JP5431764B2

JP5431764B2 - マイクロチップを用いたフッ素ｆ−１８標識化合物の製造方法及び装置

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Publication number: JP5431764B2
Application number: JP2009082717A
Authority: JP
Inventors: 勝彦大崎; 陽介水川; 茂樹山▲崎▼; 武彦北森; 和真馬渡; 善国菊谷; 新青田
Original assignee: Kanagawa Academy of Science and Technology
Current assignee: Kanagawa Academy of Science and Technology
Priority date: 2009-03-30
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2029-03-30
Also published as: JP2010235462A

Description

本発明は、ポジトロン放出断層撮影法（Positron emission tomography；ＰＥＴシステム）に用いられるフッ素Ｆ−１８標識化合物のマイクロチップを用いた製造方法及び装置に関する。

医療分野において、人体内部の状態を画像によって観察し診断する方法の一つとして、近年、陽電子を放出する物質を用いたＰＥＴシステムによる画像診断法が注目されている。ＣＴやＭＲＩが人体の組織の形態を観察するのに対し、ＰＥＴシステムは人体の機能を観察することに特化されている。ＰＥＴシステムによる画像診断法は、癌診断あるいは脳機能診断に有用であることが示されている。

ＰＥＴシステムで用いる放射性薬剤としては、ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）などのフッ素Ｆ−１８で標識されたフッ素Ｆ−１８標識化合物、メチオニンなどの炭素Ｃ−１１で標識された炭素Ｃ−１１標識化合物などが挙げられる。これらの標識化合物は、サイクロトロンを用いて製造した短半減期の放射性同位元素（フッ素Ｆ−１８、炭素Ｃ−１１等）を原料として、自動遠隔操作が可能な合成装置を用いて合成される。

近年、このような標識化合物のうち、フッ素Ｆ−１８標識化合物の合成にマイクロ化学システムの適用が試みられている。マイクロ化学システムにおいて、反応操作を微小な反応流路内で行うことが提案されている。微小な反応流路を用いて化学反応を行う場合、マイクロチップに微小な流路を形成し、その流路内で試料流体を混合して化学反応を行わせる。この場合のマイクロチップは通常、厚さ数ｍｍ程度の薄い基板に流路が形成されたものである。利点としては除熱に優れ、温度制御が容易であること、使用する試料流体や反応溶媒の量が少量ですむことなどが挙げられる。また、マイクロチップに合成プロセスを集積化することができれば、装置の小型化などの利点が得られる。

フッ素Ｆ−１８標識化合物のマイクロチップを用いた合成例は、特許文献１及び特許文献２に開示されている。しかしながら、フッ素Ｆ−１８標識化合物の合成はフッ素Ｆ−１８標識反応及び加水分解反応の２反応を含み、その合成プロセスは通常６段階程度の多段階で実施される。フッ素Ｆ−１８標識反応は水分をきらう無水反応であるので、反応に先立ち、水分除去のための蒸発操作を十分に行わなければならない。また、最終薬剤調製のため、反応時に使用した有機溶媒を十分に留去しなければならない。このような蒸発操作については、マイクロチップ内での実施は難しいので、特許文献１及び特許文献２では、どちらの例でも、マイクロチップ内で行っているのは反応操作のみである。すなわち、これらの例では、マイクロチップ外の容器内で溶媒の蒸発操作を行い、マイクロチップ内での蒸発操作は行っていないので、全ての合成プロセスをマイクロチップ上に集積化することができていない。

フッ素Ｆ−１８標識化合物の全ての合成プロセスをマイクロチップ内に集積化する初めての試みが非特許文献１に発表されている。この合成例では、蒸発操作は気体透過膜を介した操作となるため、微量の液体であるにもかかわらず、蒸発に時間がかかり、効率的な蒸発操作が実施できていない。放射性核種であるフッ素Ｆ−１８の半減期は１１０分であるため、このように合成プロセスに時間がかかるとフッ素Ｆ−１８標識化合物の収率が低下する。また、本合成例の方法では、蒸発操作を行う液量が多い場合は、さらに合成プロセスに時間がかかり、収率が低下することとなる。

特表２００５−５２０８２７号公報特表２００６−５２７３６７号公報

ＳＣＩＥＮＣＥＶＯＬ３１０１６ＤＥＣＥＭＢＥＲ２００５

このように、従来は、マイクロチップ内で蒸発操作を効率良く行うことが実現できていない。この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであり、蒸発操作を含む多段階合成プロセスであるフッ素Ｆ−１８標識化合物の合成を、効率的なマイクロチップ上の操作として集積化することを課題としている。より具体的には、ＦＤＧ等のフッ素Ｆ−１８標識化合物の合成を行うための新しいマイクロチップを用いた製造方法及び装置を提供することを課題とする。

上記課題を解決するために、本発明の一態様は、マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法であって、内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有するマイクロチップに液相としてフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を分散させる工程と、毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液の上方にある前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発乾固させる工程と、を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法である。

本発明の他の態様は、マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法であって、内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有するマイクロチップに液相として、フッ素Ｆ−１８イオンと前駆体を含んだ溶液とを反応させることにより生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を分散させる工程と、毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液の上方にある前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発させ、その溶液から溶媒を除去する工程と、を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法である。

本発明のさらに他の態様は、マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置であって、内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部と、該プール部の前記気相の流れ方向の端部に空けられた穴とを有するマイクロチップと、前記マイクロチップに液相としてフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を分散させる液相導入手段と、毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液の上方にある前記マイクロチップの前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発乾固させる気相操作手段と、を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置である。

本発明のさらに他の態様は、マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置であって、内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部と、該プール部の前記気相の流れ方向の端部に空けられた穴とを有するマイクロチップと、前記マイクロチップに液相として、フッ素Ｆ−１８イオンと前駆体を含んだ溶液とを反応させることにより生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を分散させる液相導入手段と、毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液の上方にある前記マイクロチップの前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発させ、その溶液から溶媒を除去する気相操作手段と、を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置である。

本発明によれば、マイクロチップ内での高効率での蒸発操作が実現できるので、蒸発乾固あるいは溶媒留去操作などの蒸発操作を含むフッ素Ｆ−１８標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。

本発明の第一の実施形態のフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法（バッチ方式）に用いられるマイクロチップの概念図上記マイクロチップのプール部の断面図上記マイクロチップの固相ビーズ部の流れ方向に沿った断面図本発明の第二の実施形態のフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法（フロー方式）に用いられるマイクロチップの概念図

以下、発明の実施形態を説明する。本発明のフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法の実施形態には、第一の実施形態のバッチ合成方法と、第二の実施形態のフロー合成方法とがある。まず、第一の実施形態のバッチ合成方法について説明する。

図１は、バッチ合成方法に用いられるマイクロチップ１を示す。マイクロチップ１は、固相ビーズ充填部１３，１５（固相ビーズ充填部１３及び第二の固相ビーズ充填部１５）、プール部１６としての微細加工溝部１６より構成される。

微細加工溝部１６は、マイクロチップの気相の流路１４の底面に形成した溝に毛管力を利用して液相を分散させ、溝に液相を溜めて蒸発操作を行うことを基本操作としている。この蒸発操作は、マイクロチップの流路（マイクロチャンネル）という微小な限定空間内での蒸発操作となり、マイクロチップ内に液相を分散させることにより、比界面積が大きく、蒸発速度が速いという原理的な特徴を有している。

たとえばガラス、セラミックス、シリコン、あるいは樹脂製の基板２の上面には、プール部として、微細加工によって複数の微細加工溝部１６が形成されている。この微細加工溝部１６は、例えばドリルによる加工、レーザ加工、エッチング加工などによって形成される。微細加工溝部１６は、一本の中央溝１６ａと、一本の中央溝１６ａから分岐する複数本の分岐溝１６ｂと、から構成される。複数本の分岐溝１６ｂは、一定の間隔で並列に配列される。微細加工溝部１６の流れ方向の端部には、微細加工溝部１６よりも深いザグリ穴１７が空けられる。この微細加工溝部１６に毛管力によって液相が導入される。

微細加工溝部１６の大きさや長さについては特に限定はないが、マイクロチップ１上のマイクロ化学システムを構成し、毛管作用を発揮する適宜な設定とする。例えば微細加工溝部１６の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は、５００μｍ、深さは７００μｍ程度を実際的な目安とすることができる。

マイクロチップ１は、内部に窒素ガス等の気相の流路１４を有する。マイクロチップ１内の液相の上に気相が導入される。微細加工溝部１６が形成されている基板２上には、側壁である中板３が設けられる。中板３には、微細加工溝部１６の平面形状に合わせた気相の流路１４が形成される。また中板３には、気相及び液相の導入路８、気相及び液相の排出路７が形成される。中板３の上面には、蓋であるカバー上板４が設けられる。カバー上板４には、気相及び液相の導入路８、気相及び液相の排出路７が形成される。これら基板２、中板３、カバー上板４によって、気相および液相が散逸されないようにしている。

シリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構（液相導入手段）を用いて、液相の導入路８に液相を供給すると、図２に示すように、毛管作用により液相が微細加工溝部１６の全体に分散する。微細加工溝部１６の上方の気相の流路１４に気相を流すと、微細加工溝部１６に分散した液相が蒸発する。気相操作手段には、シリンジポンプやガス圧ポンプ等の流体制御機構を用いて、気相の導入路８に窒素ガス等を供給する手段、又は真空ポンプ等の吸引機構を用いて、液相から蒸発した蒸気を気相の排出路７から吸引する手段が採用される。これら流体制御機構、吸引機構を併用してもよい。

蒸発操作は、マイクロチップの少なくとも一部を加熱しながら行う。デバイス構成及び加熱操作性の観点から、微細加工溝部１６を設けた基板２の背面部あるいはカバー上板４の表面部にヒータを設けることが望ましい。

液相は毛管作用により微細加工溝部１６にとどまり、マイクロチップ１内に分散される。このため、気相の排出路７に気体透過膜を設置しなくても、液相が気相の排出路７から排出されることはない。微細加工溝部１６において液相の少なくとも一部が蒸発し、気相の排出路より排出されるが、気体透過膜が設置されている場合でも、液相により膜を塞ぐことがないため、効率的な蒸発操作が達成される。

図１に示すように、中板３の上面には、固相ビーズ充填部１３，１５（固相ビーズ充填部１３，第二の固相ビーズ充填部１５）が切削加工により設けられている。固相ビーズ充填部１３，１５の大きさや長さについて特に限定はないが、マイクロチップ１上のマイクロ化学システムを構成し、十分な分離・精製作用を発揮する適宜な設定とする。例えば固相ビーズ充填部１３，１５の流れ方向に直交する断面についてみると、その幅は、固相ビーズ充填部１３において、幅は１ｍｍ、深さは５００μｍ程度、固相ビーズ充填部１５において、幅は６ｍｍ、深さ１ｍｍ程度を実際的な目安とすることができる。

図３に示すように、固相ビーズ充填部１３，１５は、流れ方向の両端がダム構造となっており、充填された固相ビーズが流出しないようになっている。固相ビーズ充填部１３，１５の液相の流れ方向の両端部には、流路の底面が盛り上がったダム部１３ａ，１５ａが設けられる。ダム部１３ａ，１５ａを設けることにより液相の流路の高さｈは、約３０μｍ程度になり、固相ビーズの直径未満になる。ダム部１３ａ，１５ａは、固相ビーズ充填部を液相が流れるのを許容すると共に、固相ビーズ充填部１３，１５から固相ビーズが流出するのを防止する。固相ビーズ充填部１３には、陰イオン交換樹脂の固相ビーズ１８が充填される。固相ビーズ充填部１５には、固相ビーズ１８として陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、アルミナが順番に層状に充填される。

上記マイクロチップ１を用いた本発明の第一の実施形態のバッチ合成方法は以下のとおりである。

まず、固相ビーズ充填部１３にフッ素Ｆ−１８を精製するための陰イオン交換樹脂を充填する。固相ビーズ充填部１３にサイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を流し、フッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせ、炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液などの溶離液を流して、フッ素Ｆ−１８イオンを溶離する。このような操作により酸素Ｏ−１８濃縮水の回収及びフッ素Ｆ−１８イオンの精製が可能となる。

次に、微細加工溝部１６にフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶離液を供給し、プール部を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。蒸発乾固を行った後、反応前駆体を含んだ溶液を微細加工溝部１６、又は微細加工溝部１６及びチップ内空間（気相の流路）１４に供給し、標識反応を行う。標識反応を行った後、そのまま、窒素ガスを流しながら反応溶媒の留去を行うことが可能である。溶媒留去を行った後、加水分解試薬である水酸化ナトリウムまたは塩酸等を微細加工溝部１６、又は微細加工溝部１６及びチップ内空間１４に供給し、加水分解反応を行う。微細加工溝部１６において加水分解反応を行った後、注射用蒸留水等を微細加工溝部１６及びチップ内空間１４に供給し、加水分解反応生成物を洗い出す。

固相ビーズ充填部１５にはフッ素Ｆ−１８標識化合物を精製するための陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、アルミナ等が充填される。固相ビーズ充填部１５に合成したフッ素Ｆ−１８標識化合物を流すことにより未加水分解物、未標識反応物などをトラップし、フッ素Ｆ−１８標識化合物を精製することが可能となる。以上が本発明の第一の実施形態のバッチ合成方法である。

固相ビーズ充填部１３には、また、フッ素Ｆ−１８をトラップし、標識反応を行うためのピリジニウム塩、ホスホニウム塩等のオニウム塩樹脂を充填することも可能である。この場合、固相ビーズ充填部１３にサイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を流し、フッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせ、温度をかけて、アセトニトリル等の反応溶媒を流して、フッ素Ｆ−１８イオンを活性化し、反応前駆体を含んだ溶液を固相ビーズ充填部１３に供給し、標識反応を行うことが可能である。標識反応終了後の溶液は、微細加工溝部１６に供給され、その後のプロセスは微細加工溝部１６にて同様に実施することが可能である。

図４は、本発明の第二の実施形態のフロー合成方法に用いられるマイクロチップを示す。このマイクロチップ２１は、二つの固相ビーズ充填部３９，４６（固相ビーズ充填部３９，第二の固相ビーズ充填部４６）、二つの微細加工溝部４０，４３（プール部４０，第二のプール部４３）、二つのマイクロチャンネル部４２，４５（微細流路部４２、第二の微細流路部４５）より構成される。

微細加工溝部４０，４３は、上記マイクロチップ１の微細加工溝部１６と同様に、マイクロチップの気相の流路４１,４４の底面に形成した溝に毛管力を利用して液相を分散させ、溝に液相を溜めて蒸発操作を行うことを基本操作としている。

基板２２の上面には、固相ビーズ充填部３９，４６が切削加工により設けられる。固相ビーズ充填部３９，４６は、充填された固相ビーズが流出しないように流れ方向の両端がダム構造となっている。固相ビーズ充填部３９，４６には、陰イオン交換樹脂、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂等の固相ビーズが充填される。

マイクロチャンネル部４２，４５は、カバー上板２４の下面に蛇行して形成される溝からなる。このマイクロチャンネル部４２，４５で化学反応が行われる。ビーカーやフラスコを使用する場合と比べて反応スペースが狭いので、拡散距離が短くなり、それだけ反応時間を短縮できる。

上記マイクロチップ２１を用いた本発明の第二の実施形態のフロー合成方法は以下のとおりである。

まず、固相ビーズ充填部３９にフッ素Ｆ−１８を精製するための陰イオン交換樹脂を充填する。固相ビーズ充填部３９にサイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を流し、フッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせ、炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液などの溶離液を流して、フッ素Ｆ−１８イオンを溶離する。このような操作により酸素Ｏ−１８濃縮水の回収及びフッ素Ｆ−１８イオンの精製が可能となる。

次に、微細加工溝部４０にフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶離液を供給し、微細加工溝部４０を加熱し、窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行う。蒸発乾固を行った後、反応前駆体であるトリフレートを含んだ溶液を微細加工溝部４０、又は微細加工溝部４０及びチップ内空間４１に供給し、溝表面に乾固された物質を洗い出してマイクロチャンネル部４２に通して標識反応を行う。

次に、標識反応後のフッ素Ｆ−１８標識中間体をもうひとつの微細加工溝部４３に供給し、窒素ガスを流しながら反応溶媒の留去を行う。溶媒留去を行った後、加水分解試薬である水酸化ナトリウムまたは塩酸等を微細加工溝部４３、又は微細加工溝部４３及びチップ内空間４４に供給し、溝に濃縮された物質を洗い出してマイクロチャンネル部４５に通して加水分解反応を行う。引き続き、注射用蒸留水等を微細加工溝部４３、微細加工溝部４３及びチップ内空間４４に供給し、マイクロチャンネル部４５を通すことにより、加水分解反応生成物を洗い出す。

以上のように、マイクロチップ内での高効率での蒸発操作が実現できるので、蒸発乾固あるいは溶媒留去操作などの蒸発操作を伴う工程を含むフッ素Ｆ−１８標識化合物の合成プロセスを高効率にマイクロチップ上に集積化することが可能になる。

以下に実施例を示し、マイクロチップ１を用いた例をさらに詳しく説明する。勿論、以下の実施例によって発明が限定されることはない。

図１に示すように、マイクロチップ１は、２つの固相ビーズ充填部１３，１５と微細加工溝部１６より構成される。固相ビーズ充填部１３，１５は両端の高さｈが３０μｍのダム構造となっており、固相ビーズ充填部１３は幅１．０ｍｍ、深さ０．５ｍｍで、陰イオン交換樹脂を充填した。固相ビーズ充填部１５は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、アルミナを充填した。陰イオン交換樹脂の直径は３７−５５μｍ、陽イオン交換樹脂の直径は７５−１５０μｍ、逆相系樹脂の直径５５−１０５μｍ、アルミナの直径は５０−３００μｍ程度である。このマイクロチップ１を用いてフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧの合成を行った。微細加工溝部１６はチャンネル幅３００μｍ、深さ５００μｍである。ザグリ穴１７の深さは８００μｍである。マイクロチップの基板２の厚みは２ｍｍ、中板３の厚みは１ｍｍ、カバー上板４の厚みは２ｍｍ、全体の厚みは５ｍｍである。

サイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を導入路５より固相ビーズ充填部１３に流し、固相ビーズ充填部１３の陰イオン交換樹脂にフッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせた。その後、固相ビーズ充填部１３に導入路５より炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液を流し、フッ素Ｆ−１８イオンを溶離させ、排出路６から導入路８を通し、微細加工溝部１６に供給した。微細加工溝部１６を１２０℃に加熱し、窒素ガスを導入路８より流しながら蒸発乾固を行った。

蒸発乾固終了後、反応前駆体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースを含むアセトニトリル溶液を導入路８より微細加工溝部１６に供給し、１００℃で標識反応を行った。標識反応終了後、導入路８より窒素ガスを流しながら溶媒であるアセトニトリルを留去した。

次に加水分解試薬である水酸化ナトリウム水溶液を導入路８より微細加工溝部１６に供給し、室温で加水分解反応を行った。反応終了後、注射用蒸留水を導入路８より溝１６及びチップ内空間１４に供給し、排出路７から導入路９を通り、精製用樹脂を充填した固相ビーズ充填部１５を通すことにより排出路１０よりフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧ注射液を得た。

図１のマイクロチップ１を用いてホスホニウム塩樹脂を用いたフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧの合成を行った。この場合、固相ビーズ充填部１３にはトリブチルホスホニウム塩樹脂を充填した。固相ビーズ充填部１５には同様に、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、アルミナを充填した。

サイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を導入路５より固相ビーズ充填部１３に流し、固相ビーズ充填部１３のトリブチルホスホニウム塩樹脂にフッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせた。その後、固相ビーズ充填部１３を１００℃に加熱し、導入路５より固相ビーズ充填部１３にアセトニトリルを流し、フッ素Ｆ−１８イオンを活性化させた。流したアセトニトリルは、排出路６から排出した。次に、反応前駆体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースを含むアセトニトリル溶液を導入路５から供給し、標識反応を行った。反応溶液は排出路６から導入路８を通し、微細加工溝部１６に供給した。微細加工溝部１６を１００℃に加熱し、窒素ガスを導入路８より流しながら溶媒であるアセトニトリルを留去した。

次に加水分解試薬である水酸化ナトリウム水溶液を導入路８より微細加工溝部１６に供給し、室温で加水分解反応を行った。反応終了後、注射用蒸留水を導入路８より微細加工溝部１６及びチップ内空間１４に供給し、排出路７から導入路９を通り、精製用樹脂を充填した固相ビーズ充填部１５を通すことにより排出路１０よりフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧ注射液を得た。

図４に示すように、マイクロチップ２１は、２つの固相ビーズ充填部３９，４６と２つの微細加工溝部４０，４３、２つのマイクロチャンネル部４２，４５より構成される。固相ビーズ充填部３９，４６は両端の高さｈが３０μｍのダム構造となっており、固相ビーズ充填部３９は幅１．０ｍｍ、深さ０．５ｍｍで、陰イオン交換樹脂を充填した。固相ビーズ充填部４６は幅６．０ｍｍ、深さ１．０ｍｍであり、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、アルミナを充填した。陰イオン交換樹脂の直径は３７−５５μｍ、陽イオン交換樹脂の直径は７５−１５０μｍ、逆相系樹脂の直径５５−１０５μｍ、アルミナの直径は５０−３００μｍ程度である。微細加工溝部４０，４３はチャンネル幅３００μｍ、深さ５００μｍで、微細加工溝部４０の溝容量は１０μＬ、微細加工溝部４３の溝容量は８０μＬである。ザグリ穴４７，４８の深さは８００μｍである。マイクロチップの基板２２の厚みは２ｍｍ、中板２３の厚みは０．５ｍｍ、カバー上板２４の厚みは２ｍｍ、全体の厚みは４．５ｍｍである。

マイクロチャンネル部４２は幅１２５μｍ、長さ０．５ｍであり、マイクロチャンネル部４５は幅３００μｍ、長さ１ｍである。

このマイクロチップ２１を用いてフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧの合成を行った。

サイクロトロンで製造したフッ素Ｆ−１８イオン含有酸素Ｏ−１８濃縮水を導入路２５より固相ビーズ充填部３９に流し、固相ビーズ充填部３９に充填された陰イオン交換樹脂にフッ素Ｆ−１８イオンをトラップさせた。その後、固相ビーズ充填部３９に導入路２５より炭酸カリウム及び相間移動触媒クリプタンドを含むアセトニトリル／水溶液を流し、フッ素Ｆ−１８イオンを溶離させ、排出路２６から導入路２８を通して微細加工溝部４０に供給した。微細加工溝部４０を１２０℃に加熱し、導入路２８より窒素ガスを流しながら蒸発乾固を行った。

蒸発乾固終了後、反応前駆体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースを含むアセトニトリル溶液を導入路２８より微細加工溝部４０に供給し、排出路２７から導入路２９を通し、１００℃に加熱したマイクロチャンネル部４２に流して標識反応を行った。反応液はそのまま微細加工溝部４３に排出路３０から導入路３２を通して供給し、導入路３２より窒素ガスを流しながら溶媒であるアセトニトリルを留去した。

次に加水分解試薬である水酸化ナトリウム水溶液を導入路３２より微細加工溝部４３に供給し、排出路３１から導入路３３を通して室温に保たれたマイクロチャンネル部４５に流して加水分解反応を行った。反応液はそのまま排出路３４から導入路３６を通して流し、精製用樹脂を充填した固相ビーズ充填部４６を通し、さらに注射用蒸留水を導入路３２より流して洗浄し、排出路３５よりフッ素Ｆ−１８標識ＦＤＧ注射液を得た。

１，２１…マイクロチップ
２，２２…基板
３，２３…中板（側壁）
４，２４…カバー上板（蓋）
５，８，９，２５，２８，２９，３２，３３，３６…導入路
６，７，１０，２６，２７，３０，３１，３４，３５…排出路
１１，１２，３７，３８…固相ビーズ充填口
１３，１５，３９，４６…固相ビーズ充填部
１４，４１，４４…気相の流路（チップ内空間）
１６，４０，４３…微細加工溝部（プール部）
１７，４７，４８…ザクリ穴
４２，４５…マイクロチャンネル部（微細流路部）

Claims

マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法であって、
内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有するマイクロチップに液相としてフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を分散させる工程と、
毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液の上方にある前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発乾固させる工程と、
を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、陰イオン交換樹脂が充填される固相ビーズ充填部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記マイクロチップの前記プール部に前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を導入する工程の前に、前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を前記固相ビーズ充填部に流し、前記フッ素Ｆ−１８イオンの精製を行う工程、を備えることを特徴とする請求項１に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を蒸発乾固させた前記プール部に新たに前駆体を含んだ溶液を導入し、前記フッ素Ｆ−１８イオンと前記前駆体を含んだ溶液とを標識反応させる工程、を備えることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記プール部に溜められた、前記標識反応により生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を蒸発させ、前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液より溶媒を除去する工程、を備えることを特徴とする請求項３に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記溶媒が除去された前記プール部に新たに加水分解試薬を含んだ溶液を導入し、前記フッ素Ｆ−１８標識中間体と前記加水分解試薬を含んだ溶液とを加水分解反応させる工程、を備えることを特徴とする請求項４に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記加水分解反応を行った前記プール部に新たに洗い出し液を導入し、前記プール部に溜められた、前記加水分解反応により生じたフッ素Ｆ−１８標識化合物を含んだ溶液を洗い出すことを特徴とする請求項５に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、及びアルミナが充填される第二の固相ビーズ充填部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記プール部から洗い出された前記フッ素Ｆ−１８標識化合物を含んだ溶液を前記第二の固相ビーズ充填部に流して、前記フッ素Ｆ−１８標識化合物の精製を行う工程、を備えることを特徴とする請求項６に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、フッ素Ｆ−１８イオンと前駆体を含んだ溶液とを標識反応させる前記微細流路部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記フッ素Ｆ−１８イオンが溜められた前記プール部に新たに前駆体を含んだ溶液を導入し、前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８イオンを溶解する工程と、
前記フッ素Ｆ−１８イオンが溶解し、前記前駆体を含んだ溶液を前記微細流路部に流して、前記フッ素Ｆ−１８イオンと前記前駆体を含んだ溶液とを標識反応させる工程と、
を備えることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、内部に第二の気相の流路を有すると共に、この第二の気相の流路の底部に第二の液相を溜める第二のプール部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記第二のプール部に第二の液相として前記標識反応により生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入し、前記第二のプール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を分散させる工程と、
前記第二の気相の流路に気相を流して、前記第二のプール部に溜められた、前記標識反応により生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を蒸発させ、前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液より溶媒を除去する工程と、
を備えることを特徴とする請求項８に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、前記フッ素Ｆ−１８標識中間体と加水分解試薬を含んだ溶液とを加水分解反応させる第二の微細流路部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記溶媒が除去された前記第二のプール部に新たに加水分解試薬を含んだ溶液を導入し、前記第二のプール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を溶解する工程と、
前記フッ素Ｆ−１８標識中間体が溶解した前記加水分解試薬を含んだ溶液を前記第二の微細流路部に流して、前記フッ素Ｆ−１８標識中間体と前記加水分解試薬を含んだ溶液とを加水分解反応させる工程と、
を備えることを特徴とする請求項９に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記第二のプール部に新たに洗い出し液を導入し、前記洗い出し液を前記第二の微細流路部に流して、前記加水分解反応により生じたフッ素Ｆ−１８標識化合物を含んだ溶液を洗い出すことを特徴とする請求項１０に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、陽イオン交換樹脂、逆相系樹脂、及びアルミナが充填される第二の固相ビーズ充填部を有し、
前記マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記第二のプール部及び前記第二の微細流路部から洗い出された前記フッ素Ｆ−１８標識化合物を含んだ溶液を前記第二の固相ビーズ充填部に流し、前記フッ素Ｆ−１８標識化合物の精製を行う工程、を備えることを特徴とする請求項１１に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法であって、
内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部を有するマイクロチップに液相として、フッ素Ｆ−１８イオンと前駆体を含んだ溶液とを反応させることにより生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を分散させる工程と、
毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液の上方にある前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発させ、その溶液から溶媒を除去する工程と、
を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップはさらに、オニウム塩樹脂が充填される固相ビーズ充填部を有し、
マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法はさらに、
前記マイクロチップの前記プール部に前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入する工程の前に、前記フッ素Ｆ−１８イオンと前記前駆体を含んだ溶液を前記固相ビーズ充填部に流し、前記フッ素Ｆ−１８イオンと前記前駆体を含んだ溶液を標識反応させる工程、を備えることを特徴とする請求項１３に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記プール部は、前記気相の流路の底面に形成される溝を有することを特徴とする請求項１又は１３に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記溝は、並列に配置された複数本の溝からなることを特徴とする請求項１５に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記マイクロチップは、前記溝が加工される基板と、基板の上面に設けられる側壁と、側壁の上面に設けられる蓋と、を備え、
前記基板、前記側壁及び前記蓋によって、前記気相の流路が構成されることを特徴とする請求項１５又は１６に記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
前記固相ビーズ充填部及び／又は前記第二の固相ビーズ充填部は、液相の流れ方向の両端部に流路の底面が盛り上がったダム部を有し、
前記ダム部は、液相が流れるのを許容すると共に、固相ビーズが流出するのを防止することを特徴とする請求項２，７，１２，及び１４のいずれかに記載のマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造方法。
マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置であって、
内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部と、該プール部の前記気相の流れ方向の端部に空けられた穴とを有するマイクロチップと、
前記マイクロチップに液相としてフッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液を分散させる液相導入手段と、
毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８イオンを含んだ溶液の上方にある前記マイクロチップの前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発乾固させる気相操作手段と、
を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置。
マイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置であって、
内部に気相の流路を有すると共に、前記気相の流路の底部に液相を溜めるプール部と、該プール部の前記気相の流れ方向の端部に空けられた穴とを有するマイクロチップと、
前記マイクロチップに液相として、フッ素Ｆ−１８イオンと前駆体を含んだ溶液とを反応させることにより生じたフッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を導入し、前記マイクロチップの前記プール部に毛管力を利用して前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液を分散させる液相導入手段と、
毛管作用により前記プール部に溜められた前記フッ素Ｆ−１８標識中間体を含んだ溶液の上方にある前記マイクロチップの前記気相の流路に気相を流して、その溶液を蒸発させ、その溶液から溶媒を除去する気相操作手段と、
を備えるマイクロチップを用いたフッ素Ｆ−１８標識化合物の製造装置。