JP5462504B2 - 美白用組成物 - Google Patents

Description

本発明は新規な組成物、より詳しくは美白用組成物（美白剤）に関する。

シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じるものである。メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノン等になり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。このような色素沈着症は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。

従来より、色素沈着症の予防・治療剤（美白剤）として、Ｌ−アスコルビン酸やその誘導体（特許文献１参照）、コウジ酸（特許文献２参照）、Ｌ−システイン（特許文献３参照）、アルブチン（特許文献４参照）、ウワウルシ（Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ ｕｖａ−ｕｒｓｉ）やその抽出物（特許文献５参照）、トラネキサム酸とアスコルビン酸の合剤（特許文献６）等が知られている。さらに、ビタミンＣおよびビタミンＣ・Ｅを主薬とする製剤に、シミ、そばかす、日焼け・かぶれによる色素沈着症状の緩和能が認められており、美白効果を高めるためにＬ−システインやビタミンＢ群を配合したものも見受けられる（例えば、非特許文献１参照）。これらのものが皮膚の色素沈着症の予防・治療剤、又は美白剤として用いられてきたが、その効果の点で必ずしも満足できるものではなかった。

一方、胃炎・潰瘍治療薬であるセトラキサート塩酸塩は、
１）胃粘膜微小循環の改善を主作用とし、さらに胃粘膜内プロスタグランジン生合成増加作用や胃粘膜粘液の保持及び合成促進作用等の細胞保護作用とともに、
２）粘膜内でのペプシノーゲンの活性化抑制・生成抑制や抗カリクレイン作用による胃液分泌抑制等の攻撃因子抑制作用も併せ持ち、防御・攻撃因子両面での作用により胃粘膜病変を治療する薬剤である（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、セトラキサートに美白作用があるということは知られていない。

特開昭４９−８６５５４号公報 特開昭５３−３５３８号公報 特開昭５９−１２８３２０号公報 特開昭６０−５６９１２号公報 特開平６−１６６６０９号公報 特開平４−２４３８２５号公報

第１４版 一般薬 日本医薬品集、じほう ２００３ ４１９頁 ２００６ 医療薬 日本医薬品集、じほう ２００５ １１４９頁

本発明は、より美しくなりたいという女性の永久の願望を叶えるため、多少とも従来技術よりも効果に優れた美白用組成物（美白剤）および美白方法を実現し提供せんとするものである。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、美白作用が知られている公知成分の中で、Ｌ−システイン類とアスコルビン酸類が、美白作用の知られていないセトラキサートまたはその塩と併用された場合、其々単独よりもさらに優れた美白効果が得られることを新たに見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１） セトラキサートまたはその塩、ならびにＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および／あるいはアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩、を含有する組成物。
（２） セトラキサートまたはその塩、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、を含有する組成物。
（３） セトラキサートまたはその塩、およびアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
（４） セトラキサートまたはその塩、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、およびアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩、を含有する組成物。
（５） セトラキサートまたはその塩が、セトラキサート塩酸塩である（１）〜（４）のいずれか１に記載の組成物
（６） Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩が、Ｌ―システインである（１）、（２）または（４）に記載の組成物。
（７） アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩が、アスコルビン酸である（１）、（３）または（４）に記載の組成物。
（８） セトラキサート塩酸塩、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を含有する組成物。
（９） 美白用である上記（１）〜（８）のいずれか１に記載の組成物。
（１０）色素沈着症の予防および／または治療用である上記（１）〜（８）のいずれか１に記載の組成物。
（１１）経口投与用である（１）〜（１０）のいずれか１に記載の組成物。

本発明の組成物は、後記実施例に記載したように優れたメラニン色素沈着抑制効果を示した。したがって、本発明の組成物は、美白用組成物（美白剤）として、また、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症、肝斑等の色素沈着症の予防および／または治療用組成物として有用なものである。

本発明にかかるセトラキサートまたはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。セトラキサートの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、セトラキサートまたはその塩としては、セトラキサート塩酸塩が好ましい。
また、本発明にかかるＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。Ｌ−システインの誘導体としては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの二量体）等を挙げることができる。また、Ｌ−システインおよびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−システインが好ましい。

本発明にかかるアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。アスコルビン酸およびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、アスコルビン酸；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム等のアスコルビン酸塩；アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキルまたはモノアルケニルエステル類；アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレエート等のアスコルビン酸ジアルキルまたはジアルケニルエステル類；アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレエート等のアスコルビン酸トリアルキルまたはトリアルケニルエステル類；アスコルビル硫酸、アスコルビル硫酸ナトリウム、アスコルビル硫酸カリウム、アスコルビル硫酸カルシウム等のアスコルビン酸硫酸エステル類；、アスコルビルリン酸、アスコルビルリン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸カリウム、アスコルビルリン酸マグネシウム、アスコルビルリン酸カルシウム等のアスコルビン酸リン酸エステル類；アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体などを挙げることができる。本発明において、アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、アスコルビン酸が好ましい。

本発明の美白用組成物（美白剤）は、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症、肝斑等の色素沈着症の予防および／または治療を目的としている者に投与するものである。
言うまでもなく、化粧品のようなマスキング技術と異なり、本発明のような内服の根治療法においては、従来技術よりも、たとえ一歩でも「より美しくなりたいという女性の永久の願望を叶える」ことに貢献できる技術であったならば、有用性が高く評価されるべきものである。

本発明の組成物は、経口的または非経口的に投与（服用）すればよい。経口的に投与する製剤（経口投与製剤）としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。非経口的に投与する製剤（非経口投与製剤）としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができるが、非経口投与製剤としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形が好ましい。本発明の組成物は、経口的に投与する製剤（経口投与製剤）が好ましい。また、本発明の美白用組成物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リンス、コンディショナー等の化粧料組成物の形態とすることも可能である。

製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。
本発明の組成物における、セトラキサートまたはその塩と、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、重量比として、１：０．０１〜１５が好ましく、１：０．１〜１．５がさらに好ましく、１：０．３〜０．４が特に好ましい。
また、セトラキサートまたはその塩と、Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、１：０．０１〜６０が好ましく、１：０．１〜６がさらに好ましく、１：０．４〜０．５が特に好ましい。
また、セトラキサートまたはその塩、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩とＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、１：０．０１〜１５：０．０１〜６０が好ましく、１：０．１〜１．５：０．１〜６がさらに好ましく、１：０．３２〜０．４：０．４〜０．５が特に好ましい。

本発明の美白用組成物（美白剤）は、服用者の性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等により適宜検討を行い、適当な投与（服用）量を決めればよい。例えば、内服の場合、１日当たりセトラキサートまたはその塩を５０〜１０００ｍｇ投与（服用）することが好ましく、２００〜７５０ｍｇ投与（服用）することがさらに好ましく、６００〜７５０ｍｇ投与することが特に好ましい。また、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、３０〜７５０ｍｇ投与（服用）することが好ましく、１５０〜４８０ｍｇ投与（服用）することがさらに好ましい。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、５０〜３０００ｍｇ投与（服用）することが好ましく、３００〜２０００ｍｇ投与（服用）することがさらに好ましい。
すなわち、セトラキサートまたはその塩およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を含む本発明の美白用組成物（美白剤）において、その配合量は、１日当たりセトラキサートまたはその塩を５０〜１０００ｍｇ、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりセトラキサートまたはその塩を２００〜７５０ｍｇ、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を１５０〜４８０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりセトラキサートまたはその塩を６００〜７５０ｍｇ、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を１５０〜４８０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。

セトラキサートまたはその塩、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、およびＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含む本発明の美白用組成物（美白剤）において、その配合量は、１日当たりセトラキサートまたはその塩を５０〜１０００ｍｇ、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を５０〜３０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日当たりセトラキサートまたはその塩を２００〜７５０ｍｇ、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を１５０〜４８０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を３００〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましく、１日当たりセトラキサートまたはその塩を６００〜７５０ｍｇ、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を１５０〜４８０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を３００〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがさらに好ましい。本発明の組成物は、本発明に係る全成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。

以下に、実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。

１． 色素沈着抑制効果
１．１ 試験方法
１．１．１ 紫外線（ＵＶＢ）照射時間の検討
６週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）を２匹用いて、紫外線（ＵＶＢ）照射時間を検討した。すなわち、１匹のモルモットを腹位に固定し、背部正中線をはさんで左右対称に、２ｃｍ×２ｃｍの正方形の紫外線照射部位を各３箇所の計６箇所設けた。紫外線照射部位以外を遮光し、ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）照射を行った。照射時間は４、６、８、１０、１２、１４分とし、翌日照射部位の皮膚反応（紅斑の有無および程度）を観察した。

次に他の１匹のモルモットを用いて、皮膚反応がみられた最小時間と皮膚反応がみられなかった最大時間の間をさらに１５秒間隔に照射時間を設定し、先と同様にして、８箇所の照射部位を設けた後、皮膚反応を観察して、本試験での紫外線（ＵＶＢ）照射時間を１１分３０秒および１１分４５秒の２種に定めた。
１．１．２ 試験検体
下記濃度になるように試験検体を注射用水に溶解させた。
検体（１）：コントロール（無添加）
検体（２）：セトラキサート塩酸塩１５０ｍｇ／ｋｇ
検体（３）：Ｌ−システイン４８ｍｇ／ｋｇ
検体（４）：アスコルビン酸６０ｍｇ／ｋｇ
検体（５）：セトラキサート塩酸塩１５０ｍｇ／ｋｇ＋アスコルビン酸６０ｍｇ／ｋｇ
検体（６）：セトラキサート塩酸塩１５０ｍｇ／ｍｌ＋Ｌ−システイン４８ｍｇ／ｋｇ
検体（７）：セトラキサート塩酸塩１５０ｍｇ／ｋｇ＋Ｌ−システイン４８ｍｇ／ｋｇ＋アスコルビン酸６０ｍｇ／ｋｇ

１．１．３ 紫外線照射
７週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）５匹を１群にわけ、検討した。すなわち、紫外線照射日（検体投与開始日、２日目および４日目：紫外線照射回数計３回）に、固定板を用いてモルモットを腹位に固定した。モルモット背部正中線をはさんで左右どちらかの２ｃｍ×２ｃｍの正方形１箇所を紫外線照射部位とし、紫外線照射部位以外は遮光した。ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）を１群中２匹については、１１分３０秒間照射し、１群中３匹については、１１分４５秒間照射した。試験検体は、試験期間（２８日間）中、１日２回経口投与した。投与液量は１０ｍｌ／ｋｇとした。なお、紫外線照射日では紫外線照射後に、色素沈着の判定日は判定後に投与を行った。
１．１．４ 色素沈着の判定
試験検体投与開始日の照射前および試験終了日に、照射部位を色差計（ＣＲ−３００、ミノルタカメラ販売株式会社製）を用いてＬ値（明度）を測定し、ΔＬ値（観察日のＬ値−照射前のＬ値）を求めた。結果を表１に示した（ΔＬ値が大きいほど、効果が高いことを示す。）

１．２ 結果
表１から明らかなように、本発明にかかる検体（５）、（６）、（７）は優れた色素沈着抑制効果を示した。すなわち、セトラキサート塩酸塩単独投与群（表中、検体（２））、Ｌ−システイン単独投与群（表中、検体（３））、アスコルビン酸単独投与群（表中、検体（４））と比較して、セトラキサート塩酸塩およびアスコルビン酸投与群（表中、検体（５））やセトラキサート塩酸塩およびＬ−システイン投与群（表中、検体（６））は、優れた色素沈着抑制効果を示し、セトラキサート塩酸塩、アスコルビン酸およびＬ−システイン投与群（表中、検体（７））さらに優れた色素沈着抑制効果を示すことがわかった。また、検体（２）は投与後２１週、検体（３）および検体（４）は投与後２８週にて有意な色素沈着抑制効果を発現したのに対し、検体（５）、検体（６）および検体（７）は、投与後１４週から有意に色素沈着抑制効果を発現した。すなわち、これらの検体は、投与後早期から効果の発現が認められた。

２．製剤例
２．１ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。

セトラキサート塩酸塩 ６００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
アスコルビン酸 ３００ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
マクロゴール６０００ １６ｍｇ
酸化チタン ２４ｍｇ
２．２ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。

セトラキサート塩酸塩 ７５０ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
マクロゴール６０００ １２ｍｇ
酸化チタン １８ｍｇ

本発明の組成物は、優れたメラニン色素沈着抑制効果を示した。したがって、本発明の組成物は、美白用組成物（美白剤）として、また、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症、肝斑等の色素沈着症の予防および／または治療用組成物として有用なものである。

Claims (9)

1. セトラキサートまたはその塩、ならびにＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および／あるいはアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩、を含有する、美白用、または色素沈着症の予防および／または治療用である組成物。
2. セトラキサートまたはその塩、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、を含有する、美白用、または色素沈着症の予防および／または治療用である組成物。
3. セトラキサートまたはその塩、およびアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する、美白用、または色素沈着症の予防および／または治療用である組成物。
4. セトラキサートまたはその塩、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、およびアスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩、を含有する、美白用、または色素沈着症の予防および／または治療用である組成物。
5. セトラキサートまたはその塩が、セトラキサート塩酸塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物
6. Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩が、Ｌ―システインである請求項１、２または４に記載の組成物。
7. アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩が、アスコルビン酸である請求項１、３または４に記載の組成物。
8. セトラキサート塩酸塩、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を含有する、美白用、または色素沈着症の予防および／または治療用である組成物。
9. 経口投与用である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。