JP5503973B2 - 治療薬としてのクロモン類 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、−H、−OH、−CH3、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH3、−SCH3、−OR、−SR、−NH2、−NRH、−NR2、−NR3 +X-、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、前記ヘキソース又はペントースは炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、前記ヘキソース又はペントースは、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、これらに限定されないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートなどを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]によって示される。これまでに天然源から単離された183種類のクロモンしかない(The Combined Chemical Dictionary,Chapman & Hall/CRC,第5版:2001年6月)。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、−H、−OH、−CH3、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH3、−SCH3、−OR、−SR、−NH2、−NRH、−NR2、−NR3 +X-、エステルであって、これらに限定されないが、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルを含む群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、前記ヘキソース又はペントースは炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、前記ヘキソース又はペントースは、これらに限定されないが、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体を含む群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、これらに限定されないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]によって示される化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
本発明の別の態様において、クロモンはアロエシン及び/又はアロエシノールから選ばれる。それらの構造を以下に図示する。
特に明記しない限り、本明細書中で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野の専門家によって通常理解されている意味を有する。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、−H、−OH、−CH3、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH3、−SCH3、−OR、−SR、−NH2、−NRH、−NR2、−NR3 +X-、エステルであって、これらに限定されないが、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルを含む群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、前記ヘキソース又はペントースは炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、前記ヘキソース又はペントースは、これらに限定されないが、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体を含む群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、これらに限定されないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]、及び製薬学的に許容し得る担体によって示される。
“製薬学的に又は治療上有効な用量又は量”とは、所望の生物学的結果を誘導するのに十分な用量レベルのことである。その結果とは、徴候、症状又は疾患の原因の緩和、又は所望される生体系の何らかその他の変化であろう。正確な用量は、各種の要因、例えばこれらに限定されないが、患者の年齢及び大きさ、疾患及び実行される処置に応じて変動することになろう。
本発明は、哺乳動物におけるメタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性によって媒介される疾患及び状態の予防及び治療法を含む。該方法は、それを必要とする対象に一つ又は複数のクロモンを含む有効量の医薬組成物又は栄養薬組成物を投与することを含む。クロモン又はクロモンの混合物は、これに限定されないが、合成、天然、又はそのいずれかの組合せを含む単一源又は複数源から単離できる。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、−H、−OH、−CH3、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH3、−SCH3、−OR、−SR、−NH2、−NRH、−NR2、−NR3 +X-、エステルであって、これらに限定されないが、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルを含む群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、前記ヘキソース又はペントースは炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、前記ヘキソース又はペントースは、これらに限定されないが、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体を含む群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、これらに限定されないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]によって示される化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
実施例1.乾燥植物からの有機及び水性抽出物の製造
乾燥植物材料を2mm以下の粒径に粉砕し、その一部の20gをASE 300 自動抽出器を用いて100mlのメタノール:ジクロロメタン(1:1)で3回抽出した。有機抽出物(OE)は回転蒸発及びスピード−バキューム乾燥を用いて溶媒を除去することによって得た。各植物抽出物を秤量し(約75mg)、1.5mlのDMSO中に溶解して50mg/mlの濃度の溶液を製造した。
マウス胎仔細胞系の3T3−L1(American Type Culture Collection、バージニア州マナッサス)は、前脂肪細胞から脂肪細胞状態に分化できる3T3スイスアルビノ系の亜株である。これらの前脂肪細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Mediatech,Inc.,バージニア州ハーンドン)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。
分化プロトコルを確立するために、3T3−L1細胞を96ウェルプレートに蒔き、一晩培養して集密(コンフルエント)にした。集密細胞を集密後2日間分化誘導した。誘導は、0.5mMのイソブチルメチルキサンチン、1.0μMのデキサメタゾン及び1.7μMのインスリン(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)を培地中に補給して実施した。第7日目に脂肪細胞を対照化合物又は植物抽出物で24時間処理した。すべての対照及び植物抽出物はDMSO中に可溶化し、培地に総体積の1%で加えた。アディポネクチン量を測定するために細胞培地を回収し、酵素免疫測定法(ELISA)により製造業者のプロトコル(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)に従ってアッセイした。アッセイ感度は31.25〜2000pg/mLの範囲であった。陽性対照は0.01〜300μMの範囲で試験した(図1)。アディポネクチン量の最大の倍増率は、インドメタシン及びトログリタゾンとも1μMで観察され、アディポネクチン量がそれぞれ1.6及び1.7倍増加した。
植物抽出物のライブラリーを実施例3に記載のアディポネクチンELISAアッセイを用いてスクリーニングした。実施例1に記載のようにして単離された有機抽出物を、対照としてインドメタシン及びトログリタゾンを用いて三重にスクリーニングした。2059の粗抽出物から、その14.9%(139抽出物)が対照レベルより高いアディポネクチン産生を誘導した。これらの陽性抽出物のうち、37抽出物(全体の1.8%)はトログリタゾン対照の最低濃度(3μM)より活性であった。これらの37の粗抽出物を系列希釈(連続希釈)を用いて再試験した。アロエ・フェロックスの葉の滲出物からの有機抽出物P0017−OEがアディポネクチン誘導の良好な用量反応曲線を示したので(図2)、これを選択して更に評価した。
P0017−OEをバイオアッセイ誘導(bioassay-guided)活性化合物分画のために選んだ。P0017−OE(400mg)をプレパック順相フラッシュカラム(内径2cm×8.2cm、シリカゲル10g)に装填した。該カラムを、Hitachiハイスループット精製(HTP)システムを用い、(A)50:50のEtOAc:ヘキサン及び(B)メタノールの勾配移動相(30分で100%のAから100%のBへ)により流速5mL/分で溶離した。分離は広帯域波長UV検出器でモニターし、フラクションは、Gilsonフラクションコレクターを用い、96深型ウェルプレートに1.9mL/ウェルで採集した。類似のUV吸収及びリテンションタイムを有するフラクションを統合して8つのサブフラクションにし、低真空及び遠心下で乾燥させ、P0017−OE−NP−F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7及びF8と名付けた(図3)。DMSOを用いて各サブフラクションを溶解し(50μg/μl)、一部分(2μl)を取ってアディポネクチンアッセイに供した。P0017−OE−NP−F3が8つのサブフラクションの中で最も活性なフラクションである。
P0017−OE−NP−F3はアディポネクチンアッセイで最も活性なサブフラクションであることが分かったので、LC−MS/PDAを利用して、HTP分画から得られた各P0017−OE−NP−サブフラクションを分析し、P0017−OE−NP−F3における独自化合物のピークを見つけるために相互に比較した。P0017−OE−NP−F3中、分子量394(アロエシン)及び396(アロエシノール)を有する最も可能性ある活性化合物が、分子量及び文献調査に基づいて仮定された。
アロエ・フェロックスの葉の滲出物(P0017)(200g)をメタノールで抽出した(3回)。合わせたメタノール溶液を低真空下で蒸発させ、メタノール抽出物を得た。P0017からのメタノール抽出物(5g)を実施例6のP0017−OE−NP−F3で記載した方法を用いて分画した。活性フラクション(実施例6のP0017−OE−NP−F3フラクションに相当)(150mg)をPhenomenex Luna C18カラム(250×30mm 10μ)に装填し、Hitachiハイスループット精製(HTP)システムで、(A)水及び(B)メタノールの勾配移動相(40分で90%のAから100%のBへ)により流速5mL/分で溶離し、次いで100%メタノールで10分間洗浄した。分離は広帯域波長UV検出器でモニターし、フラクションは、Gilsonフラクションコレクターを用い、試験管に採集した。4回のC18カラム操作から10の主要化合物ピークを手で集めた。10のフラクションを乾燥させ、再結晶によって精製して、P0017−AC1、P0017−AC2、P0017−AC3、P0017−AC4、P0017−AC5、P0017−AC6、P0017−AC7、P0017−AC8、P0017−AC9及びP0017−AC10と名付けた(図4)。P0017−AC1及びP0017−AC2がアディポネクチンアッセイで活性を示し、それぞれアロエシン及びアロエシノールと同定された。残りの8化合物は非活性又は低活性である。
アロエシン(UP394):収率、P0017−OE−NP−F3から2.4%(純度>98%、HPLC);UV(最大):248.4、及び295.9nm;MS(ESI、陰イオン検出):m/z 393(M−1、100%)。サンプルにアロエシン標準を加えた(spike)ところ、HPLCクロマトグラムで同じリテンションタイムを示した(図5)。
アロエシン(UP394)は、アロエ・フェロックスの全葉抽出物から抽出され、分取クロマトグラフィーカラムによって単離された後、さらに再結晶によって精製された。これについては米国特許第6,451,357号、発明の名称“アロエシンの精製法(Method of Purification of Aloesin)”に記載されており、前記特許は引用によってその全文を本明細書に援用する。手短に言うと、乾燥抽出物をアロエ・フェロックスの全葉(予め熱水中に溶解し、ろ過して不溶性粒子を除去してある)から得た。次に、該抽出物をCG−161樹脂が充填されている逆相カラムに装填し、カラムをDI水で洗浄後、アロエシン(UP394)を20〜30%メタノールでカラムから溶離した。20〜30%メタノール溶離液を合わせて蒸発させた。固体をアルコール/水溶媒中で純度>90%に達するまで再結晶させた。下記のHPLC法によればアントラキノンによる汚染もなかった(アロインA及びBの含有量100ppm以下)。
二つの純粋なクロモン、UP394(アロエシン)及びUP396(アロエシノール)を、実施例3に記載のように30μMで脂肪細胞のアディポネクチン産生の増加について試験した。アロエシン及びアロエシノールは、脂肪細胞によるアディポネクチン産生にそれぞれ2及び3.2倍の増加を示した(図7)。
この独自の組成物(N931)は、アロエ・フェロックスの葉の滲出物から単離された純粋なクロモンアロエシン(UP394)と、アロエ・ベラから製造された全葉ゲル粉末とを組み合わせることによって製造された。この2種のアロエ由来の標準化クロモン組成物は、1.4%以上のクロモン、すなわちアロエシン(UP394)を含有していた。アロエシン(UP394)は、アロエ・フェロックスの全葉滲出物から抽出され、分取クロマトグラフィーカラムによって単離された後、さらに再結晶によって精製された。これについては実施例9に示された通りであり、さらに米国特許第6,451,357号、発明の名称“アロエシンの精製法(Method of Purification of Aloesin)”に記載の通りである。前記特許は引用によってその全文を本明細書に援用する。この独自の標準化クロモン組成物をN931とした。
クロモン抽出物の治療効果の可能性を評価するために高脂肪食誘導動物モデルを開発し使用した。C57BL/6Jは、代謝異常、耐糖能障害の病態生理学及び新規治療薬の開発に関する研究に使用できる臨床的に関連する動物モデルである(Ahrenら(2004)Diabetes 53(Supplement 3):S215−S219;Laaksoら(2004)Diabetes Care 27:2253−2259;Kahnら(2004)Diabetes 53:3274−3285;Scheurinkら(1998)European J Endo.139:461−467;Yuanら(2002)Diabetes 51:1851−1858;Reitmanら(2005)Endocrinology 145:3258−3264;Vlassaraら(2005)Diabetes 54:2314−2319;Cawthorneら(2002)Molecular and Cellular Proteomics 1:509−516)。モデル誘導の方法論は最初にSurwitらが1988年に報告した(Diabetes 37:1163−1167)。手短に言うと、耐糖能障害及び代謝異常様の症状は、C57BL/6Jマウスに高脂肪食を8週間与えるとうまく負わせることができた。雄のC57BL/6JマウスはJackson Laboratories(メーン州バーハーバー)から6週齢で購入した。1週間の馴化期間後、動物をグループ分けし(n=5又は6)、高脂肪(45%kcal)の齧歯類用ペレット(Research Diets,Inc.,ニュージャージー州ニューブランズウィック)及び水を随意に12週間与えた。ただしグルコース耐性試験及びインスリン耐性試験の時は別で、このときは3時間絶食させた。動物は温度管理室(22.2℃)にて12時間の明暗サイクルで飼育された。血中のグルコース、コレステロール、及びトリグリセリドを前述のように12週間毎週モニターした。体重測定も12週間の間、週1回行った。
腹腔内グルコース耐性試験は、実施例12に記載のC57BL/6Jマウスを用い、GW1929(5mg/kg)、UP394(100mg/kg)、UP396(100mg/kg)及びビヒクルの腹腔内投与による処置の18日目に2g/kgの用量で実施した。動物を3時間絶食させた後、グルコースを投与した。血糖値は、0、30、60、90、及び120分の時点で測定した。データは平均±SD、n=6である。GW1929及びUP396では、ビヒクルと比較すると顕著なグルコース利用が60、90及び120分時点で観察された。P<0.05。GW1929、UP394及びUP396のP値は、ビヒクルと比較した場合、それぞれT0で0.00、0.87及び0.43;T30で0.07、0.16及び0.23であった。UP394のP値は、ビヒクルと比較した場合、T60で0.15;T90で0.10及びT120で0.17であった(図8A)。
経口投与のUP394(100mg/kg)及びUP396(100mg/kg)のインスリン抵抗性に及ぼす効果を、化合物UP394及びUP396で処置された動物でさらに示した。これらの動物におけるインスリン濃度は著しく低下した。血漿中インスリン濃度はインスリン用ELISAキット(Crystal Chem−イリノイ州シカゴ)で測定した。動物は、8週間の高脂肪食後、GW1929、UP394及びUP396、そしてビヒクルで2週間処置された(図9)。血液は尾静脈から採取し、遠沈して血漿を得た。血漿中インスリン濃度の顕著な低下は、ビヒクル群と比較した場合、GW1929、UP394及びUP396の処置群で14日目に観察された。P<0.05。
GW1929(5mg/kg)、N931(375mg/kg)及びビヒクルで処置された雄のdb/dbマウス(各群8匹)の空腹時血糖値を毎週測定した。動物には絶食時以外、T2018齧歯類用食餌を随意に与えた。測定は動物を一晩絶食させた後に行われた。図10に示されているように、ビヒクル処置マウスの血糖値は10週間の処置中、時間経過と共に増加した。参照化合物のGW1929は、予想通り血糖値をベースライン濃度に維持できた。GW1929と同様、N931も処置第5週から血糖値を実質的に低下させた。空腹時血糖値は、ビヒクルと比べた場合、N931では、第6、7、9及び10週で著しく低かった。P<0.05。処置第10週の時点で、N931で処置された群では血糖値の46%の低下が観察された。
db/dbマウスで10週間の処置後、経口グルコース耐性試験を3g/kgの用量で実施した。動物には絶食時以外、T2018齧歯類用食餌を随意に与えた。動物を一晩絶食させた後、グルコースを負荷した。マウス(各群8匹)をGW1929(5mg/kg)、N931(375mg/kg)及びビヒクルで10週間処置した。血糖値は、グルコース負荷後0、30、60、90、及び120分時点で測定した。GW1929又はN931のいずれかで処置されたマウスには、ビヒクルと比べた場合、循環からの顕著なグルコースクリアランスが0及び120分時点で観察された。P<0.05(図11A)。この結果は、N931が耐糖能を増大させる能力を有し、従ってdb/dbマウスのインスリン感受性を改良することを示している。
GW1929(5mg/kg)、N931(375mg/kg)及びビヒクルで処置された雄のdb/dbマウスの毎週の空腹時トリグリセリド値を10週間取った。動物には絶食時以外、T2018齧歯類用食餌を随意に与えた。測定は動物を一晩絶食させた後に行った。示されている値は、ビヒクルに対する%トリグリセリド値である。n=8。10週間の処置後、ビヒクルと比較した場合、GW1929及びN931で処置された動物にトリグリセリド値の顕著な低下が見られた。P<0.05(図12)。
この独自組成物(UP780)は、アロエ・フェロックスの葉の滲出物から単離された純クロモンアロエシン(UP394)とアロエ・ベラから製造された葉ゲル粉末とを組み合わせることによって製造された。この2種のアロエから製造された標準化クロモン組成物は2%以上のクロモン、すなわちアロエシン(UP394)を含有し、総アントラキノン類は50ppm未満であった。クロモンのアロエシン(UP394)は、アロエ・フェロックスの全葉滲出物から抽出され、分取クロマトグラフィーカラムによって単離された後、さらに再結晶によって精製された。これについては実施例9に示され、米国特許第6,451,357号、発明の名称“アロエシンの精製法(Method of Purification of Aloesin)”にも記載されている通りである。前記特許は引用によってその全文を本明細書に援用する。この独自の標準化クロモン組成物をUP780とした。
実施例12に記載のように、雄のC57BL/6JマウスをJackson Laboratories(メーン州バーハーバー)から6週齢で購入した。1週間の馴化期間後、動物を6群に分け(n=7)、高脂肪(45%kcal)の齧歯類用ペレット(Research Diets,Inc.,ニュージャージー州ニューブランズウィック)及び水を随意に与えた。ただしグルコース耐性試験及びインスリン耐性試験の時は別で、このときは3時間絶食させた。動物は温度管理室(22.2℃)にて12時間の明暗サイクルで飼育された。
マウスを7つの処置群に分け、各群あたり3匹の動物を組織採取用に選んだ。10週間の処置後、マウスをCO2ガスで麻酔し、安楽死の5分以内に肝臓、体壁筋、及び脂肪を採取した。組織は5mm未満の塊に切断し、組織採取中はRNALater溶液(Ambion)に浸けて保存し、その後長期保存のために−80℃の冷蔵庫に移した。RNA単離のため、マウス組織を解凍し、RNALater保存溶液から取り出した。RNEasy全RNA単離キットを肝臓の全RNA抽出用に、RNEasy線維組織キット(Qiagen)を筋肉の全RNA抽出用に使用した。組織は、ガラス製Dunceホモジネーターを用い、RNEasyキットに付いているグアニジンチオシアネート及びβ−メルカプトエタノール含有RLT溶液中でホモジナイズした。抽出されたRNAは260/280nmの波長におけるUV吸収によって定量した。RNAの品質は、変性グリオキサールアガロースゲル(1%)電気泳動を用いて28S及び18S rRNAバンドの完全性と、ゲノムDNAの不在について判定した。ゲノムDNAがゲルから観察された場合、その特定のRNAサンプルについてRNEasyキットを用いて第二回目の抽出を実施した。
マウス組織から抽出された全RNAは通常、マイクロアレイ実験に必要とされるものより過剰であった。そこで、マイクロアレイに使用された同じ全RNAサンプルを、QPCRによるマイクロアレイ結果の検証(通常数ヶ月後に実施される)のために取っておいた。全RNAは日常的に−80℃の冷蔵庫で保管され、長期保管後も劣化は全く観察されなかった。全RNAからのcDNA合成の逆転写反応のために、我々は改変逆転写酵素、Superscript IIIを、InvitrogenからSuperscript III用の試薬として供給されている緩衝液、ヌクレオチド、オリゴ(dT)7プライマー、及びRNAse−free DNAseIと共に使用した。各反応について、5μgの全RNAを50μlの反応体積中で使用した。ファーストストランドcDNAを水で2.5倍の体積に希釈し、50μlのQPCR反応あたり2μlのcDNAを使用した。各遺伝子のためのTaqMan Gene Expression AssayのABIプライマーとプローブセットは、使用前にDNA配列分析によって確認した。すべてのプローブはFAM色素標識MGBプローブであった。ABIの2X TaqMan Universal PCR Master MixをQPCR反応に使用した。サーマルサイクリング及び検出は、ABI 7700 Sequence Detectorによって実施し、装置制御及びQPCRデータ取得はABI SDSソフトウェアによって行った。ΔΔDtの相対定量法を使用し、各QPCRの96ウェルプレートは対照cDNA(LC)及びハウスキーピング遺伝子GAPDHのコントロールプライマーとプローブのセットを含有していた。
目的を持って繁殖されたCD−1マウスは、USDA(米国農務省)認可の実験動物供給業者Charles River Laboratories,Inc.(マサチューセッツ州ウィルミントン)から購入した。動物は、到着後1週間順応させ、8週齢で研究に使用した。動物は温度管理室(22.2℃)にて12時間の明暗サイクルで飼育され、飼料及び水は随意に与えられた。
[請求項1] 脂肪細胞からのアディポネクチン産生を増大させる方法であって、それを必要とする対象に有効量のクロモン又はクロモンの混合物{前記クロモン又はクロモンの混合物は、下記構造:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれる}、及び
製薬学的に許容しうる担体を投与することを含む方法。
[請求項2] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
[請求項3] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項1に記載の方法。
[請求項4] 前記クロモンが、植物の部分から単離される又は合成法によって得られる、請求項1に記載の方法。
[請求項5] 前記植物が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckia)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
[請求項6] 前記植物が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckia frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
[請求項7] 前記植物の部分が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽(young shoots)、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
[請求項8] クロモン組成物が0.01%〜100%のクロモンを含む、請求項1に記載の方法。
[請求項9] 組成物が0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項1に記載の方法。
[請求項10] 投与経路が、適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
[請求項11] 高脂肪食が誘導する、脂肪酸生合成、脂肪酸のミトコンドリアβ酸化、ステロイド生合成、糖新生、脂肪輸送、PPARα/RXRα肝シグナル伝達及び異物代謝の遺伝子発現の変化を正常化するための方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に有効量のクロモン又はクロモンの混合物を含む組成物を投与することを含む方法。
[請求項12] 前記クロモン又はクロモンの混合物が、下記構造:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれ、及び製薬学的に許容しうる担体、請求項11に記載の方法。
[請求項13] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
[請求項14] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項11に記載の方法。
[請求項15] 前記クロモンが、植物の部分から単離される又は合成法によって得られる、請求項11に記載の方法。
[請求項16] 前記植物が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckia)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
[請求項17] 前記植物が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckia frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
[請求項18] 前記植物の部分が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
[請求項19] クロモン組成物が0.01%〜100%のクロモンを含む、請求項11に記載の方法。
[請求項20] 組成物が0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項11に記載の方法。
[請求項21] 投与経路が、適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる、請求項11に記載の方法。
[請求項22] インスリン抵抗性、耐糖能異常、高血糖、メタボリックシンドローム、脂質異常症、及び高トリグリセリド血症の予防及び治療法であって、前記方法は、それを必要とする対象に有効量のクロモン又はクロモンの混合物を含む組成物を投与することを含む方法。
[請求項23] 前記クロモン又はクロモンの混合物が、下記構造:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれ、及び製薬学的に許容しうる担体、請求項22に記載の方法。
[請求項24] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
[請求項25] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項22に記載の方法。
[請求項26] 前記クロモンが、植物の部分から単離される又は合成法によって得られる、請求項22に記載の方法。
[請求項27] 前記植物が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckia)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項26に記載の方法。
[請求項28] 前記植物が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckia frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項26に記載の方法。
[請求項29] 前記植物の部分が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる、請求項26に記載の方法。
[請求項30] クロモン組成物が0.01%〜100%のクロモンを含む、請求項22に記載の方法。
[請求項31] 組成物が0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項22に記載の方法。
[請求項32] 投与経路が、適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる、請求項22に記載の方法。
[請求項33] 組成物であって、
a.90〜99%(重量%)のアロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末;及び
b.1〜10%(重量%)の一つ又は複数のクロモンの混合物
を混合することによって形成され、前記クロモンの混合物は実質的に純粋であり、前記クロモンの混合物は本質的にアントラキノン類を含まない組成物。
[請求項34] 前記アロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末がアロエ・バルバデンシス又はアロエ・ベラから単離され、前記クロモンの混合物がアロエ・フェロックスから単離される、請求項33に記載の組成物。
[請求項35] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
R 1 、R 2 、及びR 3 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれ、及び製薬学的に許容しうる担体、請求項33に記載の組成物。
[請求項36] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項35に記載の組成物。
[請求項37] 組成物であって、
a.95〜99%(重量%)のアロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末;及び
b.1〜5%(重量%)の一つ又は複数のクロモンの混合物
を混合することによって形成され、前記クロモンの混合物は実質的に純粋であり、前記クロモンの混合物は本質的にアントラキノン類を含まない組成物。
[請求項38] 前記アロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末がアロエ・バルバデンシス又はアロエ・ベラから単離され、前記クロモンの混合物がアロエ・フェロックスから単離される、請求項37に記載の組成物。
[請求項39] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
R 1 、R 2 、及びR 3 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれ、及び製薬学的に許容しうる担体、請求項37に記載の組成物。
[請求項40] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項39に記載の組成物。
[請求項41] 組成物であって、
a.98〜99%(重量%)のアロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末;及び
b.1〜2%(重量%)の一つ又は複数のクロモンの混合物
を混合することによって形成され、前記クロモンの混合物は実質的に純粋であり、前記クロモンの混合物は本質的にアントラキノン類を含まない組成物。
[請求項42] 前記アロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末がアロエ・バルバデンシス又はアロエ・ベラから単離され、前記クロモンの混合物がアロエ・フェロックスから単離される、請求項41に記載の組成物。
[請求項43] 前記クロモン又は前記クロモンの混合物が、下記一般構造:
R 1 、R 2 、及びR 3 は、−H、−OH、−CH 3 、−SH、アルキル、アルケニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、−OCH 3 、−SCH 3 、−OR、−SR、−NH 2 、−NRH、−NR 2 、−NR 3 + X − 、エステルであって、ガレート、アセテート、シンナモイル及びヒドロキシル−シンナモイルエステル、トリヒドロキシベンゾイルエステル及びカフェオイルエステルからなる群から選ばれるエステル;及びヘキソース又はペントースであって、炭素、窒素、硫黄又は酸素によってクロモンに連結され、アルドペントース類、メチルアルドペントース、アルドヘキソース類、ケトヘキソース及びそれらの化学誘導体からなる群から選ばれるヘキソース又はペントースからなり、二量体、三量体及びその他の重合クロモンが含まれる群から、独立して選ばれ;
前記アルキル及び/又はアルケニル基は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分枝鎖で、異なる位置にある、二重結合、及び−OH、=O及び−ORからなる群から選ばれる置換基を有し及び/又は有さず;
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートを含む製薬学的に許容しうる対イオンの群から選ばれ;そして
Rは、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基である]を有する化合物の群から選ばれ、及び製薬学的に許容しうる担体、請求項41に記載の組成物。
[請求項44] 前記クロモンがアロエシン又はアロエシノールから選ばれる、請求項43に記載の組成物。
[請求項45] アロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末と、1〜10%(重量%)の一つ又は複数のクロモンとを含む組成物であって、前記組成物は本質的にアントラキノン類を含まず、前記アロエゲルはアロエ・バルバデンシス又はアロエ・ベラから選ばれる植物から単離され、そして前記一つ又は複数のクロモンはアロエ・フェロックスから単離される組成物。
[請求項46] アロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末と、一つ又は複数のクロモンの混合物とを含む組成物の製造法であって、前記製造法は、
a.一つ又は複数のクロモンの混合物を含む組成物を準備し、ここで、前記一つ又は複数のクロモンの組成物は実質的に純粋であり、本質的にアントラキノン類を含まず;そして
b.ステップa)の前記組成物とアロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末とを、1〜10%(重量%)の前記クロモンの混合物及び90〜99%(重量%)のアロエゲル粉末又はアロエ全葉ゲル粉末の比率で組み合わせる
ことを含む方法。
Claims (44)
- 前糖尿病性の高血糖、脂質異常症及び/又は高トリグリセリド血症を治療するための医薬組成物であって、有効量の、アロエシン又はアロエシノールとそれと組み合わされたアロエゲルとを含む組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールが、天然源から単離される又は合成法によって得られる、請求項1に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckea)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項2に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckea frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記天然源が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる植物部分である、請求項2に記載の組成物。
- 0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 1.4%(重量)以上の前記アロエシン又はアロエシノールを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前糖尿病対象において、健康的な血糖値を促進又は維持するための、血糖代謝を支えるための、及び/又は高い血糖値を低下させるための医薬組成物であって、有効量の、アロエシン又はアロエシノールとそれと組み合わされたアロエゲルとを含む組成物。
- 1.4%(重量)以上の前記アロエシン又はアロエシノールを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールが、天然源から単離される又は合成法によって得られる、請求項9又は10に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckea)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckea frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 前記天然源が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる植物部分である、請求項11に記載の組成物。
- 0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項9〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、請求項9〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前糖尿病対象において、高い血糖値を低下させるための、空腹時血糖値を低下させるための、及び/又は耐糖能を改良するための医薬組成物であって、有効量の、アロエシン又はアロエシノールとそれと組み合わされたアロエゲルとを含む組成物。
- 1.4%(重量)以上の前記アロエシン又はアロエシノールを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールが、天然源から単離される又は合成法によって得られる、請求項17又は18に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckea)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項19に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckea frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項20に記載の組成物。
- 前記天然源が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる植物部分である、請求項19に記載の組成物。
- 0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項17〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、請求項17〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前糖尿病対象において、健康的なインスリン濃度を制御するための、インスリン抵抗性のリスクを低下させるための、及び/又はインスリン感受性を改良するための医薬組成物であって、有効量の、アロエシン又はアロエシノールとそれと組み合わされたアロエゲルとを含む組成物。
- 1.4%(重量)以上の前記アロエシン又はアロエシノールを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールが、天然源から単離される又は合成法によって得られる、請求項25又は25に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア(Acacia)、アディナ(Adina)、アロエ(Aloe)、アルテルナリア(Alternaria)、アムーラ(Amoora)、アンチデスマ(Antidesma)、アルテミシア(Artemisia)、バエッキア(Baeckea)、カッシア(Cassia)、クルセア(Clusea)、シニジウム(Cnidium)、コンボルブルス(Convolvulus)、エピメジウム(Epimedium)、エリオセマ(Eriosema)、エリオステモン(Eriostemon)、ユーゲニア(Eugenia)、ガルシニア(Garcinia)、ハイペリカム(Hypericum)、リンデンベルジア(Lindenbergia)、パンクラチウム(Pancratium)、ペニシリウム(Penicillium)、ポリゴナム(Polygonum)、プタエロキシロン(Ptaeroxylon)、レウム(Rheum)、ソフォラ(Sophora)、ステファニティス(Stephanitis)、シジジウム(Syzygium)、タラロミセス(Talaromyces)及びゾナリア(Zonaria)の属からなる群から選ばれる、請求項27に記載の組成物。
- 前記天然源が、アカシア・カテチュー(Acacia catechu)、アカシア・コンシンナ(Acacia concinna)、アロエ・アルボレセンス(Aloe arborescens)、アロエ・クレムノフィラ(Aloe cremnophila)、アロエ・フェロックス(Aloe ferox)、アロエ・サポナリア(Aloe saponaria)、アロエ・ベラ変種シネンシス(Aloe vera var. chinensis)、アロエ・ベラ(Aloe vera)、アロエ・バルバデンシス(Aloe barbadensis)、アンチデスマ・メンブラナセウム(Antidesma membranaceum)、アルテミシア・キャピラリエス(Artemisia capillaries)、バエッキア・フルテセンス(Baeckea frutescens)、エピメジウム・サジッタタム(Epimedium sagittatum)、ガルシニア・ダルシス(Garcinia dulcis)、ハイペリカム・ジャポニカム(Hypericum japonicum)、ポリゴナム・カスピダタム(Polygonum cuspidatum)、ソフォラ・トメントサ(Sophora tomentosa)、及びステファニティス・ロドデンドリ(Stephanitis rhododendri)からなる群から選ばれる、請求項28に記載の組成物。
- 前記天然源が、茎、茎皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根皮、若芽、種、根茎、花及びその他の生殖器官、葉、及びその他の気生部分からなる群から選ばれる植物部分である、請求項27に記載の組成物。
- 0.01〜500mg/kg体重の用量で投与される、請求項25〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 適切な医薬製剤での経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、腹部内(intragaster)、筋肉内、腹腔内、及び静脈内投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、請求項25〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アロエゲルがAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、請求項1に記載の組成物。
- 前糖尿病性の高血糖、脂質異常症及び/又は高トリグリセリド血症を治療するための医薬組成物であって、1.4%(重量)以上のアロエシン又はアロエシノールと、それと組み合わされたアロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末とを含み、当該アロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末がAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものであり、当該アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、組成物。
- 前記アロエゲルがAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものである、請求項9に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、請求項9に記載の組成物。
- 前糖尿病対象において、健康的な血糖値を促進又は維持するための、血糖代謝を支えるための、及び/又は高い血糖値を低下させるための医薬組成物であって、1.4%(重量)以上のアロエシン又はアロエシノールと、それと組み合わされたアロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末とを含み、当該アロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末がAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものであり、当該アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、組成物。
- 前記アロエゲルがAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記アロエゲルがAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものである、請求項25に記載の組成物。
- 前記アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、請求項25に記載の組成物。
- 前糖尿病対象において、高い血糖値を低下させるための、空腹時血糖値を低下させるための、及び/又は耐糖能を改良するための医薬組成物であって、1.4%(重量)以上のアロエシン又はアロエシノールと、それと組み合わされたアロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末とを含み、当該アロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末がAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものであり、当該アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、組成物。
- 前糖尿病対象において、健康的なインスリン濃度を制御するための、インスリン抵抗性のリスクを低下させるための、及び/又はインスリン感受性を改良するための医薬組成物であって、1.4%(重量)以上のアロエシン又はアロエシノールと、それと組み合わされたアロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末とを含み、当該アロエ葉ゲル又はアロエ葉ゲル粉末がAloe barbadensis(Aloe vera)から単離されたものであり、当該アロエシン又はアロエシノールがアロエ・フェロックス(Aloe ferox)から単離又は豊富化されたものである、組成物。
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