JP2004035522A - N−メチルウレア類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脂肪族アミン類とN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)とを反応させることを特徴とするN−メチルウレア類の製造方法。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、N−メチルウレア類の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
例えば一般式(3)
(式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。ただし、R1およびR2が同時に水素原子であることはない。また、R1とR2が結合して、その結合窒素原子とともに環を形成してもよい。)
で示される化合物に代表されるN−メチルウレア類は、医薬、農薬、染料等種々の化学製品またはその合成中間体等として重要な化合物である(例えば特表平8−504178号公報、WO95/29155号公報、特開昭61−194075号公報等)。
【0003】
かかるN−メチルウレア類の製造方法としては、例えば▲1▼アミン類とメチルイソシアネートとを反応させる方法、すなわちメチルイソシアネートをメチルウレア化剤として用いる方法(J.Chem.Soc.,1071(1949)、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1040(1975)等)、▲2▼アミン類とニトロ置換アリールクロロギ酸エステル類とを反応させて得られるニトロ置換アリールカルバミン酸エステル類とメチルアミンとを反応させる方法(特開昭61−194075号公報等)等が知られているが、▲1▼の方法は、安全性および入手性の面で問題のあるメチルイソシアネートを用いているという点で、また▲2▼の方法は、生成したニトロ置換アリールカルバミン酸エステル類と原料アミン類とが反応したウレア類やニトロ置換アリールカルバミン酸エステル類が分解して生成するアミン類とニトロ置換アリールカルバミン酸エステル類とが反応したウレア類が多く副生し、目的とするN−メチルウレア類の収率が低く、しかもN−メチルウレア類の精製操作も必要であるという点で、いずれも工業的な製造方法としては、十分満足しうるものではなかった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、N−メチルウレア類を工業的に製造することができる方法について鋭意検討したところ、N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)をメチルウレア化剤として用い、脂肪族アミン類と該N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類とを反応させることにより、収率よくN−メチルウレア類を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【0005】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、脂肪族アミン類とN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)とを反応させることを特徴とするN−メチルウレア類の製造方法を提供するものである。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる脂肪族アミン類としては、アンモニアの一つまたは二つの水素原子がアルキル基で置換されたものが挙げられ、該アルキル基は、種々の置換基で置換されていてもよい。
【0007】
かかる脂肪族アミン類としては、例えば一般式(1)
(式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表わす。ただし、R1およびR2が同時に水素原子であることはない。また、R1とR2が結合して、その結合窒素原子とともに環を形成してもよい。)
で示される化合物が挙げられる。
【0008】
置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、イソオクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数1〜8の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アルキル基が挙げられる。かかるアルキル基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、無置換もしくは置換アミノ基、無置換もしくは置換カルバモイル基等が挙げられる。
【0009】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルコキシ基としては、上記したアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、2−トルイル基、3−トルイル基、4−トルイル基、2−ビフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基等が挙げられる。
【0010】
アリールオキシ基としては、上記したアリール基と酸素原子とから構成されるもの、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、4−メチルフェノキシ基、4−フルオロフェノキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、上記したアリール基と上記したアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばベンジルオキシ基、4−フェニルベンジルオキシ基等が挙げられる。
【0011】
ヘテロ環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を、その構成原子として一つまたは二つ以上含む環状基、例えば2−ピリジル基、4−ピリジル基、4−モルホリノ基、1−ピペリジル基、1−ピロリジル基、4−チアゾリン−3−イル基等が挙げられる。
【0012】
アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基等の上記したアルキル基やアリール基等とカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の上記したアルコキシ基とカルボニル基とから構成されるものが挙げられる。アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル基等の上記したアリールオキシ基とカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等の上記したアラルキルオキシ基とカルボニル基とから構成されるものが挙げられる。
【0013】
アルキルチオ基としては、上記したアルコキシ基を構成する酸素原子が硫黄原子に置換した、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基等が挙げられる。アリールチオ基としては、上記したアリールオキシ基を構成する酸素原子が硫黄原子に置換した、例えばフェニルチオ基等が挙げられる。アラルキルチオ基としては、上記したアラルキルオキシ基を構成する酸素原子が硫黄原子に置換した、例えばベンジルチオ基等が挙げられる。
【0014】
置換アミノ基としては、無置換アミノ基の一つまたは二つの水素原子が、例えば上記したアルキル基等の置換基で置換された、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。また置換カルバモイル基としては、上記置換アミノ基とカルボニル基とから構成されるもの、例えばN−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
【0015】
かかる置換基で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、3−フルオロベンジル基、2−フェニルベンジル基、フェニルエチル基、2−ピリジルメチル基、5−ニトロ−2−ピリジルメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、2−(3−チアゾリル)エチル基等が挙げられる。
【0016】
また、R1とR2が結合して、その結合窒素原子とともに環を形成する場合の、環構造としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環等が挙げられる。
【0017】
かかる脂肪族アミン類としては、例えばメチルアミン、n−プロピルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ジメチルアミン、エチルメチルアミン、ベンジルアミン、エチルベンジルアミン、フェネチルアミン、チラミン、2−ピコリルアミン、3−ピコリルアミン、4−ピコリルアミン、2−(2−アミノエチル)ピリジン、トリプタミン、2−(アミノメチル)ベンズイミダゾール、4−(3−アミノプロピル)モルホリン、2−(2−アミノエチル)アミノ−5−ニトロピリジン、N−(4−アミノブチル)−N−エチルイソルミノール、2−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチルアミン、3−[4−(1,3−メチレンジオキシベンゼン−5−イル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、1−メチルピペラジン、2−(フェニルイミノ)−3−チアゾリジン等が挙げられる。
【0018】
かかる脂肪族アミン類は、フリー体であってもよいし、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等の酸付加塩であってもよい。
【0019】
本発明において、メチルウレア化剤として用いられるN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)としては、フェノール性水酸基を有し、かつ、電子吸引性基を有しない芳香族化合物とN−メチルカルバミン酸とからなるエステルであれば特に制限されない。
【0020】
かかるN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類としては、例えば一般式(2)
(式中、R3は電子吸引性基を有しない芳香族基を表わす。)
で示される化合物が挙げられる。
【0021】
電子吸引性基を有しない芳香族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の無置換のアリール基、例えば2−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基等のアルキル基、アルコキシ基等の電子吸引性基でない置換基で置換されたアリール基、例えばピリジル基等の無置換のヘテロアリール基、例えば4−メチル−2−ピリジル基等のアルキル基、アルコキシ基等の電子吸引性基でない置換基で置換されたヘテロアリール基等の一価の芳香族基、例えば1,4−フェニレン基、1,3−フェニレン基等の二価もしくは三価の芳香族基等が挙げられる。
【0022】
かかるN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)としては、例えばN−メチルカルバミン酸フェニル、N−メチルカルバミン酸(4−メチルフェニル)、N−メチルカルバミン酸(4−メトキシフェニル)、1,4−ビス(N−メチルカルバモイルオキシ)ベンゼン、1,3,5−トリス(N−メチルカルバモイルオキシ)ベンゼン等が挙げられ、N−メチルカルバミン酸フェニルが好ましい。
【0023】
かかるN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)は、例えばOrg.Synth.,2,278(1943)等に記載の公知の方法に準じて製造することができる。
【0024】
脂肪族アミン類とN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類との反応は、通常その両者を接触、混合すればよく、その混合順序は制限されない。なお、脂肪族アミン類として、脂肪族アミン類と酸との付加塩を用いた場合には、通常該酸との付加塩を中和するに足る量の塩基が用いられる。
【0025】
本反応においては、脂肪族アミン類をN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類に対して、1モル倍以上用いてもよいし、N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類を脂肪族アミン類に対して、1モル倍以上用いてもよい。目的とするN−メチルウレア類の種類や経済面等を考慮して適宜設定すればよい。例えばエチレンジアミン等のその分子内に二つ以上のアミノ基を有する脂肪族アミン類を原料とし、いずれか一つのアミノ基をN−メチルウレア化したN−メチルウレア類を目的とする場合には、原料である脂肪族アミン類を、N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類に対して、過剰量用いることが好ましい。
【0026】
脂肪族アミン類とN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類の反応は、通常溶媒中で実施される。溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒、水等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。脂肪族アミン類が反応条件下で液体である場合には、該脂肪族アミン類を溶媒として用いてもよい。溶媒の使用量は、反応液が良好に攪拌できる量であればよく、通常1〜50重量倍である。
【0027】
反応温度は、通常−10℃〜200℃の範囲であり、好ましくは0℃〜120℃の範囲である。
【0028】
反応をよりスムーズに進行させるため、塩基の共存下に反応を実施することが好ましい。塩基としては、例えば第三級アミン類、ピリジン類等の有機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられる。第三級アミン類としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。ピリジン類としては、例えばピリジン、2−メチルピリジン、2−メチル−6−エチルピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が、アルカリ土類金属水酸化物としては、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が、アルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が、アルカリ金属炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。かかる有機塩基もしくは無機塩基は、そのまま用いてもよいし、例えば水溶液や有機溶媒溶液もしくは有機溶媒懸濁液として用いてもよい。アルカリ金属アルコキシド類としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられ、そのまま用いてもよいし、アルコール溶液として用いてもよい。
【0029】
塩基を用いる場合のその使用量は、N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類に対して、通常1モル倍以上であり、その上限は特になく、例えば反応条件下で液体である塩基の場合は、溶媒を兼ねて用いてもよいが、実用的な使用量は、N−メチルカルバミン酸芳香族エステル類に対して、10モル倍以下である。
【0030】
反応終了後、例えば反応液に水を加えることにより、目的とするN−メチルウレア類を結晶として取り出すことができる。また、反応液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られた有機層を濃縮処理することにより、目的とするN−メチルウレア類を取り出すこともできる。反応液をそのまま抽出処理してもよいし、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸で酸処理した後、抽出処理してもよい。なお、取り出したN−メチルウレア類は、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【0031】
水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【0032】
脂肪族アミン類として、上記一般式(1)で示されるアミン類を用いた場合には、一般式(3)
(式中、R1およびR2はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。)
で示される化合物が得られる。
【0033】
かくして得られるN−メチルウレア類としては、例えば1,3−ジメチルウレア、1−(n−プロピル)−3−メチルウレア、1−イソプロピル−3−メチルウレア、1−(n−ブチル)−3−メチルウレア、1−(sec−ブチル)−3−メチルウレア、1−イソブチル−3−メチルウレア、1−(tert−ブチル)−3−メチルウレア、1−シクロプロピル−3−メチルウレア、1−シクロペンチル−3−メチルウレア、1−シクロヘキシル−3−メチルウレア、エチレンビス(メチルウレア)、1−(2−アミノエチル)−3−メチルウレア、プロピレンビス(メチルウレア)、1−(3−アミノプロピル)−3−メチルウレア、1,1,3−トリメチルウレア、1−エチル−1,3−ジメチルウレア、1−ベンジル−3−メチルウレア、1−ベンジル−1−エチル−3−メチルウレア、1−メチル−3−フェニルエチルウレア、1−[2−(4−ヒドロキシフェニルエチル)エチル]−3−メチルウレア、
【0034】
1−メチル−3−(2−ピリジニルメチル)ウレア、1−メチル−3−(3−ピリジニルメチル)ウレア、1−メチル−3−(4−ピリジニルメチル)ウレア、1−メチル−3−(2−ピリジニルエチル)ウレア、1−(インドール−3−イルエチル)−3−メチルウレア、1−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−3−メチルウレア、1−(3−モルホリノプロピル)−3−メチルウレア、1−メチル−3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イルアミノ)エチル]ウレア、1−[4−[(1,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフタラジン−6−イル)エチルアミノ]ブチル]−3−メチルウレア、1−メチル−3−[2−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]エチル]ウレア、1−[3−[4−(1,3−メチレンジオキシベンゼン−5−イル)−2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル]−3−メチルウレア、N−メチル−1−ピロピジンカルボン酸アミド、N−メチル−1−ピペリジンカルボン酸アミド、N−メチル−4−モルホリンカルボン酸アミド、N,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸アミド、N−メチル−2−(フェニルイミノ)−3−チアゾリジンカルボン酸アミド等が挙げられる。
【0035】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されない。
【0036】
実施例1
2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチルアミン・二塩酸一臭化水素酸塩55mgとN−メチルカルバミン酸フェニル25mgとテトラヒドロフラン1gとからなる溶液に、4重量%水酸化ナトリウム水溶液0.4gを滴下し、室温で4時間攪拌、反応させた。反応液に水を加え、析出した白色固体を濾取し、1−{2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)−チアゾール−3(2H)−イル]エチル}−3−メチルウレア53mgを得た。収率:85%。
【0037】
比較例1
2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチルアミン・二塩酸一臭化水素酸塩3220gとジイソプロピルエチルアミン3767gとテトラヒドロフラン95Lとからなる溶液に、クロロギ酸(4−ニトロフェニル)1234gを含むテトラヒドロフラン溶液を加え、氷浴下で、2時間撹拌し、反応させた。その後、水を加え、テトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルを加え、抽出処理した。得られた有機層を濃縮処理し、[2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチル]カルバミン酸(4−ニトロフェニル)と副生物であるN,N’−ビス[[2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチル]]ウレアを含む濃縮残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィにより精製処理し、[2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチル]カルバミン酸(4−ニトロフェニル)1599gを得た。
【0038】
[2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチル]カルバミン酸(4−ニトロフェニル)1499gを含むテトラヒドロフラン溶液を調製し、室温で、該溶液に、10重量%メチルアミン/メタノール溶液650gを滴下し、反応させた。反応液を濃縮処理した後、水を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、1N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ、1−[2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチル]−3−メチルウレア1084gを得た。収率:44%(2−[2−(4−フルオロフェニルイミノ)−4−(4−モルホリノフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]エチルアミン・二塩酸一臭化水素酸塩基準)。
【0039】
実施例2
2−フェニルエチルアミン242mgとN−メチルカルバミン酸フェニル616mgを含むテトラヒドロフラン溶液に、27重量%水酸化ナトリウム水溶液0.88gを滴下し、内温40℃で1時間攪拌、反応させた。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、トルエンで抽出処理し、得られた有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮処理し、N−メチル−N−(2−フェニルエチル)ウレア295mgを得た。収率:83%。
【0040】
【発明の効果】
本発明によれば、安全性に問題のあるメチルイソシアネートを用いなくとも、N−メチルウレア類を製造することができ、しかもN−メチルウレア類の収率も良好であるため、工業的に有利である。
Claims (8)
- 脂肪族アミン類とN−メチルカルバミン酸芳香族エステル類(ただし、芳香族基は電子吸引性基を有しない。)とを反応させることを特徴とするN−メチルウレア類の製造方法。
- 塩基の共存下に反応を実施する請求項1に記載のN−メチルウレア類の製造方法。
- 一般式(2)の式中、R3が、フェニル基である請求項3に記載のN−メチルウレア類の製造方法。
- 塩基が、有機塩基、無機塩基またはアルカリ金属アルコキシド類である請求項4に記載のN−メチルウレア類の製造方法。
- 有機塩基が、第三級アミン類またはピリジン類である請求項6に記載のN−メチルウレア類の製造方法。
- 無機塩基が、アルカリ金属水酸化物である請求項6に記載のN−メチルウレア類の製造方法。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE102006009000B3 (de) * | 2006-02-23 | 2007-09-06 | Tutech Innovation Gmbh | Rechengen |
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