CN107223071A - 整料体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及整料体、其用途及其制备方法。本发明的某些实施方案涉及整料体用于制备放射性物质(例如，放射性药物)作为微流体流动系统的部分的用途和制备这种整料体的方法。
Description
发明领域
本发明涉及整料体、其用途及其制备方法。本发明的某些实施方案涉及整料体用于制备放射性物质(例如，放射性药物)作为微流体流动系统的部分的用途和制备这种整料体的方法。
发明背景
正电子发射断层摄影(PET)是用于研究和可视化可提供关于代谢和疾病(例如癌症)的重要信息的人生理分子和细胞过程的强有力的分子成像技术(Phelps, 2000; PNAS, 1;97(16):9226-33; Wood et al., 2007, Science, 318, 1108-1113)。除了诊断应用外，在药物发现中使用分子成像技术允许快速评价小分子和蛋白质二者的组织靶向能力、生物分布和药物动力学。适用于结合进入组织结构的最普遍的正电子发射放射性同位素为氟-18(18F)、碳-11(11C)、氮-13(13N)和氧-15(15O) (P. W. Miller, J. Chem. Technol.Biotechnol., 2009, 84, 309-315)。可用相关方法结合其它卤化物同位素，例如75Br、76Br和124I。使用为了体内稳定性需要适合螯合剂的金属离子也有进步，例如发生器产生的68Ga和较长寿命的64Cu (t1/2=12.7h)(Mewis和Archibald, 2010; Coord. Chem. Rev., 254,1686-1712; Silversides et al., 2011, Dalton Trans., 40, 6289-6297)。
由于适合的半衰期(109.8min)允许足够时间用于多步合成标记反应和使多个剂量相隔数小时输送到多个场所，且低正电子能量产生高分辨图像，18F已成为用于PET成像的最广泛使用和普遍可得到的放射性同位素。目前，2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖([18F]FDG)是用于PET研究最常使用的放射性药物。
68Ga是在68Ge/68Ga发生器或回旋加速器中产生的另一种常用PET放射性同位素。作为体内铁模拟，镓定位到其中铁(III)受操控的身体并与身体内的很多过程相互作用。镓基放射性药物一般作为68Ga标记肽给药，由Ga3+离子结合到双官能螯合剂产生。反应正常在温和水性条件下是快速的，并生成具有足够体内动力学稳定性的络合物，以允许经数小时成像。快速靶定位和血液清除率使68Ga成为很多扫描方案中选择的放射性示踪剂。
过去，PET示踪剂大批量在中央回旋加速器或衰变发生器设备中产生，然后作为多剂量输送到成像场所，通常是医院，以在预安排PET会诊期间给予多个患者。然而，最近技术进步意味单独成像场所能够现场具有微型PET回旋加速器，从而允许产生小体积放射性同位素(例如，18F)用于按需合成单剂量放射性示踪剂(即，“按需剂量”)。目前，BG-75Biomarker Generator生物标记发生器微型回旋加速器可从Advanced BiomarkerTechnologies (ABT)得到。在一个供选方案中，放射性同位素在中央设备制备，但输送到成像场所用于放射性示踪剂产生和分析。
用放射性物质作为放射性药物包括将放射性药物组合物对患者给药。这要求给药不含潜在有害的原料或可能由于生产过程存在的副产物。放射性药物经常通过注射给药，但这进一步要求剂量无菌，在生理pH，且不含颗粒物质。考虑到这一点，必须通过至少对其样品进行严格质量控制(QC)检验分析药物组合物。特定放射性药物所需的检验列于不同药典专论中，这些专论详述要使用的技术/仪器和允许剂量中存在的不同分子的限度。不同药典可用于不同地理区域，这些包括欧洲药典(EP)(8th Edition, EDQM Council of Europe,Strasbourg, 2013)、英国药典(BP)(2012, TSO, Norwich, 2012)、世界卫生组织(WHO)公布的国际药典(Ph. Int.)(4th Edition, Pharmacopoeia Internationalis Edito Quarta- third supplement, Geneva, 2013)、美国药典(USP)(37th Edition)和国家处方集(32ndEdition)(USP-NF)和美国食品药物管理局(FDA)公布的化学、生产和控制(CMC)指导(Silver Spring 2011)。
在所有这些方案中，操控很少的量对于放射性药物生产和分析是必要的，例如，在纳升或微升规模。这种纳升至微升规模通常是给予有效转移和合成过程的最好方法。对于放射性药物制备，微反应器的极高面积/体积比和小尺寸与流动化学结合有相当大潜力在较高产率、较短反应时间、减少消耗和较低环境影响方面有利于这种化学作用。进行快速和高产率放射性标记反应的微型化方法的有效性已在几个开创性工作中证明。然而，这种工作富有挑战性，因为它在极低浓度进行，通常有可与反应剂相比水平的污染物和/或杂质(Li和Conti, 2010, Adv. Drug. Deliv. Rev; Aug 30;62(11):1031-51)。因此，从样品分离放射性物质，无论是浓缩分离，纯化分离，合成目的分离，还是分析分离，都是关键过程步骤，由此，任何边际收益或损失都将对总过程产率和效率具有显著影响。
在本领域不断需要关于合成和/或分析方法的改良制备方法。
已知在制备和分析液相色谱中使用整体柱(参见例如美国专利申请US 2008/0093300)。与包含填充颗粒的传统高效液相色谱(HPLC)柱相比，整体柱通常包括包含一起形成通道网络的开孔的单一固体结构作为固定相。整体柱已用于HPLC，也已用于流通微流体装置，用于浓缩、溶剂交换和[18F]氟化物活化。
WO 2013/188446A1公开在流通微流体芯片上用聚合物基整料体交换和活化[18F]氟化物的方法，具体地讲，在(氯甲基苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物整料体结构上。在Ismailet al.(RSC Adv., 2014, 4, 25348-25356)中类似公开用于浓缩、溶剂交换和活化[18F]氟化物的流通微流体芯片内的聚合物基整料体[聚苯乙烯-咪唑鎓(PS-Im+Cl-)整料体]。
如果可用无机整料体而不是聚合物整料体进行放射性物质微流体操控，则是有利的。无机整料体，例如二氧化硅整料体，具有良好的耐溶剂性和高机械稳定性。也相信，与聚合物整料体和颗粒色谱系统比较，使用无机整料体较小可能造成放射性物质被制造材料污染。颗粒色谱系统通常由于压力积累(背压)有渗漏或堵塞问题，相信这些问题可部分或完全通过使用无机整料体而缓解。
发明人也已成功地克服利用无机整料体制造微流体系统期间面对的一些技术挑战。例如，由于收缩和热粘合可导致对整料体的损坏，例如破裂，很难用溶胶-凝胶方法在微流体通道内制备二氧化硅基整料体。用于基本无渗漏的流动系统的二氧化硅整料体以前已制备，并在可去除模中凝固，一旦凝固，就从模移出整料体，然后包入热收缩Teflon管中(Fletcher et al., J Porous Mater., 2011, 18, 501-508)。
已意外且令人惊讶地发现，在制备放射性物质(例如，放射性药物)中用色谱无机整料体作为微流体装置的部分得到较高产出和/或更有效制造过程。
发明人也已成功地使无机色谱整料体并入微流体流动系统。由于微流体装置的微型化规模，在微流体流动系统中包含和使用整料体提出很多技术挑战，发明人已克服这些挑战。具体地讲，发明人已研发出以整料模块形式制造整料体用于并入微流体流动系统的新方法。
本发明的某些实施方案旨在至少部分缓解与现有技术相关的问题。
本发明的某些实施方案概述
本发明的某些实施方案的目的是提供且在本文中提供用色谱整料体从样品分离分析物，其中样品包含放射性物质，且其中整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。例如，整料体可以为整料模块的部分。
相信本发明的这一方面可有利，因为有较小污染整料体的可能性，并因此有较小从整料体污染转移的可能性，和/或因为有较小整料体故障的可能性，例如，由于从整料体或微流体流动系统渗漏或在其中堵塞造成的故障，和/或因为可达到更有效分离。也可设想其它优势。
本发明的某些实施方案的目的是提供且在本文中提供从放射性样品分离分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过色谱整料体洗脱样品；
其中整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。例如，整料体可以为整料模块的部分。
相信本发明的这一方面是有利的，因为有较小污染整料体的可能性，并因此有较小从整料体污染转移的可能性，和/或因为有较小整料体故障的可能性，例如，由于从整料体或微流体流动系统渗漏或在其中堵塞造成的故障，和/或因为可达到更有效分离。也可设想其它优势。
本发明的某些实施方案的目的是提供且在本文中提供制备放射性药物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)浓缩放射性同位素；
(ii)任选在必要时例如通过溶剂交换活化放射性同位素；
iii)例如通过用放射性同位素标记放射性药物的非放射性类似物合成放射性药物；
iv)纯化放射性药物；并且
v)分析放射性药物；
其中步骤i)、ii)、iii)、iv)和v)至少之一包括从放射性样品分离分析物的方法。从放射性样品分离分析物的方法包括以下步骤：
a)通过色谱整料体洗脱样品；
其中整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。例如，整料体可以为整料模块的部分。
本发明的某些实施方案的目的是提供且在本文中提供制备整料模块的方法，所述方法包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并包围整料体；并且
iii)使聚合物凝固成整料模块。
制备整料模块的方法可进一步包括在必要时使整料模块退火的步骤。相信使整料模块退火可释放在模塑过程引起的任何残余应力。
应了解，在本说明书内使用的很多术语和短语为本领域的技术人员已知。在本文中提供的定义旨在单独作为本发明的实施方案，并且与本文中的任何其它实施方案和/或定义组合。
本文所用“分析物”为要从样品选出或分离的一种或多种物质。在通过色谱体从样品分离分析物时，它可保留在体上，或者比样品中的其它物质更慢地洗脱通过形体。分析物可以为关注的物质，例如关注的化合物或同位素，或者可以为要从物质组成去除的杂质。在一些实施方案中，分析物可以为反应剂。
本文所用“样品”为要通过色谱方法研究或分析的物质。样品可包括单一组分或多种组分的混合物。样品包含分析物和任选要从其分离分析物的其它物质。在一些实施方案中，样品可包含反应剂，并且可通过色谱整料体洗脱，以进行化学反应，例如，在整料体表面上进行固相化学反应。
本文所用“洗脱剂”为携带分析物和要从其分离分析物的任何物质的溶剂。洗脱剂携带样品。
本文所用“洗出液”为从色谱体流出的流动相，具体地讲，在已从样品分离分析物后。
本文所用“流动相”包括流动通过色谱体的相。流动相包括溶于洗脱剂的样品，并流入色谱体。
可将流体流描述为“微流体”(即，“微流体流体流”)，如果流体通过具有至少一个小于1mm尺寸的通道，具体地讲，具有小于1mm尺寸的通道，例如小于500μm，例如小于250μm，例如小于200μm，或例如小于150μm。这产生层流特征(一般具有小于100的雷诺数)，其中扩散为主交叉流化学相互作用。因此，在10至100μm数量级尺寸特征的微结构装置内小体积(例如1nl至100μl)操作期间出现微流体流体流。
本文所用“微流体流动系统”包括具有至少一个用于流体流动的通道的系统，该通道具有至少一个小于1mm的尺寸，例如小于500μm，例如300μm或更小，例如200μm或更小，例如150μm或更小，例如100μm或更小，例如50μm或更小。微流体流动系统包括微流体装置，但也可包括与微流体装置以流体方式连通的其它组件。
在一个实施方案中，系统包括一个或多个通道，该通道具有例如约100μm至约200μm之间的宽度(例如，约150μm)和例如约40μm和约60μm之间的深度(例如，约50μm深)。
“微流体装置”可通过其具有一个或多个有至少一个小于1mm尺寸的通道确定，例如小于0.5mm，例如具有0.2mm至0.3mm宽度和0.2mm至0.3mm深度，具体地讲，通道具有小于1mm尺寸，例如宽度和深度0.25mm。微流体装置可以为微流体流动系统的部分。
本文所用“生物芯片”指对于具有约10nl至约10ml体积样品可用于合成或分析目的的装置。在一个实施方案中，用生物芯片处理、合成和/或分析具有约0.1ml和2ml之间体积的样品。在一个实施方案中，生物芯片为微流体装置。
“微流体芯片”可通过具有一个或多个具至少一个小于1mm尺寸的通道确定，例如小于500μm，例如300μm或更小，例如200μm或更小，例如150μm或更小，例如100μm或更小，例如50μm或更小，具体地讲，通道具有小于1mm尺寸，例如约100μm至约200μm之间，例如约150μm，和例如约40μm和60μm之间深度，例如约50μm深。微流体芯片可以为微流体流动系统的部分。一个或多个通道可在芯片中形成流体流动路径。
本文所用“微流体芯片”指对于具有约10nl至10ml体积样品可用于合成或分析目的的装置。在一个实施方案中，用微流体芯片处理、合成和/或分析具有约0.1ml和2ml之间体积的样品，例如，约1ml或更小，例如0.5ml。
在一个实施方案中，微流体芯片为微流体装置和/或包含在微流体装置内。在某些实施方案中，微流体芯片可包含一个或多个可分离模块组件，例如，包含电化学池等的组件。模块组件可适合包括检测区域。
用于表征微流体流动(即，流体流动通过微流体通道)的雷诺数根据式1计算：
式1
其中：
L为最相关长度尺度，μ为粘度，ρ为流体密度，Vavg为平均流速。
对于很多微通道：
L = 4A/P 式2
其中：
A为通道的横截面面积，P为通道的润湿周长。
由于微流体装置中通道的小尺寸，Re通常小于100，具体地讲，小于1.0。具有这种大小的雷诺数的流体流动为完全层流，有很小或没有湍流，使得分子输送相对可预测。
本文所用“整料体”或“整料”为包含开孔的单一固体结构，这些孔一起形成互连通道网络。在一个实施方案中，整料体为包含双峰孔结构的单一固体结构，其中孔包含大孔和中孔。在一个实施方案中，在单一固体结构内，大开孔一起形成互连曲折通道网络，中孔产生高功能表面积。整料体可以为柱形、管形、棒形、盘形等。在一个实施方案中，整料体为立方形。在一个实施方案中，整料体为圆筒形。在一个实施方案中，整料体包括二氧化硅基组合物，例如，二氧化硅，例如官能化二氧化硅。在另一个实施方案中，整料体包括中孔凝胶，凝胶可部分或完全热解以形成陶瓷材料，例如，该整料体可包括硅二酰亚胺中孔凝胶，该凝胶任选部分热解以形成硅酰亚胺基氮化物，或完全热解以形成氮化硅陶瓷材料。在本文中提到的整料体是无机的。一般本发明的整料体高度多孔。一般整料体具有高表面积，例如至少100m2/g，具体地讲，至少150m2/g，更具体地讲，100至300，例如，100至250m2/g，例如，150至200m2/g。
可用溶胶-凝胶法制备整料体。例如，向酸的水溶液加入聚合物，例如PEO (聚氧化乙烯)，冷却并搅拌。在搅拌下加入烷氧基硅(例如，TEOS)，生成透明溶液。将该溶液注入模，并加热(例如，40℃，3天)，以形成湿的半固体凝胶整料。从模移出凝胶，用水洗涤，然后加到氢氧化铵进一步后处理(例如，90℃，16小时)。洗涤整料，并干燥(例如，40℃，1天)。
标准整体HPLC柱例如可购自多家公司，例如Phenomenex、Merck、ThermoScientific和Agilient。
本文所用“整料模块”包括隔绝密封在包含至少一个入口和至少一个出口的单元的一个或多个整料体。整料模块可适合并入整料流动系统。整料模块可通过注射模塑方法制备，如本文所述。该整料体是无机的。
本文所用“微孔”为具有小于2nm孔径的孔，具体地讲，在0.1nm和2nm之间。
本文所用“中孔”为具有2nm和50nm之间孔径的孔。
本文所用“大孔”为具有大于50nm孔径的孔，具体地讲，在50nm和1μm之间。
本文所用“放射性药物”为药物分子的同位素标记类似物，其中同位素标记为放射性的。放射性药物可用于诊断或治疗用途。
本文所用“放射性示踪剂”为与未标记类似物比较具有总体上未改变的代谢途径的放射性药物。因此，可通过检测标记放射性同位素的放射性衰变跟踪和量化特定代谢途径上的过程。放射性示踪剂用于诊断用途。
放射性示踪剂的实例包括但不限于18F-FLT ([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP (2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG (9-[4-[18F]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤或[18F]-喷昔洛韦)、18F-FESP ([18F]-氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF (4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(N-2-吡啶基)-p-[18F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG (2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO ([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化钠。
18F-FDG或[18F]FDG是放射性标记糖分子。在用于PET成像时，产生显示组织代谢活性的图像。在FDG-PET扫描中，与正常周围组织较低消耗比较，肿瘤细胞对糖的高消耗识别这些细胞为癌细胞。FDG也用于研究对治疗的肿瘤响应。本文所用术语FDG指化合物2-氟-2-去氧-D-葡萄糖，术语18F-FDG或[18F]FDG指放射性标记的(2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖。
氟化钠为用于新骨生成PET成像的成像剂。它可评估正常骨和骨肿瘤二者的变化。因此，可用于检测对治疗的响应。
18F-FLT或[18F]FLT为由于其检测原发肿瘤生长能力而在PET成像中被研究的放射性标记成像剂。研究也可检测FLT连同PET检测对治疗的肿瘤响应的能力。
18F-FMISO或[18F]FMISO为用于PET成像的可确定组织中缺氧(低氧)所用的成像剂。具有低氧的肿瘤已显示对辐射和化疗有耐性。
放射性示踪剂任选为结合选自11C、68Ga和64Cu的放射性同位素的放射性药物。
放射性示踪剂的其它实例包括用双官能螯合剂形成68Ga-DOTA、68Ga-NOTA和68Ga-DTPA与肽、抗体和其它靶向载体的缀合物的任何放射性示踪剂。68Ga基放射性示踪剂的实例包括68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC，可用于通过识别生长抑素受体使神经内分泌肿瘤成像。
68Ga-NOTA-双(膦酸盐)为用于骨成像的PET放射性示踪剂。
68Ga-DOTATOC为用于有脑膜瘤患者成像的PET放射性示踪剂。
68Ga-DOTATATE为用于有恶性嗜铬细胞瘤患者成像的PET放射性示踪剂。
K222为Kryptofix 2.2.2，在BP中称为“氨基聚醚”。它通常是通过亲核取代合成[18F]FDG中选择的相转移催化剂。然而，其它催化剂可被利用并包括在BP中，例如四丁基铵和4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶。
DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸。
DTPA为二亚乙基三胺五乙酸。
NOTA为1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸。
ClDG为2-氯-2-去氧-D-葡萄糖。ClDG为特别在用酸水解时可存在的杂质，其中氯化物原子代替[18F]氟化物标记。氯化物的另外的源为阴离子交换柱，根据柱树脂上存在的反离子，用于在很多系统中预浓缩[18F]氟化物标记。
ACY-[18F]FDG指乙酰化/未水解型[18F]FDG，为2-[18F]氟-1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖(也称为[18F]TAG)，虽然也可存在部分水解的ACY-[18F]FDG。
[18F]FDM为2-[18F]氟-2-去氧-D-甘露糖，可在[18F]FDG合成过程期间产生的副产物，也可存在于完全或部分水解型(ACY-[18F]FDM)。
本文所用“放射性药物组合物”包括与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体结合的放射性药物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，放射性药物组合物可包含放射性药物和等渗盐水溶液。
制备放射性药物(例如放射性示踪剂)可包括以下步骤：
i)从样品分离放射性同位素；
ii)在必要时例如通过溶剂交换活化放射性同位素；
iii)合成放射性药物，例如，放射性示踪剂；
iv)从反应混合物分离放射性药物，例如，放射性示踪剂；
v)将放射性药物配制成放射性药物组合物，例如，用等渗盐水溶液配制放射性示踪剂；
vi)分析放射性药物组合物(质量控制)。
在步骤i)中进行分离，以从样品浓缩放射性示踪剂。在步骤ii)中，通过从溶剂分离放射性同位素，并用另一种溶剂置换所述溶剂，可活化放射性同位素。在步骤iii)中，一种反应剂可分离，并保留在整料体上，用于与另外反应剂进一步反应。在步骤iv)中进行分离，以从反应混合物纯化放射性药物。分析放射性药物组合物，如在以上步骤vi)中，也可称为“质量控制”步骤。可适合在步骤(i)至(vi)中一个或多个步骤中利用整料体。
例如，以下示意显示[18F]FDG的合成：
虽然[18F]FDG最初通过亲电取代合成，但目前可通过Hamacher et al的亲核取代制备(K. Hamacher, H. Coenen, G. Stöcklin, J. Nucl. Med., 1986, 27, 235-238)。所述程序适合遵循以下步骤：
1. 通过回旋加速器由富18O-回旋加速器的质子轰击，产生[18F]氟化物；
2. 预浓缩水性[18F]-氟化物，例如，使用离子交换柱，使用整料体，或通过电化学捕集。
3. 包含加入相转移催化剂(一般Kryptofix 2.2.2)和碳酸钾的乙腈中的[18F]氟化物的释放。
4. 利用[18F]氟化物通过SN2亲核取代的甘露糖三氟甲磺酸酯的放射性标记反应，产生乙酰化型[18F]FDG (即，未水解[18F]FDG)。
5. 从乙腈溶剂交换到水。
6. 通过酸水解(HCl)或碱水解(NaOH)，乙酰化-[18F]FDG水解成[18F]FDG。
7. 粗[18F]FDG混合物纯化，例如，通过固相萃取(SPE)，例如，使用整料体。
8. 作为等渗盐水(氯化钠)溶液配制[18F]FDG药剂。
为避免疑虑，本文所用“分离”指例如为了浓缩、纯化、合成和/或分析从样品分离或去除分析物。
在整个本说明书的详述和权利要求书中，词语“包括”和“包含”及其变体意味“包括但不限于”，并且它们不旨在排除(且不排除)其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。在整个本说明书的详述和权利要求书中，单数也包括复数，除非上下文另外需要。具体地讲，在使用不定冠词时，应将说明书理解为包括复数和单数，除非上下文另外需要。
与本发明具体方面、实施方案或实施例相关描述的特征、整数、特性或基团应理解为可应用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何附带的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或所公开任何方法或过程的所有步骤可以任何组合合并，除了其中至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何附带的权利要求、摘要和附图)中公开特征的任何新特征或任何新组合，或者扩展到所公开任何方法或过程的步骤的任何新步骤或任何新组合。
读者的注意力指向与本申请相关与本说明书同时或在其之前提交且与本说明书一起对公众查阅开放的所有论文和文献，所有这些论文和文献的内容通过引用结合到本文中。
以下提供某些实施方案的更多细节。
在一个实施方案中，整料体是无机的，且作为本文限定整料模块的部分被包含。整料模块包括在注射模塑聚合物内的无机整料体。整料模块包括入口和出口。
在一个实施方案中，整料体包括选自硅基组合物、铝基组合物和钛基组合物的组合物，其中各组合物任选经化学官能化。具体地讲，组合物选自二氧化硅基组合物、氧化铝基组合物和二氧化钛基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。在另一个实施方案中，整料体包括选自二氧化硅、硅酰亚胺基氮化物、硅酰亚胺和氮化硅的硅基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。具体地讲，整料体包括二氧化硅或化学官能化二氧化硅。基于硅(例如，二氧化硅)、铝(例如，氧化铝)和钛(例如，二氧化钛)的整料体的化学官能化方法为本领域的技术人员已知。化学官能化硅也可例如购自Water Corporation、Sigma-Aldrich、SiliCycle Inc.等公司。
在一个实施方案中，整料体为阳离子交换整料体，例如，整料体包括用丙基磺酸基改性的二氧化硅。在另一个实施方案中，整料体为阴离子交换整料体，例如，整料体包括用季铵改性的二氧化硅。在另一个实施方案中，整料体为反相整料体，例如，整料体包括用十八烷基碳基改性的二氧化硅(C18或C18整料体)。
在一个实施方案中，整料体具有10mm至80mm之间长度，例如10mm至40mm，例如36mm长度。在一个实施方案中，整料体具有2mm至6mm之间宽度，例如3mm至5mm直径，例如4mm直径。
在一个实施方案中，分析物为放射性同位素或其阳离子或阴离子。放射性同位素已在回旋加速器或衰变发生器中产生。整料体用于从回旋加速器或衰变发生器产生的放射性溶液分离放射性同位素或其阴离子或阳离子。样品可以为回旋加速器或衰变发生器产生的放射性溶液。分析物可以为放射性同位素[18F]氟化物(例如，18F-)，或者分析物可以为放射性同位素68Ga或其阳离子(例如，68Ga3+)。在此实施方案中进行分离，以从样品浓缩放射性示踪剂(步骤i)。
在分析物为放射性同位素时，例如68Ga，使放射性物质(例如，68Ga)水溶液通过阳离子交换整料体，68Ga被捕集在整料体中。然后用有机基溶液洗涤整料体，随后用小体积有机基溶液洗脱，以释放68Ga。通过将反应剂加到所得溶液进行镓基放射性示踪剂的标记/合成，并使反应混合物通过反相整料体(例如，C18整料体)用于纯化。
合成放射性药物(步骤iii)包括使放射性同位素与放射性药物或其前体或受保护形式的非放射性类似物反应。可在整料体上进行反应，因此，在一个实施方案中，合成步骤可包括从放射性样品分离分析物的过程，包括通过色谱整料体洗脱样品的步骤，其中整料体为无机体，并且为微流体流动系统的部分。样品包含放射性同位素。洗脱放射性药物或其前体或受保护形式的非放射性类似物可在洗脱包含放射性同位素的样品之前或之后。此反应可产生放射性药物或其受保护形式。
必要时，合成放射性药物可能需要去保护步骤，例如以使放射性药物的受保护形式去保护。例如，受保护形式可以为乙酰化形式，去保护可通过水解实现。在一个实施方案中，经由洗脱样品通过整料体，可实现去保护(例如，水解)，其中整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。
在一个实施方案中，分析物为活化放射性同位素，例如用乙腈中K222活化的[18F]氟化物。在K222和乙腈存在下用[18F]氟化物放射性标记甘露糖三氟甲磺酸酯在二步过程进行(如本文中示意显示)。在第一步骤，在K222和乙腈存在下甘露糖三氟甲磺酸酯与[18F]氟化物反应产生乙酰化-[18F]FDG。经由洗脱包含[18F]氟化物的样品通过整料体，其中[18F]氟化物为分析物，然后洗脱反应剂以与[18F]氟化物反应，可用整料体进行此步骤。或者，可通过整料体洗脱包含作为分析物的甘露糖三氟甲磺酸酯的溶液，随后洗脱反应剂，以与甘露糖三氟甲磺酸酯反应。
在一个实施方案中，分析物为放射性药物前体或其受保护形式(例如，乙酰化[18F]FDG)，样品为反应混合物。例如，样品可包含一种或多种或所有选自乙酰化[18F]FDG、甘露糖三氟甲磺酸酯、放射性同位素[18F]氟化物、K222、钾或其阳离子和乙腈的组分。在第一步骤中得到的产物为乙酰化[18F]FDG，然后可去保护，例如通过水解，以产生[18F]FDG。通过用氢氧化钠洗脱包含分析物乙酰化[18F]FDG的整料体，可实现去保护。
在一个实施方案中，分析物为放射性药物，例如选自18F-FLT ([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP (2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG (9-[4-[18F]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤或[18F]-喷昔洛韦)、18F-FESP ([18F]氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF (4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(N-2-吡啶基)-p-[18F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG (2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO ([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化钠的放射性示踪剂。进行分离，以纯化放射性示踪剂(步骤iv)。
在一个实施方案中，分析物为杂质，样品为放射性示踪剂的溶液。进行分离，以纯化放射性示踪剂(步骤iv)。
可用于从放射性示踪剂溶液去除某些杂质的整料体的细节提供于下表中：
例如，分析物为选自[18F]氟化物和内毒素的杂质。本文所用整料体为例如正相整料体(例如，包含氧化铝或二氧化硅)。例如，分析物为选自乙酰化[18F]FDG、乙酰化[18F]FDM、乙酰化-ClDG、甘露糖三氟甲磺酸酯和K222的杂质。本文所用整料体可以为反相整料体(例如，包含用十八烷基碳改性的二氧化硅)。例如，分析物为选自K222和氢氧化钠的杂质。本文所用整料体可以为阳离子交换整料体(例如，用丙基磺酸基改性的二氧化硅)。例如，分析物为选自盐酸的杂质。本文所用整料体可以为阴离子交换整料体(例如，用季铵改性的二氧化硅)。
在一个实施方案中，分析物选自[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG。本文所用整料体可以为正相整料体(例如，包含氧化铝或二氧化硅)。例如，分析物可包含分析物组分[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG，且分析物组分通过整料体相互分离。流动相可包含例如90:10至95:5之间乙腈:水比率的乙腈和水，例如90:10或95:5。
在一个实施方案中，分析物选自[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG。本文所用整料体可以为反相整料体。例如，整料体可包含用十八烷基碳基改性的二氧化硅(C18或C18整料体)。例如，分析物可包含分析物组分[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG，且分析物组分通过整料体相互分离。流动相可包含例如40:60至60:40之间乙腈:水比率的乙腈和水，例如约50:50。
在一个实施方案中，分析物选自D-甘露糖、D-葡萄糖、[18F]FDG、[18F]FDM和ClDG。本文所用整料体可以为强阴离子交换(SAX)整料体。例如，分析物包含分析物组分[18F]FDG、[18F]FDM和[18F]FDG，且分析物组分通过整料体相互分离。样品可包含一种或多种选自[18F]FDG、[18F]FDM、[18F]FDG、乙腈和水的组分。流动相可包含氢氧化钠，例如10至200mM，例如20至100mM，例如50mM。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备整料模块的方法，所述方法包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并包围整料体；并且
iii)使聚合物凝固以形成整料模块。
制备整料模块的方法可进一步包括在必要时使整料模块退火的步骤。相信使整料模块退火可释放在模塑过程引起的任何残余应力。退火可包括例如在炉中加热整料模块。退火所需的温度取决于所用聚合物，这为本领域的技术人员已知。
制备整料模块的方法可进一步包括提供具有入口和出口的整料模块的步骤。入口和出口在整料体表面和整料模块外表面之间延伸。入口和/或出口可通过机械加工整料模块提供，例如，通过钻孔或铣削。可在聚合物凝固后和如果存在在退火步骤之前或之后机械加工整料模块。在一个实施方案中，通过使用适于提供入口和/或出口的模在注射步骤期间提供入口和/或出口。在一个实施方案中，入口和/或出口容纳在橡胶注射器柱塞端内开槽的聚醚醚酮(PEEK)手指紧固配件。
在一个实施方案中，提供包含无机整料体的用于注射模塑的模的步骤i)可包括将无机整料体插入用于注射模塑的模的附加步骤。
在制备整料模块的方法的步骤ii)中，经注射的液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并且除了模和整料体之间的任何接触区域外，有效包围整料体。可改变模，使得模和整料体之间的接触区域限定入口和/或出口。如果接触区域不限定入口和/或出口，形成整料模块可能必须一个或多个附加步骤。例如，制备整料体的方法可包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并且除了模和整料体之间的接触区域外，包围整料体；
iii)使聚合物凝固以形成部分整料模块；
iv)将部分整料模块插入用于注射模塑的第二模；
v)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体的暴露表面之间流动，以进一步包围整料体；
vi)使聚合物凝固以形成整料模块。
该方法可进一步包括以下步骤：
vii)任选在必要时使整料单元退火；
viii)任选在必要时例如通过机械加工提供入口和/或出口。
在某些实施方案中，将液体聚合物注入模的第二步骤可提高整料体和模块之间的粘着力，因此促进隔绝密封。
在需要化学官能化整料体时，可从制备整料体的过程开始使用官能化整料体，例如，通过提供包含官能化无机整料体的用于注射模塑的模。或者，由官能化反应剂通过整料模块，可作为整料模块的部分官能化整料体。
在一个实施方案中，液体聚合物包括选自环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)和聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的聚合物。也可使用适用于注射模塑的其它类似液体聚合物。其它聚合物的实例包括聚酰胺(例如，尼龙)、聚苯并咪唑(PBI)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)和聚四氟乙烯(PTFE)。液体聚合物适合包括聚苯乙烯，例如，液体聚合物包括聚苯乙烯铸塑树脂。聚苯乙烯铸塑树脂可用固化剂固化，例如甲基-乙基酮过氧化物催化剂。
在一个实施方案中，液体聚合物为弹性体。液体聚合物适合为硅酮。液体聚合物适合为生物医疗级硅酮。液体聚合物适合为MDX4-4210生物医疗级硅酮。MDX4-4210生物医疗级硅酮为生物医疗级弹性体(也称为SILASTIC® MDX4-4210)。硅酮可以购得，例如SILASTIC® MDX4-4210可购自Dow Corning。
硅酮，例如MDX4-4210硅酮，可在室温固化。或者，可利用加热加速固化。例如，55℃温度可导致2小时固化时间。例如，75℃温度可导致30分钟固化时间。
制备整料体的方法也可包括制备用于注入模的液体聚合物的步骤。可适合地通过固化剂与基础聚合物混合制备液体聚合物。可适合地使固化剂和基础聚合物混合物暴露于完全或部分真空(例如，约710mm Hg真空)经历10至50分钟，例如，约30分钟。
在一个实施方案中，模包括金属。
在一个实施方案中，模包括一个或多个孔，以释放可能被捕集在液体聚合物内的空气。
在一个实施方案中，模包括塑料。
在一个实施方案中，通过机械加工制备模，例如钻孔或铣削。例如，可通过CNC(计算机数控)机械加工制备模。
整料模块可包括整料体、第一聚合物层和第二聚合物层。在一个实施方案中，整料体基本由第一聚合物层包围，且第一聚合物层基本或部分由第二聚合物层包围。可将该整料体描述为具有双涂层。整料模块可提供有入口和/或出口。
例如，第一聚合物为弹性体，例如，硅酮。液体聚合物适合为生物医疗级硅酮。液体聚合物适合为MDX4-4210生物医疗级硅酮。MDX4-4210生物医疗级硅酮为生物医疗级弹性体(也称为SILASTIC® MDX4-4210)。硅酮可以购得，例如SILASTIC® MDX4-4210可购自DowCorning。
例如，第二聚合物为塑料，例如，第二聚合物选自聚碳酸酯(PC)、聚丙烯酸甲酯(PMMA)、环烯烃共聚物(COC)和聚乙烯(PE)。
制备具有双涂层的整料体的方法可包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物(例如，本文所述硅酮)注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并且除了模和整料体之间的接触区域外，包围整料体；
iii)使聚合物凝固以形成整料模块；
iv)任选在必要时使整料模块退火；
步骤i)的模形成整料模块的部分。因此形成包括双涂覆整料体的整料体。
在步骤i)中，模可以为例如通过机械加工(例如，CNC(计算机数控)机械加工)制备的塑料支架形式。或者，模可自身通过注射模塑方法制备，例如包括选自聚碳酸酯(PC)、聚丙烯酸甲酯(PMMA)、环烯烃共聚物(COC)和聚乙烯(PE)的聚合物。因此，方法可进一步包括(在步骤i)之前)通过机械加工制备模或通过注射模塑制备模的步骤，例如使用选自聚碳酸酯(PC)、聚丙烯酸甲酯(PMMA)、环烯烃共聚物(COC)和聚乙烯(PE)的聚合物。
制备具有双涂层的整料体的另一种方法可包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将第一聚合物(例如，本文所述硅酮)注入模，以基本包围整料体的表面；
iii)使聚合物凝固以形成部分整料模块；
iv)将部分整料模块插入用于注射模塑的第二模；
v)将第二聚合物(例如选自聚碳酸酯(PC)、聚丙烯酸甲酯(PMMA)、环烯烃共聚物(COC)和聚乙烯(PE)的塑料)注入模，以基本包围第一聚合物的表面；
vi)使第二聚合物凝固。
因此形成包括双涂覆整料体的整料体。
制备整料模块的方法可进一步包括提供具有入口和出口的双涂覆整料模块的步骤。入口和出口在整料体表面和整料模块外表面之间延伸。入口和/或出口可通过机械加工整料模块提供，例如，通过钻孔或铣削。可在聚合物凝固后和在退火步骤(如果存在)之前或之后机械加工整料模块。在一个实施方案中，通过使用适于提供入口和/或出口的模在注射步骤期间提供入口和/或出口。
发明实施方案详述
现在，只作为举例，参考所附的非限制性实施例和附图描述本发明的某些实施方案，其中：
图1为根据本发明的某些实施方案制备的整料体的图像。
图2图示说明用于制备整料模块的注射模塑所用的模。
图3图示说明用于制备整料体的模。
图4图示说明包含2个整料体的整料模块。
图5图示说明包含整料模块的微流体流动系统的部分。
图6图示说明包含整料模块的用于质量控制的微流体芯片。
图7为微流体系统的示意图。整料由“去保护”指示。
图8A为本发明的某些实施方案的整料模块的图像。整料包封在模内的硅酮中。如图8中所示，整料位于模内，包括通向并离开整料的管。
图8B和C图示说明具有双涂层的整料体的三个实施方案的横截面；并且
图9图示说明根据某些实施方案包含整料体的用于质量控制的微流体芯片。
在附图中，相似附图标记指相似部件。
为了使无机整料体结合到用于从放射性样品分离分析物的微流体流动系统，发明人已研发出制备整料模块的方法。以前，通过直接在微流体通道内的溶胶-凝胶过程，或者通过热收缩包在PTFE内以插入微流体通道，可制备整料体。然而，用现有技术方法制备的整料体通常大小和/或形状不一致。发明人研发的方法得到可容易且方便地并入微流体流动系统的整料模块。这种方法是有利的，因为所得整料模块和其中所含整料体具有一致大小和形状。以此方式制备的整料体具有一致大小和形状，并且隔绝密封(除了入口和出口外)，因此保证样品通过整料体的孔，且不沿着整料体的外表面通过。
整料体可例如用图3中所示的模如本文所述制备(见实施例1)。适当时可根据预期用途使整料体官能化。整料体官能化的方法在本领域已知，其实例描述于本文中(见实施例2)。
实施例1：制备整料体
用SolidWorks软件设计模，该软件也用于编程CNC机器。然后用CNC机器从PTFE铣削出模。
将0.282g聚氧化乙烯(PEO)加到50mL falcon管，并用冰冷却。加入2.58mL硝酸(1N)，并搅拌混合物。然后加入0.29mL水，并在保持冷却下搁置混合物1小时。1小时后，加入2.26mL原硅酸四乙酯(TEOS)，搅拌并继续冷却。
将分为两半的PTFE模(见例如图3中所示)一起放在支架中，并在40℃加热1小时，随后紧固支架，以保证不渗漏。在搅拌1小时后，将PEO/TEOS混合物注入模，从而保证填充模，且所有空气逸出。将具有蜡膜层的夹放置靠着模入口，并紧固，以密封模，将整个装置加热到40℃经历72小时。在此时间后，去除夹，并小心分离模的两半。
从模移出在模中形成的整料体，用水清洗，然后浸入水中24小时，同时定期更换水，以保证充分清洗整料体。
二氧化硅基整料体显示有16nm纳米孔直径，0.7cm3/g纳米孔体积，和209m2/g比表面积。
将整料体加到40ml水和10ml氢氧化铵(5M)的混合物，并在90℃回流下加热混合物16小时。在此时间后，从混合物移出整料体，并放入水中。后8个小时定期更换水，随后将整料体在40℃干燥。最后将整料体在炉中加热到550℃经历3小时。在冷却时，整料体准备好使用。
关于制备二氧化硅整料体的更多细节，请参阅P.D.I. Fletcher, S.J. Haswell,P. He, S.M. Kelly, A. Mansfield, J Porous Mater. 2011, 18, 501。
实施例2：整料体官能化
2.a. 制备阳离子交换整料体
将所需量3-巯基丙基三甲氧基硅烷加到包含10mL乙醇和10mL水的溶液，随后加入二氧化硅整料。使混合物回流过夜。回收包含硫醇表面基团的整料，并用水洗涤，以去除未反应的反应剂。通过与10mL过氧化氢(30%)在10mL水和10mL甲醇中在60℃反应过夜，氧化得到的二氧化硅整料。回收整料，用水洗涤，并用10mL 1M H2SO4处理。用水洗涤磺酸改性的整料，并在60℃干燥过夜。
这种阳离子交换整料显示181μeq/g的CEC(阳离子交换容量)。
2.b. 制备阴离子交换整料体
将所需量二氧化硅整料加到无水甲苯。向此加入无水甲苯中包含0.12mL甲基三氯硅烷和0.3M 3-氯丙基三氯硅烷的溶液。在氮气氛下在80℃进行反应24小时。在此之后，回收整料，并用二氯甲烷、甲醇、水和甲醇洗涤，以去除未反应的反应剂，然后在60℃干燥过夜。随后，用Ν,Ν-二甲基乙胺在DMF中在80℃处理整料24小时，以在二氧化硅整料表面上形成带正电荷的基团。
2.C. 制备反相二氧化硅整料
将所需量二氧化硅整料加到甲苯中1.57mmol十八烷基三甲氧基硅烷的溶液。在80℃进行反应过夜。回收整料，用甲苯洗涤，并在60℃干燥过夜。
关于二氧化硅整料官能化的更多细节，请参阅C.S. Gill, B.A. Price, C.W.Jones, J Catal. 2007, 251, 145或C.R. Silva, C. Airoldi, K.E. Collins, C.H.Collins, LCGL North America 2004, 22, 632.
实施例3：合成氮化硅、硅酰亚胺基氮化物和硅硅酰亚胺整料体
关于制备某些氮化硅材料的细节可见于WO 2006/046012，该专利描述制备基于氮化硅和氧氮化硅的材料的溶胶-凝胶法。包含硅酰亚胺基氮化物、硅酰亚胺和/或氮化硅的整料体及其制备方法公开于WO 2013/054129。可根据WO 2006/046012和WO 2013/054129中所述的制备方法制备本文所述包含硅酰亚胺基氮化物、硅酰亚胺和/或氮化硅的整料体。
任选使硅二酰亚胺中孔凝胶部分热解，以生成硅酰亚胺基氮化物，或完全热解，以生成氮化硅陶瓷材料。
实施例4：制备整料模块
4.1 用双模方法制备整料模块
一旦官能化，就必须使整料体隔绝密封，以保证在给予时，流体流动通过整料体，且不围绕整料体流动，例如，在整料体和壳之间的界面流动。这可根据本发明的一个方面通过形成整料模块来实现。具体地讲，如图2中所示，利用整料体一半固定在凹槽(31)中，可在两个模的第一个模中放入整料体。在延伸到整料体主轴中心并保持在第一模塑步骤期间接触的整料体的各端由突出(32)使整料体固定在适当位置。将熔融聚合物注入第一模，并使其凝固，以在整料体上形成第一模块部分。将具有整合的整料体的得到的这个第一模块部分放入第二模，模块表面与整料体相对，且模块侧固定在凹槽内。在暴露的整料体表面上将熔融聚合物注入该第二模，并结合到第一模块部分的表面。凝固后，使完成的整料模块在炉中退火。在模塑过程期间，入口和出口孔(41)可模塑为整料单元，或者可机械加工成整料模块。通过这种方法(图4)制备的整料模块包括除入口和出口(41 )外隔绝密封的整料体(42)。
4.2 制备包含硅酮模塑物的整料模块
通过1重量份固化剂与10重量份基础弹性体混合制备MDX4-4210生物医疗硅酮。然后使混合物暴露于约710mm Hg真空约30分钟，以从硅酮去除任何残留空气。
通过围绕整料体模塑MDX4-4210生物医疗硅酮制备整料模块。将整料体放入模并定位，使得从整料体表面到模表面有至少1mm距离。模提供有气孔，以释放未固化硅酮中捕集的空气。模也提供有用于管的孔，该管使整料体保持在适当位置，并允许调节模内的整料体(见图8)。
向模加入硅酮混合物，以完全覆盖整料和在模内提供的管，并在55℃固化2小时。
发现所得模块符合在1ml/min流速的渗漏和稳定性要求。用乙腈和氢氧化钠观察化学相容性。模块在24℃浸入乙腈20小时后未观察到体积变化。在浸入氢氧化钠后观察到如下体积变化：
在70℉在50%浓度经历7天体积增加+9%
在70℉在20%浓度经历7天体积增加-2%
在212℉在20%浓度经历3天体积增加+1.2%
实施例5：用整料体分离68Ga
已用阳离子交换整料从衰变发生器定量捕集和回收68Ga。使用市售阳离子交换树脂只回收约50% 68Ga。
使放射性物质(例如，68Ga)水溶液通过阳离子交换整体柱，以便在整料上捕集68Ga。然后用有机基溶液洗涤整料，用小体积有机基溶液洗脱柱，以释放至少95% 68Ga。
通过将所需反应剂(即DOTA、NOTA或DTPA)加到所得68Ga溶液，可得到极佳标记产率，例如，对于DOTA (20μΜ DOTA, 95℃, 10-20min)产率为99%，对于NOTA (100μΜ NOTA,室温, 10min)产率为99%，对于DTPA (20μΜ DTPA, 95℃, 20min)为96%。
在标记/合成放射性示踪剂后，随后将反应混合物通过反相(C18)整体柱，用于纯化。
实施例6：合成放射性示踪剂[18F]FDG
在碳和Pt电极之间施加的恒定电势(14-20V)下，使0.2-0.3mL 18F水溶液以0.2mL/min流速通过电极捕集池。然后用无水MeCN(0.5mL/min, 1min)清洗该池，同时断开电压。在反向电势(2-4V)下，使0.1mL在MeCN-H2O (1-10%)中包含K222和KHCO3的有机基溶液以0.1ml/min流速通过池，同时将池加热到80℃预定温度，并在样品回路中储存释放的溶液。由MeCN以0.02ml/min流速推进包含18F、K222和KHCO3的释放溶液，以与Y-微混合器内的0.1ml甘露糖三氟甲磺酸酯溶液(0.02mL/min)混合，然后一起进入在100℃加热的微反应器(体积0.05mL)。使反应溶液与H2O流(0.04-0.12mL/min)混合，然后通过C18-整体柱，用于捕集经标记前体。用水洗涤整料，并利用N2干燥。将0.4ml 2N NaOH溶液装入整料，在室温保持水解2min，用1-5mL水洗出产物[18F]FDG，使其通过阳离子-、阴离子-、二氧化硅-和C18-整料，用于纯化[18F]FDG。此过程示意显示于图7中。
如本文所述，可使整料体和/或整料模块(图4)并入微流体流动系统(图5)，例如，并入微流体芯片用于质量控制(图6)。可能在给予患者前需要质量控制分析样品。
图4图示说明包含第一整料体和第二整料体的整料模块，它可并入本文所述某些实施方案的芯片。可注射模塑整料模块。
图5图示说明整料模块如何可并入微流体芯片。第一交叉通道连接连接到第一分离元件1150的上游部分，使得第一交叉通道中的流体(例如样品)可流动通过第一分离元件。在示例性实施方案中，第一分离元件为强阴离子交换(SAX)整体液相色谱柱。在一个实施方案中，第一反应区域包含在模块组件1155中，该组件固定到上部平面结构的上表面，使得第一交叉通道与第一分离元件流体连通。因此，模块组件包含入口1165和与第一交叉通道和第一分离元件流体连通的流动通道。类似地，模块组件包含与通道1180在使用中流体连通的第一分离元件下游的出口1175，以允许样品从第一分离元件流到通道1180。第一分离元件包括整料体。
第二交叉通道与第二分离元件1170流体连通。第二分离元件包括整料体，可以为二氧化硅整料体或C18-改性二氧化硅整料体。第二分离元件1170在其下游端区域连接到另一个微通道1210，微通道1210进而以流体方式连接到出口(未显示)。模块可包括与第二分离元件流体连通的入口1185。模块也可包括与微通道1210流体连通的出口1195。
芯片和系统的一个实施方案显示于图6中。微流体芯片包括与入口3020流体连通的第一微通道3010。样品流体可通过入口3020引入微流体芯片。
第一微通道3010包括第一阀元件3040，该元件可控制流体(例如，样品)移动进入第一微通道。
图6中所示的芯片包括附加微通道3050，也称为样品通道。样品通道与样品入口3020流体连通。样品通道与第一微通道交叉。第一阀元件可以为多向阀，根据用户需要，多向阀控制样品移到样品通道或第一微通道。
样品通道与出口3060流体连通。样品通道适合地不连接到任何另外入口。因此，反应剂不加到样品通道中的样品，且样品可适合给予需要的患者。是否给予样品取决于通过本发明的实施方案的系统进行的一个或多个试验的结果和样品性质的确定。
样品通道可与一个或多个检测通道流体连通，如本文所述。提供第一检测通道3070，可用其确定样品的性质，例如透明度和/或外观。
可在第一检测通道下游提供第二检测通道3080。
第一检测通道和第二检测通道可通过在下部平面结构中提供的部分样品通道流体连通。因此，在使用中，样品沿样品通道流动，在第一检测通道向下，沿下部平面结构中的样品通道，然后向上沿第二检测通道。样品然后通过出口3060离开。
第一微通道适合包括多个阀元件，可用这些阀元件将样品和/或反应剂和/或溶液从第一微通道引到微流体芯片的其它区域。另外，可用阀元件使第一微通道中流体的部分与第一微通道的其它区域分离。阀元件适合串联提供。
因此，第一微通道3010可包括第二阀元件3100、第三阀元件3110、第四阀元件3120、第五阀元件3130、第六阀元件3140和第七阀元件3145。最后，阀元件数可取决于要在芯片上提供多少试验和样品部分要引导至多少个检测区域。
第一微通道可在第一阀元件和第二阀元件之间包括约90°方向变化(3030)。
可在芯片上提供第一交叉通道3150。第一交叉通道3150与另一入口流体连通，在本文中也称为第二入口3160。第一交叉通道与第一微通道在第二阀元件3100和第三阀元件3110之间的连接点交叉。
如本文所述，各交叉通道可提供有一对阀元件，阀元件防止流体在第一微通道用样品填充期间从检测区域流动。这对阀元件中的一个适合在交叉通道之间连接点的上游的交叉通道中提供，这对阀元中的一个在连接点的下游提供。阀元件，由3500a、3500b、3500c、3500d、3500e和3510a、3510b、3510c、3510d和3510e指示，在第一微通道用样品填充时置于关闭位置。一旦需要样品或其部分流到检测区域，就可打开交叉通道的阀，以提供到检测区域的流体流动路径。
在连接点下游，第一交叉通道与反应剂入口3260流体连通。进一步在反应剂入口3260下游，第一交叉通道包括蛇形混合部分3270。第一交叉通道与检测区域3280流体连通。检测区域适合包括第三检测通道3285，第三检测通道3285延伸至少部分通过芯片厚度，并在源和检测器之间提供路径长度。
在芯片上提供第二交叉通道3170。第二交叉通道与入口3180流体连通，在本文中也称为第三入口。第二交叉通道与第一微通道3010在第三阀元件3110和第四阀元件3120之间的连接点交叉。在所示实施方案中，第二交叉通道具有与第一交叉通道相似的结构。第二交叉通道在连接点下游的位置与第二反应剂入口3290流体连通。第二交叉通道包括蛇形混合区域3295，其中部分样品和通过第二反应剂入口引入的反应剂可一起在进入检测区域之前混合。
芯片也可包括第三交叉通道3190。第三交叉通道与入口3200流体连通，在本文中也称为第四入口。第三交叉通道与第一微通道在第四阀元件3120和第五阀元件3130之间的连接点交叉。第三交叉通道在连接点下游的位置与第三反应剂入口3300流体连通。第二交叉通道包括蛇形混合区域3305，其中部分样品和通过第二反应剂入口引入的反应剂可一起在进入检测区域之前混合。
可提供一个或多个阀元件3310, 3320, 3330，以控制第一、第二和/或第三交叉通道中的流体流到检测区域。因此，可用阀元件选择性移动流体，例如部分样品和反应剂(来自一个而非其它交叉通道)的混合物。因此，一次只有样品和反应剂的一种混合物被引导到检测区域，并进入检测通道。
微流体芯片可另外包括一个或多个入口，用于引入溶液(例如，洗液或标准溶液)通过检测区域。这些入口3350, 3360和3370适合在阀元件的上游提供，因此使得能够控制通过这些入口引入的流体流到检测区域。
检测区域可包括出口3340，用于移出已沿检测通道移动的流体。
在供选实施方案中，第一、第二和第三交叉通道可分别与检测通道流体连通。即，代替在图6中描绘的第三检测通道，可提供多个检测通道，分别连接到单个交叉通道。在这些实施方案，可同时用这些检测通道确定多个性质。
芯片也可包括第四交叉通道3210，第四交叉通道与第一微通道在第五阀元件3130和第六阀元件3140之间的连接点交叉。第四交叉通道3210适合与在连接点的上游提供的入口3220流体连通，也称为第五入口。第四交叉通道与另一检测区域3260流体连通，该区域包括第二分离元件3270。第二分离元件为整料体。第二分离元件如上所述。第二分离元件可包含在使用时在上部平面表面的上表面上提供的分离模块中。该分离模块为整料模块。第二分离元件与微通道3420流体连通，流到也包含电化学池3410的检测区域。电化学池如上所述。第二分离元件与在电化学池中提供的出口3450流体连通。
芯片也包括第五交叉通道3230，第五交叉通道与第一微通道在第六阀元件3140和第七阀元件3145之间的连接点交叉。提供入口3240，也称为第六入口，与在连接点的上游的第五交叉通道流体连通。
第五交叉通道3230与在另外的检测区域3260提供的第一分离元件3400流体连通。第一分离元件为整料体。第一分离元件如上所述。
第一分离元件3400与流入电化学池3410的另一微通道3440流体连通。电化学池包括工作电极、参比电极和对电极，如上所述。芯片可进一步包括在电化学池电极的下游的出口3460。
图9图示本发明的某些实施方案的芯片6000。芯片包括可分离组件6010，可分离组件包括两个本文所述的整料体6020和6030。芯片也结合电化学池6040，在所示实施方案中，电化学池为丝网印刷电极。电极可滑入芯片中的凹槽内。
芯片也包括拉曼室6060。提供针阀膜60，以控制样品流到拉曼室。芯片包括多个入口和出口，如本文所述。另外，芯片还提供有多个检测通道。纤维，例如纤维6070和6080，布置在邻近用于溶液(例如，在检测通道中提供的部分样品)光谱分析的相应检测通道的一端。
在另一个实施方案中，已研发微流体基系统(图7)用于[18F]FDG合成，其中用微流体电化学池用于从[18O]水分离[18F]氟化物，蛇形通道微反应器用于放射性标记反应，C18-柱用于进行所捕集ACY-FDG的水解。C18-柱可以为在整料模块中包含的反相整料体。这一系统是有利的，因为它排除在标记反应和水解反应两个过程中溶剂交换的蒸发步骤。排除蒸发过程提供在整合系统中实现按需剂量生产的机会。在最佳参数下，94-99%[18F]氟化物活性(初始活性高达30mCi)可有效在1-2min内捕集，且超过96%捕集的[18F]氟化物可在5-6min内释放进入包含K222-KHCO3的MeCN-水(4%)或DMF-水(4%)。对甘露糖三氟甲磺酸酯氟化使用这种释放的溶液，可在100℃在1.2min内得到100% ACY-FDG。在室温碱性水解后(2min)，可得到98.3% FDG，不用进一步纯化。
图8b)的第一实施方案图示说明双涂覆整料体的横截面，其中外涂层由塑料支架或模组成，向其倒入硅酮，随后围绕整料体模塑。
图8c)的第二实施方案图示说明双涂覆整料体，其中外涂层自身通过注射模塑制成。可通过注射模塑首先制备外涂层，随后围绕整料体注入硅酮。或者，通过注射模塑首先施加硅酮涂层，随后通过注射模塑施加外层。外涂层可具有所示的各种横截面形状。
Claims (33)
1.色谱整料体用于从样品分离分析物的用途，其中所述样品包含放射性物质，且其中所述整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。
2.权利要求1的用途，其中所述整料体包括选自硅基组合物、铝基组合物和钛基组合物的组合物，且其中各组合物任选经化学官能化。
3.权利要求2的用途，其中所述组合物选自二氧化硅基组合物、氧化铝基组合物和二氧化钛基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。
4.权利要求2的用途，其中所述整料体包括选自二氧化硅、硅酰亚胺基氮化物、硅酰亚胺和氮化硅的硅基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体包括二氧化硅或化学官能化二氧化硅。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为阳离子交换整料体，例如，整料体包括用丙基磺酸基改性的二氧化硅。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为阴离子交换整料体，例如，整料体包括用季铵改性的二氧化硅。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为反相整料体，例如，整料体包括用十八烷基碳基改性的二氧化硅。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素或其阳离子或阴离子。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素或其阳离子或阴离子，所述样品为从回旋加速器或衰变发生器产生的放射性溶液。
11.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素[18F]氟化物。
12.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素68Ga或其阳离子(例如，68Ga3+)。
13.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述分析物为放射性药物前体或其受保护形式(例如，乙酰化[18F]FDG)，所述样品为反应混合物。
14.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述分析物为放射性药物。
15. 权利要求14的用途，其中所述分析物为选自以下的放射性示踪剂：18F-FLT ([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP (2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG (9-[4-[18F]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤或[18F]喷昔洛韦)、18F-FESP ([18F]氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF (4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(N-2-吡啶基)-p-[18F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG (2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO ([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化钠。
16.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为杂质，所述样品为放射性示踪剂的溶液。
17.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为选自18F和内毒素的杂质，所述整料体为正相整料体(例如，包含氧化铝或二氧化硅)，或者任选其中分析物为选自K222、FDM和ClDG的杂质，整料体为反相整料体。
18.前述权利要求中任一项的用途，其中分析物为选自乙酰化[18F]FDG、乙酰化[18F]FDM、甘露糖三氟甲磺酸酯和K222的杂质，且整料体为反相整料体(例如，包括用十八烷基碳改性的二氧化硅)。
19.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为选自K222和氢氧化钠的杂质，且所述整料体为阳离子交换整料体(例如，用丙基磺酸基改性的二氧化硅)。
20.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为选自盐酸和络合金属放射性同位素的杂质，且所述整料体为阴离子交换整料体(例如，用季铵改性的二氧化硅)。
21.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物选自[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG，且所述整料体为正相整料体(例如，包含氧化铝或二氧化硅)。
22.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物包含分析物组分[18F]氟化物、[18F]乙酰化-FDG和[18F]FDG，且所述分析物组分通过整料体相互分离。
23.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物选自D-甘露糖、D-葡萄糖、[18F]FDG、[18F]FDM和ClDG，且所述整料体为强阴离子交换(SAX)整料体。
24.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物包含分析物组分[18F]FDG和[18F]FDM，且所述分析物组分通过整料体相互分离。
25.一种从放射性样品分离分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过色谱整料体洗脱样品；
其中整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。
26.一种制备放射性药物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)浓缩放射性同位素；
ii)任选在必要时例如通过溶剂交换活化放射性同位素；
iii)例如通过用放射性同位素标记放射性药物的非放射性类似物，合成放射性药物；
iv)纯化放射性药物；并且
v)分析放射性药物；
其中步骤i)、ii)、iii)、iv)和v)至少之一包括权利要求25的方法或权利要求1的用途。
27.权利要求25或26的方法，所述方法结合权利要求1至24中所述且选自权利要求1至24的用途的任何特征。
28.一种制备整料模块的方法，所述方法包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并包围整料体；并且
iii)使聚合物凝固以形成整料模块。
29.权利要求28的方法，所述方法进一步包括使整料模块退火的步骤。
30.权利要求28或29的方法，所述方法进一步包括通过对整料模块机械加工，例如通过钻孔或铣削，提供具有入口和/或出口的整料模块的步骤。
31.权利要求28的方法，所述方法包括以下步骤：
i)提供包含无机整料体的用于注射模塑的模；
ii)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体表面之间流动，并且除了模和整料体之间的接触区域外，包围整料体；
iii)使聚合物凝固以形成部分整料模块；
iv)将部分整料模块插入用于注射模塑的第二模；
v)将液体聚合物注入模，其中液体聚合物在模表面和整料体的暴露表面之间流动，以进一步包围整料体；
vi)使聚合物凝固以形成整料模块。
32.权利要求31的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
vii)使整料单元退火；
viii)任选在必要时例如通过机械加工提供入口和/或出口。
33.权利要求28至32中任一项的方法，其中所述液体聚合物包括选自环烯烃聚合物(COC)和聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的聚合物。
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