JPH01275594A - カナマイシン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔農業上の利用分野」 不発明はカナマイシン−４体の倉規な製造方法に関する
。

〔従来の技術およびその課題〕

本発明の製造方法により得られるカナマイシン訪導体の
醒付加瓜は抗菌性金有するものでｔＤＬ　アミノグリコ
シド系尻生吻買の出殻名、硫酸アミカシンとして医薬品
に使用芒れている。

従来、硫酸アミカシンを製造する方法としテハ、　　６
’−Ｎ−ペンシルオキシカルボニルカナマイシンＡに、
アミノ基が保護されたし−（ハ）−ｒ−アミノ−α−ヒ
ドロキシ酪酸を反応させ、脱保護基したのち酸性性７Ｊ
ＯｊＭにする方法が知られている（峙公昭５２−３９０
２４９１゜しかしこの方法では＃ＤＩＲのＬ−←）−ｒ
−アミノ−α−ヒドロキシブチリル基ヲ＆成するに当ｇ
、１．−（ハ）−α−ヒドロキ７−１−７タルイミド酪
咳からＬ−←）−ｒ−アミノ−α−ヒドロキシ［！ｌｉ
！ｌ［を合成し、欠いてそのアミン基を保護したのち　
ｆ３１　　Ｎ−ペンシルオキシカルボニルカナマイシン
Ａと縮合し、史に脱保護基するといった方法がとられて
おり、アミン基の脱保護、保護、脱保護のくシ返しによ
る煩雑さを免れえない。

〔課題を解決するための手段」 斯かる果状において、不発Ｌ！Ｉ４：ｊｔは鋭意研究し
ｆｃ結果、Ｌ−←）−α−ヒドロキ７−１〜７タルイミ
ドｌ！Ｉ２１ｉ酸を使用すれば、従来のような脱保護と
保護をくシ返すことなく、カナマイシフ６ｆｊＳ体を製
造することがでさること？見い出し、本発明を完成した
。

すなわち１本発明は次の一般式ＣＩ） 〔式中、Ｒはアミン保護基を示す〕 で表わされるカナマイシンＡａ１４体に次の式で表わさ
れるＬ−←）−α−ヒドロキシ−ｒ−フタルイミド酪酸
又はその反応９：ｄ導体を反応させて、次の一般式（ｌ
Ｌ０ （ＣＨ２）２ 〔式中、Ｒは前記と同じ意味をＭする〕で表わされる化
付物となし１次いでアミン保護基及びフタロイル基を脱
離させ、更に所望によ＃）酸との付加塩にすることを特
徴とする。

次の式（１ｖ） ■ Ｈ２ で表わされるカナ７４７７７８４体２よびぞのｒλ付〃
口塩の製造方法を提供するものでるる。

本発明方法において、−形式（１）の化合物と式（■）
の化合物との反応は常法により行なうことができる。こ
の時の反応溶媒は水、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、７メテルホルムアミド又はそれらの混合溶媒が使用出
来るが、時に水、テトラヒドロフラン又はそれらの混合
溶媒が好ましい。反応温度は６００以下、特に室温が好
ましい。

更にここで使用出来る反応性−導体として１’ｊｌ疲ハ
ライド、活性エステル、混合酸無水物がｊりけられる。

上述のアシル化反応で得られた一般式（財）の化合物か
ら、フタルイミド基を常法によって脱フタロイル化する
。次いで、６′位アミン基の保護基がアシル基、アルコ
キシカルボニル基、トリチル基でめる場付には、塩基又
は酸によって〃口広分解することに上り保護基を脱離さ
せる。又、６′位アミン基の保護基がペンシルオキシカ
ルボニル基の場会には、パラジウム、白金、ニッケルな
どから選ばれた触媒を用いて還元することによって脱離
させるが、好ましくはパラジウム−炭ｇｔ−用いること
が好ましい。この脱離反応に使用する溶媒は。

水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド又は、その混合溶媒が使用できる。反応采件は水
素圧で１〜３気圧、反応温度は２０〜５００１反応時間
は１〜４８時間が好ましい。

得られた目的物はイオン父換樹脂、セファデックスなど
のカラムクロマトグラフィーによってｆ＃襄することが
出来る。

更に−１６，５〜７．５に調歪しながら、２％〜５％蝋
ｒＲを加え、凍結乾保することによってｍＵアミカシン
を製造することが出来る。

〔実施例〕

次に実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ６’−Ｎ−ペンシルオキシカルボニルカナマイシンＡ　
Ｏ，５ｔを水５ゴとテトラヒドロフラン１０−の混合溶
液に浴解させ、ＱＣに冷却する。これにビリシン２−に
浴解きせた。Ｌ−（へ）−α−ヒドロキシ−γ−７タル
イミト酪ｌ１ＩＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
０．５２を加え、室温で一夜撹拌する。反応液全濾過し
、Ｆ？ｆ［を減圧−顧し、倣黄色結晶０．７２を得る。

実施例、２ 実ＩＭ例１で侍た結晶ｆＩｒ：８５％メタノール水浴液
にｇ解し、６０℃に昇温する。これにヒト２シン−水和
物０．０５　ｆを〃ｎえ、２時間攪拌する。反応液全濾
過して不醇物を除去し、Ｆ液を減圧祷縮して結晶０．７
９を得る。

実施例３ 実施例２で得た結晶を水１０−とジオキサン１０−の混
合溶媒に溶解し、ｒｎ酸０．３ｆ及び５％）９ラゾウム
ー炭素０．０５　ｔをガロえて、１．５〜２気圧下で一
枚水素添力口する。反応液を濾過し、ＰＫを減圧濃縮し
た鏝、残渣に５−の水を加えて醪解し、不溶Ｗを除去後
、ＣＭ−セファデックス−〇−２５でクロマトグラフィ
ーにかける。この際Ｏ〜０．３規足のアンモニア水によ
り、そのアンモニアａ　Ｌ　ｋ　順次増大しつつ展開し
、薄層クロマトグラフィーで確認しながらその部分の溶
液を集めて減圧濃縮して固体を得る。この固体を最少限
の水に溶解し、メンブランフィルタ−（０，４５μ）で
不溶ｖＩＪを除去する。Ｆ？［を凍結乾燥してｌ−〔Ｌ
−（へ）−ｒ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カ
ナマイシンＡ　Ｏ，１４ｔの白色結晶？得る。

実施例４ 実施例３で得られた１−〔Ｌ−（ハ）−ｒ−アミノ−α
−ヒドロキシブチリル」−カナマイシンＡ　Ｏ，６ｆを
水１−にｇ解する。溶液を濾過して不溶ｇａを除去した
Ｐ漱に、２％憾酸水を加えて、正確に−７，ＯＫ調整す
る。この溶ｇｔ−メンブランフィルタ−（０，４５μ）
テ不溶物を除去後、凍結乾燥して、１−ＣＬ−（→−ｒ
−アミノーα−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシンＡ
硫酸塩０．７　ｆの白色結晶を得る。

旋光度〔αＪ、＋７２°（２５０■、水２５−）以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒはアミノ保護基を示す〕 で表わされるカナマイシンＡ誘導体に次の式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるＬ−（−）−α−ヒドロキシ−γ−フタル
   イミド酪酸又はその反応性誘導体を反応させて、次の、
   一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を有する〕 で表わされる化合物となし、次いでアミノ保護基及びフ
   タロイル基を脱離させ、更に所望により酸との付加塩に
   することを特徴とする、次の式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるカナマイシン誘導体およびその酸付加塩の
   製造方法。