CN108586329A - 一种索拉非尼的合成方法 - Google Patents
一种索拉非尼的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108586329A CN108586329A CN201810277669.3A CN201810277669A CN108586329A CN 108586329 A CN108586329 A CN 108586329A CN 201810277669 A CN201810277669 A CN 201810277669A CN 108586329 A CN108586329 A CN 108586329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- method described
- compound
- compounds
- sorafenib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种索拉非尼的合成方法。本发明采用2‑氯‑5‑氨基三氟甲苯与对氨基苯酚、尿素反应制得化合物Ⅳ，所得的化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应制得终产品索拉非尼(Ⅰ)。该合成工艺路线简单，反应条件温和，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物索拉非尼的合成方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib)是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
索拉非尼的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化学结构：
目前关于索拉非尼合成路线和制备方法报道情况如下：
1、专利WO0042012、WO2006034796、WO2006089150、WO2007059154、WO2007053574、US7235576等报道：
在最后一步反应中，现有技术将化合物2与异氰酸酯化合物5反应制得化合物1，但在制备化合物5中常用到光气等剧毒性气体，存在操作繁琐，反应时间长、分离纯化困难等问题，且异氰酸酯化合物5存在稳定性差，容易生成对称脲副产物。
同时，化合物2与化合物6反应制备化合物1，化合物6的制备使用N，N-羰基二咪唑(CDI)制备，而N，N’-羰基二咪唑不稳定(CDI)，十分容易水解，且价格昂贵，不适合用于工业化生产。
2、专利CN 102875460A、US7351834报道的合成路线：
该路线以2-吡啶甲酸为起始原料，经氯取代、甲醇解、酰胺化得到中间体4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶7。然后7与对氨基苯酚发生亲核取代反应，形成具有醚类结构的产物8，这一步反应中，对氨基苯酚结构中的氨基和酚羟基与化合物7的亲核取代反应之间有一个竞争，导致产品收率降低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的索拉非尼合成方法，该制备方法工艺路线简单，反应条件温和，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步骤：
a、2-氯-5-氨基三氟甲苯与对氨基苯酚、尿素反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在碱、催化剂及配体条件下反应制得终产品索拉非尼(Ⅰ)。
其中，步骤a所用的2-氯-5-氨基三氟甲苯、尿素、对氨基苯酚摩尔比为1:1-2:0.9-1，进一步优选的摩尔比为1:1.5:1；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺N或N，N-二甲基乙酰胺；反应温度为120-140℃，进一步优选130-135℃，反应时间为3-5h。
步骤b中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；所用的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或氢氧化钠，优选的碱为碳酸铯；所用的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化铜、氧化铜或乙酰丙酮，配体为2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、8-羟基喹啉、2-氨基吡啶或邻菲罗啉；所用的催化剂、配体、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ摩尔比为0.1～0.4:0.2～0.4:1:1～1.2，进一步优选的摩尔比为0.3:0.35:1:1.2。
本发明关于索拉非尼的合成方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a中利用2-氯-5-氨基三氟甲苯与对氨基苯酚、尿素制得脲类化合物，克服了现有技术存在的问题，并将得到的化合物Ⅳ再进行成醚反应，降低了现有技术中氨基参与成醚竞争反应，产品总收率显著提高。
(2)该工艺合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中加入2-氯-5-氨基三氟甲苯19.58g、850ml N，N-二甲基甲酰胺、尿素(0.1mol)、10.91g对氨基苯酚，将温度升至120-125℃，控制反应3h，TLC监测反应完成。反应停止后降至室温进行减压浓缩，浓缩液加水搅拌结晶，过滤，洗涤，得到的化合物Ⅳ26.73g，产品收率为80.6％，HPLC纯度99.72％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中加入2-氯-5-氨基三氟甲苯19.57g、850ml N，N-二甲基乙酰胺、尿素(0.2mol)、对氨基苯酚10.91g，将温度升至125-130℃，控制反应4h，TLC监测反应完成。反应停止后降至室温进行减压浓缩，浓缩液加水搅拌结晶，过滤，洗涤，得到的化合物Ⅳ30.23g，产品收率为91.3％，HPLC纯度99.89％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中加入2-氯-5-氨基三氟甲苯19.58g、850ml N，N-二甲基甲酰胺、尿素(0.15mol)、对氨基苯酚10.91g，将温度升至130-135℃，控制反应3h，TLC监测反应完成。反应停止后降至室温进行减压浓缩，浓缩液加水搅拌结晶，过滤，洗涤，得到的化合物Ⅳ31.36g，产品收率为94.8％，HPLC纯度99.96％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备
于反应瓶中加入2-氯-5-氨基三氟甲苯19.58g、850ml N，N-二甲基甲酰胺、尿素(0.1mol)、对氨基苯酚9.82g，将温度升至135-140℃，控制反应5h，TLC监测反应完成。反应停止后降至室温进行减压浓缩，浓缩液加水搅拌结晶，过滤，洗涤，得到的化合物Ⅳ30.54g，产品收率为92.3％，HPLC纯度99.93％。
实施例5
于反应瓶中加入化合物Ⅳ26.65g、碳酸钾16.71g、碘化铜2.57g、2-氨基吡啶(0.0161mol)、600ml 1,4-二氧六环，控制在50-60℃搅拌30min，再加入化合物Ⅴ17.33g，搅拌回流反应2h，TLC监测反应完成。反应结束后减压浓缩，加入乙醇进行重结晶，得到固体索拉非尼(Ⅰ)27.59g，产品收率为73.4％，HPLC纯度为99.68％。
实施例6
于反应瓶中加入化合物Ⅳ30.19g、氢氧化钠5.48g、溴化亚铜2.63g、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.0365mol)、600ml N，N-二甲基甲酰胺，控制在50-60℃搅拌30min，再加入化合物Ⅴ19.63g，搅拌回流反应2h，TLC监测反应完成。反应结束后减压浓缩，加入乙醇进行重结晶，得到固体索拉非尼(Ⅰ)38.88g，产品收率为91.5％，HPLC纯度为99.88％。
实施例7
于反应瓶中加入化合物Ⅳ31.35g、碳酸铯46.33g、氯化亚铜2.84g、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.0332mol)、600ml N，N-二甲基吡咯烷酮，控制在50-60℃搅拌30min，再加入化合物Ⅴ24.47g，搅拌回流反应2h，TLC监测反应完成。反应结束后减压浓缩，加入乙醇进行重结晶，得到固体索拉非尼(Ⅰ)42.62g，产品收率为96.7％，HPLC纯度为99.98％。
实施例8
于反应瓶中加入化合物Ⅳ30.52g、碳酸铯45.12g、氯化亚铜9.14g、8-羟基喹啉(0.0277mol)、600ml N，N-二甲基吡咯烷酮，控制在50-60℃搅拌30min，再加入化合物Ⅴ23.83g，搅拌回流反应2h，TLC监测反应完成。反应结束后减压浓缩，加入乙醇进行重结晶，得到固体索拉非尼(Ⅰ)40.73g，产品收率为94.9％，HPLC纯度为99.96％。
Claims (10)
1.一种索拉非尼的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、2-氯-5-氨基三氟甲苯与对氨基苯酚、尿素反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在碱、催化剂及配体条件下反应制得终产品索拉非尼(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的2-氯-5-氨基三氟甲苯、尿素、对氨基苯酚摩尔比为1:1-2:0.9-1。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为120-140℃，反应时间为3-5h。
5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为130-135℃。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或氢氧化钠。
8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化铜、氧化铜或乙酰丙酮，所述的配体为2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、8-羟基喹啉、2-氨基吡啶或邻菲罗啉。
9.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的催化剂、配体、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ摩尔比为0.1～0.4:0.2～0.4:1:1～1.2。
10.根据权利要求9中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的催化剂、配体、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ摩尔比为0.3:0.35:1:1.2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810277669.3A CN108586329A (zh) | 2018-03-31 | 2018-03-31 | 一种索拉非尼的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810277669.3A CN108586329A (zh) | 2018-03-31 | 2018-03-31 | 一种索拉非尼的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108586329A true CN108586329A (zh) | 2018-09-28 |
Family
ID=63623980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810277669.3A Pending CN108586329A (zh) | 2018-03-31 | 2018-03-31 | 一种索拉非尼的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108586329A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1966491A (zh) * | 2005-11-17 | 2007-05-23 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种二取代脲的制备方法 |
| CN101108813A (zh) * | 2006-07-18 | 2008-01-23 | 洛阳普莱柯生物工程有限公司 | 一种1-(2-甲氧苯基)-3-萘基-2-脲的制备方法 |
| WO2009034308A2 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Cipla Limited | Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process |
| CN101445437A (zh) * | 2007-11-30 | 2009-06-03 | 赛拓有限责任公司 | 催化合成二芳基醚的改进的方法 |
-
2018
- 2018-03-31 CN CN201810277669.3A patent/CN108586329A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1966491A (zh) * | 2005-11-17 | 2007-05-23 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种二取代脲的制备方法 |
| CN101108813A (zh) * | 2006-07-18 | 2008-01-23 | 洛阳普莱柯生物工程有限公司 | 一种1-(2-甲氧苯基)-3-萘基-2-脲的制备方法 |
| WO2009034308A2 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Cipla Limited | Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process |
| CN101445437A (zh) * | 2007-11-30 | 2009-06-03 | 赛拓有限责任公司 | 催化合成二芳基醚的改进的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101659647B (zh) | 一种联苯四甲酸二酐的制备方法 | |
| CN105085388B (zh) | 一种索拉非尼中间体的合成方法 | |
| CN107936029B (zh) | 一种合成瑞博西尼的方法 | |
| CN104177292A (zh) | 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法 | |
| CN116621686B (zh) | 一种二氟乙酸的制备方法 | |
| CN111763170B (zh) | 氟马替尼中间体的制备方法 | |
| CN112142570A (zh) | 一种对羟基联苯二酚的制备方法 | |
| CN106380450A (zh) | 一种低能耗咪唑类离子液体的制备方法 | |
| CN113929622A (zh) | 一种2,5,6-三氯烟氰的合成方法 | |
| CN108586329A (zh) | 一种索拉非尼的合成方法 | |
| CN115504870B (zh) | 4-甲氧基-2-萘酚的制备方法及其应用 | |
| CN111138268A (zh) | 一种4,4＇-联苯二甲酸的制备方法 | |
| CN105085420B (zh) | 一种在水相中微波辐射下催化合成吩嗪化合物的方法 | |
| CN106220524A (zh) | 一种工业上提高n，2，3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺生产效率的方法 | |
| CN111004089B (zh) | 五氟苯甲酸一步制备五氟溴苯的方法 | |
| CN111574416B (zh) | 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法 | |
| CN105399668B (zh) | 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法 | |
| CN106243022A (zh) | 一种奈韦拉平中间体的制备方法 | |
| CN114230540A (zh) | 一种合成α-BPDA的方法 | |
| CN108341770A (zh) | 一种索拉非尼化合物的制备方法 | |
| CN106380455A (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法及其应用 | |
| CN105152903A (zh) | 一种脂肪族二元羧酸的制备方法 | |
| CN110003167A (zh) | 一种2-噻吩乙酸的合成方法 | |
| CN115073364B (zh) | 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 | |
| CN115677561B (zh) | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180928 |