JP5480455B1 - 検体識別分取装置および検体識別分取方法 - Google Patents

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Abstract

目的検体を分取する際に、目的検体のダメージと汚染を防止すると共に、分取処理の迅速化を実現することができる検体識別分取装置を提供することにある。
制御手段６４は、検体Ｓの光情報に基づいて目的検体の流速Ｖを算出すると共に、流速Ｖに基づいて、検体Ｓが分取ノズル先端に到達する時間Ｔを算出する。また、当該時間Ｔの経過前に分取ノズル先端が回収容器６９内の液体に浸漬されるように、回収容器６９を移動させる。その後、分取ノズル１４の先端１４ｂから排出された検体Ｓを含む分取溶液８６を回収容器６９へ分取する。

Description

本発明は、液体に分散させた被測定対象である検体を識別し、識別結果に基づいて目的検体を分取する検体識別分取装置および検体識別分取方法に関する。
従来の検体識別分取装置は、細胞などの微小物検体を識別、分取するための装置として、医療分野の研究・検査などで広く使用されている。そして近年、研究・検査機関において、検体破壊を伴わない識別、分取を実現すると共に、これらの処理を迅速化することで研究・検査の効率を高めたいとの要望がある。
検体識別分取装置は、一般的に、検出部と、分取部とから構成されている。検出部は、単一検体に光を照射することで得られる光情報を検出する。また、分取部は、検出結果に基づいて必要な検体を回収し、不要な検体を破棄するものである。
図１７は、従来の検体識別分取装置における分取部の構成の一例を示す図であり、図１８（ａ）〜（ｇ）は、上記分取部の動作の一例を示す図である。
図１７に示すような分取部では、分取ノズル１０１の先端にて、目的検体１０２を含む液滴１０３または液流が所定圧力にて形成されている。この液滴１０３または液流は、非目的検体１０４を含んでいると、排液槽１０５へ排出されるが（図１８（ａ））、目的検体１０２を含んでいると、排液槽１０５が下方向に退避してからさらに横方向に移動し（図１８（ｂ）〜（ｃ））、不図示の移動手段により回収容器１０６を上下方向に移動して、液体１０７が満たされた回収容器１０６に挿入して、目的検体１０２の分取を行う（図１８（ｄ））。その後は上記動作の逆動作を行って、排液槽１０５を図１８（ａ）の位置に戻し、分取処理を終了する（図１８（ｅ）〜（ｇ））。本構成によれば、検体に対し、超音波、高電圧を用いて液滴を形成させずに、余計な負荷を与えずに分取できるため、例えば、生細胞を対象とした場合、分取後の高生存率が期待されている。
特許第４４１３９２１号
しかしながら、上記従来の構成では以下のような問題点がある。すなわち、目的検体が回収容器に入る前に分取ノズル先端から排出されているため、目的検体が分取ノズル先端の端面や外壁と接触することによるダメージや汚染の問題がある。また、目的検体が分取ノズル先端から排出される液滴の中心に位置しているとは限らず、当該液滴と外気の界面に位置している場合には、表面張力によるダメージを受ける場合がある。特に、目的検体が生細胞や脆弱細胞等である場合には、細胞破壊を伴う可能性があり、分取後の細胞生存率が低下して、作業効率の低下を招くこととなる。
また、非目的検体を排液槽にて回収する構成では、一つの目的検体を分取するために、排液槽の下方向移動および横方向移動、回収容器の上方向移動および下方向移動、並びに排液槽の横方向移動および上方向移動といった、多くの工程が必要となり、分取処理の迅速化を図ることが困難である。
本発明の目的は、目的検体を分取する際に、検体のダメージと汚染を防止すると共に、分取処理の迅速化を実現することができる検体識別分取装置および検体識別分取方法を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明に係る検体識別分取装置は、液体に分散させた被測定対象である検体を識別し、識別結果に基づいて目的検体を分取する検体識別分取装置であって、液体に分散させた検体を収容する検体収容部と、前記液体を流路に送液するための圧力制御部と、検体に光を照射するための光照射部と、前記検体の光情報を測定する光情報測定部と、前記光情報に基づいて前記検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定する判定部と有する識別手段と、前記識別手段の流路と連通する流路を有し、目的検体を含む分取溶液を回収容器へ分取する分取ノズルと、前記分取ノズル先端から排出された排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を吸引回収する排液回収部と、目的検体を含む分取溶液を回収する回収容器とを有する分取手段と、前記分取ノズル及び前記回収容器の少なくとも一方を移動する移動手段と、前記光情報測定部で測定された光情報に基づいて、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる制御手段と、を備え、前記排液回収部は、前記分取ノズル先端から排出された非目的検体を含む排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を吸引する吸引ノズルを有することを特徴とする。
また、前記吸引ノズルは、複数の吸引路を有するのが好ましい。
また、前記移動手段は、前記吸引ノズルを移動する。好ましくは、前記移動手段は、前記吸引ノズルを前記分取ノズルの側方から近接させる。
また好ましくは、前記制御手段は、目的検体の流速Ｖを算出すると共に、流速Ｖに基づいて、前記目的検体が前記分取ノズル先端に到達する時間Ｔを算出し、当該時間Ｔの経過前に前記分取ノズル先端が前記回収容器内の液体に浸漬されるように、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる。
さらに好ましくは、前記吸引ノズルが前記分取ノズルに近接したとき、前記分取ノズル先端における最下端高さｈが、前記吸引ノズルの先端の内周面最上部高さＨhighより低い。
さらに好ましくは、前記吸引ノズルが前記分取ノズルに近接したとき、前記分取ノズル先端における最下端高さｈが、前記吸引ノズルの先端の内周面最上部高さＨhighより低く、かつ前記吸引ノズルの先端の内周面最下部高さＨlowより低い。
また、前記移動手段は、前記吸引ノズルの先端での流れ方向が前記分取ノズル先端での流れ方向に対して所定角度αとなるように、前記吸引ノズルを前記分取ノズルの側方から近接させ、前記所定角度αが７０°＜α＜１１０°を満たすのがさらに好ましい。
また、前記制御手段は、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる際、目的検体の検出回数の増大に応じて、前記分取ノズルの先端と前記回収容器との距離を増大させるのが好ましい。
また、前記圧力制御部は、前記分取ノズルの流路における液体の送圧を、前記制御手段からの信号に応じて変更し、前記制御手段は、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる際、目的検体の検出回数の増大に応じて、前記目的検体を含む液体の送圧を増大させるのが好ましい。
上記目的を達成するために、本発明に係る検体識別分取方法は、液体に分散させた被測定対象である検体を識別し、識別結果に基づいて目的検体を分取する検体識別分取方法であって、液体に分散させた検体を収容する収容ステップと、前記液体を流路に送液する送液ステップと、検体に光を照射する照射ステップと、前記検体の光情報を測定する測定ステップと、前記光情報に基づいて、前記検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定する判定ステップと、前記流路に連通する分取ノズルの先端から排出された排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を、吸引ノズルにて吸引回収する回収ステップと、前記判定ステップの判定結果に基づいて、前記分取ノズル先端を回収容器内に挿入するように、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる制御ステップと、前記分取ノズル先端から排出された目的検体を含む分取溶液を、前記回収容器へ分取する分取ステップとを有することを特徴とする。
本発明によれば、光情報に基づいて検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定すると共に、当該光情報に基づいて、分取ノズル先端を回収容器内に挿入するように、分取ノズル及び／又は回収容器を相対的に移動させる。そして、分取ノズルの先端から排出された目的検体を含む分取溶液を回収容器へ分取する。これにより、目的検体が分取ノズルの端面や外壁あるいは外気に接触することなく回収容器の液体に回収され、目的検体の汚染やダメージを防止することができる。また、分取ノズルの先端から排出された非目的検体を含む排液を分取ノズル側方から吸引ノズルにて吸引回収するので、従来構成と比較して、排液回収部を移動する機械的動作の移動距離や動作時間を短くすることができ、分取処理の迅速化を図ることが可能となる。特に、従来の構成では、排液回収部が分取ノズルの下方に配置されるため、分取時にはまず排液回収部を分取ノズルの下方より回避する必要があった。一方、本発明では、排液回収部が分取ノズル側方に配置されるため、目的検体分取時に排液回収部を分取ノズルの下方より回避させる必要がなくなり、分取処理全体の時間を格段に短くすることができる。
本発明の実施形態に係る検体識別分取装置全体の構成を概略的に示す斜視図である。 図１の検体識別分取装置における検体収容部から分取のノズルの先端部までを拡大して示す部分断面図である。 図１の検体識別分取装置の機能を説明するブロック図である。 （ａ）〜（ｄ）は、図３における分取手段の動作を説明する図である。 （ａ）〜（ｄ）は、図４に示す動作時の分取ノズル近傍の拡大図である。 （ａ）〜（ｂ）は、分取ノズルの先端形状の変形例を示す図である。 図１の検体識別分取装置で実行される検体識別分取処理のフローチャートである。 （ａ）〜（ｂ）は、排液回収時における分取ノズルの流れ方向と吸引ノズルの流れ方向との角度を説明する図である。 （ａ）〜（ｂ）は、排液回収時における分取ノズル先端と吸引ノズル先端との位置関係を説明する図である。 分取ノズル先端と吸引ノズル先端との位置関係の変形例を示す図であり、（ａ）は側面図、（ｂ）は水平方向の断面図である。 分取ノズル先端と吸引ノズル先端との位置関係の他の変形例を示す図である。 分取溶液回収時における分取ノズルの移動位置の変化を説明する図である。 検体識別分取処理の変形例を説明する図である。 （ａ）は吸引ノズルの変形例を示す側面図であり、（ｂ）は、（ａ）の線Ａ−Ａに沿う断面図、（ｃ）は、（ａ）の吸引ノズルの動作を説明する図である。 図１４（ｂ）の吸引ノズルの変形例を示す断面図である。 排液回収時における分取ノズル先端と吸引ノズル先端との位置関係の変形例を示す図である。 従来の検体識別分取装置における分取部の構成の一例を示す図である。 （ａ）〜（ｇ）は、図１７の分取部の動作の一例を示す図である。
以下、本発明の実施の形態を図面を参照しながら詳細に説明する。
図１は、本発明の実施形態に係る検体識別分取装置全体の構成を概略的に示す斜視図である。この検体識別分取装置は、流路内を流れる液体に分散させた被測定対象である細胞などの検体に励起光を照射することで、検体の光情報を測定し、光情報により検体の分取要否を判別し、判別結果により分取対象となる目的検体を回収容器へ分取するものである。
また、図１及び図２において、白丸で示す検体Ｓは分取対象となる目的検体であり、黒丸で示す検体ＳＲは廃棄対象となる非目的検体である。
検体識別分取装置１は、図１及び図２に示すように、液体Ａに分散させた検体Ｓ，ＳＲを収容する検体収容部１１と、液体Ａが流れる流路１２ａを有するフローセル１２と、フローセル１２の流路１２ａと連通する流路１４ａを有し、検体Ｓを含む分取溶液を培養プレート１３（回収容器）へ分取する分取ノズル１４と、を備えている。液体Ａは、検体Ｓ及び検体ＳＲが溶液に分散されたサンプル懸濁液である。
検体収容部１１はフローセル１２の上方に配置されている。検体収容部１１とフローセル１２との間には導入ノズル１５が配置されており、この導入ノズル１５は、検体収容部１１からフローセル１２の流路１２ａへ液体Ａを導入する直線状の流路１５ａを有している。フローセル１２の下方には、その流路１２ａ内を流れる液体Ａを培養プレート１３のウェルへ導入する直線形状の流路１４ａを有する分取ノズル１４が配置されている。
検体収容部１１は、液体Ａが導入される開口部１１ａを上部に有し、かつ底壁１１ｂに吐出口１１ｃを有する円筒状の容器である。すなわち、検体収容部１１は、液体Ａに分散させた検体を収容する機能を有している。また、検体収容部１１の開口部１１ａには、開閉可能な蓋１６が載置されている。この蓋１６には、所定圧力に調整された加圧エアを検体収容部１１内に導入するパイプ１７が設けられている。このパイプ１７から加圧エアが検体収容部１１内に導入されることで、液体Ａが所定圧力で流路１５ａに送液される。
液体Ａを検体収容部１１に導入するには、例えば、検体収容部１１が導入ノズル１５と接続配置された状態であれば、蓋１６を開けて、開口部１１ａから液体Ａをピペット等で検体収容部１１内に導入する。
導入ノズル１５は、所定の断面形状を有する筒状の部材であり、下端側にテーパ部１５ｂを有している。導入ノズル１５の上端部は、その流路１５ａの入口側が検体収容部１１の吐出口１１ｃと連通するように、検体収容部１１の底壁１１ｂに固定されている。また、導入ノズル１５のテーパ部１５ｂは、フローセル１２の上端部に形成され流路１２ａと連通したテーパ孔１２ｂに、圧入或いはねじ結合等により固定されている。なお、テーパ部１５ｂおよびテーパ孔１２ｂの代わりに、テーパが付かない直線部および孔が形成されてもよい。
フローセル１２には、直線状の流路１２ａと連通し、検体を含まない液体（シース液）Ｂを流路１２ａに導入するためのシース液導入孔１８が設けられている。また、フローセル１２には、所定の圧力に調整されたシース液Ｂをシース液導入孔１８に導入するためのシース液導入部１９が設けられている。
フローセル１２の流路１２ａ内では、液体Ａに分散させた検体Ｓ，ＳＲが個別に流れるように、液体Ａをシース液Ｂで囲むようにしている。液体Ａの流れをサンプル流と呼び、サンプル流を包み込むような形のシース液Ｂの流れをシース流と呼ぶ。
また、フローセル１２の下端部には、その流路１２ａと直線形状の流路１４ａとが連通するように、分取ノズル１４が固定されている。フローセル１２と分取ノズル１４は、別体で設けられてもよいし、一体に形成された形態であってもよい。
このように、検体収容部１１の吐出口１１ｃに導入ノズル１５の直線状の流路１５ａが連通し、この流路１５ａにフローセル１２の直線状の流路１２ａが連通し、かつこの流路１２ａに分取ノズル１４の直線状の流路１４ａが連通している。これにより、検体収容部１１から分取ノズル１４の先端部までの流路が直線形状の流路になっている。
また、検体識別分取装置１は、フローセル１２の流路１２ａ内を流れる液体Ａに含まれる検体Ｓ，ＳＲに励起光を照射して検体の光情報を測定する測定系３０，４０を備えている。測定系３０、４０は、図１及び図２に示すように、フローセル１２の流路１２ａ内を流れる液体Ａに含まれる検体Ｓ，ＳＲの進行方向（サンプル流の流路内での流れ方向Ｄ）に対して２箇所の異なる位置となるように流路１２ａの周囲に配置された二つの測定系である。各測定系３０，４０により、検体の進行方向における異なる位置で検体に励起光を個別に照射して検体の光情報を測定するようになっている。
測定系３０は、フローセル１２の流路１２ａ内を流れる検体に励起光を照射する光照射部と、その励起光が検体を透過した透過光を受光する透過光受光部と、検体からの側方散乱光及び蛍光を受光する側方散乱光受光部とを備えている。
測定系３０の光照射部は、所定の波長のレーザ光（例えば、４８８ｎｍの光）を励起光として出射する半導体レーザ素子３１と、そのレーザ光を伝搬して、流路１２ａ内を流れる液体Ａの流れ（サンプル流）の近傍で出射する照射光ファイバ３２とを備えている。
測定系３０の透過光受光部は、検体からの透過光をサンプル流の近傍で受光する光ファイバ３３と、光ファイバ３３を伝搬した透過光を受光する受光素子３４とを有する。
測定系３０の側方散乱光受光部は、検体からの側方散乱光をサンプル流の近傍で受光する光ファイバ３５と、光ファイバ３５に設けられ、側方散乱光及びこれに含まれる蛍光を波長毎に分離する三つの光学フィルタ３６ａ乃至３６ｃと、各光学フィルタで分離された光を受光する四つの受光素子３７ａ乃至３７ｄとを備えている。
受光素子３７ａは、光学フィルタ３６ａで反射された側方散乱光を受光する。受光素子３７ｂは、光学フィルタ３６ａを透過しかつ光学フィルタ３６ｂで反射された蛍光を受光する。受光素子３７ｃは、光学フィルタ３６ｂを透過しかつ光学フィルタ３６ｃで反射された蛍光を受光する。そして、受光素子３７ｄは、光学フィルタ３６ｃを透過した蛍光を受光する。
測定系４０は、フローセル１２の流路１２ａ内を流れる検体に励起光を照射する光照射部と、その励起光が検体を透過した透過光を受光する透過光受光部と、検体からの蛍光を受光する蛍光受光部とを備えている。
測定系４０の光照射部は、所定の波長のレーザ光（例えば、６３５ｎｍの光）を励起光として出射する半導体レーザ素子４１と、そのレーザ光を伝搬して、サンプル流の近傍で出射する照射光ファイバ４２とを備えている。なお、本実施形態では光源として半導体レーザ素子を採用しているが、特定波長の光を出射する光源であってもよい。
測定系４０の透過光受光部は、検体からの透過光をサンプル流の近傍で受光する光ファイバ４３と、光ファイバ４３を伝搬した透過光を受光する受光素子４４とを有する。
測定系３０，４０の各光ファイバ３２，３３，３５，４２，４３は、光ファイバ保持部材３８，３９に保持され、光ファイバ保持部材３８，３９をフローセル１２に位置決めして固定されている。光ファイバ保持部材３８，３９の位置は、検体の流れに対して任意に調整可能である。
測定系４０の蛍光受光部は、検体からの蛍光をサンプル流の近傍で受光する光ファイバ４５と、光ファイバ４５を伝搬した蛍光を受光する受光素子４６とを備えている。
また、検体識別分取装置１は、検体が目的検体であるか非目的検体であるか否かを判定し、この判定結果に基づいて、目的検体が分取ノズル１４の先端１４ｂに到達する前に培養プレート１３を移動させ、目的検体を含む分取溶液を培養プレート１３のウェルＷへ分取するように構成されている。具体的には、検体識別分取装置１は、分取ノズル１４に対して培養プレート１３を移動可能に支持する不図示のステージと、このステージを駆動する後述の駆動モータとを備えている。
検体識別分取装置１は、分取ノズル１４の先端１４ｂから排出された非目的検体を含む排液を回収する排液回収部５０を備えている。排液回収部５０は、排液回収部本体５１と、排液回収部５１の側面から側方に延出して設けられ、分取ノズル先端から排出された非目的検体を含む排液を流路５２ａを介して吸引する吸引ノズル５２とを有している（図２）。また、検体識別分取装置１は、分取ノズル１４に対して吸引ノズル５２を移動可能に支持する不図示のステージと、このステージを駆動する後述の駆動モータとを有している。ここで、排液あるいは分取溶液とは、液体Ａ、シース液Ｂあるいはこれらの混合液が分取ノズル１４の端面１４ｂから外部に排出された液体をいう。
図３は、図１の検体識別分取装置の機能を説明するブロック図である。
図３において、検体識別分取装置１は、識別手段６１、分取手段６２、移動手段６３および制御手段６４を備えている。
識別手段６１は、液体に分散させた検体を収容する検体収容部１１と、液体を流路に送液するための圧力制御部６５と、検体に光を照射するための光照射部６６と、検体の光情報を測定する光情報測定部６７と、光情報に基づいて検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定する判定部６８と有している。光情報測定部６７は、図１の測定系３０，４０に対応する機能ブロックである。
分取手段６２は、識別手段６１の流路と連通する流路を有し、目的検体を含む分取溶液を後述の回収容器へ分取する分取ノズル１４と、分取ノズル先端から排出された非目的検体を含む排液を吸引回収する排液回収部５０と、目的検体を含む分取溶液を回収する回収容器６９とを有している。なお、回収容器６９は上記実施形態における培養プレート１３に対応している。
移動手段６３は、排液回収部５０を駆動する駆動モータ７０と、回収容器６９を駆動する駆動モータ７１とを有しており、駆動モータ７０，７１が不図示のステージを介して排液回収部５０と回収容器６９を移動する。
制御手段６４は、測定系３０，４０の各受光部、つまり、各受光素子３４，４４、３７ａ乃至３７ｄ及び４６で得られた光情報（透過光、側方散乱光及び蛍光の各情報）に基づいて、検体が目的検体（検体Ｓ）であるか非目的検体（検体ＳＲ）であるかを判定する。また、制御手段６４は、測定系３０，４０の各受光素子３４，４４で得られた光情報の測定時差と、各受光素子３４，４４の間隔とから検体Ｓ，ＳＲの流速Ｖを測定すると共に、測定された流速Ｖに基づき、検体Ｓ，ＳＲが分取ノズル１４の先端部に到達する時間Ｔを算出することが可能となっている。なお本実施形態では、制御手段６４の一部が判定部６８を構成しているが、制御手段６４と判定部６８とが別個に設けられてもよい。
そして制御手段６４は、検体が検体Ｓであると判定した場合、算出された時間Ｔが経過する前に駆動モータ７１を駆動制御する。これにより、回収容器６９が上方向に移動し、分取ノズル１４の先端１４ｂが回収容器６９内の液体に挿入され、その後、先端１４ｂにある検体Ｓを含む分取溶液５０が回収容器６９内の液体に分取される。すなわち、制御手段６４は、光情報測定部６７で測定された光情報に基づいて検体Ｓの流速Ｖを算出すると共に、流速Ｖに基づいて、検体Ｓが分取ノズル１４の先端１４ｂに到達する時間Ｔを算出する。そして制御手段６４は、当該時間Ｔの経過前に分取ノズル１４の先端１４ｂが回収容器内の液体に浸漬されるように、回収容器６９を移動させる。
図４（ａ）〜（ｄ）は、図３における分取手段６２の動作を説明する図であり、図５（ａ）〜（ｂ）は、図４に示す動作時の分取ノズル近傍の拡大図である。
先ず、スタンバイ状態では、吸引ノズル５２は、分取ノズル１４の側面１４ｃと接触しない位置から１ｍｍ程度までの近接位置で停止しており、分取ノズル先端から排出された排液または非目的検体ＳＲや分取不可能と判定された目的検体Ｓを含む排液を吸引する（図４（ａ））。このとき、排液は、所定圧力にて分取ノズル１４の先端１４ｂから排出されて下方向に凸形の排液８０ａとなり（図５（ａ））、さらに分取ノズル１４の表面張力の作用により外側壁１４ｃに沿って上方向に引き上げられ、略球形の排液８０ｂとなる（図５（ｂ））。その後、排液８０ｂは、吸引ノズル５２の吸引力により、先端１４ｂから先端５２ｂに向かって流れる排液８１となる（図５（ｃ）の矢印Ｅ）。このとき、吸引ノズルの先端５２ｂの端面は、分取ノズル１４内の流れ方向に略平行に設けられるのが好ましい。これにより、排液を確実に吸引することができる。
検体が分取可能と判断された検体Ｓであると判定された場合、所定のタイミングにて駆動モータ７０を駆動することで、吸引ノズル５２が上方向に移動する（矢印８２）（図４（ｂ））。この吸引ノズル５２の動作は、斜め上方向、あるいは鉛直上方向に移動する一動作で行われる。また、吸引ノズル５２の上方向への移動と同時に、駆動モータ７１により回収容器６９が上方向に移動し（矢印８３）、分取ノズル１４の先端１４ｂが回収容器６９内の液体に挿入される位置で、回収容器６９が停止する。すなわち、分取ノズル１４は、検体Ｓが分取ノズル１４から排出される前に回収容器６９に挿入される。吸引ノズル５２が移動を開始してから分取ノズル１４が回収容器６９内の液体に挿入されるまでに要する時間は、例えば４０ｍｓである。また、検体Ｓが分取ノズル１４の先端より排出される時間Ｔは例えば７０ｍｓである。その後、検体Ｓを含む分取溶液８６が回収容器６９に分取される（図４（ｃ））。このとき、検体Ｓを含む分取溶液８６は、外気や先端１４ｂの端面と接触することなく回収容器６９内の液体Ｆと混合される（図５（ｄ））。
検体Ｓが分取されると、駆動モータ７１により回収容器６９が下方向に移動する（矢印８４）（図４（ｄ））。また、回収容器６９の下方向への移動と同時もしくは移動開始後に、駆動モータ７０により吸引ノズル５２が下方向に移動する（矢印８５）。この吸引ノズル５２の動作は、斜め下方向、あるいは鉛直下方向に移動する一動作で行われる。回収容器６９が移動を開始してから吸引ノズル５２が停止するまでに要する時間は、例えば１２０ｍｓである。本動作より、吸引ノズル５２および回収容器６９がスタンバイ位置に戻り、吸引ノズル５２は分取ノズル１４の先端１４ｂから排出された検体ＳＲを含む排液を再び吸引する。
なお、回収容器６９の下方向への移動の際、回収容器６９内の液体Ｆが分取ノズル１４の外側壁１４ｃや先端１４ｂの端面に付着し、この付着した液体Ｆの一部が回収容器６９に垂下して、目的検体Ｓの汚染を招く原因となる場合がある。また、目的検体Ｓを含む液滴が分取ノズル１４に付着することで、回収容器６９内に目的検体Ｓが分取されず、分取精度が低下してしまう場合がある。そこで、分取ノズル１４の変形例として、端部にテーパ部５３ａを有する分取ノズル５３を採用してもよい（図６（ａ））。これにより、テーパ部５３ａや端面５３ｂに付着した液体の水切れが向上し、液体の垂下による目的検体Ｓの汚染を抑制することが可能となる。また、端部が流れ方向に対して所定角度で切断された切断面５４ａを有する分取ノズル５４を採用してもよい（図６（ｂ））。本形状によっても、テーパ部５４ａや端面５４ｂに付着した液体の水切れを向上することができる。
図７は、図１の検体識別分取装置１で実行される検体識別分取処理のフローチャートである。
先ず、液体Ａに分散させた検体Ｓ，ＳＲを検体収容部１１に収容し（ステップＳ１１）、吸引ノズル５２の先端５２ｂを、分取ノズル１４の先端１４ｂに近接させて、スタンバイ位置で停止させる（ステップＳ１２）。そして、パイプ１７から所定圧力を加えて、液体Ａを流路１４ａに送液する（ステップＳ１３）。
次に、流路１４ａを流れる検体Ｓ，ＳＲに励起光を照射して（ステップＳ１４）、各受光素子にて受光した光情報を測定し、この光情報に基づいて、流路１４ａを流れる各検体が目的検体である検体Ｓであるか、非目的検体としての検体ＳＲであるかを判定する（ステップＳ１７）。
流路１４ａを流れる各検体が、目的検体としての検体Ｓである場合、吸引ノズル５２をスタンバイ位置から退避させて、吸引ノズル５２の先端５２ｂを、分取ノズル１４の先端１４ｂから離反させる（ステップＳ１８）。また、吸引ノズル５２の退避と共に、回収容器６９を移動して、分取ノズル１４の先端１４ｂを回収容器６９内の液体に浸漬させる（ステップＳ１９）。そして、検体Ｓを含む分取溶液を回収容器６９内に分取し、検体Ｓを回収容器６９で回収する（ステップＳ２０）。その後、回収容器６９を移動してスタンバイ位置まで退避させると共に（ステップＳ２１）、吸引ノズル５２を再度スタンバイ位置に移動して、吸引ノズル５２の先端５２ｂを、分取ノズル１４の先端１４ｂに近接させて（ステップＳ２２）、本処理を終了する。
上述したように、本実施形態によれば、検体Ｓの光情報に基づいて目的検体の流速Ｖを算出すると共に、流速Ｖに基づいて、検体Ｓが分取ノズル先端に到達する時間Ｔを算出する。また、当該時間Ｔの経過前に分取ノズル先端が回収容器６９内の液体に浸漬されるように、回収容器６９を移動させる。その後、分取ノズル１４の先端１４ｂから排出された検体Ｓを含む分取溶液８６を回収容器６９へ分取する。これにより、検体Ｓが分取ノズル１４の端面や外壁あるいは外気に接触することなく回収容器６９の液体に回収され、検体Ｓが分取ノズル１４や外気に接触することによるダメージや汚染を防止することができる。また、分取ノズル１４の先端１４ｂから排出された検体ＳＲを含む排液を吸引回収するので、従来構成と比較して、排液回収部を上方向および下方向に移動する機械的動作の移動距離や動作時間を格段に短くすることができ、分取処理の迅速化を図ることが可能となる。
ここで、吸引ノズル５２は、分取ノズル１４からの排液を吸引するのに十分な圧力にて吸引を行うため、この吸引圧が分取ノズル１４の流路１４ａを流れる液体Ａやシース液Ｂに対して影響を与える可能性がある。つまり吸引の力により、先端１４ｂ近傍での検体の流れに加速度を与えることで流速Ｖが変化してしまい、制御手段６４で算出された時間Ｔよりも早いタイミングで検体Ｓが分取ノズル１４から排出されてしまう可能性がある。また、分取ノズル１４に対して吸引ノズル５２の位置が不適切であると、分取ノズル１４からの排液を効果的に吸引することができない。
そこで先ず、本実施形態では、排液回収時における分取ノズル１４の流れ方向と吸引ノズル５２の流れ方向との角度を、以下のように設定する。すなわち、図８に示すように、移動手段６３は、吸引ノズル５２の先端５２ｂでの流れ方向８９が分取ノズル１４の先端１４ｂでの流れ方向８８に対して所定角度αとなるように、吸引ノズル５２を分取ノズル１４の側方から近接させる。好ましくは、所定角度α１は７０°より大きく１８０°より小さく設定され（図８（ａ））、好ましくは、所定角度α２は７０°より大きく１１０°より小さく設定される（図８（ｂ））。これにより、吸引ノズル５２の吸引力が分取ノズル１４の流路１４ａを流れる液体Ａやシース液Ｂに及ぼす作用を大幅に抑制することができ、正確な分取処理を実行することが可能となる。さらに、所定角度αが８０°より大きく９０°より小さい場合には、吸引ノズル５２の吸引力が分取ノズル１４の流路１４ａを流れる液体Ａやシース液Ｂに及ぼす作用を抑制できると共に、排液が吸引ノズル５２の先端５２ｂ近傍から落下するのを抑制することができる。
また、吸引ノズル５２による吸引作用は、排液回収時における分取ノズル１４の先端１４ｂと吸引ノズル５２の先端５２ｂとの位置関係によっても抑制することが可能である。実際には、図５（ｂ）に示すように、分取ノズル１４の先端１４ｂにできる液滴は、表面張力の作用により外側壁１４ｃに沿って幾分上方に上がっているため、この液滴の上昇分を考慮して、分取ノズル１４の先端１４ｂと吸引ノズル５２の先端５２ｂとの位置関係を決定するのがよい。
図９（ａ）および（ｂ）は、排液回収時における分取ノズル１４の先端１４ｂと吸引ノズル５２の先端５２ｂとの具体的な位置関係を説明する図である。なお、図９（ａ）および（ｂ）は、図８（ａ）および（ｂ）に対応する図であり、それぞれα１＝８０°、α２＝１００°の場合を示す。
吸引ノズル５２が分取ノズル１４に近接したとき、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける最下端高さｈが、吸引ノズル５２の先端５２ｂにおける内周面最下部高さＨlowより高く、かつその内周面最上部高さＨhighより低く設定され、さらにＨlowがＨｄより低く設定される。この内周面最下部高さとは、吸引ノズルの内側面５２ｃのうち最も低い部分の高さをいい、内周面最上部高さとは、吸引ノズルの内側面５２ｃのうち最も高い部分の高さをいう。また、Ｈｄとは、分取ノズル１４の先端１４ｂで形成される球状液滴の上端部高さをいう。このような位置関係によれば、表面張力で分取ノズル側方に上がった液滴部分を吸引するので、分取ノズル１４の側壁によってサンプル流に対する吸引ノズル５２の吸引力に起因した外乱が緩和される。よって、流路１４ａを流れる液体Ａやシース液Ｂに及ぼす作用を更に抑制することができ、より正確な分取処理を実行することが可能となる。
また、図９（ａ）および（ｂ）では、α１＝８０°、α２＝１００°の場合を例に説明したが、分取ノズル１４の最下端高さｈが、ｈ＜ＨhighかつＨlow＜Ｈｄの関係を満たす場合には、所定角度αは任意の値に設定されてもよい。
また、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける最下端高さｈが、吸引ノズル５２の先端５２ｂの内周面最下部高さＨlowより低く設定されてもよい（図１０（ａ））。ｈ＜Ｈlow の場合には、分取ノズル１４の外側壁１４ｃに沿って上がった液滴８０ｂ（図１０（ｂ））の近傍の空気が、吸引ノズル５２に吸引されることによって、ノズル周辺に円筒周りの空気の流れＧが形成されることとなる（図１０（ｃ））。この空気の流れＧの作用により、液滴８０ｂは、吸引ノズル５２の中心付近にて空気と共に吸引される。これにより、ノズル側方に上がった液滴のほぼ全てが吸引される。この位置関係によれば、分取ノズルの外側壁１４ｃに残る、非目的検体ＳＲや分取不可能と判定された目的検体Ｓを含む可能性のある液滴がほぼなくなる。したがって、サンプル流に影響を与えずに排液を吸引することができ、加えて、分取ノズル１４周りの液滴が残らないように排液を吸引することが可能となる。この結果、正確な分取処理を実行することが可能となる。
さらに、Ｈlow＜Ｈｄの条件については、図１１に示すように、吸引ノズル５２の中心位置が液滴８０ｂの上端部高さＨｄと同じか、その近辺の高さとなるように配置されるのがより好ましい。この位置関係にて吸引動作を行うことで、上記と同様の理由により、より正確な分取処理を実行することが可能となる。
次に、分取処理において、回収容器６９の同一ウェルＷに分取ノズル１４が複数回浸漬される場合、回収容器６９内の溶液量は常に一定ではなく、分取回数に応じて増大することとなる。したがって、分取時における分取ノズル１４と回収容器６９との位置関係が一定の場合、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける圧力が、回収容器６９内の溶液の水圧に伴って変動することとなり、この水圧が分取ノズル１４の流路１４ａを流れる液体Ａやシース液Ｂに対して影響を与える可能性がある。
そこで本実施形態では、制御手段６４は、図７のステップＳ１６にて検体Ｓを検出した回数を記憶し、検体Ｓの検出回数に応じて、回収容器６９の移動位置を変更することが可能に構成されている。
具体的には、１回目の分取処理では、分取ノズル１４の先端１４ｂと、回収容器６９におけるウェルＷの底面との距離がＬ１となるように回収容器を移動する（図１２（ａ））。２回目の分取処理では、分取ノズル１４の先端１４ｂと、回収容器６９におけるウェルＷの底面との距離がＬ２（Ｌ１＜Ｌ２）となるように回収容器を移動する（図１２（ｂ））。さらに、２回目の分取処理では、分取ノズル１４の先端１４ｂと、回収容器６９におけるウェルＷの底面との距離がＬ３（Ｌ２＜Ｌ３）となるように回収容器を移動する（図１２（ｃ））。すなわち、検体Ｓの検出回数の増大に応じて、分取ノズル１４の先端１４ｂと回収容器との距離を増大させる。これにより、検体Ｓの検出回数に伴って回収容器６９内の溶液量が増大しても、分取ノズル１４の先端１４ｂと水面との距離が一定となるため、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける水圧をほぼ一定にすることができ、正確な分取処理を実行することが可能となる。なお、他の制御方法として、水面から１４ｂまでの距離をＬとし、距離Ｌが一定となるような制御を移動手段６３で実行してもよい。
また、分取時における分取ノズル１４と回収容器６９との位置関係が一定の場合には、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける送圧を変化させてもよい。この場合、圧力制御部６５は、分取ノズル１４の流路１４ｂにおける液体の送圧を、制御手段６４からの信号に応じて変更するように構成される。そして、制御手段６４は、回収容器６９を移動させる際、検体Ｓの検出回数の増大に応じて、検体Ｓを含む液体の送圧を増大させる。送圧の変化量は一定であってもよいし、検出回数に応じて増大又は減少させてもよい。
例えば、図１３に示すように、１回目の分取処理が図１３（ａ）に示すような位置関係で実行される場合、２回目の分取処理時には、分取ノズル１４の先端１４ｂの深さに対応するΔＰ１を通常の制御圧Ｐに加える圧力制御を実行する（図１３（ｂ））。同様に、３回目の分取処理時には、分取ノズル１４の先端１４ｂの深さに対応するΔＰ２を制御圧Ｐに加える圧力制御を実行する（図１３（ｃ））。
本構成によれば、回収容器６９内の溶液量が増大して分取ノズル１４の先端１４ｂにおける水圧が増大した場合でも、当該水圧に応じた送圧にて分取ノズル１４の先端１４ｂから液体を分取することで、正確な分取処理を実行することができる。
なお、上記実施形態では、吸引ノズル５２を有する排液回収部５０が設けられるが、本発明の分取処理におけるステップＳ１９，Ｓ２０が実行される構成であれば吸引ノズルは必ずしも必要ではない。排液回収部５０の代わりに、分取ノズル先端から排出された排液または非目的検体ＳＲや分取不可能と判定された目的検体Ｓを含む排液を回収する排液槽を設けてもよい。この排液槽は、従来の構成と同様のものを用いることができ、本構成によっても上記効果を奏することが可能である。
また、上記分取処理の際、分取ノズル１４を固定しつつ回収容器６９を移動するが、これに限らず、分取ノズル１４を駆動する不図示の駆動モータを設け、分取ノズル１４を移動させて、回収容器６９を固定してもよい。また、分取ノズル１４と回収容器６９の双方を相対的に移動させてもよい。
また、上記実施形態では、１つの吸引ノズルに１つの吸引路が設けられているが、これに限らず、１つの吸引ノズルに２つ以上の吸引路を設けてもよい。
例えば、図１４（ａ）および（ｂ）に示すように、吸引ノズル９０は、互いに異なる方向の中心軸Ｘ１，Ｘ２を有し、且つ一端側の開口部９１ａ，９２ａが互いに近接されてなる２つの吸引孔９１，９２を備えた、一体化部品で構成されてもよい。好ましくは、平面視において、中心軸Ｘ１，Ｘ２のなす角度は０°より大きく１８０°未満である。吸引孔９１，９２の他端側には、負圧によって排液を吸引するための不図示のパイプ等が接続される。排液吸引の際、吸引ノズル９０の開口部９１ａ，９２ａを、分取ノズル１４の先端１４ｂ近傍に近接させるよう移動し、分取ノズル１４から出る排液を吸引孔９１，９２を介して２方向から吸引する。また、分注時には、吸引ノズル９０を斜め上方に移動して待避させ、回収容器を上方に移動させる（図１４（ｃ））。
本構成によれば、１つの吸引ノズルで吸引する場合と比較して、排液の吸引精度を向上することが可能となる。また、１つの吸引ノズルの場合、分取ノズル１４に関して吸引ノズル９０の先端が配置される位置の反対側にデッドスペースが生じ、このデッドスペースに排液が残って、吸引ムラが生じることがある。一方、２つの吸引孔９１，９２を上記角度となるように配置して吸引すれば、デッドスペースの発生を防止することができる。よって、吸引ムラを防止して、ソーティング精度を向上することが可能となる。
なお、図１４の吸引ノズル９０には、２つの吸引孔９１，９２が設けられているが、これに限らず、図１５に示すように、互いに異なる方向の中心軸Ｘ３，Ｘ４を有し、先端９３ａ，９４ａが互いに近接されてなる２つの吸引管９３，９４が設けられてもよい。このように、２つの吸引路が別体で設けられた構成によっても、上記同様の効果を奏することができる。
また、上記実施形態では、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける最下端高さｈが、吸引ノズル５２の先端５２ｂにおける内周面最下部高さＨlowより高く、かつその内周面最上部高さＨhighより低く設定されるか（図９）、あるいは分取ノズル１４の先端１４ｂにおける最下端高さｈが、吸引ノズル５２の先端５２ｂの内周面最下部高さＨlowより低く設定されているが（図１０（ａ））、これに限られない。図１６に示すように、分取ノズル１４の先端１４ｂにおける最下端高さｈが、吸引ノズル５２の先端５２ｂにおける内周面最下部高さＨlowより高く、かつその内周面最上部高さＨhighより高く設定されてもよい。
以上、本発明者によってなされた発明を実施形態に基づいて具体的に説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で変更可能である。
１ 検体識別分取装置
１１ 検体収容部
１４ 分取ノズル
５０ 排液回収部
６１ 識別手段
６２ 分取手段
６４ 制御手段
６５ 圧力制御部
６６ 光照射部
６７ 光情報測定部
６８ 判定部
６９ 回収容器

Claims (11)

  1. 液体に分散させた被測定対象である検体を識別し、識別結果に基づいて目的検体を分取する検体識別分取装置であって、
    液体に分散させた検体を収容する検体収容部と、前記液体を流路に送液するための圧力制御部と、検体に光を照射するための光照射部と、前記検体の光情報を測定する光情報測定部と、前記光情報に基づいて前記検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定する判定部と有する識別手段と、
    前記識別手段の流路と連通する流路を有し、目的検体を含む分取溶液を回収容器へ分取する分取ノズルと、前記分取ノズル先端から排出された排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を吸引回収する排液回収部と、目的検体を含む分取溶液を回収する回収容器とを有する分取手段と、
    前記分取ノズル及び前記回収容器の少なくとも一方を移動する移動手段と、
    前記光情報測定部で測定された光情報に基づいて、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる制御手段と、を備え、
    前記排液回収部は、前記分取ノズル先端から排出された非目的検体を含む排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を吸引する吸引ノズルを有することを特徴とする、検体識別分取装置。
  2. 前記吸引ノズルは、複数の吸引路を有することを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  3. 前記移動手段は、前記吸引ノズルを移動することを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  4. 前記移動手段は、前記吸引ノズルを前記分取ノズルの側方から近接させることを特徴とする、請求項３記載の検体識別分取装置。
  5. 前記制御手段は、目的検体の流速Ｖを算出すると共に、流速Ｖに基づいて、前記目的検体が前記分取ノズル先端に到達する時間Ｔを算出し、当該時間Ｔの経過前に前記分取ノズル先端が前記回収容器内の液体に浸漬されるように、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させることを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  6. 前記吸引ノズルが前記分取ノズルに近接したとき、前記分取ノズル先端における最下端高さｈが、前記吸引ノズル先端の内周面最上部高さＨhighより低いことを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  7. 前記吸引ノズルが前記分取ノズルに近接したとき、前記分取ノズル先端における最下端高さｈが、前記吸引ノズル先端の内周面最上部高さＨhighより低く、かつ前記吸引ノズルの先端の内周面最下部高さＨlowより低いことを特徴とする、請求項６記載の検体識別分取装置。
  8. 前記移動手段は、前記吸引ノズル先端での流れ方向が前記分取ノズル先端での流れ方向に対して所定角度αとなるように、前記吸引ノズルを前記分取ノズルの側方から近接させ、
    前記所定角度αが７０°＜α＜１１０°を満たすことを特徴とする、請求項４記載の検体識別分取装置。
  9. 前記制御手段は、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる際、目的検体の分取回数の増大に応じて、
    前記分取ノズルの先端と前記回収容器との距離を増大させることを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  10. 前記圧力制御部は、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる際、目的検体の分取回数の増大に応じて、前記目的検体を含む液体の送圧を増大させることを特徴とする、請求項１記載の検体識別分取装置。
  11. 液体に分散させた被測定対象である検体を識別し、識別結果に基づいて目的検体を分取する検体識別分取方法であって、
    液体に分散させた検体を収容する収容ステップと、
    前記液体を流路に送液する送液ステップと、
    検体に光を照射する照射ステップと、
    前記検体の光情報を測定する測定ステップと、
    前記光情報に基づいて、前記検体が目的検体か非目的検体であるか否かを判定する判定ステップと、
    前記流路に連通する分取ノズルの先端から排出された排液、または非目的検体や分取不可能と判定された検体を含む排液を、吸引ノズルにて吸引回収する回収ステップと、
    前記光情報に基づいて、前記分取ノズル先端を回収容器内に挿入するように、前記分取ノズル及び／又は前記回収容器を相対的に移動させる制御ステップと、
    前記分取ノズル先端から排出された目的検体を含む分取溶液を、前記回収容器へ分取する分取ステップと、
    を有することを特徴とする検体識別分取方法。
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