JP5490384B2 - キラル化合物の調製方法 - Google Patents
キラル化合物の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5490384B2 JP5490384B2 JP2008197551A JP2008197551A JP5490384B2 JP 5490384 B2 JP5490384 B2 JP 5490384B2 JP 2008197551 A JP2008197551 A JP 2008197551A JP 2008197551 A JP2008197551 A JP 2008197551A JP 5490384 B2 JP5490384 B2 JP 5490384B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- aldolase
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 16
- -1 isopropyl acetonide ester Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 68
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 claims description 58
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 claims description 58
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 55
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 20
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 17
- IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC=O)C(=O)C2=C1 IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)CC(O)=O PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 15
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FPIVAWNGRDHRSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)methoxy]propane Chemical compound CC(C)OC(OC(C)C)OC(C)C FPIVAWNGRDHRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N Deoxyribose 5-phosphate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- YEFUXNMUFHIRJS-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxopropyl)formamide Chemical compound O=CCCNC=O YEFUXNMUFHIRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound O=CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MLDSDVASYUUDLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NCCC=O MLDSDVASYUUDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIKCWSXCDBLUCW-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QIKCWSXCDBLUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003677 Aldehyde-Lyases Human genes 0.000 description 4
- 108090000072 Aldehyde-Lyases Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 4
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 4
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBBVSKSSGJYBJU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypropan-1-amine Chemical compound COC(OC)CCN RBBVSKSSGJYBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARJPPNFIEQKVBB-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidopropanal Chemical group CC(=O)NCCC=O ARJPPNFIEQKVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFNQVRZLDWYSCW-UHFFFAOYSA-N (fluoren-9-ylideneamino) n-naphthalen-1-ylcarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1=NOC(=O)NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 PFNQVRZLDWYSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCXDJQZLDDHMGX-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanal Chemical compound NCCC=O PCXDJQZLDDHMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQDSQDSSCFDDO-UHFFFAOYSA-M 2-(4-ethyl-2-methyl-1,3-thiazol-3-ium-3-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CCC1=CSC(C)=[N+]1CCO JSQDSQDSSCFDDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC#N SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFMVRLBIFNWKL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxopentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(N)=O ZXFMVRLBIFNWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000006086 Paal-Knorr synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BKHHJSCMNBDRCX-UHFFFAOYSA-N propanal;prop-2-enal Chemical compound CCC=O.C=CC=O BKHHJSCMNBDRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NFVRIWVAAZCFMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CN)C=O NFVRIWVAAZCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Description
配列番号2のヌクレオチド配列または配列番号17のアミノ酸配列を含むDERA04、
配列番号3のヌクレオチド配列または配列番号18のアミノ酸配列を含むDERA06、
配列番号8のヌクレオチド配列または配列番号23のアミノ酸配列を含むDERA101、
配列番号9のヌクレオチド配列または配列番号24のアミノ酸配列を含むDERA102、
配列番号10のヌクレオチド配列または配列番号25のアミノ酸配列を含むDERA103、
配列番号11のヌクレオチド配列または配列番号26のアミノ酸配列を含むDERA104、
配列番号12のヌクレオチド配列または配列番号27のアミノ酸配列を含むDERA105、
配列番号13のヌクレオチド配列または配列番号28のアミノ酸配列を含むDERA106、
配列番号14のヌクレオチド配列または配列番号29のアミノ酸配列を含むDERA107、
配列番号15のヌクレオチド配列または配列番号30のアミノ酸配列を含むDERA108、
またはアミノ酸配列同一性がその少なくとも約20%であるアルドラーゼである方法に関する。
(a)アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒド、N−ホルミル−3−アミノプロピオンアルデヒド、3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒド、またはN−ジBoc−3−アミノプロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応するラクトンを得るステップと、
(c)そのように形成したラクトンを、酸性の触媒作用の下でイソプロピルアルコールおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと、
(d)そのように形成したイソプロピルアセトニドエステルを塩基で処理して、対応するアミノアセトニドイソプロピルエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
(a)アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒド、N−ホルミル−3−アミノプロピオンアルデヒド、3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒド、またはN−ジBoc−3−アミノプロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応するラクトンを得るステップと、
(c)そのように形成したラクトンをシクロペンタノンと反応させて、対応するシクロペンチリデンフタルイミドイソプロピルエステルを得るステップと、
(d)そのように形成したシクロペンチリデンフタルイミドイソプロピルエステルを塩基で処理して、対応するアミノシクロペンチリデンイソプロピルエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
(a)アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒド、N−ホルミル−3−アミノプロピオンアルデヒド、3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒド、またはN−ジBoc−3−アミノプロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを、触媒的脱水素条件下で脱水素して、対応するヘプタン酸を得るステップと、
(c)そのように形成した前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(d)そのように形成した塩を、酸性の触媒作用の下でオルトギ酸トリイソプロピルおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと、
(e)そのように形成したイソプロピルアセトニドエステルを塩基で処理して、対応するアミノジシクロヘキシルアミンイソプロピルエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
(a)アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒド、N−ホルミル−3−アミノプロピオンアルデヒド、3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒド、またはN−ジBoc−3−アミノプロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(c)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(d)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと、
(e)そのように形成したイソプロピルアセトニドエステルを塩基で処理して、対応するアミノアセトニドイソプロピルエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
(a)DERA101、DERA102、DERA103、DERA104、DERA105、DERA106、DERA107、またはDERA108アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドをアミノアルデヒド基質またはN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを触媒的脱水素条件下で脱水素して、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(c)そのように形成した前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(d)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
(a)DERA101、DERA102、DERA103、DERA104、DERA105、DERA106、DERA107、またはDERA108アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドをアミノアルデヒド基質またはN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップと、
(b)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(c)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(d)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと
を含む方法に関する。
n=1、2、3、または4であり、
R’は、水素またはN保護基であり、
R”は、水素またはN保護基であり、またはR’およびR”は、これらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環部分を形成している]と反応させて、対応するラクトールを形成するステップを含む方法に関する。
別段の指摘がない限り、以下の用語は、以下のとおりに定義される。
冠詞「a」または「an」は、本明細書では、それが指す対象の単複両方の形を指す。
DERA03(大腸菌)(Sigma Aldrich、米国ミズーリ州セントルイスから市販されている)、
DERA04(William A.Greenbergら、PNAS(2004年)、第101巻第16号、5788〜5793ページまたはその改変型)、
DERA06(GenBankアクセッションNP_294929またはその改変型)、
DERA08(GenBankアクセッションNP_465519またはその改変型)、
DERA11(GenBankアクセッションNP_439273)、
DERA12(GenBankアクセッションNP_229359)、
DERA15(Haruhiko Sakurabaら、Journal of Biological Chemistry(2003年)、第278巻第12号、10799〜10806ページ)、
DERA101(GenBankアクセッションNP_906068.1またはその改変型)、
DERA102(GenBankアクセッションNP_813976.1またはその改変型)、
DERA103(GenBankアクセッションNP_01130044.1またはその改変型)、
DERA104(GenBankアクセッションYP_924715.1またはその改変型)、
DERA105(GenBankアクセッションYP_148352.1またはその改変型)、
DERA106(GenBankアクセッションNP_471437.1またはその改変型)、
DERA107(GenBankアクセッションNP_242218.1またはその改変型)、および
DERA108(GenBankアクセッションZP_00875069.1またはその改変型)。
3−スクシンイミドプロピオンアルデヒド
触媒としてのナトリウムエトキシド、およびエタノールなどの極性プロトン性溶媒の存在下、スクシンイミドの溶液にアクロレインを加える。反応混合物を、約10℃〜約40℃の間の温度、好ましくは約20〜30℃で約20時間〜約60時間の期間、好ましくは約48時間攪拌する。
2−[2−(4,6−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソインドール−1,3−ジオン
2−[2−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソインドール−1,3−ジオン
2−[2−(4,6−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソインドール−1,3−ジオン
7−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインド−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
2−[2−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソオンドール−1,3−ジオン
フタルイミドアセトニドイソプロピルエステル
アミノアセトニドイソプロピルエステル
ピロリルアセトニドイソプロピルエステル(AIE)
シクロペンチリデン−フタルイミド−イソプロピルエステル
アミノシクロペンチリデンイソプロピルエステル
ピロリルシクロペンチリデンイソプロピルエステル(CIE)
4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
毎回窒素で真空にする少なくとも4回の真空サイクルを使用して、反応容器を不活性にする(is inerted)。250リットルのテトラヒドロフランを、スプレーノズルを介して反応容器に装入する。スプレーボールノズルによって、確実に反応容器のすべての面積、特に容器の上部内側表面まで到達させ、反応容器の内側に攪拌装置も置く。テトラヒドロフラン洗浄液を排出し、廃棄物再利用のために収集する。
4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドのPXRD
自動サンプル交換装置、θ−θゴニオメーター、自動ビームダイバージェンススリット、およびPSD Vantec−1検出器を装着したBruker−AXS Ltd.のD4粉末X線回折計を使用して、粉末X線回折パターンを測定した。サンプルを低バックグラウンドのシリコンウェーハ検体取付台に載せて、分析の準備をした。検体を回転させ、その間X線管を40kV/30mAで作動させながら銅K−α1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射した。分析は、ゴニオメーターを2°〜55°の2θ範囲にわたって0.018°のステップあたり0.2秒のカウントにセットした持続方式で動かして行った。Bruker−AXS Ltd.のEvaluationソフトウェアを使用して、閾値1およびピーク幅0.3°2θでピークを選択した。データは21℃で収集した。
4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドのDSC
オートサンプラーと4ホールの側壁脱気孔付きアルミニウム受皿およびふたを備えたPerkin Elmer Diamond DSCを、窒素流動気体を用いながら使用し、3.117mgの4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドを10℃から250℃に毎分20℃で加熱した。
4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドのFT−IR
IRスペクトルは、「DurasamplIR」単反射ATR付属品(セレン化亜鉛基板上にダイアモンド表面)およびd−TGS KBr検出器を備え付けたThermoNicolet Nexus FTIR分光計を使用して得た。スペクトルは、2cm−1の分解能で収集し、256の走査を合算したものとした。Happ−Genzelアポダイゼーションを使用した。FT−IRスペクトルは、単反射ATRを使用して記録したため、サンプル調製は必要でなかった。ATR FT−IRを使用すると、赤外線バンドの相対強度が、KBrディスクまたはヌジョールサンプル調製物を使用する透過FT−IRスペクトルで見られるものとは異なってくる。ATR FT−IRの性質のために、低い方の波数のバンドは、高い方の波数のものより強烈である。実験誤差は、別段の注釈がない限り±2cm−1であった。ピークは、ThermoNicolet Omnic6.0aソフトウェアを使用して抜き取った。強度の割当は、スペクトル中の主要なバンドに関するものであり、基線から計った絶対値に基づくものではない。
4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドのFT−ラマンIR
ラマンスペクトルは、1064nmのNdYAGレーザーおよびLN−ゲルマニウム検出器を備え付けた、RamIIモジュールのFT−Raman分光計を具備するBruker Vertex70を使用して収集した。スペクトルはすべて、2cm−1の分解能およびBlackman−Harris 4−termアポダイゼーションを使用して記録した。スペクトルは、300mWのレーザー出力を使用して収集し、4096の走査を合算したものとした。サンプルをガラスバイアルに入れ、レーザー照射にさらした。データは、ラマンシフト(cm−1)に対する強度として示し、基準ランプからの白色光スペクトルを使用して機器の反応および振動数依存的な散乱について補正する。Bruker Raman Correct機能を使用して補正を行った(Bruker ソフトウェア−OPUS6.0)。実験誤差は、別段の注釈がない限り±2cm−1であった。ピークは、ThermoNicolet Omnic6.0aソフトウェアを使用して抜き取った。強度の割当は、スペクトル中の主要なバンドに関するものであり、基線から計った絶対値に基づくものではない。
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
Tetrahedron Letters、第2279巻(1992年)に記載のとおりに調製した50グラムのt−ブチルイソプロピリデン(TBIN)、13.25グラムの湿った海綿状ニッケル触媒、28%のアンモニア溶液(137.5ml)、および375mlのイソプロピルアルコール(IPA)を圧力容器に加える。混合物を50psiの水素で還元し、次いで濾過し、真空中で濃縮する。得られる油状物を250mlの温トルエンに溶解させ、水洗し、真空中で再び濃縮して、アミノエステルを得る。アミノエステル、85グラムの4−フルオロ−α−[2−メチル−1−オキソプロピル]−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド(米国特許第5155251号、およびBauman K.L.、Butler D.E.、Deering C.F.ら、Tetrahedron Letters1992年、第33巻:2283〜2284ページ、両方の参考文献の全体が参照により援用される)、12.5グラムのピバル酸、137.5mlのテトラヒドロフラン、および137.5mlのヘキサンをアルゴンで不活性にした圧力容器に装入し、それを密閉し、96時間かけて75℃に加熱する。冷却した後、溶液を400mlのメチルt−ブチルエーテル(MTBE)で希釈し、最初に希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、希塩酸水溶液で洗浄する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、アセトニドエステルを得る。
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドのPXRD
粉末X線回折パターンは、自動サンプル交換装置、θ−θゴニオメーター、自動ビームダイバージェンススリット、およびPSD Vantec−1検出器を装着したBruker−AXS Ltd.のD4粉末X線回折計を使用して測定した。サンプルを低バックグラウンドのケイ素ウェーハ検体取付台に載せて、分析の準備をした。検体を回転させ、その間X線管を40kV/30mAで作動させながら銅K−α1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射した。分析は、ゴニオメーターを2°〜55°の2θ範囲にわたって0.018°のステップあたり0.2秒のカウントにセットした持続方式で動かして行った。Bruker−AXS Ltd.のEvaluationソフトウェアを使用して、閾値1およびピーク幅0.3°2θでピークを選択した。データは21℃で収集した。
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドのDSC
オートサンプラーと4ホールの側壁脱気孔付きアルミニウム受皿およびふたを備えたPerkin Elmer Diamond示差走査熱量測定(DSC)を、窒素流動気体を用いながら使用し、2.893mgのサンプルを10℃から300℃に毎分20℃で加熱した。
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドのFT−IR
IRスペクトルは、「DurasamplIR」単反射ATR付属品(セレン化亜鉛基板上にダイアモンド表面)およびd−TGS KBr検出器を備え付けたThermoNicolet Nexus FTIR分光計を使用して得た。スペクトルは、2cm−1の分解能で収集し、256の走査を合算したものとした。Happ−Genzelアポダイゼーションを使用した。FT−IRスペクトルは、単反射ATRを使用して記録したため、サンプル調製は必要でなかった。ATR FT−IRを使用すると、赤外線バンドの相対強度が、KBrディスクまたはヌジョールサンプル調製物を使用する透過FT−IRスペクトルで見られるものとは異なってくる。ATR FT−IRの性質のために、低い方の波数のバンドは、高い方の波数のものより強烈である。実験誤差は、別段の注釈がない限り±2cm−1であった。ピークは、ThermoNicolet Omnic6.0aソフトウェアを使用して抜き取った。強度の割当は、スペクトル中の主要なバンドに関するものであり、基線から計った絶対値に基づくものではない。
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドのFT−ラマン
ラマンスペクトルは、1064nmのNdYAGレーザーおよびLN−ゲルマニウム検出器を備え付けた、RamIIモジュールのFT−Raman分光計を具備するBruker Vertex70を使用して収集した。スペクトルは、2cm−1の分解能およびBlackman−Harris 4−termアポダイゼーションを使用して記録した。スペクトルは、300mWのレーザー出力を使用して収集し、4096の走査を合算したものとした。サンプルをガラスバイアルに入れ、レーザー照射にさらした。データは、ラマンシフトに対する強度として示し、基準ランプからの白色光スペクトルを使用して機器の反応および振動数依存的な散乱について補正する。Bruker Raman Correct機能を使用して補正を行った(Brukerソフトウェア−OPUS6.0)。実験誤差は、別段の注釈がない限り±2cm−1であった。ピークは、ThermoNicolet Omnic6.0aソフトウェアを使用して抜き取った。強度の割当は、スペクトル中の主要なバンドに関するものであり、基線から計った絶対値に基づくものではない。
フタルイミドアセタール
3−フタルイミド−プロピオンアルデヒド
配列番号1−DERA03のヌクレオチド配列
atgactgatctgaaagcaagcagcctgcgtgcactgaaattgatggacctgaccaccctgaatgacgacgacaccgacgagaaagtgatcgccctgtgtcatcaggccaaaactccggtcggcaataccgccgctatctgtatctatcctcgctttatcccgattgctcgcaaaactctgaaagagcagggcaccccggaaatccgtatcgctacggtaaccaacttcccacacggtaacgacgacatcgacatcgcgctggcagaaacccgtgcggcaatcgcctacggtgctgatgaagttgacgttgtgttcccgtaccgcgcgctgatggcgggtaacgagcaggttggttttgacctggtgaaagcctgtaaagaggcttgcgcggcagcgaatgtactgctgaaagtgatcatcgaaaccggcgaactgaaagacgaagcgctgatccgtaaagcgtctgaaatctccatcaaagcgggtgcggacttcatcaaaacctctaccggtaaagtggctgtgaacgcgacgccggaaagcgcgcgcatcatgatggaagtgatccgtgatatgggcgtagaaaaaaccgttggtttcaaaccggcgggcggcgtgcgtactgcggaagatgcgcagaaatatctcgccattgcagatgaactgttcggtgctgactgggcagatgcgcgtcactaccgctttggcgcttccagcctgctggcaagcctgctgaaagcgctgggtcacggcgacggtaagagcgccagcagctactaa
配列番号2−DERA04のヌクレオチド配列
atgggtaatatcgcgaaaatgattgatcacaccctcttaaaacccgaagcaaccgaacaacaaattgtacaattatgcacggaagcgaaacaatatggctttgcagcagtatgcgtaaatccgacatgggttaaaaccgccgcacgtgaattaagcgggacagacgttcgtgtgtgtactgtaattggatttcccttgggcgctacgactccagaaactaaagcattcgaaactactaacgcgattgaaaatggagcacgggaagtagatatggtaattaatattggtgcattgaaatctggacaagatgaactggtggaacgtgatattcgtgccgttgttgaagctgcagcaggccgcgcgcttgtgaaagtaattgtagaaacagcccttcttactgatgaagaaaaagttcgcgcttgtcaattagcagtaaaagcgggtgccgattatgtgaagacgtcgacaggatttagcggtggtggtgcaacggtggaagatgtggctttaatgcggaaaacggttggtgatcgtgcaggggtcaaagcaagcggcggagtacgtgactggaaaacagcagaagcaatgattaacgcaggagcaacgcgcattggcacaagttctggagtagcaatcgtaacaggtggaaccggccgggcagactattaa
配列番号3−DERA06のヌクレオチド配列
atgggactcgcctcctacatcgaccacacgctgcttaaggccaccgccacgctcgccgacatccgcacgctgtgtgaggaagcccgcgagcactcgttctacgcggtgtgcatcaacccggtctttattccccacgcccgcgcctggctcgaaggcagcgacgtgaaggtcgccaccgtctgcggctttcccctcggcgccatcagctccgagcagaaagctctggaagcccgcctgagcgccgaaacgggcgccgacgaaatcgatatggtcatccacatcggctcggcgcttgccggcgactgggacgcggtggaagccgacgtgcgggcagtgcgccgcgcggtgcccgagcaggtgctcaaggtgattatcgaaacctgctacctgaccgacgagcaaaagcgcttggcgactgaggtcgccgtacagggcggcgccgacttcgtgaagacgagcacaggcttcggcaccggcggcgccaccgtggacgacgtgcgcctgatggcggaagtgatcgggggccgcgccggactcaaggcggcgggcggcgtccgcactcctgccgacgcgcaagccatgatcgaggcgggcgcgacccggctgggcacctcgggcggcgtgggtctggtgtcgggcggcgaaaacggagccggctactga
配列番号4−DERA08のヌクレオチド配列
atgggaattgctaaaatgatcgatcacactgctttaaaaccagacacaacgaaagaacaaattttaacactaacaaaagaagcaagagaatacggttttgcttccgtatgcgtaaatccaacttgggtaaaactatccgctgaacaacttgctggagcagaatctgtagtatgtactgttatcggtttcccactaggagcgaatacccctgaagtaaaagcatttgaagtaaaagatgctatccaaaacggtgcaaaagaagtggatatggttattaatatcggcgcactaaaagacaaagacgacgaactagtagaacgtgatattcgcgctgtagtcgatgctgccaaaggaaaagcattagtaaaagtaattatcgaaacttgcctattaacagacgaagaaaaagttcgcgcatgtgaaatcgctgtaaaagcgggaacagacttcgttaaaacatccactggattctccacaggtggcgcaactgccgaagatatcgccttaatgcgtaaaactgtaggaccaaacatcggcgtaaaagcatctggtggggttcgtacgaaagaagacgtagaaaaaatgatcgaagcaggcgcaactcgtattggcgcaagtgcaggtgtcgcaattgtttccggcgaaaaaccagccaaaccagataattactaa
配列番号5−DERA11のヌクレオチド配列
atgacatcaaatcaacttgctcaatatatcgatcacaccgcacttaccgcagaaaaaaatgaacaagatatttcgacactctgtaatgaagcgattgaacacggattttattctgtatgtatcaattctgcttatattccactcgctaaagaaaaacttgctggctcaaatgtaaaaatttgcaccgtagttggattccctttgggggcgaatttaacctcagtcaaagcatttgaaacgcaagaatctattaaagcgggtgcaaatgaaattgatatggtgattaatgtaggttggataaaatcgcaaaaatgggatgaagtaaaacaagatattcaagcggtatttaatgcttgtaatggcacgccattaaaagtgattttagaaacttgtttgctcactaaagatgaaatagtgaaagcctgcgaaatttgtaaagaaatcggtgtagcttttgttaaaacatcaacaggctttaataaaggtggtgcgaccgtagaagatgttgcattgatgaaaaacacggtcggcaatattggtgttaaagcatcaggtggtgtgcgtgatactgaaactgcacttgcaatgattaaggcgggtgcgactcgcattggtgcaagcgctggcattgcgattattagcggtactcaagacactcaaagcacttactaa
配列番号6−DERA12のヌクレオチド配列
atgatagagtacaggattgaggaggcagtagcgaagtacagagagttctacgaattcaagcccgtcagagaaagcgcaggtattgaagatgtgaaaagtgctatagagcacacgaatctgaaaccgtttgccacaccagacgatataaaaaaactctgtcttgaagcaagggaaaatcgtttccatggagtctgtgtgaatccgtgttatgtgaaactggctcgtgaagaactcgaaggaaccgatgtgaaagtcgtcaccgttgttggttttccactgggagcgaacgaaactcggacgaaagcccatgaggcgattttcgctgttgagagtggagccgatgagatcgatatggtcatcaacgttggcatgctcaaggcaaaggagtgggagtacgtttacgaggatataagaagtgttgtcgaatcggtgaaaggaaaagttgtgaaggtgatcatcgaaacgtgctatctggatacggaagagaagatagcggcgtgtgtcatttccaaacttgctggagctcatttcgtgaagacttccacgggatttggaacaggaggggcgaccgcagaagacgttcatctcatgaaatggatcgtgggagatgagatgggtgtaaaagcttccggagggatcagaaccttcgaggacgctgttaaaatgatcatgtacggtgctgatagaataggaacgagttcgggagttaagatcgttcaggggggagaagagagatatggaggttga
配列番号7−DERA15のヌクレオチド配列
atgccgtcggccagggatatactgcagcagggtctagacaggctagggagccctgaggacctcgcctcgaggatagactctacgctactaagccctagggctacggaggaggacgttaggaatcttgtgagagaggcgtcggactacgggtttagatgcgcggttctgactccagtgtacacagtaaagatttctgggctggctgagaagcttggtgtgaagctatgtagcgttataggctttcccctgggccaggccccgctcgaggtaaagctagttgaggcacaaactgttttagaggctggggctactgagcttgatgttgtcccccatctctcactaggccccgaagctgtttacagggaggtctcagggatagtgaagttggcgaaaagctatggagccgttgtgaaagtaatattagaagcgccactctgggatgacaaaacgctctccctcctggtggactcgtcgaggagggcgggggcggatatagtgaagacaagcaccggggtctatacaaagggtggtgatccagtaacggtcttcaggctggccagtcttgccaagccccttggtatgggtgtaaaggcaagcggcggtataaggagtggcatcgacgccgtcctcgccgtaggagctggcgcggatatcatagggacaagcagtgctgtaaaggttttggagagcttcaaatccctagtctaa
配列番号8−DERA101のヌクレオチド配列
atggctgcaaacaaatatgaaatggccttcgcacagttcgatccagctgaaagcgaagaacgcatcctgctgaaaactgaccagatcattcgtgaccactattcccgtttcgacactccagaaactaaaaagttcctgcatggcgttatcgatctgacgtctctgaacgccaccgactctgaggaatctatcactaaattcaccgaatctgtaaacgatttcgaagataccgacccgactatccctagcgttgcggcgatctgcgtttatccgaactttgtcagcaccgtgcgtgaaaccctgactgccgagaatgtgaaagttgcaagcgtcagcggttgcttcccggcctcccagagcttcatcgaagtgaaactggcagaaaccgcactggcggttagcgacggtgcggatgaaattgacattgttctgaacatgggtaaattcctgtccggtgattacgaggccgcagccactgagatcgaggaacagatcgctgcggcgaagggtgcgaccgtaaaagttatcctggagactggtgctctgaagacgccggaaaacattcgccgcgcaaccatcctgtctctgttttgtggcgcccatttcgttaaaacctctactggcaaaggctacccgggcgcctctctggaagcagcttacactatgtgtaaagtcctgaaacagtactacggcctgttcggtgaagttcgtggcatcaagctgagcggcggtatccgtaccaccgaagacgcggttaagtactactgcctgatcgaaacgctgctgggcaaagaatggctgaccccggcgtacttccgcatcggcgcctcctctctggttgatgctctgcgccaggatattatggtttaa
配列番号9−DERA102のヌクレオチド配列
Atggaactgaaccgcatgattgaccacactattctgaaaccggaagccaccgaggcggctgtgcagaaaattatcgatgaagctaaagaatacaacttcttcagcgtctgtatcaacccgtgttgggttgcttttgcctccgagcagctggctgatactgatgttgccgtctgtaccgtaatcggtttcccgctgggcgcgaacacgccggaggttaaagcgtacgaagcagctgacgccattaaaaacggtgctaatgaggtggatatggtgatcaatattggtgctctgaaatcccaacagtacgactacgtgcgccaagacatccagggtgtggttgacgccgcaaaaggtaaagcactggttaaagttatcatcgaaactgccctgctgaccgatgaagagaaagttaaggcttgcgaactggcgaaagaagcaggcgctgatttcgtgaaaaccagcaccggtttttccactggcggtgcaaaagttgctgacattcgtctgatgcgcgaaaccgtgggtccggatatgggcgttaaagcatccggtggcgtacacaacgcagaagaagcactggccatgatcgaagcgggcgcaactcgtatcggcgcttccaccggtgtagccatcgtaagcggtgctactggtgagggtaccaaatggtaa
配列番号10−DERA103のヌクレオチド配列
atgactattgaatccgctatcgcgctggcacctgcagaacgtgctgttaacctgattggtagcgacctgaccgaaaaatctctgaaactgcacctggaaggcctgtctggtgtcgacgcggttggtctggaacagcgtgctgccggtctgtccacccgctctatcaaaaccacctccaaagcttgggccctggacaccatcatcaaactgatcgatctgactactctggagggcgcagatactccgggcaaggttcgttctctggctgcgaaagcaatgctgccggacgcctctgatgtgtccgctccgcaggtggcagctgtgtgcgtttacggtgatatggtgccatacgcggcggaagcactgggctcctcttggtctaatggttctgacaacggcattaacgttgctgcggtggcaactgcgttcccatccggtcgcagctccctgccaatcaaaatcgctgacaccaaggaagccgttgcccacggtgctgacgaaatcgacatggtaatcgatcgtggtgcgttcctgagcggcaaatacggtgttgtgttcgaccagatcgtagctgtgaaagaagcttgccgccgcgaaaacggcacttacgcgcacctgaaagttatcctggaaaccggcgaactgaacacctatgacaacgtccgccgtgcctcctggctggcgatcctggcgggtggtgactttgtgaaaacctctaccggcaaggttagcccggccgcaaccctgccggttacgctgctgatgctggaagtcgttcgcgattggcatgtgctgactggcgagaaaatcggtgtgaaaccagccggtggtatccgctcctccaaagacgcgattaaatacctggtcaccgtggcggaaaccgtaggtgaagagtggctgcaaccgcacctgtttcgctttggcgcctcctccctgctgaacgacgttctgatgcagcgtcagaagctgtctaccggccactactccggcccagattacgtgaccatcgactaa
配列番号11−DERA104のヌクレオチド配列
atgtcttctactccaactattctggatccggcgtttgaggacgttacccgttctgaagcatctctgcgccgtttcctgcacggcctgccgggtgtcgatcaggtgggcgcagaggcccgtgccgctggtctggcaacccgttccattaaaacgtccgcaaaagaatttgcactggacctggcgattcgtatggttgacctgaccacgctggagggccaggatacgccgggtaaggttcgtgccctgagcgcgaaagcaatgcgtccggatccgtctgatccaacctgtcctgctactgctgctgtatgtgtttacccggacatggttggcatcgcgaaacaggcgctgggtactagcggcgtacacgtagctgctgtggctactgctttcccgtctggccgtgccgctctggacatcaaactggcggacgttcgtgatgcggtggacgcaggcgctgacgaaatcgatatggttatcgaccgcggtgcttttctggctggtcgttaccaacacgtatacgacgaaattgttgcggtgcgcgaagcctgccgccgtgaaaacggtgaaggcgctcacctgaaggtaatcttcgagactggtgagctgcagacctacgacaacgttcgccgtgcgagctggctggcgatgatggctggtgcacacttcgttaaaacgtccaccggcaaagtccagccggcagctaccctgccggttaccctggttatgctgcaggccgtacgtgactttcgtggcgcaacgggccgtatggttggcgttaaacctgctggcggtatccgtaccgccaaggacgcaatcaaatacctggttatggtaaacgaggtagcgggcgaagattggctggacccggactggtttcgttttggtgcatctactctgctgaacgacctgctgatgcagcgtacgaagatgaaaaccggccgttacagcggcccagactactttaccctggactaa
配列番号12−DERA105のヌクレオチド配列
atggaactgatcactcagccgtcttgttgggtattttccgtctttttccgccgtcagtacggctggctggtttttgtggaaggtgcttggtacgatggtcgccgtcaaactttccacctggatggtaacggccgcaaaggcttcctgcgcatgactatgaatatcgcaaaaatgatcgatcacaccctgctgaaaccggaagcgactgagcagcagatcgtacaactgtgcaccgaagctaaacagtatggttttgcttccgtttgtgtgaaccctacgtgggtgaaaaccgccgcacgcgaactgtctggtaccgacgttcgtgtttgtaccgtaattggcttcccgctgggcgcgactaccccagaaaccaaagcgttcgaaactaccaacgcgatcgaaaacggcgctcgtgaagtcgacatggtaatcaacattggcgctctgaaatctggtcaggacgaactggtagagcgtgacatccgcgccgtcgtagaagctgcggcaggccgtgcactggtaaaagtaatcgttgaaaccgctctgctgactgatgaagagaaagttcgtgcgtgtcagctggcggttaaagctggtgcagattacgtgaaaacgagcactggtttctccggtggtggcgctactgtcgaagacgtggcgctgatgcgtaaaaccgtaggcgatcgcgcaggcgttaaagcgagcggcggtgttcgtgattggaagactgccgaagctatgattaacgcaggcgcgactcgtatcggcacttctagcggcgtggcaattgttactggcggcaccggtcgcgctgacactaaatggtaa
配列番号13−DERA106のヌクレオチド配列
atgactatcgctaaaatgattgatcacacggcgctgaagccagataccaccaaagaacaaatcctgacgctgaccaaagaagcacgtgaatatggctttgctagcgtctgtgtgaatccgacttgggtgaaactgtctgcggaacagctgagcggcgctgaatctgtggtgtgcaccgtcatcggttttccgctgggcgcgaatactccggaagtgaaggcattcgaagtaaaaaacgctatcgaaaacggcgcgaaggaagtagatatggttatcaacattggtgctctgaaggataaggacgacgaactggtggaacgtgatatccgtgccgtcgtggatgctgctaaaggtaaagcgctggtgaaagtcattatcgaaacctgcctgctgaccgatgaagagaaggtccgtgcttgcgaaatcgccgtgaaagctggcactgatttcgttaaaacttctactggcttttctactggtggcgcgactgcagaagacatcgcactgatgcgtaagactgtcggtccgaacatcggtgtaaaagcgtccggtggtgttcgtactaaagaagacgttgagaagatgatcgaagcgggtgccacccgtatcggcgcttctgcaggtgtggcaatcgtatccggtgaaaaaccggcgaaacctgacaacaccaagtggtaa
配列番号14−DERA107のヌクレオチド配列
atgtctcgctctattgcacaaatgatcgatcacaccctgctgaaacctaataccaccgaagaccagatcgtgaaactgtgcgaagaggctaaagaatactctttcgcctccgtatgcgtcaacccaacgtgggtcgcgctggcagcgcagctgctgaaagacgctcctgatgtgaaagtgtgcactgttatcggcttcccactgggtgcaaccacgcctgaagtaaaagcgtttgaaaccactaacgcaatcgagaacggcgcaacggaggttgatatggttatcaacatcggtgccctgaaggacaaacagtacgaactggttggtcgtgatatccaggctgttgtgaaggcagcagaaggcaaagccctgaccaaagtgattatcgaaacctccctgctgaccgaagaagaaaagaaggcggcttgtgaactggcggtaaaagcaggtgctgatttcgtcaaaacgtctaccggtttctctggtggcggtgcaaccgcagaagacattgccctgatgcgtaaggttgttggtcctaacctgggcgttaaggccagcggcggtgtgcgtgacctgtctgacgcgaaggcgatgattgacgcgggcgcgactcgtatcggcgcttccgcaggtgttgcgatcgttaatggtgaacgctctgaaggttccacgaaatggaccgcagctggtgcggcgacgacgtgcgcttgtacgggcggctaa
配列番号15−DERA108のヌクレオチド配列
atgaaactgaacaaatacatcgatcacaccatcctgaaaccggaaacgactcaggaacaggtggagaaaatcctggctgaagcgaaagaatacgatttcgcgtccgtctgcgttaacccgacgtgggtagctctggcagctgaaagcctgaaagatagcgacgtcaaagtctgcactgtcatcggcttcccgctgggcgctaacactccggcagtgaaggcgttcgaaactaaagacgctattagcaacggcgcggatgaaatcgacatggtgattaacatcggcgcactgaaaacgggtaactacgatctggttctggaagatattaaggctgtcgttgcagcaagcggcgataaactggtaaaggtaatcatcgaagcgtgcctgctgaccgacgatgaaaaggttaaagcgtgccagctgtctcaggaagcgggcgctgactacgtcaagacgagcactggcttctctaccggcggtgcgacggtcgcagatgttgctctgatgcgtaaaactgttggcccggacatgggcgtaaaagcgtctggcggtgcgcgctcttacgaagacgctatcgcgttcattgaagctggcgcaagccgtattggcgccagctctggcgtggcgatcatgaatggtgcgcaggctgatggcgacaccaagtggtaa
配列番号16−DERA03のアミノ酸配列
Mtdlkasslralklmdlttlndddtdekvialchqaktpvgntaaiciyprfipiarktlkeqgtpeiriatvtnfphgnddidialaetraaiaygadevdvvfpyralmagneqvgfdlvkackeacaaanvllkviietgelkdealirkaseisikagadfiktstgkvavnatpesarimmevirdmgvektvgfkpaggvrtaedaqkylaiadelfgadwadarhyrfgassllasllkalghgdgksassy.
配列番号17−DERA04のアミノ酸配列
Mgniakmidhtllkpeateqqivqlcteakqygfaavcvnptwvktaarelsgtdvrvctvigfplgattpetkafettnaiengarevdmvinigalksgqdelverdiravveaaagralvkvivetalltdeekvracqlavkagadyvktstgfsgggatvedvalmrktvgdragvkasggvrdwktaeaminagatrigtssgvaivtggtgrady.
配列番号18−DERA06のアミノ酸配列
Mglasyidhtllkatatladirtlceearehsfyavcinpvfipharawlegsdvkvatvcgfplgaisseqkalearlsaetgadeidmvihigsalagdwdaveadvravrravpeqvlkviietcyltdeqkrlatevavqggadfvktstgfgtggatvddvrlmaeviggraglkaaggvrtpadaqamieagatrlgtsggvglvsggengagy.
配列番号19−DERA08のアミノ酸配列
Mgiakmidhtalkpdttkeqiltltkeareygfasvcvnptwvklsaeqlagaesvvctvigfplgantpevkafevkdaiqngakevdmvinigalkdkddelverdiravvdaakgkalvkviietclltdeekvraceiavkagtdfvktstgfstggataedialmrktvgpnigvkasggvrtkedvekmieagatrigasagvaivsgekpakpdny.
配列番号20−DERA11のアミノ酸配列
Mtsnqlaqyidhtaltaekneqdistlcneaiehgfysvcinsayiplakeklagsnvkictvvgfplganltsvkafetqesikaganeidmvinvgwiksqkwdevkqdiqavfnacngtplkviletclltkdeivkaceickeigvafvktstgfnkggatvedvalmkntvgnigvkasggvrdtetalamikagatrigasagiaiisgtqdtqsty.
配列番号21−DERA12のアミノ酸配列
Mieyrieeavakyrefyefkpvresagiedvksaiehtnlkpfatpddikklclearenrfhgvcvnpcyvklareelegtdvkvvtvvgfplganetrtkaheaifavesgadeidmvinvgmlkakeweyvyedirsvvesvkgkvvkviietcyldteekiaacvisklagahfvktstgfgtggataedvhlmkwivgdemgvkasggirtfedavkmimygadrigtssgvkivqggeerygg.
配列番号22−DERA15のアミノ酸配列
Mpsardilqqgldrlgspedlasridstllsprateedvrnlvreasdygfrcavltpvytvkisglaeklgvklcsvigfplgqaplevklveaqtvleagateldvvphlslgpeavyrevsgivklaksygavvkvileaplwddktlsllvdssrragadivktstgvytkggdpvtvfrlaslakplgmgvkasggirsgidavlavgagadiigtssavkvlesfkslv.
配列番号23−DERA101のアミノ酸配列
maankyemafaqfdpaeseerillktdqiirdhysrfdtpetkkflhgvidltslnatdseesitkftesvndfedtdptipsvaaicvypnfvstvretltaenvkvasvsgcfpasqsfievklaetalavsdgadeidivlnmgkflsgdyeaaateieeqiaaakgatvkviletgalktpenirratilslfcgahfvktstgkgypgasleaaytmckvlkqyyglfgevrgiklsggirttedavkyyclietllgkewltpayfrigasslvdalrqdimv.
配列番号24−DERA102のアミノ酸配列
melnrmidhtilkpeateaavqkiideakeynffsvcinpcwvafaseqladtdvavctvigfplgantpevkayeaadaiknganevdmvinigalksqqydyvrqdiqgvvdaakgkalvkviietalltdeekvkacelakeagadfvktstgfstggakvadirlmretvgpdmgvkasggvhnaeealamieagatrigastgvaivsgatgegtkw.
配列番号25−DERA103のアミノ酸配列
mtiesaialapaeravnligsdltekslklhleglsgvdavgleqraaglstrsikttskawaldtiiklidlttlegadtpgkvrslaakamlpdasdvsapqvaavcvygdmvpyaaealgsswsngsdnginvaavatafpsgrsslpikiadtkeavahgadeidmvidrgaflsgkygvvfdqivavkeacrrengtyahlkviletgelntydnvrraswlailaggdfvktstgkvspaatlpvtllmlevvrdwhvltgekigvkpaggirsskdaikylvtvaetvgeewlqphlfrfgassllndvlmqrqklstghysgpdyvtid.
配列番号26−DERA104のアミノ酸配列
msstptildpafedvtrseaslrrflhglpgvdqvgaearaaglatrsiktsakefaldlairmvdlttlegqdtpgkvralsakamrpdpsdptcpataavcvypdmvgiakqalgtsgvhvaavatafpsgraaldikladvrdavdagadeidmvidrgaflagryqhvydeivavreacrrengegahlkvifetgelqtydnvrraswlammagahfvktstgkvqpaatlpvtlvmlqavrdfrgatgrmvgvkpaggirtakdaikylvmvnevagedwldpdwfrfgastllndllmqrtkmktgrysgpdyftld.
配列番号27−DERA105のアミノ酸配列
melitqpscwvfsvffrrqygwlvfvegawydgrrqtfhldgngrkgflrmtmniakmidhtllkpeateqqivqlcteakqygfasvcvnptwvktaarelsgtdvrvctvigfplgattpetkafettnaiengarevdmvinigalksgqdelverdiravveaaagralvkvivetalltdeekvracqlavkagadyvktstgfsgggatvedvalmrktvgdragvkasggvrdwktaeaminagatrigtssgvaivtggtgradtkw.
配列番号28−DERA106のアミノ酸配列
mtiakmidhtalkpdttkeqiltltkeareygfasvcvnptwvklsaeqlsgaesvvctvigfplgantpevkafevknaiengakevdmvinigalkdkddelverdiravvdaakgkalvkviietclltdeekvraceiavkagtdfvktstgfstggataedialmrktvgpnigvkasggvrtkedvekmieagatrigasagvaivsgekpakpdntkw.
配列番号29−DERA107のアミノ酸配列
msrsiaqmidhtllkpnttedqivklceeakeysfasvcvnptwvalaaqllkdapdvkvctvigfplgattpevkafettnaiengatevdmvinigalkdkqyelvgrdiqavvkaaegkaltkviietsllteeekkaacelavkagadfvktstgfsgggataedialmrkvvgpnlgvkasggvrdlsdakamidagatrigasagvaivngersegstkwtaagaattcactgg.
配列番号30−DERA108のアミノ酸配列
mklnkyidhtilkpettqeqvekilaeakeydfasvcvnptwvalaaeslkdsdvkvctvigfplgantpavkafetkdaisngadeidmvinigalktgnydlvledikavvaasgdklvkviieaclltddekvkacqlsqeagadyvktstgfstggatvadvalmrktvgpdmgvkasggarsyedaiafieagasrigassgvaimngaqadgdtkw.
Claims (20)
- アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アセトアルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒドおよび3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップを含む方法。
- 前記アルドラーゼが2−デオキシリボース−5−リン酸アルドラーゼ(DERA)というアルドラーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルドラーゼが、
配列番号2のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号17のアミノ酸配列を含むDERA04、
配列番号3のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号18のアミノ酸配列を含むDERA06、
配列番号8のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号23のアミノ酸配列を含むDERA101、
配列番号9のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号24のアミノ酸配列を含むDERA102、
配列番号10のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号25のアミノ酸配列を含むDERA103、
配列番号11のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号26のアミノ酸配列を含むDERA104、
配列番号12のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号27のアミノ酸配列を含むDERA105、
配列番号13のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号28のアミノ酸配列を含むDERA106、
配列番号14のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号29のアミノ酸配列を含むDERA107または
配列番号15のヌクレオチド配列がコードするアミノ酸配列または配列番号30のアミノ酸配列を含むDERA108であるアルドラーゼである、請求項2に記載の方法。 - 前記N保護されたアミノアルデヒド基質が、3−フタルイミドプロピオンアルデヒドである、請求項1に記載の方法。
- そのように形成したラクトールを酸化させて、対応するラクトンを得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- そのように形成したラクトンをイソプロピルアルコールおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- そのように形成したラクトンをシクロペンタノンおよびイソプロピルアルコールと反応させて、対応するシクロペンチリデンフタルイミドイソプロピルエステルを得るステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- (a)そのように形成したラクトールを、触媒的脱水素条件下で脱水素して、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(b)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(c)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップとをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - (a)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(b)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(c)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記N保護されたアミノアルデヒド基質は3−フタルイミドプロピオンアルデヒドであり、そのように形成したイソプロピルアセトニドエステルを塩基で処理して、対応するアミノアセトニドイソプロピルエステルを得るステップをさらに含む、請求項6、請求項8、または請求項9に記載の方法。
- そのように形成したシクロペンチリデンフタルイミドイソプロピルエステルを塩基で処理して、対応するアミノシクロペンチリデンイソプロピルエステルを得るステップをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記塩基がエチレンジアミンである、請求項10または11に記載の方法。
- DERA101、DERA102、DERA103、DERA104、DERA105、DERA106、DERA107、またはDERA108アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、3−フタルイミドプロピオンアルデヒドおよび3−スクシンイミド−プロピオンアルデヒドからなる群から選択されるN保護されたアミノアルデヒド基質と反応させて、対応するラクトールを形成するステップを含む方法。
- そのように形成したラクトールを酸化させて、対応するラクトンを得るステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- そのように形成したラクトンをイソプロピルアルコールおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- そのように形成したラクトンをシクロペンタノンおよびイソプロピルアルコールと反応させて、対応するシクロペンチリデンフタルイミドイソプロピルエステルを得るステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- (a)そのように形成したラクトールを、触媒的脱水素条件下で脱水素して、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(b)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(c)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと
をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - (a)そのように形成したラクトールを酸化させて、対応する3,5−ジヒドロキシヘプタン酸を得るステップと、
(b)前記3,5−ジヒドロキシヘプタン酸をジシクロヘキシルアミンで処理して、対応する塩を形成するステップと、
(c)そのように形成した塩をオルトギ酸トリイソプロピルおよびアセトンと反応させて、対応するイソプロピルアセトニドエステルを得るステップと
をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - DERA101、DERA102、DERA103、DERA104、DERA105、DERA106、DERA107、またはDERA108アルドラーゼを触媒とするアルドール縮合条件下、アルデヒドを、一般式(I)のアミノアルデヒド基質化合物
n=1、2、3、または4であり、
R’およびR”は、これらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環部分を形成している]と反応させて、対応するラクトールを形成するステップを含む方法。 - nが1または2である、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95372507P | 2007-08-03 | 2007-08-03 | |
US60/953,725 | 2007-08-03 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013223845A Division JP5788457B2 (ja) | 2007-08-03 | 2013-10-29 | キラル化合物の調製方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009082129A JP2009082129A (ja) | 2009-04-23 |
JP2009082129A5 JP2009082129A5 (ja) | 2011-09-15 |
JP5490384B2 true JP5490384B2 (ja) | 2014-05-14 |
Family
ID=40070852
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008197551A Active JP5490384B2 (ja) | 2007-08-03 | 2008-07-31 | キラル化合物の調製方法 |
JP2013223845A Expired - Fee Related JP5788457B2 (ja) | 2007-08-03 | 2013-10-29 | キラル化合物の調製方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013223845A Expired - Fee Related JP5788457B2 (ja) | 2007-08-03 | 2013-10-29 | キラル化合物の調製方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8642783B2 (ja) |
EP (2) | EP2532660B1 (ja) |
JP (2) | JP5490384B2 (ja) |
AR (1) | AR067760A1 (ja) |
CA (2) | CA2918498A1 (ja) |
ES (2) | ES2523304T3 (ja) |
TW (1) | TW200914618A (ja) |
WO (1) | WO2009019561A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010099600A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Tucker William G | Compounds and methods for treating cancer and viral infections |
EP2560952B1 (en) | 2010-04-19 | 2014-10-01 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Production of atorvastatin low in lactone impurities |
WO2011131605A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Dsm Ip Assets B.V. | Production of atorvastatin low in ether impurities |
US20130178636A1 (en) | 2010-09-16 | 2013-07-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin |
CN102643223A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-08-22 | 老河口荆洪化工有限责任公司 | 一种3-邻苯二甲酰亚胺丙醛的制备方法 |
CN102766136A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法 |
CN103159773B (zh) * | 2013-03-25 | 2015-01-28 | 武汉大学 | 具有手性螺环内酯吡咯环结构片段的多环衍生物及其合成方法 |
KR101710553B1 (ko) * | 2014-07-07 | 2017-02-28 | 한국생명공학연구원 | 헤모필루스 인플루엔자 Rd KW20 균주 유래 2-디옥시리보오스 5-포스페이트 알돌라아제 변이체 |
WO2017011915A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Governing Council Of The University Of Toronto | Methods and microorganisms for the production of 1,3-butanediol |
CN105693670A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-06-22 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种生物法制备n-(2-((2r,4r)-4,6-二羟基四氢-2h-吡喃-2-基)-乙基)-2-苯乙酰胺的方法 |
WO2018005806A2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Ardra Bio Inc. | Methods and microorganisms for producing flavors and fragrance chemicals |
CN111909048B (zh) * | 2020-09-07 | 2021-03-16 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法 |
CN114195670B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-03-15 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀母核m4的精制方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01275594A (ja) * | 1988-04-27 | 1989-11-06 | Sakai Yakuhin Kk | カナマイシン誘導体の製造方法 |
US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
US5795749A (en) * | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
EP1404844B1 (en) | 2001-07-12 | 2007-03-07 | DSM IP Assets B.V. | Process for the preparation of 2,4-dideoxyhexoses and 2,4,6-trideoxyhexoses |
EP1625223A4 (en) | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
CA2530163C (en) | 2003-07-25 | 2012-10-02 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
EP1751287A2 (en) | 2004-06-04 | 2007-02-14 | DSMIP Assets B.V. | Improved 2-deoxy-d-ribose 5-phosphate aldolases (deras) and the uses thereof |
WO2006134482A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Pfizer Inc. | Process for producing atorvastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof and intermediates thereof |
WO2008075165A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
2008
- 2008-07-23 ES ES08788976.2T patent/ES2523304T3/es active Active
- 2008-07-23 WO PCT/IB2008/002016 patent/WO2009019561A2/en active Application Filing
- 2008-07-23 CA CA2918498A patent/CA2918498A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-23 CA CA2695357A patent/CA2695357C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-23 US US12/671,752 patent/US8642783B2/en active Active
- 2008-07-23 EP EP12181236.6A patent/EP2532660B1/en active Active
- 2008-07-23 ES ES12181236.6T patent/ES2523404T3/es active Active
- 2008-07-23 EP EP08788976.2A patent/EP2185713B1/en active Active
- 2008-07-31 JP JP2008197551A patent/JP5490384B2/ja active Active
- 2008-07-31 AR ARP080103326 patent/AR067760A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-01 TW TW97129261A patent/TW200914618A/zh unknown
-
2013
- 2013-10-29 JP JP2013223845A patent/JP5788457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-20 US US14/135,753 patent/US9079877B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2918498A1 (en) | 2009-02-12 |
EP2185713B1 (en) | 2014-09-10 |
EP2532660A1 (en) | 2012-12-12 |
US20110118476A1 (en) | 2011-05-19 |
JP2009082129A (ja) | 2009-04-23 |
WO2009019561A2 (en) | 2009-02-12 |
US20140187794A1 (en) | 2014-07-03 |
ES2523304T3 (es) | 2014-11-24 |
JP5788457B2 (ja) | 2015-09-30 |
JP2014051515A (ja) | 2014-03-20 |
TW200914618A (en) | 2009-04-01 |
US9079877B2 (en) | 2015-07-14 |
CA2695357C (en) | 2016-04-05 |
WO2009019561A3 (en) | 2009-05-14 |
US8642783B2 (en) | 2014-02-04 |
CA2695357A1 (en) | 2009-02-12 |
EP2185713A2 (en) | 2010-05-19 |
AR067760A1 (es) | 2009-10-21 |
ES2523404T3 (es) | 2014-11-25 |
EP2532660B1 (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5788457B2 (ja) | キラル化合物の調製方法 | |
EP0915866B1 (en) | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid | |
CA2612293A1 (en) | Process for producing atorvastatin, pharmaceutically acceptable salts thereof and intermediates thereof | |
JP2013504563A (ja) | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 | |
JP2019205429A (ja) | ロスバスタチンカルシウム及びその中間体の製造方法 | |
KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
US20090081801A1 (en) | Process for synthesis of pyrrole derivative, an intermediate for atorvastatin | |
Choi et al. | Synthesis of 2-(4-hydroxyphenyl) benzofurans and their application to β-amyloid aggregation inhibitor | |
US8680298B2 (en) | Process for the preparation of orlistat | |
NO780445L (no) | Everninomicinderivater og fremstilling av disse | |
KR20050065618A (ko) | 신경이완 활성을 갖는 5-(2-(4-(1,2벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2h-인돌-2-온의 아실 유도체 | |
AU2002311322B2 (en) | Processing Method of Lactonization in the Preparation of Statins | |
EP1387835A1 (en) | A process for lactonization to produce highly pure simvastatin | |
US7094908B2 (en) | Reduction of carbonyl compounds using the carbonyl reductase of Kluyveromyces marxianus | |
KR20140128318A (ko) | 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법 | |
Barycki et al. | Synthesis of N-acetyl-3-phenylisoserinates of sesquiterpenoid alcohols of Lactarius origin | |
US20080146645A1 (en) | Process for Preparing Indolinone Phenylaminopropanol Derivatives | |
Domínguez et al. | One-pot stereospecific synthesis of 8a-hydroxy-and 8a-alkoxy-2, 2, 8-trisubstituted-3-oxoindolizidines. Mechanistic studies on the elaboration of the 8a-substituted indolizidine ring | |
KR20060007924A (ko) | 광학 활성을 갖는2-[6-(아미노알킬)-1,3-다이옥산-4-일]아세트산 유도체의제조방법 | |
JPH04266881A (ja) | 光学活性化合物とその製造法 | |
KR20030077185A (ko) | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 | |
WO2011002076A1 (ja) | ラクタム化合物の製造方法およびその製造中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110728 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110728 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110728 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130603 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130828 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130902 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131002 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5490384 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |