC-245faを加え、室温で10分間混合した。容器を、氷上で10分間インキュベーションした。BISを、計35.3 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE(111 μL)を加えた。続いて、容器を室温で1.5時間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、プロピレンカルボネート(PC)およびHFC-245fa中のTMP、CC、およびEP
0.98 g TMP (7.3 mmol、-OH 21.9 mmol)、0.30 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、0.23 g EP (0.9 mmol、-OH 3.4 mmol)、および2.24 g PCを、小型のガラス圧力容器中70℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、5.94 g LDI (28.0 mmol、-NCO 56.0 mmol)を加え、内容物を70℃で30分間混合した。この容器を氷浴中で15分間インキュベートした。HFC-245faを、計5.21 gの2つのアリコートで、添加と添加の間およそ10分間混合しながら、加えた。BISを、計29.1 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE(97 μL)を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は強固に接着した。
BISおよびDMDEを加えた、イソソルビドジエチルエーテル(IDE)およびHFC-245fa中のTMP、CC、およびEP
0.98 g TMP (7.3 mmol、-OH 21.9 mmol)、0.30 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、0.23 g EP (0.9 mmol、-OH 3.4 mmol)、および2.24 g IDEを、小型のガラス圧力容器中70℃で、すべての成分が完全に溶解するまで混合した。次に、5.94 g LDI (28.0 mmol、-NCO 56.0 mmol)を加え、内容物を70℃で30分間混合した。この容器を氷浴中で15分間インキュベートした。HFC-245faを、計5.21 gの2つのアリコートで、添加と添加の間およそ10分間混合しながら、加えた。BISを、計29.1 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE(97 μL)を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。約5〜10分後、組織は強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のTMP、キシリトール、CC、およびEP
キシリトールおよびCCを、キシリトール:CCの比2:1(w/w)で、均一な液相を形成するまで70℃で混合した。この液体を冷却し、0.38 gのキシリトール/CC混合物(キシリトール:1.6mmol、-OH 8.2 mmol;CC:0.9 mmol、-OH 0.9 mmol)を1.14 g TMP (8.5 mmol、-OH 25.5 mmol)、7.27 g LDI (34.3 mmol、-NCO 68.5 mmol)、および0.74 g DMSOと、小型のガラス圧力容器中60℃で30分間混ぜ合わせた。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、5.14 g HFC-245faを加え、室温で20分間混合した。容器を、氷上で10分間インキュベーションした。BISを、計28.5 mgの3つのアリコートで、添加と添加の間10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE(90 μL)を加えた。続いて、容器を室温で30分間混合し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げ、1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は互いに強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびHFC-245fa中のグリセロール、キシリトール、およびCC
0.77 g グリセロール(8.4 mmol、-OH 25.1 mmol)、0.55 g キシリトール(3.6 mmol、-OH 18.1 mmol)、0.27 g CC (1.9 mmol、-OH 1.9 mmol)、9.60 g LDI (45.2 mmol、-NCO 90.5 mmol)、および1.87 g DMSOを、小型のガラス圧力容器中70℃で30分間混合した。容器を氷浴中で15分間インキュベートし、5.64 g HFC-245faを加え、均一になるまで容器を氷上で混合した。続いて、32.9 mg のBISおよび89 μLのDMDEEを加えた。容器を氷上で1時間攪拌し、その後4℃で保存した。この糊をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。数分のうちに、組織は互いに強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSO中のトリエタノールアミン(TEA)およびCC
1.00 g TEA (6.7 mmol、-OH 20.1 mmol)、0.31 g CC (2.2 mmol、-OH 2.2 mmol)、および4.00 g DMSOを、20 mLバイアル中70℃で単一相になるまで混合した。溶液を室温まで冷却し、その後、4.74 gのLDIを加えた。この溶液を10分間混合し、続いて氷浴に移した。BISを、計15.1 mgの2つの均等なアリコートで、添加と添加の間氷浴中で10分間混合しながら、加えた。BISの最後の添加の際に、DMDEE(50 μL)を加えた。この調製物を、氷浴中でさらに10分間、続いて室温で40分間混合した。この粘性液体をウシ筋組織上に広げた。1分間のインキュベーションの後、この組織片同士を押し付けた。5〜10分以内に、組織は互いに強固に接着した。
BISおよびDMDEEを加えた、DMSOおよびペンタフルオロブタン + ヘプタフルオロペンタン(HFC-365 + HFC-227)中のTMPおよびビス(ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウムクロリド(BHDMAC)
0.93 g TMP (7.3 mmol)および0.36 g BHDMAC (2.1 mmol)を、50℃でテフロン(登録商標)ねじぶた付きの75 cc 高圧ガラス管中で1.27 g のDMSOに溶解した。この溶液を室温まで冷却し、BISの0.1 g/ml DMSO溶液49.7 μlを攪拌しながら加えた。次に、5.67 gのLDIメチルエステル(26.75 mmol)を加え、そこで温度を70〜80℃に急速に上昇させ、その後下降させた。10分後、さらに24.8μLのBIS溶液を加えた。BISの最後の添加の10分後、生成物の赤外線分光測定により、派生したウレタンのNH (3250 cm-1)、NCO基(2245〜2255 cm-1)、アミドIおよびIIバンド(1714および1533 cm-1)、ならびにLDIエステル(1741 cm-1)に特徴的なバンドが示された。この生成物を氷浴中でおよそ7℃に冷却し、その後、HFC-365とHFC-227との93:7混合物4.45 gを加えた。続いて、生じた混合物を、単一の透明な相が得られるまで磁気的に攪拌した。次に、82.8 μLのDMDEEを攪拌しながら加えた。最後に、硫酸とDMSOの0.216 cc/3.79 ccの溶液128 μLを加えて接着剤を形成した。
接着剤1.0095 gを5.0878 g 脱イオン化水中0.2048 g KOH溶液19.1 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、13分と判定された。
接着剤0.999 gを3.8263 g 脱イオン化水中0.2057 g KOH溶液18.9 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、7分と判定された。
接着剤1.099 gを3.8263 g 脱イオン化水中0.2057 g KOH溶液38.1 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、1.5分と判定された。
接着剤1.0968 gを10.7327 g 脱イオン化水中0.1446 g KOH溶液41.5 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、4分と判定された。
接着剤0.9979 gを6.9065 g 脱イオン化水中0.0463 g KOH溶液37.7 μLと混ぜ合わせて接着剤を硬化させたことを除いて、実施例9を繰り返した。硬化時間を測定し、7分と判定された。
近隣の食料品店からフランクステーキ試料を入手し、そこから12.5 cmの円形の試料を万能ナイフで切り取った。この試料の中央部に、万能ナイフまたはメスで3 cmのスリットを切った。3 cm×5 cmのProleneポリプロピレンメッシュ(Ethicon, Inc.)試料をスリットの上に(5 cm長がスリットと平行になるように)置いた。
Proleneポリプロピレンメッシュの代わりにBard, Inc.のSoft Meshを用いて、実施例15の手順を繰り返した。接着剤結合の破断によりメッシュをステーキから離すのに、30 Nの力が必要であった。
接着剤をメッシュの四隅にのみ適用したことを除いて、実施例16の手順を繰り返した。接着剤結合の破断によりメッシュをステーキから離すのに、35 Nの力が必要であった。
Claims (21)
- (a)平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分;
(b)平均官能価が2.1を上回る活性水素成分;および
(c)ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、イオン性塩成分
の反応生成物を含む、湿気硬化型かつ生分解性である、接着剤。 - イソシアネート成分が、リジンジイソシアネートおよびその誘導体、リジントリイソシアネートおよびその誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分がヒドロキシル官能性成分を含む、請求項1記載の接着剤。
- 各活性水素成分が100当量未満である、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、一級ヒドロキシル基、一級アミン基、およびそれらの組み合わせを有する成分から実質的になる、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、グリセロール、ジ-グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、それらのヒドロキシアルキル誘導体、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、C3-C10カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体を含む、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、C3-C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体を含む、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、ヒドロキシアルキルアミンを含む、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、ジ-、トリ-、もしくはテトラアルキレングリコール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の接着剤。
- 活性水素成分が、糖質、オリゴ糖、多糖、それらのエステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の接着剤。
- イオン性塩成分が、アンモニア化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、カルボン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の接着剤。
- 触媒、溶媒、不揮発性希釈剤、または揮発性希釈剤を、単独または併用してさらに含む、請求項1記載の接着剤。
- 以下を含む、請求項1記載の接着剤:
(A)
(a)平均官能価が少なくとも2であるイソシアネート成分、
(b)平均官能価が2.1を上回るヒドロキシル官能性成分、および
(c)ヒドロキシルもしくはアミノの平均官能価またはそれらの組み合わせが少なくとも1である、イオン性塩成分
の反応生成物;
(B)溶媒、不揮発性希釈剤、またはそれらの組み合わせ;ならびに
(C)ヒドロフルオロアルカン、ペルフルオロアルカン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される揮発性希釈剤。 - 請求項1または請求項14記載の接着剤を組織に適用する段階を含む、生物組織を接着する方法。
- 組織が軟組織を含む、請求項15記載の方法。
- 接着剤を組織に適用する前に、接着剤とアルカリ水溶液とを混ぜ合わせる段階を含む、請求項15記載の方法。
- ポリマーメッシュまたはフィルムを接着剤により組織に接着する段階を含む、請求項15記載の方法。
- ポリマーメッシュまたはフィルムを接着剤により断裂の近傍の軟組織に接着することによって軟組織の断裂を修復する段階を含む、請求項15記載の方法。
- (a)ポリマーメッシュまたはフィルムおよび(b)請求項1または請求項14記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、キット。
- (a)ポリマーメッシュまたはフィルムおよび(b)該ポリマーメッシュまたはフィルムの上または中に提供される請求項1または請求項14記載の湿気硬化型かつ生分解性の接着剤を含む、物品。
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