JP5438680B2 - Rafキナーゼ阻害剤の製造方法及び該方法に使用する中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)-N2-メチルピリジン-2-カルボキサミド、又はその医薬として許容し得る塩の新規の製造方法に関する。
4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)-N2-メチルピリジン-2-カルボキサミドは、一般に、ソラフェニブ(I)として公知である。ソラフェニブは、そのトシル酸塩として製造される。ソラフェニブは、細胞分裂及び増殖を制御するRAF/MEK/ERKシグナル経路の必須成分である酵素RAFキナーゼを遮断し;加えて、ソラフェニブは、VEGFR-2/PDGFR-ベータシグナルカスケードを阻害し、これによって腫瘍血管新生を遮断する。
Bayer社からネクサバールとして市販されているソラフェニブは、進行性腎細胞癌(原発性腎癌)の治療に認可された薬である。また、それは、進行性肝細胞癌(原発性肝癌)の治療について、FDAより「ファストトラック(Fast Track)」指定を受けている。それは、Rafキナーゼ、PDGF(血小板由来増殖因子)、VEGF受容体2及び3キナーゼ、並びに幹細胞因子の受容体cKitの小分子の阻害剤である。
WO0042012及びWO0041698は、スキームIに示すような方法を開示しており、該方法は、ピコリン酸(II)を塩化チオニルと、ジメチルホルムアミド(DMF)中で反応させて、酸性塩酸塩(III)を形成することを含む。次いで、この塩を、テトラヒドロフラン(THF)に溶解させたメチルアミンと反応させて、カルボキサミド(IV)を得る。このカルボキサミドを、無水DMF中の4-アミノフェノール及びカリウムtert-ブトキシドと更に反応させると、4-(2-(N-メチルカルバモイル)-4-ピリジルオキシ)アニリン(V)が形成される。このアニリンとイソシアン酸4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル(VI)との、塩化メチレン中での後続反応から、ソラフェニブ(I)が得られる。該反応を、下記のスキームIに示す。
また、化合物(IV)を、水の存在下で相間移動触媒を添加して4-アミノフェノールと反応させることによって、化合物(V)を得ることができる。化合物(V)を、イソシアナートに不活性な非塩素化有機溶媒中でイソシアン酸4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル(VI)と反応させると、ソラフェニブ(I)が得られる。ソラフェニブを、極性溶媒中でp-トルエンスルホン酸と混合することによって、トシル酸ソラフェニブ(VII)が得られる。該反応を、下記のスキームIIに示す。
イソシアナートは、アミンと、ホスゲン、又は炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)若しくはクロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)などのホスゲンの等価物との反応によって製造される。イソシアナートはまた、アジドなどの有害な試薬を使用することによっても、製造することができる。また、イソシアナートの製造方法には、強酸、より高い温度などの過酷な反応条件が要求される。更に、このイソシアナートは、アミンと反応して尿素を与える。
従って、大規模な生産のために、単純で、かつ有害ではない方法の開発が必要とされている。また、有害な化学物質の使用を、できる限り回避する必要があり、かつ保管することができ、特別な注意を払うことなく取扱うことができ、かつ環境に優しい、より安全な試薬を使用する必要がある。
本発明の一目的は、ソラフェニブ又はその医薬として許容し得る塩の合成のために、新規の鍵中間体を提供することである。
本発明の別の目的は、ソラフェニブ又はその医薬として許容し得る塩の合成に有用な、新規の鍵中間体の製造方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、該新規の鍵中間体を使用して、ソラフェニブ又はその医薬として許容し得る塩の単純で、かつ新規の製造方法を提供することである。
別の実施態様において、R'は、-C(O)OAであり、かつ式(A)の化合物は、下記でより詳細に述べるカルバマート誘導体(2)である。
別の実施態様において、R'は、-C(O)CX3であり、かつ式(A)の化合物は、下記でより詳細に述べるアニリド誘導体(3)である。
別の実施態様において、R'は、-C(O)NH2であり、かつ式(A)の化合物は、下記でより詳細に述べる尿素誘導体(4)である。
別の実施態様において、R'は、-C(O)-NHOHであり、かつ式(A)の化合物は、下記でより詳細に述べるヒドロキシ尿素誘導体(9)である。
該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと、該ハロホルマート又はカルボナート誘導体との反応を、-10〜25℃、好ましくは、-5〜5℃の範囲の温度で行うことができる。典型的には、該ハロホルマート又はカルボナート誘導体をゆっくりと添加して、該ハロホルマート又はカルボナート誘導体の添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。
該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルの反応を、-5〜25℃の範囲の温度で行うことができる。典型的には、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルをゆっくりと添加して、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルの添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。
一実施態様において、該尿素誘導体(4)を4-アミノフェノールと混合し、かつ該反応物質を70〜100℃、好ましくは、80〜90℃の範囲の温度まで加熱する。
該溶媒を、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの有機溶媒とすることができる。
該酸を、有機又は無機酸とすることができる。該有機酸は、限定はされないが、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸又はメタンスルホン酸などの酸から選択することができる。該無機酸は、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの酸から選択することができる。
一実施態様において、該フェノキシ尿素(5)と3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンとの反応は、100〜150℃の範囲の温度で行われる。
該溶媒は、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの有機溶媒とすることができる。
アルカリシアナートにおいて、Mは、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はリチウム、好ましくは、ナトリウムなどのアルカリ金属である。
典型的には、該アルカリシアナートを4-アミノフェノールにゆっくりと添加する。該反応を、20〜25℃の範囲の温度で行うことができる。
該反応を、20〜80℃の範囲の温度で行うことができる。
一実施態様において、ソラフェニブは、トシル酸ソラフェニブに変換される。
一実施態様において、式(1)の化合物は、上記方法のいずれか1つに従って製造されている。
アルカリシアナートにおいて、Mは、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はリチウム、好ましくは、ナトリウムなどのアルカリ金属である。
該アルカリシアナートを20〜25℃で、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド又はその塩に添加することができる。典型的には、アルカリシアナートの4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドへの添加をゆっくりと行い、該アルカリ金属シアナートの添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。添加後、該反応物質を撹拌して中間体(6)を得ることができる。
該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
一実施態様において、ソラフェニブは、トシル酸ソラフェニブに変換される。
一実施態様において、式(6)の化合物は、上記方法に従って製造されている。
一実施態様において、アルキルは、C1-3アルキル、好適には、メチル、エチル、イソ-プロピル又はn-プロピルである。別の実施態様において、アリールは、フェニルである。該カルボナート誘導体を、脂肪族化合物とすることができる。あるいは、該カルボナート誘導体を、環状化合物とすることができる。すなわち、該2つのA基が結合して、環を形成することができる。一実施態様において、2つの酸素環員を繋いでいるカルボナートの部位は、-CH2CH2-である。一実施態様において、該ハロホルマート又はカルボナート誘導体は、限定はされないが、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、炭酸ジエチル及び[1,3]ジオキソラン-2-オンから選択される。
使用される塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、カリウムtertブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどから選択することができる。該有機塩基は、ピリジン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンから選択することができる。
該反応物質を、該溶媒の還流温度まで加熱することができる。
典型的には、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルを、4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドにゆっくりと添加して、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルの添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。反応が行われる温度を、0〜150℃の範囲とすることができる。場合によって、該反応は、塩基の存在下で行われる。
使用される塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、カリウムtertブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどから選択することができる。該有機塩基は、ピリジン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンから選択することができる。
一実施態様において、該反応は、100〜150℃の範囲の温度で行われる。
該反応を溶媒の存在下で行うことができ、該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
一実施態様において、該カルバマート誘導体(2)は、上記方法に従って製造される。
該反応を溶媒の存在下で行うことができ、該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
該反応を、100〜150℃の範囲の温度で行うことができる。
一実施態様において、該アニリド誘導体(3)は、上記方法に従って製造される。
該反応を溶媒の存在下で行うことができ、該溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物などの有機溶媒を挙げることができる。
該反応を、100〜150℃の範囲の温度で行うことができる。
一実施態様において、該尿素誘導体(4)は、上記方法に従って製造される。
該プロトン性溶媒は、限定はされないが、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸又は無機酸などの酸から選択することができる。該無機酸は、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの酸から選択することができる。
該反応を、100〜150℃の範囲の温度で行うことができる。
上記方法のいずれか1つに従って製造されるソラフェニブは、本発明の別の態様を形成する。
上記方法のいずれか1つに従って製造されるソラフェニブの塩は、本発明の別の態様を形成する。
本発明の別の態様によると、上記方法のいずれか1つに従って製造されるソラフェニブ又はその塩の、医薬への使用が提供される。
本発明の別の態様によると、上記方法のいずれか1つに従って製造されるソラフェニブ又はその塩の、腎細胞癌又は進行性肝細胞癌を治療するための薬剤の製造への使用が提供される。
本発明の別の態様によると、腎細胞癌又は進行性肝細胞癌を治療するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする患者に、上記方法のいずれか1つに従って製造される、治療上有効な量のソラフェニブ又はその塩を投与することを含む。
本発明は、ソラフェニブ又はその医薬として許容し得る塩の合成に有用な、新規の鍵中間体に関する。
一実施態様において、本発明の中間体(1)は、次の工程を含む方法によって得られる:
a) 3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを、クロロホルマートなどのハロホルマート又はカルボナート誘導体と、塩基及び適当な溶媒の存在下、適当な温度で反応させて、カルバマート誘導体(2)を得ること。
b) カルバマート誘導体(2)と4-アミノフェノールとを、適当な有機溶媒の存在下で反応させて、中間体(1)を得ること。該反応をスキームIIIに示す。
該カルボナート誘導体は、脂肪族又は環状化合物(すなわち、互いに結合した2つのA基が環を形成する。)とすることができる。用いることができるハロホルマート又はカルボナート誘導体の例は、限定はされないが、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、炭酸ジエチル、[1,3]ジオキソラン-2-オンなどから選択される。
使用される塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、カリウムtertブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどから選択することができる。該有機塩基は、ピリジン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンから選択することができる。
カルバマート誘導体(2)と4-アミノフェノールとの反応は、0〜60℃、好ましくは、40〜60℃の範囲の比較的高い温度で行われ、ここで、カルバマート誘導体と4-アミノフェノールとの混合物を、40〜60℃の範囲の温度まで加熱する。
適当な溶媒には、水、二塩化メチレン(MDC)、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物などを挙げることができる。
a) 3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを、トリハロアルキルクロリドなどのトリハロアルキルハライド又はトリハロアルキル無水物又はトリハロアルキルエステルと、反応させて、アニリド誘導体(3)を得ること。
b) アニリド誘導体(3)を4-アミノフェノールと、適当な有機溶媒中、適当な温度で反応させて、中間体(1)を得ること。該反応をスキームIVに示す。
アニリド誘導体(3)と4-アミノフェノールとの反応は、100〜140℃、好ましくは、110〜120℃の範囲の比較的高い温度で行われ、ここで、アニリド誘導体と4-アミノフェノールとの混合物を、110〜120℃の範囲の温度まで加熱する。
場合によって、該反応工程は、塩基の存在下で行われる。該塩基を、上記のスキームIIIに記載される有機又は無機塩基とすることができる。
該適当な溶媒を、上記のスキームIIIに記載される有機溶媒とすることができる。
a) 3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンをアルカリシアナートと、酸性条件下、適当な温度で反応させて、尿素誘導体(4)を得ること;及び
b) 尿素誘導体(4) を4-アミノフェノールと、適当な有機溶媒中、適当な温度で反応させて、中間体(1)を得ること。該反応をスキームVに示す。
工程a)で得られる該尿素誘導体を4-アミノフェノールと混合し、かつ該反応物質を、一般に、70〜100℃、好ましくは、80〜90℃の範囲の温度まで加熱する。
双方の工程に使用される適当な溶媒は、上記のスキームIIIに記載される有機溶媒である。
a) 4-アミノフェノールをアルカリシアナートと、酸性条件下、適当な温度で反応させて、フェノキシ尿素(5)を得ること;及び
b) フェノキシ尿素(5) を3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと、適当な有機溶媒中、塩基の存在下、適当な温度で反応させて、中間体(1)を得ること。該反応をスキームVIに示す。
フェノキシ尿素(5)と3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンとの反応は、好適には、100〜150℃の範囲の温度で行われる。使用される塩基及び溶媒は、上記のスキームIIIに記載されるものと同じものである。
良好な収率及び純度のソラフェニブが得られることが、この方法の利点である。
本発明の別の態様によると、中間体(6)がソラフェニブの製造に使用される。一実施態様において、該方法は、次の工程を含む:
a) 4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド又はその塩を、アルカリシアナートと、プロトン性溶媒の存在下、適当な温度で反応させて、中間体(6)を得ること;及び
b) 中間体(6)を3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと、塩基及び有機溶媒の存在下、適当な温度で反応させて、ソラフェニブを得ること。該反応を下記のスキームIIIaに示す。
該アルカリシアナートを4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド又はその塩に、20〜25℃で添加することができる。典型的には、アルカリシアナートの4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドへの添加をゆっくりと行い、該アルカリシアナートの添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。添加後、該反応物質を撹拌して、中間体(6)を得ることができる。
該反応物質を、該溶媒の還流温度まで加熱することができる。
a) 4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド又はその塩を、クロロホルマートなどのハロホルマート又はカルボナート誘導体と、塩基の存在下、適当な温度で反応させて、中間体(7)を得ること;及び
b) 中間体(7)を、3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと反応させて、ソラフェニブを得ること。該反応を下記のスキームIVaに示す。
4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを、ハロホルマート又はカルボナート誘導体と、塩基の存在下、典型的には、-5〜25℃、好ましくは、0〜5℃の範囲の温度で反応させる。
使用される塩基は、上記のスキームIIIaに記載される塩基と同じものである。
次いで、中間体(7)を3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと、有機溶媒中、スキームIIIaに関連する上記のものと同じ方法で混合する。該反応物質を、溶媒の還流温度まで加熱することができる。
a) 4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド又はその塩を、例えば、トリハロアルキルクロリドなどのトリハロアルキルハライド又はトリハロ無水物又はトリハロエステルと、適当な温度で反応させて、中間体(8)を得ること;及び
b) 中間体(8)を、3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと反応させて、ソラフェニブを得ること。該反応をスキームVaに示す。
トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルにおいて、Xは、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは、塩素などのハロゲンである。該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルを、トリクロロアセチルクロリド、トリブロモアセチルクロリド、トリクロロ酸無水物、トリクロロ酢酸エチル、トリクロロ酢酸メチル、トリクロロ酢酸フェニル及びトリブロモ酢酸エチルからなる群から選択することができる。
次いで、中間体(8)を3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンと、有機溶媒中、スキームIIIaに関連する上記のものと同じ方法で、典型的には、100〜150℃の範囲の高温で混合する。該反応は、塩基の存在下で行われる。使用される塩基は、上記のスキームIIIaに関連して記載されるものと同じものである。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを、クロロホルマートなどのハロホルマート又はカルボナート誘導体と、上記のスキームIIIaに関連して記載される塩基の存在下で反応させることによって、該カルバマート誘導体(2)を製造することができる。典型的には、ハロホルマート又はカルボナート誘導体の、3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンへの添加をゆっくりと行い、該アルカリシアナートの添加の間、該反応物質の所望の温度を維持する。反応が行われる温度を、-10〜25℃の範囲とすることができる。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン又はその酸付加塩を、アルカリシアナートと、プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、尿素誘導体(4)を製造することができる。該アルカリシアナート及びプロトン性溶媒は、スキームIIIaに関連して上述したものと同じものである。典型的には、該アルカリシアナートを3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンに、40〜50℃の範囲の温度でゆっくりと添加する。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを、トリハロアルキルクロリドなどのトリハロアルキルハライド又はトリハロ無水物又はトリハロエステルと反応させることによって、アニリド誘導体(3)を得ることができる。典型的には、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルの反応は、-5〜25℃の範囲の温度で行われる。好適には、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルをゆっくりと添加して、該トリハロアルキルハライド又は無水物又はエステルの添加の間、該反応物質を一定の温度に維持する。場合によって、該反応は、塩基の存在下で行われる。使用される塩基及び溶媒は、スキームIIIaに関連して上述したものと同じものである。
カルバマート誘導体(2)をヒドロキシルアミンと、プロトン性溶媒中で反応させることによって、ヒドロキシ尿素誘導体(9)を得ることができる。好適には、該ヒドロキシルアミンを、例えば、その塩酸塩などのその塩として使用する。カルバマート誘導体(2)と該ヒドロキシルアミン塩とを混合し、次いで、該溶媒の還流温度まで加熱することができる。該プロトン性溶媒は、スキームIIIaに関連して上述したものと同じものである。
本発明を下記の実施例によって、ここで更に例証するが、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものではない。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(25g、0.1278mol)及びピリジン(26ml、0.3195mol)をジクロロメタン(250ml)に溶解させた。該反応物質を0℃〜-5℃まで冷却し、該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(100ml)中のクロロギ酸フェニル(22ml、0.1661mol)の溶液を滴加した。該反応物質を、0℃〜5℃で1〜2時間撹拌し、かつ10℃未満の水(200ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水、続いて1NのHClで洗浄した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固形物を得た。この固形物をヘキサン(350ml)を用いて、周囲温度で2〜3時間撹拌し、かつ濾過した。得られた生成物を50℃で真空乾燥して、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸フェニル(36g)を白色の固体として得た。
無水N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)に、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸フェニル(50g、0.15873mol)及びp-アミノフェノール(20.78g、0.1904mol)を室温で添加した。次いで、該反応物質を、50℃で4〜6時間加熱し、かつ室温まで冷却した。水(500ml)を添加し、得られた物質を酢酸エチルで抽出し、かつ合わせた抽出物を水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ濃縮して半固形物を得た。次いで、該残渣にアセトニトリル(700ml)を加え、得られた沈殿物を、周囲温度で2〜3時間撹拌した。該固形物を濾過し、かつ透明な濾液が得られるまで、アセトニトリルで十分に洗浄した。こうして得られた固形物を、真空オーブン中50℃で乾燥させて、目的の1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(40g)を得た。
ジクロロメタン(350ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(35g、0.1789mol)及びピリジン(36ml、0.447mol)の透明溶液を、0℃〜-5℃で冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(75ml)中のトリクロロアセチルクロリド(26ml、0.2326mol)の溶液を滴加した。該反応物質を、0℃未満で1時間撹拌し、かつ5℃未満の水(150ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水層をジクロロメタンで再抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、目的生成物、すなわち、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(55g)を得た。
ジクロロメタン(350ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(35g、0.1789mol)及びピリジン(36ml、0.447mol)の透明溶液を、0℃〜-5℃で冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(75ml)中のトリクロロ酸無水物(42.8ml、0.2345mol)の溶液を滴加した。該反応物質を0℃未満で1時間撹拌し、かつ5℃未満の水(150ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水層をジクロロメタンで再抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、目的生成物、すなわち、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(52g)を得た。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(50g、0.255mol)をトルエン(500ml)中のエチル-2,2,2-トリクロロアセタート(150ml)と、室温で混合した。該混合物を2〜3時間還流した。該有機溶媒を減圧下で脱気して、油状物を得た。この油状物を、ヘキサンを用い撹拌して、目的生成物、すなわち、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(79g)を得た。
2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(25g、0.07338mol)をジメチルホルムアミド(75ml)に溶解させた。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(17.5ml、0.11731mol)及び4-アミノフェノール(9.6g、0.0879mol)を、一度に添加した。該反応物質を、110〜120℃まで18〜20時間加熱し、室温まで冷却し、かつ水(750ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を、酢酸エチルで繰返し抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル層を水で逆洗した。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、固形物を得た。得られた固形物を周囲温度でアセトニトリル(300ml)にスラリー化させ、かつ濾過して、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(18g)を得た。
シアン酸ナトリウム(1.7g、0.02mol)を水(17ml)に室温で溶解させて、透明溶液を得た。次いで、この溶液を、酢酸(25ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(5g、0.025mol)の透明溶液に、40℃〜45℃で1〜2時間以内に滴加した。次いで、該反応物質を、徐々に室温まで冷却しながら一日撹拌した。次いで、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ50℃で真空乾燥して、目的生成物、すなわち、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(4.5g)を得た。
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100g、0.04191mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(9.4ml、0.0628mol)及び4-アミノフェノール(5.48g、0.050mol)をジメチルスルホキシド(25ml)を用いて混合し、かつ該反応物質を80℃〜90℃まで8〜9時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、かつ水(150ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を、酢酸エチルで繰返し抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル層を水で逆洗した。次いで、該残渣を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて固形物を得た。次いで、こうして得られた固形物を、周囲温度でアセトニトリル(100ml)にスラリー化させ、かつ濾過した。それを透明な濾液が得られるまで、アセトニトリルで繰返し洗浄した。得られたケーキを10分間吸引乾燥し、かつ50℃で真空乾燥して、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(9.8g)を得た。
4-アミノフェノール(45g、0.4123mol)を、水と酢酸との混合物(9:1)(450vol)に加えて、透明溶液を得た。この透明溶液に、予め調製した水中のシアン酸ナトリウム(29.48g、0.45358mol)の溶液を1時間の時間をかけて滴加した。得られた反応物質を、周囲温度で6時間撹拌し、かつ濾過して固形物を得た。該固形物を水で洗浄し、かつ真空乾燥して、目的生成物、すなわち、1-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(48g)を得た。
無水N,N-ジメチルホルムアミド(45ml)及び1-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(15g、0.0985mol)の溶液に、トリエチルアミン(34ml、0.24646mol)及び3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(19.28g、0.0985mol)を一度に添加した。次いで、この反応物質を100℃で10〜12時間撹拌し、水中で反応を停止させ、かつ該水層を酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル層を水で逆洗し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを真空下で蒸発させて、固形物を得た。得られた固形物を、周囲温度でアセトニトリル(100ml)にスラリー化させ、濾過し、かつ透明溶液が得られるまで、アセトニトリルで繰返し洗浄した。次いで、得られたケーキを、10分間吸引乾燥し、かつ50℃で真空乾燥して、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(25g)を得た。
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(35g、0.1060mol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解させ、かつカリウムtert-ブトキシド(14.28g、0.1272mol)を室温で一度に添加した。該反応物質を、周囲温度で2〜3時間撹拌し、かつ4-クロロ-N-メチルピコリンアミド(18.09g、0.1060mol)を一度にて添加した。該反応物質を、60〜70℃で2〜3時間維持し、かつ室温まで冷却した。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、かつ該有機層を水、続いて1NのHCl及び最後に鹹水で洗浄した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ脱気して固形物を得た。得られた固形物を酢酸エチルでストリップし、最終的にアセトニトリル(350ml)に室温でスラリー化させ、濾過し、かつ真空乾燥して、4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)-N2-メチルピリジン-2-カルボキサミド(ソラフェニブ)(32g)を得た。
4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)-N2-メチルピリジン-2-カルボキサミド(ソラフェニブ)(50g、0.1075mol)を、アセトン(500ml)に周囲温度で懸濁させた。p-トルエンスルホン酸(25g、0.1398mol)を、アセトン(250ml)に溶解させ、この溶液を上記反応物質に15分間で滴加し、かつ得られた沈殿物を周囲温度で1〜2時間撹拌し、濾過し、かつアセトン(100ml)で洗浄した。次いで、それを50℃で12時間、真空乾燥して、4-4-(4-{3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)-N2-メチルピリジン-2-カルボキサミドトシラート(トシル酸ソラフェニブ)(65g)を得た。
水(55ml)中のシアン酸ナトリウム(5.5g、0.0846mol)の溶液を調製した。次いで、該反応物質の周囲温度(ambient temperature)を維持しながら、この透明溶液を、水(125ml)中の4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド塩酸塩(V)(25g、0.0894mol)の撹拌溶液に滴加した。次いで、該反応物質を同じ温度で24時間撹拌し、次いで、得られた固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、かつ80℃で真空乾燥して、N-メチル-4-(4-ウレイドフェノキシ)ピコリンアミド(16g)を得た。
N-メチル-4-(4-ウレイドフェノキシ)ピコリンアミド(50g、0.1746mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(33.95ml、0.2270mol)及び3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(34.2g、0.1746mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(200ml)と混合し、かつ該反応物質を還流するまで24時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水(600ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を酢酸エチルで繰返し抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル層を水で逆洗して、DMF残留物を除去した。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、固形物を得た。次いで、こうして得られた固形物を、酢酸エチル(400ml)に周囲温度でスラリー化させ、かつ濾過して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(64g)を得た。
4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(35g、0.1440mol)をジクロロメタン(350ml)に溶解させ、かつピリジン(64ml)を該反応物質に周囲温度で添加した。次いで、該反応物質を0℃〜-5℃まで冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(125ml)中のクロロギ酸フェニル(23.5ml、0.180mol)の溶液を滴加した。該反応物質を、0℃〜5℃で1〜2時間撹拌して、かつ10℃未満の水(200ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、水、続いて1NのHCl(100ml)で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮して固形物を得た。この固形物をヘキサン(350ml)を用いて、周囲温度で2〜3時間撹拌し、かつ濾過した。得られた生成物を50℃で真空乾燥して、4-(2-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニルカルバマート(48g)を淡黄色の固体として得た。
アセトニトリル(250ml)中の4-(2-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニルカルバマート(25g、0.06871mol)と3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(13.4g、0.06871mol)との混合物を、生成物が反応物質から沈殿する場合に、24時間還流した。該反応物質を室温まで冷却し、かつ得られた生成物を濾過し、透明な濾液が得られるまでアセトニトリルで洗浄した。次いで、それを真空乾燥して4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(28g)を得た。
ジクロロメタン(100ml)中の4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(100g、0.411mol)の透明溶液を0℃〜-5℃まで冷却し、かつピリジン(83ml、1.02mol)を該反応物質に一度に添加した。次いで、それを同じ温度で15分間撹拌し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(500ml)中のトリクロロアセチルクロリド(60ml、0.535mol)の溶液を滴加した。次いで、該反応物質を、0℃未満で2〜3時間撹拌し、かつ5℃未満の水(500ml)で反応を停止させた。次いで、該有機相を分離し、かつ水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて目的生成物(72g)を得た。
ジクロロメタン(100ml)中の4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(100g、0.411mol)の透明溶液を0℃〜-5℃まで冷却し、かつピリジン(83ml、1.02mol)を該反応物質に一度に添加した。次いで、それを同じ温度で15分間撹拌し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(500ml)中のトリクロロ酸無水物(98ml、0.535mol)の溶液を添加した。次いで、該反応物質を、0℃未満で2〜3時間撹拌し、かつ5℃未満の水(500ml)で反応を停止させた。次いで、該有機相を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて目的生成物(70g)を得た。
4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(35g、0.144mol)を、トルエン(350ml)中のエチル-2,2,2-トリクロロアセタート(50ml、0.27mol)と周囲温度で混合した。次いで、該混合物を蒸留モード下で、2〜3時間100℃まで加熱した。該有機溶媒を減圧下で脱気して油状物を得た。この油状物をヘキサン(500ml)で倍散して目的の固体(49g)を得た。
N-メチル-4-(4-(2,2,2-トリクロロクロロアセトアミド)フェノキシ)ピコリンアミド(25g、0.0644mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(75ml)に溶解させた。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(11.35ml、0.0805mol)及び3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(12.60g、0.0644mol)を一度に添加した。次いで、該反応物質を110℃まで8〜9時間加熱し、室温まで冷却し、かつ水(250ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を酢酸エチルで繰返し抽出して、かつ合わせた酢酸エチル層を水で逆洗してDMF残留物を除去した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発して固形物を得た。得られた固形物を周囲温度で酢酸エチル(350ml)にスラリー化させ、かつ濾過して4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(20g)を得た。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(55g、0.281mol)及びピリジン(56ml、0.7030mol)をジクロロメタン(550ml)に溶解させた。該反応物質を0℃〜-5℃まで冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(200ml)中のクロロギ酸フェニル(46ml、0.3515mol)の溶液を添加した。該反応物質を0℃〜5℃まで1〜2時間撹拌し、かつ10℃未満の水(250ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水、続いて1NのHCl(100ml)で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ濃縮して固形物を得た。この固形物をヘキサン(500ml)を用いて、周囲温度で2〜3時間撹拌し、かつ濾過した。得られた生成物を50℃で真空乾燥して、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸フェニル(85g)を白色の固体として得た。
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸フェニル(100g、0.3174mol)及び4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(77.14g、0.3174mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(300ml)に溶解させて、透明な反応物質を得た。該反応物質を、40〜45℃で2〜3時間撹拌し、室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(1000ml)で希釈した。該有機層を水(250ml)続いて1NのHCl(250ml)、かつ最後に鹹水(250ml)で洗浄した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ脱気して固形物を得た。この固形物を酢酸エチルでストリップし、かつ最後に室温で酢酸エチル(1000ml)にスラリー化させた。次いで、それを濾過し、かつ真空乾燥して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(118g)を得た。
シアン酸ナトリウム(1.7g、0.02mol)を水(17ml)に室温で溶解させて、透明溶液を得た。次いで、この溶液を、酢酸(25ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(5g、0.025mol)の透明溶液に40℃〜45℃で1〜2時間以内に滴加した。該反応物質を一日撹拌し、かつ徐々に室温まで冷却した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ50℃で真空乾燥して目的生成物、すなわち、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(5.8g)を得た。
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(15g、0.0628mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(11.75ml、0.078mol)及び4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(15.27g、0.0628mol)を、ジメチルスルホキシド(45ml)と混合し、次いで、該反応物質を110〜120℃で12〜18時間加熱した。該反応物質を室温まで冷却し、水(250ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を酢酸エチルで繰返し抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル層を水で逆洗した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて固形物を得た。得られた固形物をアセトニトリル(150ml)に周囲温度でスラリー化させ、かつ濾過して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(17.5g)を得た。
ジクロロメタン(450ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(45g、0.230mol)及びピリジン(37ml、0.460mol)の透明溶液を0℃〜-5℃で冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(100ml)中のトリクロロアセチルクロリド(31ml、0.2876mol)の溶液を滴加した。次いで、該反応物質を1時間0℃未満で撹拌し、かつ5℃未満の水(250ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、目的生成物、すなわち、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(62g)を得た。
ジクロロメタン(450ml)中の3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(45g、0.230mol)及びピリジン(37ml、0.460mol)の透明溶液を0℃〜-5℃で冷却し、かつ該反応物質の温度を0℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(100ml)中のトリクロロ酸無水物(54.85ml、0.299mol)の溶液を滴加した。次いで、該反応物質を0℃未満で1時間撹拌し、かつ5℃未満の水(250ml)で反応を停止させた。該有機相を分離し、かつ水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、目的生成物、すなわち、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(60g)を得た。
3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(60g、0.3067mol)とエチル-2,2,2-トリクロロアセタート(120ml、0.6134mol)とを、トルエン(600ml)中、室温で混合した。次いで、該混合物を2〜3時間還流した。該有機溶媒を減圧下で脱気して油状物を得た。この油状物を、ヘキサン(1000ml)を用い撹拌して、2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(100g)を得た。
2,2,2-トリクロロ-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(45g、0.1319mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)中で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(24.67ml、0.1649mol)及び4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(32.07g、0.1319mol)とともに、24時間還流し、かつ室温まで冷却した。該反応物質を水(1000ml)中で反応を停止させた。該反応停止させた物質を、酢酸エチルで繰返し抽出し、かつ合わせた酢酸エチル層を水で逆洗してDMF残留物を除去した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて固形物を得た。得られた固形物を、周囲温度で酢酸エチル(1000ml)にスラリー化させ、かつ濾過して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(52g)を得た。
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸エチル(10g、0.0373mol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(13g、0.1868mol)を、酢酸中で12時間還流し、かつ該有機層を真空下で蒸発させて油状物を得た。この油状物を水(100ml)と混合し、得られた沈殿物を室温で1〜2時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、かつ水で十分に洗浄した。該湿ったケーキを50℃で真空乾燥して、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ尿素(6.8g)を白色の結晶性固体として得た。
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ尿素(5g、0.0196mol)を、トリエチルアミン(8.2ml、0.0589mol)及び4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(4.7g、0.0196mol)とともに、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に懸濁させた。次いで、該反応物質を125℃に4日間加熱した。該反応物質を減圧下で濃縮し、かつ得られた残渣を水(50ml)を用いて、室温で反応を停止させた。該水層を酢酸エチルで繰返し抽出し、かつ合わせた酢酸エチル層を水で逆洗した。酢酸エチルの脱気によって半固形物を得て、これをアセトニトリル(50ml)中、周囲温度で2〜3時間、撹拌すると目的生成物を得た。該生成物を濾過し、かつ真空乾燥して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(2.5g)を得た。
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(ソラフェニブ塩基)(100g、0.2152mol)を、周囲温度でアセトン(1000ml)に懸濁させた。p-トルエンスルホン酸(50g、0.290mol)をアセトン(500ml)に溶解させ、かつこの溶液を上記の反応物質に15分で滴加した。得られた沈殿物を周囲温度で1〜2時間撹拌し、濾過し、かつアセトン(500ml)で洗浄した。これを50℃で12時間真空乾燥して、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドトシラート(トシル酸ソラフェニブ)(130g)を得た。
本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内で改変され得ることが、理解されるであろう。
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- ソラフェニブが、トシル酸ソラフェニブに変換される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
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