KR101615777B1

KR101615777B1 - 친수성 생분해성 접착제

Info

Publication number: KR101615777B1
Application number: KR1020107003971A
Authority: KR
Inventors: 제이슨 스미스; 에릭 베크만
Original assignee: 코헤라 메디컬, 인크.
Priority date: 2007-07-23
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2016-04-26
Also published as: PT2176370E; RU2010106012A; AU2008279508B2; EP2176370A2; BRPI0814631B1; ZA201001220B; IL203458A; US20090028812A1; JP2010534111A; BRPI0814631A2; CA2694135C; US8182647B2; AU2008279508A1; MX2010000883A; WO2009014886A3; ES2420837T3; PL2176370T3; CA2694135A1; RU2470056C2; WO2009014886A2

Abstract

본 발명은 (a) 평균 작용가가 2 이상인 이소시아네이트 성분; (b) 평균 작용가가 2.1보다 큰 활성 수소 성분; 및 (c) 평균 히드록실 또는 아미노 작용가 또는 이들의 조합이 1 이상인 이온성 염 성분의 반응 생성물을 포함하는 수분 경화성 및 생분해성 접착제에 관한 것이다.

Description

친수성 생분해성 접착제{HYDROPHILIC BIODEGRADABLE ADHESIVES}

관련 사건에 대한 진술

본 출원은 현재 계류중이고, 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된 2007년 7월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/781,539호, "친수성 생분해성 접착제"라는 명칭의 벡맨 외 다수의 일부계속출원인 2008년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/123,927호에 관한 것이다.

본 발명은 생물학적 조직의 접착에 관한 것이다.

생물학적 및 합성 조직 접착제는 생물학적 조직을 접착시키기 위한 봉합사 및 봉합기에 대한 대안으로서 개발되어 왔다. 생물학적 조직 접착제의 예로는 섬유소 아교가 포함된다. 합성 조직 접착제의 예로는 시아노아크릴레이트, 우레탄 예비중합체 및 젤라틴-레소르시놀-포름알데히드가 포함된다. 생물학적 조직에 대한 접착제의 적용은 연(결합)조직 접착에서 경(석회화)조직 접착에 이른다. 연조직 접착제는 상처 봉합 및 밀봉을 위하여 외부적 그리고 내부적으로 사용된다. 경조직 접착제는 보철물 소재를 치아 및 골에 접합시키는 것을 비롯한 적용예에 사용된다.

발명의 개요

본 발명에는 (a) 평균 작용가가 2 이상인 이소시아네이트 성분; (b) 평균 작용가가 2.1보다 큰 활성 수소 성분; 및 (c) 평균 히드록실 또는 아미노 작용가 또는 이들의 조합이 1 이상인 이온성 염 성분의 반응 생성물을 포함하는 접착제가 기재되어 있다. 접착제는 수분 경화성 및 생분해성이며, 생물학적 연조직 또는 경조직에 적용될 수 있다.

용어 "성분"이라는 것은 단일의 화합물 및 각종 화합물의 혼합물을 지칭한다.

또한, 접착제는 촉매, 용매, 휘발성 희석제, 비휘발성 희석제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 용어 "휘발성" 희석제라는 것은 대기압에서 비점이 40℃ 이하인 희석제를 지칭한다. 반대로, "비휘발성" 희석제라는 것은 대기압에서 비점에 40℃보다 높은 희석제를 지칭한다. 특정의 실시태양에서, 접착제는 분무 가능한 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

조성물의 이소시아네이트 성분과 반응하여 접착제에 공유 결합을 형성하게 되는 이온성 염을 포함하는 것은 이온성 염이 결여된 접착제에 비하여 친수성이 증가된다. 친수성이 증가되는 것은 접착제 및 생물학적 조직 사이의 접합 강도를 개선시킬 수 있다. 또한, 기타의 친수성 제제, 예컨대 히드록실 기-함유 화합물의 용해도를 개선시키며, 이는 접착제의 총 친수성을 더 증가시킬 수 있다.

1 이상의 실시태양에 관한 세부사항은 하기의 상세한 설명에 기재한다. 기타의 특징, 목적 및 잇점은 하기의 상세한 설명, 도면 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 접착제의 접합 강도를 측정하는데 사용된 테스트 기기의 개략도를 도시한다.

발명의 상세한 설명

생물학적 연조직 및 강조직으로의 적용에 적절한 접착제는 (a) 평균 작용가가 2 이상인 이소시아네이트 성분; (b) 평균 작용가가 2.1보다 큰 활성 수소 성분; 및 (c) 평균 히드록실 또는 아미노 작용가 또는 이들의 조합이 1 이상인 이온성 염 성분의 반응 생성물을 포함하는 것으로 기재된다. 수분의 존재하에서 생물학적 조직으로 적용시, 접착제는 가교되어 중합체 망상조직을 형성한다. 가교된 망상조직은 시간이 경과에 따라 생분해된다. 예를 들면, 치유가 발생하는 기간 동안 생분해될 수 있다. 이는 예를 들면 상처 또는 절개가 봉합된 상태가 되도록 치유가 충분하게 진행될 때까지 열상 또는 절개의 조직을 접착시키도록 그 상태대로 잔존할 수 있다. 이는 예를 들면 접착제에 따라 수일간 또는 수개월간 발생할 수 있다.

이소시아네이트 성분은 평균 이소시아네이트 작용가가 2 이상이고, 3 이상일 수 있다. 용어 "평균"은 상기 발명의 개요에서 설명한 바와 같이 다중작용성 이소시아네이트 성분이 다양한 작용가를 갖는 이소시아네이트를 비롯한 복수의 유형의 이소시아네이트를 포함할 수 있다는 사실을 반영한다. 적절한 이소시아네이트는 친수성이며, 그 예에는 아미노산 및 아미노산 유도체로부터 유도된 것이 포함된다. 특정예로는 리신 디이소시아네이트("LDI") 및 이의 유도체(예컨대 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르) 및 리신 트리이소시아네이트("LTI") 및 이의 유도체(예컨대 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르)가 포함된다. 또한, 디펩티드 유도체를 사용할 수 있다. 예를 들면, 리신은 디펩티드에서 또다른 아미노산(예컨대 발린 또는 글리신)과 결합될 수 있다.

활성 수소 성분은 1 이상의 활성 수소 반응물을 포함한다. 성분은 평균 작용가가 2.1보다 크다. 다시, 용어 "평균"은 상기 발명의 개요에서 설명한 바와 같이 활성 수소 성분이 각종 작용가를 갖는 반응물을 비롯한 복수의 유형의 활성 수소 반응물을 포함할 수 있다는 사실을 반영한다. 활성 수소 반응물의 일부 또는 전부는 당량이 100보다 적을 수 있다. 용어 "당량"은 분자량을 작용가로 나눈 것을 지칭한다. 그래서, 예를 들면, 글리세롤은 분자량이 92이고, 히드록실 작용가 "f"가 3이어서 당량은 약 31이 된다.

활성 수소 성분의 적절한 예로는 히드록실-작용성 성분, 아민-작용성 성분, 티올-작용성 성분, 카르복실산-작용성 성분 및 이들의 조합이 포함된다. 특정의 실시태양에서, 작용성 기의 일부 또는 전부는 1차 기가 될 수 있다.

활성 수소 성분의 적절한 한 부류는 글리세롤, 디글리세롤, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 크실리톨, 아라비톨, 푸시톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨 및 이들의 조합으로부터 선택된 다중작용성 알콜을 포함한다. 또한, 이들 알콜중 임의의 것의 히드록시알킬 유도체 및 에스테르, 예컨대 에톡실화 펜타에리트리톨이 적절하다.

활성 수소 성분의 또다른 적절한 부류로는 C₃-C₁₀ 카르복실산 또는 디카르복실산의 히드록시알킬 유도체(예컨대 디메틸올 프로피온산, 디메틸올 부티르산 및 이들의 조합) 및 C₃-C₁₀ 탄화수소의 히드록시알킬 유도체(예컨대 트리메틸올 프로판)가 포함된다.

또한, 활성 수소 성분은 히드록시알킬 아민(예컨대 트리에탄올아민), 디-, 트리- 또는 테트라-알킬렌 글리콜 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 또한, 당류(예컨대 글루코스, 푸룩토스, 수크로스 또는 락토스), 올리고당류, 다당류, 이들의 에스테르 및 이들의 조합으로부터 선택된 히드록실-작용성 화합물이 적절하다.

이온성 염은 1 이상의 히드록실 및/또는 아미노 작용성 기를 포함한다. 따라서, 반응 혼합물의 이소시아네이트-작용성 성분과 반응하여 접착제에 공유 결합을 형성할 수 있다. 염의 적절한 예로는 암모니에이트, 할라이드, 설포네이트, 포스포네이트, 카르복실레이트 및 이들의 조합이 포함될 수 있다. 이의 특정예로는 할로겐화암모늄(예컨대 에틸 트리에탄올 염화암모늄 및 비스(2-히드록시에틸)디메틸 염화암모늄), 할로겐화콜린(예컨대 염화콜린) 및 이들의 조합이 포함될 수 있다.

접착제는 촉매를 더 포함할 수 있다. 촉매의 적절한 예로는 3차 아민(예컨대 지방족 3차 아민) 및 유기금속 화합물(예컨대 비스무트 염 및 지르코늄 킬레이트)이 포함된다. 이의 특정예로는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄("DABCO"), 2,2'-디모르폴린 디에틸 에테르("DMDEE"), 디부틸주석 디라우레이트("DBTDL"), 비스무트 2-에틸헥사노에이트 및 이들의 조합이 포함된다. 촉매의 양은 특정 반응물에 기초하여 선택된다.

또한, 접착제는 용매, 비휘발성 희석제 및/또는 휘발성 희석제의 형태로 레올로지 개질제를 포함할 수 있다. 용매의 적절한 예로는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 글림 및 이들의 조합이 포함된다. 비휘발성 희석제의 적절한 예로는 디메틸설폭시드(DMSO), 프로필렌 카보네이트, 디글림, 폴리에틸렌 글리콜 디아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 디카보네이트, 디메틸이소소르비드 및 이들의 조합이 포함된다. 휘발성 희석제의 적절한 예로는 탄화수소, 퍼플루오로알칸, 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 및 이들의 조합이 포함된다. 단일 제제가 복수의 역할을 수행할 수 있다. 그래서, 예를 들면 DMSO는 용매 및 비휘발성 희석제 모두로서 작용할 수 있다. 레올로지 개질제의 양은 접착제의 성분 및, 접착제가 사용되는 특정의 적용예에 기초하여 선택된다.

또한, 접착제는 1 이상의 안정화제를 포함할 수 있다. 이의 예로는 산화방지제(예컨대 BHT 및 BHA), 수분 제거제(예컨대 아실 및 아릴 할로겐화물 및 무수물, 브뢴스테드 산 등이 포함된다.

접착제는 접착제가 사용되는 특정의 적용예의 요구를 충족하도록 변경될 수 있다. 예를 들면 1 분 내지 약 45 분으로 변경되는 경화 시간은 적용 직전에 접착제를 소정량의 알칼리 수용액(예컨대 NaOH 또는 KOH 수용액)과 배합하여 달성될 수 있다. 통상적으로, 접착제에 첨가되는 물의 양은 접착제중의 유리 이소시아네이트 기 전부와 반응하는데 필요한 양의 50 내지 200%이며, 염기의 양은 접착제 제제에 포함되는 산(예컨대 H₂SO₄)을 중화시키는데 필요한 양의 약 100 내지 200%이다.

특정의 실시태양에서, 접착제는 분무 가능한 조성물의 형태로 제공된다. 이러한 접착제는 통상적으로 25℃에서 측정한 점도가 5,000 cP 이하(예컨대 1 내지 3,000 cP) 정도이다.

접착제는 각종 적용예에 유용하다. 이는 하기와 같은 일반적인 카테고리로 물질을 소재에 접착시키는 것뿐 아니라, 이들 소재를 서로 접착시키는데 사용될 수 있다:

(1) 연조직(예컨대 근육, 지방, 피부, 근막, 힘줄 등);

(2) 강조직(예컨대 골, 연골 등);

(3) 생물학적으로 유도된 소재(예컨대 세포외 기질, 소장 점막밑층, 아교질, 조직-조작된 골격 등);

(4) 합성 소재(예컨대 중합체, 예컨대 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등으로 생성된 필름 및 메쉬);

(5) 금속 및 무기 이식물(예컨대 정형외과 하드웨어, 관절 대체물, 히드록시인회석 골 대체물 등);

(6) 조직 이식(예컨대 동종이식, 이종이식, 자가이식 등).

예를 들면, 접착제는 수술중에 또는 상처 수복 프로토콜의 일부로서 연조직을 함께 접착시키기 위하여 봉합사 및 봉합기 대신에 사용될 수 있다. 또는, 접착제는 예를 들면 연조직 파열, 예컨대 탈장을 수복하기 위하여 중합체 필름 또는 메쉬(예컨대 폴리프로필렌 메쉬)를 조직에 접착시키는데 사용될 수 있다. 이러한 적용예에서, 접착제는 예를 들면 사용 직전에 접착제를 알칼리 수용액과 배합하여 신속하게(예컨대 적용 5 분 이내에) 경화시키도록 배합될 수 있다. 접착제는 합성 메쉬를 근육에 접합시키는데 통상적으로 사용되는 봉합사 및 봉합기를 대체한다.

접착제 및 메쉬 또는 필름은 별도로 제공되며(예컨대 키트의 형태로), 그후 사용시 합한다. 예를 들면 사용시, 접착제를 메쉬 또는 필름 표면의 단면 또는 양면의 전체 또는 일부에 적용되고, 그후 생성된 물품을 조직에 적용한다. 대안으로, 접착제를 조직에 적용한 후, 메쉬 또는 필름을 적용한다. 접착제를 사용하여 서로 접착시킨 복수층의 메쉬 또는 필름도 마찬가지로 사용될 수 있다. 또한, 사용전 접착제 및 메쉬 또는 필름을 합할 수도 있다. 예를 들면, 접착제는 메쉬 또는 필름내에 혼입될 수 있거나 또는, 메쉬 또는 필름 표면의 단면 또는 양면의 전체 또는 일부에 적용될 수 있다.

실시예 1

비스무트 2-에틸헥사노에이트(BIS) 및 디모르폴리노 디에틸 에테르(DMDEE)를 포함하는 디메틸 설폭시드(DMSO)중의 염화콜린(CC), 트리메틸올 프로판(TMP) 및 에톡실화 펜타에리트리톨(EP)

1.96 g의 TMP(14.6 mmol, -OH 43.8 mmol), 0.60 g의 CC(4.3 mmol, -OH 4.3 mmol), 0.46 g의 EP(1.7 mmol, -OH 6.8 mmol) 및 7.34 g의 DMSO를 작은 유리 가압 용기내에서 60℃에서 모든 성분이 완전 용해될 때까지 혼합하였다. 그 다음, 11.88 g의 LDI(56.0 mmol, -NCO 112.0 mmol)를 첨가하고, 내용물을 60℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조 중에서 15 분 동안 배양한 후, 33.3 ㎎의 BIS, 222 ㎕의 DMDEE 및 1.9 ㎎의 FD&C 청색 #1 염료를 첨가하였다. 용기를 30 분 동안 빙조에서 혼합한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 혼합하였다. 그 다음, 저장 수명을 개선시키기 위하여 11.1 ㎕의 황산 및 20.8 ㎎의 부티레이트 히드록시톨루엔을 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다. 점성 액체(25℃에서 약 500 cP)를 실온에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 압축 공기 구동 전달 장치를 사용하여 분무시켰다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 약 5 내지 10 분후, 조직은 서로 강하게 붙었다.

실시예 2

DMSO중의 TMP, CC 및 EP 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 1,1,1,3,3-펜타플루오로프로판(HFC-245fa)

1.96 g의 TMP(14.6 mmol, -OH 43.8 mmol), 0.60 g의 CC(4.3 mmol, -OH 4.3 mmol), 0.46 g의 EP(1.7 mmol, -OH 6.8 mmol) 및 2.70 g의 DMSO를 작은 유리 가압 용기내에서 60℃에서 모든 성분이 완전 용해될 때까지 혼합하였다. 그 다음, 11.88 g의 LDI(56.0 mmol, -NCO 112.0 mmol)를 첨가하고, 내용물을 60℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 폐쇄된 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양하고, 9.49 g의 HFC-245fa를 첨가하고, 용기를 균질해질 때까지 혼합하였다. 여전히 얼음상에서, 26.4 ㎎의 BIS, 176 ㎕의 DMDEE 및 1.5 ㎎의 FD&C 청색 #1 염료를 첨가하고, 용기를 30 분 동안 혼합한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양한 후, 저장 수명을 개선시키기 위하여 7.3 ㎕의 황산 및 13.7 ㎎의 부티레이트 히드록시톨루엔을 첨가하였다. 용기를 30 분 동안 실온에서 혼합하고, 점성 액체를 4℃에서 보관하였다. 점성 액체(25℃에서 <5,000 cP)를 소 근육 조직에 펴발랐으며, 배양 1 분 후, 조직은 함께 붙었다.

실시예 3

DMSO중의 크실리톨 및 CC 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 HFC-245fa

크실리톨 및 CC를 2:1(w/w) 비의 크실리톨:CC로 70℃에서 균질한 액체 상이 형성될 때까지 혼합하였다. 액체를 냉각시키고, 폐쇄된 작은 유리 가압 용기내에서 1.50 g의 크실리톨/CC 혼합물(크실리톨: 6.6 mmol, -OH 32.9 mmol; CC: 4.3 mmol, -OH 4.3 mmol)을 7.73 g의 LDI(36.4 mmol, -NCO 72.9 mmol) 및 2.52 g의 DMSO와 합하였다. 용기를 70℃에서 가열하고, 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양시킨 후, 5.04 g의 HFC-245fa를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 혼합하였다. 용기를 얼음상에서 10 분 동안 배양하였다. BIS를 총 35.3 ㎎의 3 개의 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 10 분간 혼합하였다. DMDEE(111 ㎕)를 최종 BIS 첨가시 첨가하였다. 그후, 용기를 실온에서 1.5 시간 동안 혼합한 후, 4℃에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 펴발랐다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 약 5 내지 10 분후, 조직은 서로 강하게 붙었다.

실시예 4

프로필렌 카보네이트(PC)중의 TMP, CC 및 EP 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 HFC-245fa

0.98 g의 TMP(7.3 mmol, -OH 21.9 mmol), 0.30 g의 CC(2.2 mmol, -OH 2.2 mmol), 0.23 g의 EP(0.9 mmol, -OH 3.4 mmol) 및 2.24 g의 PC를 작은 유리 가압 용기내에서 70℃에서 모든 성분이 완전 용해될 때까지 혼합하였다. 그 다음, 5.94 g의 LDI(28.0 mmol, -NCO 56.0 mmol)를 첨가하고, 내용물을 70℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양하였다. HFC-245fa를 총 5.21 g의 2 개의 동일한 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 약 10 분간 혼합하였다. BIS를 총 29.1 ㎎의 3 개의 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 10 분간 혼합하였다. DMDEE(97 ㎕)를 최종 BIS 첨가시 첨가하였다. 그후, 용기를 실온에서 30 분 동안 혼합한 후, 4℃에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 펴발랐다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 수분 이내에, 조직은 서로 강하게 접착되었다.

실시예 5

이소소르비드 디에틸 에테르(IDE)중의 TMP, CC 및 EP 그리고, BIS 및 DMDE를 포함하는 HFC-245fa

0.98 g의 TMP(7.3 mmol, -OH 21.9 mmol), 0.30 g의 CC(2.2 mmol, -OH 2.2 mmol), 0.23 g의 EP(0.9 mmol, -OH 3.4 mmol) 및 2.24 g의 IDE를 작은 유리 가압 용기내에서 70℃에서 모든 성분이 완전 용해될 때까지 혼합하였다. 그 다음, 5.94 g의 LDI(28.0 mmol, -NCO 56.0 mmol)를 첨가하고, 내용물을 70℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양하였다. HFC-245fa를 총 5.21 g의 2 개의 동일한 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 10 분간 혼합하였다. BIS를 총 29.1 ㎎의 3 개의 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 10 분간 혼합하였다. DMDEE((97 ㎕)를 최종 BIS 첨가시 첨가하였다. 그후, 용기를 실온에서 30 분 동안 혼합한 후, 4℃에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 펴발랐다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 약 5 내지 10 분후, 조직은 서로 강하게 붙었다.

실시예 6

DMSO중의 TMP, 크실리톨, CC 및 EP 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 HFC-245fa

크실리톨 및 CC를 2:1 (w/w) 비의 크실리톨:CC로 70℃에서 이들이 균질한 액체 상을 형성할 때까지 혼합하였다. 액체를 냉각시키고, 0.38 g의 크실리톨/CC 혼합물(크실리톨: 1.6 mmol, -OH 8.2 mmol; CC: 0.9 mmol, -OH 0.9 mmol)을 1.14 g의 TMP(8.5 mmol, -OH 25.5 mmol)와 합하고, 7.27 g의 LDI(34.3 mmol, -NCO 68.5 mmol) 및 0.74 g의 DMSO를 작은 유리 가압 용기내에서 60℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양하고, 5.14 g의 HFC-245fa를 첨가하고, 용기를 실온에서 20 분 동안 혼합하였다. 용기를 얼음상에서 10 분 동안 배양하였다. BIS를 총 28.5 ㎎의 3 개의 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 10 분간 혼합하였다. DMDEE(90 ㎕)를 최종 BIS 첨가시 첨가하였다. 그후, 용기를 실온에서 30 분 동안 혼합하고, 4℃에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 펴바르고, 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 수분 이내에 조직은 서로 강하게 접착되었다.

실시예 7

DMSO중의 글리세롤, 크실리톨 및 CC 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 HFC-245fa

0.77 g의 글리세롤 (8.4 mmol, -OH 25.1 mmol), 0.55 g의 크실리톨(3.6 mmol, -OH 18.1 mmol), 0.27 g의 CC(1.9 mmol, -OH 1.9 mmol), 9.60 g의 LDI(45.2 mmol, -NCO 90.5 mmol) 및 1.87 g의 DMSO를 작은 유리 가압 용기내에서 70℃에서 30 분 동안 혼합하였다. 용기를 빙조에서 15 분 동안 배양하고, 5.64 g의 HFC-245fa를 첨가하고, 용기를 얼음상에서 균질해질 때까지 혼합하였다. 그후, 32.9 ㎎의 BIS 및 89 ㎕의 DMDEE를 첨가하였다. 용기를 얼음상에서 1 시간 동안 교반하고, 4℃에서 보관하였다. 아교를 소 근육 조직에 펴발랐다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 수분 이내에 조직은 서로 강하게 접착되었다.

실시예 8

BIS 및 DMDEE를 포함하는 DMSO중의 트리에탄올아민(TEA) 및 CC

1.00 g의 TEA(6.7 mmol, -OH 20.1 mmol), 0.31 g의 CC(2.2 mmol, -OH 2.2 mmol) 및 4.00 g의 DMSO를 70℃에서 20 ㎖ 바이알내에서 단일 상이 될 때까지 혼합하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 그후 4.74 g의 LDI를 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 혼합한 후, 얼음 배쓰로 옮겼다. BIS를 총 15.1 ㎎으로 2 개의 동일한 분액으로 첨가하고, 첨가 사이에 빙조에서 10 분간 혼합하였다. DMDEE(50 ㎕)를 최종 BIS 첨가시 첨가하였다. 배합물을 빙조에서 추가의 10 분 동안 혼합하고, 40 분 동안 실온에서 혼합하였다. 점성 액체를 소 근육 조직에 펴발랐다. 1 분의 배양후, 조직 조각을 함께 압착시켰다. 5 내지 10 분 이내에 조직은 서로 강하게 접착되었다.

실시예 9

DMSO중의 TMP 및 비스(히드록시에틸)디메틸 염화암모늄(BHDMAC) 그리고, BIS 및 DMDEE를 포함하는 펜타플루오로부탄+헵타플루오로펜탄(HFC-365+HFC-227)

0.93 g의 TMP(7.3 mmol) 및 0.36 g의 BHDMAC(2.1 mmol)를 1.27 g의 DMSO에 50℃에서 Teflon^® 나사 뚜껑을 갖는 75 cc 고압 유리 시험관내에서 용해시켰다. 그후, 용액을 실온으로 냉각시키고, BIS의 0.1 g/㎖ DMSO 용액 49.7 ㎕를 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 5.67 g의 LDI 메틸 에스테르(26.75 mmol)를 첨가하고, 이때, 온도는 급격하게 70℃ 내지 80℃로 증가된 후, 감소하였다. 10 분후, 추가의 24.8 ㎕의 BIS 용액을 첨가하였다. 최종 BIS 첨가후 10 분에서, 생성물의 적외선 분광학은 2차 우레탄 NH(3,250 ㎝^-1), NCO 기(2,245-2,255 ㎝^-1), 아미드 I 및 II 밴드(1,714 및 1,533 ㎝^-1) 및 LDI 에스테르(1,741 ㎝^-1)의 특징적인 밴드를 나타냈다. 생성물을 약 7℃로 빙조에서 냉각시킨 후, 4.45 g의 93:7의 HFC-365 및 HFC-227의 혼합물을 첨가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 단일의 상이 될 때까지 자기적으로 교반시켰다. 그 다음, 82.8 ㎕의 DMDEE를 교반하면서 첨가하였다. 마지막으로, 황산 및 DMSO의 128 ㎕의 0.216 cc/3.79 cc 용액을 첨가하여 접착제를 형성하였다.

0.5335 g의 접착제를 10.7327 g의 탈이온수중의 0.1446 g의 KOH의 10.1 ㎕의 용액과 합하여 접착제를 경화시켰다. 경화 시간을 측정하였으며, 37 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 10

1.0095 g의 접착제를 5.0878 g의 탈이온수중의 0.2048 g의 KOH의 용액 19.1 ㎕와 혼합하여 접착제를 경화시킨 것을 제외하고, 실시예 9를 반복하였다. 경화 시간을 측정하였으며, 13 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 11

0.999 g의 접착제를 3.8263 g의 탈이온수중의 0.2057 g의 KOH의 용액 18.9 ㎕와 혼합하여 접착제를 경화시킨 것을 제외하고, 실시예 9를 반복하였다. 경화 시간을 측정하였으며, 7 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 12

1.099 g의 접착제를 3.8263 g의 탈이온수중의 0.2057 g의 KOH의 용액 38.1 ㎕와 혼합하여 접착제를 경화시킨 것을 제외하고, 실시예 9를 반복하였다. 경화 시간을 측정하였으며, 1.5 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 13

1.0968 g의 접착제를 10.7327 g의 탈이온수중의 0.1446 g의 KOH의 용액 41.5 ㎕와 혼합하여 접착제를 경화시킨 것을 제외하고, 실시예 9를 반복하였다.경화 시간을 측정하였으며, 4 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 14

0.9979 g의 접착제를 6.9065 g의 탈이온수중의 0.0463 g의 KOH의 용액 37.7 ㎕와 혼합하여 접착제를 경화시킨 것을 제외하고, 실시예 9를 반복하였다. 경화 시간을 측정하였으며, 7 분인 것으로 밝혀졌다.

실시예 15

옆구리살 스테이크 샘플을 식료품점에서 입수하고, 12.5 ㎝의 둥근 샘플을 다용도 칼로 잘랐다. 샘플의 중심에 3 ㎝ 슬릿을 다용도 칼 또는 메스로 절단하였다. 프롤렌 폴리프로필렌 메쉬(에티콘, 인코포레이티드) 3 ㎝×5 ㎝ 샘플을 슬릿 위에 두었다(길이 5 ㎝가 슬릿에 평행하도록 함).

이때, 실시예 9로부터의 약 2 g의 접착제를 플라스틱 평량 보트로 평량한 후, 0.2057 g의 KOH/3.8263 g의 탈이온수 용액의 양은 19 ㎕/g의 접착제에 해당한다. 혼합물을 15 초 동안 교반한 후, 스파츌라를 사용하여 메쉬의 가장자리 주위에 발랐다. 30 분후, 아교, 메쉬 및 스테이크 사이의 접합 강도를 하기와 같이 테스트하였다.

접합 강도는 200 lb 용량의 디지탈 힘 측정기가 장착된 Mark-10 ESM 모터가 장착된 테스트 스탠드를 특징으로 하는 테스트 장치를 사용하여 측정하였다. 힘 애플리케이터(직경이 약 2 인치로 측정된 둥근 고무 반구체)를 통하여 가한 하향 힘을 측정할 수 있도록 하는 방식으로 힘 측정기를 테스트 스탠드의 가동 상부 하우징에 부착시켰다. 테스트 장치의 개략도를 도 1에 도시한다.

스테이크/메쉬/아교 집합체를 테스트 스탠드의 바닥 판에 고정시킨 원형 스탠드에서 메쉬쪽이 아래로 가도록 두었다. 원형 스탠드에는 중심 부분이 힘 애플리케이터에 의하여 자유롭게 아래쪽으로 편향되도록 하면서, 스테이크 조각의 모서리 주위에서 6 개의 고정점이 제공된다. 1 이상의 접착제가 부착된 부위가 스테이크 조직으로부터 해제될 때까지 힘 애플리케이터를 2 in/분의 속도로 하향 이동시켰다. 이 지점에 가해진 힘을 측정 및 기록하였다. 이 실험의 경우, 25 N의 힘이 접착제 접합을 파열시킴으로써 스테이크로부터 메쉬를 분리하였다.

실시예 16

프롤렌 폴리프로필렌 메쉬 대신에 바드, 인코포레이티드로부터의 소프트 메쉬를 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하였다. 메쉬를 스테이크로부터 접착제 접합 파열에 의하여 분리시키는데 30 N의 힘이 소요되었다.

실시예 17

메쉬의 4 개의 모서리에만 접착제를 적용한 것을 제외하고 실시예 16의 절차를 반복하였다. 메쉬를 스테이크로부터 접착제 접합 파열에 의하여 분리시키는데 35 N의 힘이 소요되었다.

이상, 본 발명의 다수의 실시태양가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 각종 변형예는 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나는 일 없이 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 기타의 실시태양도 하기의 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.

Claims

(a) 리신 디이소시아네이트, 리신 디이소시아네이트 알킬 에스테르, 리신 트리이소시아네이트 및 리신 트리이소시아네이트 알킬 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는, 평균 작용가가 2 이상인 이소시아네이트 성분;
(b) 평균 작용가가 2.1보다 큰 활성 수소 성분; 및
(c) 암모니에이트, 할라이드, 포스포네이트 및 카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는, 평균 히드록실 또는 아미노 작용가 또는 이들의 조합이 1 이상인 이온성 염 성분
의 반응 생성물을 포함하는 생물학적 조직에 적용하는 접착제로서,
상기 반응 생성물은 수분 경화성 및 생분해성인 이소시아네이트-작용성 이온성 염인 접착제.
삭제
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 히드록실-작용성 성분을 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 각각의 활성 수소 성분의 당량이 100 미만인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분이 1차 히드록실 기, 1차 아민 기 및 이들의 조합을 갖는 성분으로 이루어지는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 글리세롤, 디글리세롤, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 에톡실화 펜타에리트리톨, 크실리톨, 아라비톨, 푸시톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨, 이들의 에스테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 디메틸올 프로피온산, 디메틸올 부티르산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 트리메틸올 프로판을 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 히드록시알킬 아민을 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분은 디-, 트리- 또는 테트라-알킬렌 글리콜 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 활성 수소 성분이 당류, 올리고당류, 다당류, 이들의 에스테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 접착제.
삭제
제1항에 있어서, 접착제는 촉매, 용매, 비휘발성 희석제 또는 휘발성 희석제를 단독으로 또는 조합으로 더 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 접착제는
(A) (a) 리신 디이소시아네이트, 리신 디이소시아네이트 알킬 에스테르, 리신 트리이소시아네이트 및 리신 트리이소시아네이트 알킬 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는, 평균 작용가가 2 이상인 이소시아네이트 성분;
(b) 평균 작용가가 2.1보다 큰 히드록실-작용성 성분; 및
(c) 평균 히드록실 또는 아미노 작용가 또는 이들의 조합이 1 이상인 이온성 염 성분
의 반응 생성물;
(B) 용매, 비-휘발성 희석제 또는 이들의 조합; 및
(C) 히드로플루오로알칸, 퍼플루오로알칸 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 휘발성 희석제
를 포함하는 것인 접착제.
삭제
제1항에 있어서, 조직은 연조직을 포함하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 접착제를 생물학적 조직에 적용하기 이전에 알칼리 수용액과 배합하여 사용하는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 중합체 메쉬 또는 필름을 생물학적 조직에 접착시키는 것인 접착제.
제1항에 있어서, 중합체 메쉬 또는 필름을 파열 부근에서의 연조직에 접착시켜 연조직 파열을 수복시키는 것인 접착제.
(a) 중합체 메쉬 또는 필름 및 (b) 제1항 또는 제14항의 수분 경화성 및 생분해성 접착제를 포함하는 키트.
(a) 중합체 메쉬 또는 필름 및 (b) 중합체 메쉬 또는 필름 표면 상에 또는 내에 제공된 제1항 또는 제14항의 수분 경화성 및 생분해성 접착제를 포함하는 물품.