JP5405119B2 - 骨補填剤,放出制御担体,及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
2 注入口に対応する部分
3 あわせ面
4 くさび
11 骨補填剤
12 突起部
13 先端部
本発明の第1の側面は,カルシウム系物質,前記カルシウム系物質のブロッキング剤,及び薬剤を具備する骨補填剤に関する。骨補填剤は,骨欠損部や骨変形部などに投与し,又はインプラントとして埋入するもので,次第に骨組織と置換される性質を有する剤である。実施例により実証されたとおり,骨補填剤中の官能基をブロッキング剤により不活性化させることで,薬剤と骨補填剤との吸着力を制御することができ,それにより,薬剤の放出性を制御できる。
カルシウム系物質は,通常,骨補填剤の主成分を構成するもので,骨の成分に近いものであれば特に限定されず,具体的にはリン酸カルシウム系物質,炭酸カルシウム系物質,乳酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムがあげられ,これらの中ではリン酸カルシウム系物質又は炭酸カルシウム系物質が好ましい。原料粉末としてのリン酸カルシウム系物質を,より具体的に説明すると,水酸アパタイト,炭酸アパタイト,フッ素アパタイト,塩素アパタイト,β−TCP,α−TCP,メタリン酸カルシウム,リン酸四カルシウム,リン酸八カルシウム,リン酸水素カルシウム,リン酸二水素カルシウム,ピロリン酸カルシウム,それらの塩,又はそれらの溶媒和物のうちいずれか1種又は2種以上があげられ,これらの中ではβ−TCP,又は水酸アパタイトが好ましい。また,炭酸カルシウム系物質として,炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムがあげられ,これらの中では炭酸カルシウムが好ましい。上記のカルシウム系物質は,上記の化合物が主成分であれば,上記以外の化合物などが適宜含まれていてもよい。
ブロッキング剤は,骨補填剤と薬剤との吸着性を制御できるものであれば特に限定されないが,骨補填剤中に存在する水酸基などの官能基とエステル結合,アミド結合などを介して結合し,官能基の薬剤との結合能を阻害することができるものが好ましい。なお,ブロッキング剤とは,特許3758703号公報,特許第3722891号公報などに記載されるとおり,所定の官能基と置換して,その官能基の活性を一時的に抑えるための剤である。薬剤の放出性を維持するため,ブロッキング剤は,薬剤と結合能が高すぎないものが好ましい。具体的には,前記カルシウム系物質に比べて薬剤と結合する能力が低いもの(たとえば,結合能が前記カルシウム系物質に比べて1×10−2倍以上0.5倍以下のもの)が好ましい。
以下,骨補填剤材の製造方法の例について説明する。この方法では,まず,基材を形成して,その後にキャップ剤及び薬剤を含浸又は塗布するので,まずは基材の製造方法について説明する。以下説明する骨補填剤用基材の製造方法は,基本的には,カルシウム系物質を含む原材料,及びバインダを含む材料を混練するための混練工程と,前記混練工程で得られた混練物を用いて,金型を有する射出成形機を用いた射出成形により所定の形状を持った成形体を得るための成形工程と,前記成形工程で得られた成形体に含まれるバインダを取り除き脱脂体を得るための脱バインダ(脱脂)工程と,前記脱バインダ工程後の脱脂体を加熱し,焼結し焼結体を得るための焼結工程とを含む突起部を有する骨補填剤用基材の製造方法である。なお,成形体の後処理を行うための後処理工程など公知の工程を適宜含んでもよい。
混練工程は,カルシウム系物質を含む原材料,及びバインダを含む材料を混練するための工程である。原料として,粉末の原料を用いることが好ましい。混練工程では,原料粉末とバインダなどの副素材とを混ぜ,射出成形に適した状態のものとする。
原料粉末として,カルシウム系の物質があげられる。前記カルシウム系物質は,リン酸カルシウム系物質,炭酸カルシウム系物質,乳酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムがあげられ,これらの中ではリン酸カルシウム系物質又は炭酸カルシウム系物質が好ましい。原料粉末としてのリン酸カルシウム系物質を,より具体的に説明すると,水酸アパタイト,炭酸アパタイト,フッ素アパタイト,塩素アパタイト,β−TCP,α−TCP,メタリン酸カルシウム,リン酸四カルシウム,リン酸八カルシウム,リン酸水素カルシウム,リン酸二水素カルシウム,ピロリン酸カルシウム,それらの塩,又はそれらの溶媒和物のうちいずれか1種又は2種以上があげられ,これらの中ではβ−TCP,又は水酸アパタイトが好ましい。また,炭酸カルシウム系物質として,炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムがあげられ,これらの中では炭酸カルシウムが好ましい。ただし,原料粉末は,これらに特に限定されず,骨補填剤の原料として用いられる公知のものを適宜用いることができる。
原料粉末は,小さすぎると多くのバインダが必要となり,得られる骨補填剤の物性が悪くなる。一方,原料粉末が大きすぎると,成形機のスクリューとシリンダとの隙間に入り込んで噛む場合や,焼結が進まない場合がある。本発明では,基本的には粉末射出成形を行うが,金属を原料粉末とするものでは必ずしも無い。よって,実験を行った結果,原料粉末の大きさは,例えば,0.01μm〜100μm(0.01μm以上100μm以下。以下同様。)があげられ,好ましくは0.1μm〜20μmである。通常の粉末冶金では,例えば,100μm程度の大きさの粉末を用いる。例えば,特開2004−97259号公報(上記特許文献1)では,粒径が150μm以下の水酸アパタイト粉を用いている(同公報の段落[0025])。しかし,本発明では,原料粉末をバインダと混合し,混練したものの流動性をよくし,焼結後の密度を向上させるために比較的小さい粒径を有する粉末を用いることが好ましい。一方,本発明によって製造される骨補填剤用基材は,ある程度の強度が要求されるものの,生体内に埋め込んだ場合に破骨細胞などにより侵食されることが想定される。そのような観点からは,粉末の大きさをあえて0.1μm〜50μm,好ましくは0.5μm〜10μmとしてもよい。
混練工程では,バインダなどの原材料以外の材料(1又は複数種類の化合物)を,原材料に混ぜる。このようなバインダとして,(メタ)アクリル系樹脂,ロウ滑剤,(好ましくは(メタ)アクリル系樹脂以外の熱可塑性樹脂),及び滑剤を含むものがあげられる。メタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂として,メタクリル樹脂又はアクリル樹脂があげられ,具体的にはn−ブチルメタクリレート又はメチルメタクリレートの重合体,又はn−ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの共重合体があげられる。メタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂の分子量は,特に限定されず,得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが,例えば,重量平均分子量で1×103〜1×105があげられる。バインダにおけるメタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂の含有量は,特に限定されず,得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが,例えば,1重量%〜50重量%があげられる。
バインダは,後の脱バインダ工程などで,熱分解することなどにより除去される。すなわち,バインダが存在した部分は,基本的には空隙となる。よって,原材料に加えるバインダの量を制御することで,得られる骨補填剤用基材の空隙率や強度を調整できる。ただし,一般的には,バインダは,原材料の粒子間を埋めるに十分なだけの量が必要とされる。なぜなら,バインダの添加量が少なければ,適切な流動性を得ることができず,ショートモールドやウェルドなどの成形欠陥や,得られる成形体の形状や密度がばらつく原因となる。よって,バインダの添加量として,原材料の重量を100重量部としたとき,バインダの添加量として,10重量部〜100重量部があげられ,20重量部〜50重量部でもよい。原材料とバインダにおけるバインダの配合割合は,25容積%〜70容積%があげられ,好ましくは30容積%〜55容積%であり,さらに好ましくは35容積%〜45容積%である。
骨補填剤用基材の製造方法の好ましい態様は,“カルシウム系物質を含む原材料,及びバインダを含む材料”に,ガラス成分を含む骨補填剤用基材の製造方法である。ガラス成分として,二酸化ケイ素を主成分とする石英ガラス,B2O3を5重量%〜20重量%含有するホウケイ酸ガラス,鉛を5重量%〜40重量%含有する鉛ガラス,カリウムを5重量%〜30重量%含有するカリウムガラス,フッ化ナトリウム,フッ化アルミニウム,及びフッ化ストロンチウムを含むフルオロアルミノシリケートガラス,又はそれらのガラスに,ホウ酸,酸化ランタン,酸化ガドリニウム,酸化ニオブ,酸化ジルコニウム,又はバリウムの1種又は2種以上を適宜混入したもの,を適宜用いることができる。ガラス成分をあえて加えることで,焼結体の焼結性をあえて低めて,微小なクラックや孔を入れることができ,その結果細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。一方,ガラス成分は,骨補填剤用基材の強度を高めるので,クラックや孔を生じても,好ましい強度を有する骨補填剤用基材を得ることができると考えられる。ガラス成分として,チタン,チタン合金,コバルト−クロム合金,ステンレス,アルミナ,ジルコニアを用いてもよいし,それらの適量を適宜混合してもよい。アパタイト(Ca10(PO4)6O)などのリン酸カルシウム系結晶やCaO−SiO2−MgO−P2O5系結晶化ガラスなどのリン酸カルシウム系結晶化ガラスを適宜用いてもよい。
本発明の骨補填剤用基材の製造方法の好ましい態様は,“カルシウム系物質を含む原材料,及びバインダを含む材料”に,塩分又は糖分(好ましくは塩分)を含む,骨補填剤用基材の製造方法である。このような塩分又は糖分を含めば,焼結体の焼結性をあえて低めて,微小なクラックや孔を入れることができ,その結果細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。また,骨補填剤用基材を得た後に,水などに浸漬することで,塩分又は糖分を除去し,多孔質な骨補填剤用基材を得ることができるので,細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。塩分又は糖分は,公知の塩分又は糖分を適宜用いることができる。塩分として,水などで溶解し,バインダが熱分解される温度で熱分解されないもの,特に無機塩が好ましく,具体的には,塩化ナトリウム,塩化カリウム,塩化カルシウム,又は炭酸カルシウム,があげられる。糖分として,ショ糖,ブドウ糖,果糖など公知の糖分を適宜用いることができる。なお,塩分又は糖分とは別に,もしくは塩分又は糖分とともに熱分解性成分を適宜含むものは本発明の好ましい態様である。熱分解性成分とは,混合工程では,熱分解しないが,成形工程や焼結工程,又は成形工程や焼結工程における加熱温度よりも高い温度において熱分解する成分を意味する。そのような熱分解成分を適宜含有すれば,成形中,焼結中,焼結後のいずれかの段階で熱分解されるので,適切な空隙を有する骨補填剤用基材を得ることができる。
混練工程では,上記した原料粉末とバインダなどとを混合する。これにより射出成形用の材料であるコンパウンドを得る。原料粉末が均一に混合されていなければ,成形体の形状寸法が悪くなるなどの問題が生ずる。特に,本発明の製造方法により得られる骨補填剤用基材は,薬物の投与量を一定にする観点から,一つ一つの形状が一定であることが望ましいので,できるだけ原料を均一に混合することが望ましい。
成形工程は,射出成形により所定の形状を持った成形体を得るための工程である。骨補填剤用基材は,正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる4つの突起部を有する形状が好ましいので,以下このような骨補填剤用基材を製造するための金型の例を説明する。図1は,本発明の骨補填剤用基材の製造方法において用いられる金型の例を示す概念図である。図中1は,金型の溝を合わせた形状を示し,2は注入口に対応する部分を示し,3はあわせ面を示し,4はくさびを示す。前記金型は,材料を注入するための注入口(ゲート)が設けられる固定側金型と,材料を注入する際は前記固定側と接触するが,成形後は前記固定側から離れる可動側金型とを有するものがあげられる。そして,前記金型は,前記突起部のひとつの先端部が材料を注入するための注入口に位置するようにし,あわせ面(パーテイング面)が残りの3つの突起部に位置するようにし,前記残りの3つの突起部の内側に突き出しピン(エジェクタピン)を配置するものがあげられる。残りの3つの突起部の内側とは,図1(A)の下方から符号2の方に向かう方向を意味する。
脱バインダ工程は,前記成形工程で得られた成形体に含まれるバインダを取り除き脱脂体を得るための工程である。脱バインダ工程は,脱脂工程ともよばれる。この脱バインダ工程で,バインダを十分に取り除いておかなければ,後の焼結工程で,成形体に亀裂が生じる場合や,ふくれが生ずる場合がある。脱脂工程では,変形やクラックなどの欠陥を発生させずに脱バインダを完了することが期待される。バインダを除去するための方法には,昇華法,自然乾燥法,溶剤抽出法及び加熱脱脂法などがあげられ,好ましくは加熱脱脂法である。加熱脱脂法には,大気雰囲気,減圧雰囲気,加圧雰囲気,及びガス雰囲気で行う方法などがあるが,好ましくは大気雰囲気下で加熱して脱脂を行うものである。脱脂炉に,成形体を投入する際は,好ましくはセラミックスセッター(多孔質,緻密質)に載せる。成形体が大きい場合(肉厚が厚い),アルミナなどの多孔質であるセッターが好ましい。また,セッターの汚れや,加熱によるセッター材質から来る成分が不純物にならないように配慮することが望ましい。
焼結工程は,脱バインダ工程後の成形体を加熱するための工程である。例えば,特開2004−97259号公報(上記特許文献1)では,1250℃で1時間焼結している(同公報の段落[0025])。しかし,本発明の好ましい態様では,大気雰囲気から最高温度9×102℃〜1.1×103℃まで加熱する。これは,例えば,α−TCPなどの原材料を用いた場合に,効果的にβ−TCPに変換するためである。高温の維持時間は,例えば,5×10−1時間〜3時間があげられる。なお,焼結工程には,昇温工程(及び維持工程)後に,通常冷却工程をともなう。冷却工程は,公知の冷却方法を適宜用いればよい。冷却時間を含んだ焼結時間は,例えば6時間〜5×10時間があげられ,好ましくは1×10時間〜3×10時間である。成形温度として1×102℃〜1.5×102℃があげられる。また,金型温度として,1×10℃〜3×10℃があげられる。
後処理工程は,焼結後の成形体の後処理を行うための任意の工程である。具体的には,エジェクタピン跡をきれいにすることや,成形体を洗浄するものがあげられる。
上記のようにして得られた骨補填剤用基材に,硬化液を含浸又は塗布することは,本発明の骨補填剤の好ましい製造方法である。ただし,硬化液を含浸又は塗布することは,必ずしも必須の工程ではない。硬化液は,骨補填剤用基材の硬度を調整する機能のほか,キャップ剤により骨補填剤の官能基をキャッピングする前の処理を行う機能を有するものが好ましい。具体的な硬化液として,多糖類又はその塩を含有するものがあげられる。硬化液に含まれる多糖類又はその塩として,好ましくは,ムコ多糖類又はその塩があげられ,具体的には,コンドロイチン硫酸のアルカリ塩があげられ,より具体的にはコンドロイチン硫酸ナトリウムがあげられる。硬化液は,多糖類の他に,コハク酸二ナトリウムなどのpH調整剤を適宜添加してもよい。また,溶媒として,水,精製水,生理食塩水,注射用水などを適宜用いてもよい。骨補填剤として,好ましい吸着性や硬度を有するものを製造することが望まれる。そこで,実施例により実証されたとおり,硬化液全体に占める多糖類の重量%として,1重量%以上20重量%以下があげられ,2重量%以上10重量%以下でもよい。好ましい態様では,硬化液を含浸又は塗布させた後,湿潤させ,乾燥させた後に,ブロッキング剤を含浸又は塗布すればよい。湿潤工程における,湿潤時間は6時間以上2日以下があげられ,12時間程度であっても良いと考えられる。常温,陰圧下にて,24時間乾燥させ基材を得た。なお,高温又は低湿度環境において,乾燥を行っても良い。
ブロッキング剤を含浸又は塗布するための工程として,骨補填剤用基材にブロッキング剤を含浸又は塗布できる方法であれば特に限定されない。骨補填材用基材の製造工程において,原料としてブロッキング剤を混合してもよい。具体的には,基材をブロッキング剤溶液中に浸漬し,常温にて1時間以上6時間以下静置することにより,ブロッキング剤を含浸させるものがあげられる。ブロッキング剤を含浸させた後,予備乾燥又は滅菌処理を行ってもよい。その後,ブロッキング剤を含浸又は塗布した骨補填剤用基材を乾燥させてもよい。
上記のようにしてブロッキング剤を含浸又は塗布された骨補填剤用基材に,適宜薬剤を含浸又は塗布することにより本発明の骨充填剤を製造できる。薬剤の塗布方法として,薬剤を公知の薬学的に許容される希釈剤(溶媒)に溶解させて医薬組成物を得て,その医薬組成物を用いて浸漬塗布,スプレー塗布,又はスピンコート塗布するものがあげられる。これらの中では,浸漬塗布が好ましい。薬剤を浸漬塗布すると薬剤が骨補填剤の表面又は内部に含浸することとなる。すなわち,本発明では,所定の薬剤を含浸又は塗布した骨補填剤をも提供できる。なお,インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布してもよい。具体的には,インクジェット装置を用いて,ある設計した位置に薬剤を塗布するようにすればよい。また,ラピッドプロトタイプなどコンピュータ支援デザインを用いて,骨補填剤を製造する場合は,骨補填剤又は骨補填材用の基材を製造する過程において,所定のプログラムや入力情報に従って,薬剤が塗布されるようにされてもよい。
骨・軟骨形成促進剤は,骨又は軟骨の形成を促進できる剤であれば公知の剤を適宜利用できる。具体的な,軟骨形成促進剤として,国際公開公報2002年087620号に開示される,2−[1−(2,2−ジエトキシ-エチル)−3−(3−p−トリル-ウレジド)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−p−トリル-アセトアミド(2−[1−(2,2−Diethoxy−ethyl)−3−(3−p−tolyl−ureido)−2,3−dihydro−1H−indol−3−yl]−N−p−tolyl−acetamide)があげられる。軟骨形成促進剤として,骨形成促進因子があげられる。骨形成促進因子は,一般にBMP(Bonemorphogenetic protein)と称され,このBMPは未分化の間葉系細胞に細胞外から作用し,その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと分化させ,軟骨誘導,骨誘導する物質である。骨形成促進因子として,BMP1〜13,又は塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)などの線維芽細胞増殖因子(FGF)があげられる(Kawaguchi, H., J Clin Endocrinol Metab 86(2):875−80 (2001)))。本発明において薬剤としてBMPを用いる場合のBMPは,遺伝子組み換えあるいはDunn骨肉腫から分離,精製して得られたもの(Takaoka,K.,BiomedicalResearch,2(5)466−47(i)(1981))のいずれでもよく,公知の製造方法により得ることができる。
関節疾患治療剤として,p38MAPキナーゼ阻害剤(WO00/64894などに記載のチアゾール系化合物等),マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPI),プレドニゾロン,ヒドロコルチゾン,メチルプレドニゾロン,デキサメタゾン,ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤,及びインドメタシン,ジクロフェナク,ロキソプロフェン,イブプロフェン,ピロキシカム,スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤があげられる。
骨・軟骨疾患予防・治療剤として,例えば,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸誘導体,ベンジルホスホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体,チエノインダゾール誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質,難溶性のペプチド性骨形成促進物質のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。骨・軟骨疾患予防剤は,骨・軟骨疾患に罹患する事態を予防する剤又は骨・軟骨疾患が発症する事態を防止する剤のいずれか又は両方があげられる。
骨再生剤として,カルモジュリン,アクチノマイシンD,サイクロスポリンA,硫酸グルコサミン,塩酸グルコサミン,骨髄エキス,リン酸カルシウム,乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体,多血小板血漿,又はヒト骨髄間葉細胞のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
骨吸収抑制物質として,エストロゲン剤,カルシトニン及びビスホスホネートのいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
血管新生促進剤として,インジゴカルミン,4−[N−メチル−N−(2−フェニルエチル)アミノ]−1−(3,5−ジメチル−4−プロピオニルアミノベンゾイル)ピペリジン,4−(5H−7,8,9,10−テトラヒドロ−5,7,7,10,10−ペンタメチルベンゾ[e]ナフト[2,3−b][1,4]ジアゼピン−13−イル)安息香酸,活性化プロテインC,ウロテンシンII様ペプチド化合物,繊維芽細胞成長因子(FGF)(塩基性FGF及び酸性FGFを含む),血管内皮細胞成長因子(VEGF)(血小板由来が好ましい。),肝細胞成長因子(HGF),アンギオポエチン(アンギオポエチン−1及びアンギオポエチン−2を含む。),血小板由来成長因子(PDGF),インシュリン様成長因子(IGF),又は胎児型平滑筋ミオシン重鎖(SMemb)の1種又は2種以上の混合物があげられる。これらの中では,繊維芽細胞成長因子が好ましい(Hockel,M.et al.,Arch.Surg.,No.128,p.423, 1993)。繊維芽細胞成長因子として,塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)が好ましく,より具体的には,トラフェルミン(遺伝子組み換え)があげられる。すなわち,本発明の骨補填剤の好ましい態様のひとつは,前記薬剤として,トラフェルミン,その塩,その溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する,上記に記載の骨補填剤である。“その塩”は,トラフェルミンの塩を意味し,具体的な塩は,先に説明した塩と同様である。“その溶媒和物”は,トラフェルミンの溶媒和物を意味し,具体的な溶媒和物は,先に説明した溶媒和物と同様である。“そのプロドラッグ”は,トラフェルミンのプロドラッグを意味し,投与後,生体内などでトラフェルミン,その電離物(イオン)又はその塩などに替わる剤を意味する。具体的には,アミノ基などの保護基を有しており,生体内で保護基が外れて,トラフェルミンと同様の機能を有するものがあげられる。
抗菌剤又は抗生物質として,公知の抗菌剤や抗生物質を適宜用いることができる。具体的な抗菌剤又は抗生物質として,スルファセタミド(sulfacetamide),スルファメチゾール(sufamethizol),スルファジミジン(sulfadimidine),スルファメラジン(sulfamerazine),スルファジアジン(sulfadiazine)などのサルファ剤,クロラムフェニコール(chloramphenicol:CP),チアムフェニコール(tiamphenicol),などのクロラムフェニコール系抗菌剤,オフロキサシン(ofloxacin:OFLX)シプロフロキサシン(ciprofloxacin:CPFX),エンロフロキサシン(enrofloxacin),ロメフロキサシン(lomefloxacin:LFLX),ルフロキサシン(rufloxacin),レボフロキサシン(levofloxacin:LVFX),フレロキサシン(fleroxacin:FLRX),ナジフロキサシン(nadifloxacin:NDFX),ノルフロキサシン(norfloxacin:NFLX),スパフロキサシン(sparfloxacin:SPFX),などのキノロン系抗菌剤,フシジン酸(fusidic acid:FA),フサファンギン(fusafungine),フォスフォマイシン(fosfomycin:FOM),ムピロシン(mupirocin:MUP),ブロデモプリム(brodimoprim),ジリスロマイシン(dirithromycin),ベンジルペニシリン(benzylpenicillin:PCG),ペニシリンG・プロカイン(ペニシリンGプロカイン塩,penicillin G procaine),ベンジルペニシリン・ベンザチン(ベンジルペニシリンベンザチン塩,benzathine penicillin),フェノキシメチルペニシリン(phenoxymethylpenicillin,Penicillin V),メチシリン(methicillin),アンピシリン(ampicillin:ABPC),クロキサシリン(cloxacillin:MCIPC),カルベニシリン(carbenicillin),ピヴァンピシリン(pivampicillin:PVPC),アモキシシリン(AMPC),タランピシリン(talampicillin:TAPC),バカンピシリン(bacampicillin:BAPC),チカルシリン(ticarcillin:TIPC),アゾシリン(azlocillin),メズロシリン(mezlocillin),ピブメシリナム(pivmecillinam:PMPC),ピペラシリン(piperacillin:PIPC),アモキシシリン-クラブラン酸(amoxicillin:AMPC/clavulanic−acid:CVA,co−amoxiclav)),アパラシリン(apalcillin),テモシリン(temocillin),チカルシリン-クラブラン酸(ticarcillin/clavulanic acid:CVA),アンピシリン-スルバクタム(ampicillin:ABPC/sulbactam:SBT),スルタミシリン(sultamicillin:SBTPC),ピペラシリン-タゾバクタム(piperacillin:PIPC/tazobactam:TAZ),などのペニシリン系抗生物質,ストレプトマイシン(streptomycin:SM)などのストレプトマイシン系抗生物質,クロロテトラサイクリン(chlortetracycline),オーレオマイシン(aureomycin),クロラムフェニコール(chloramphenicol:CP),オキシテトラサイクリン(oxytetracycline:OTC),デメチルクロルテトラサイクリン(demethylchlortetracycline,デメクロサイクリン,レダマイシン(登録商標)),ライムサイクリン(lymecycline),ドキシサイクリン(doxycycline:DOXY),ミノサイクリン(minocycline:MINO),などのテトラサイクリン系抗生物質,ネオマイシン(neomycin),スペクチノマイシン(spectinomycin:SPCM),ゲンタマイシン(gentamycin:GM),トブラマイシン(tobramycin:TOB),アミカシン(amikacin:AMK),ミクロノマイシン(micronomicin:MCR),イセパシン(isepamicin:ISP),アルベカシン(arbekacin:ABK),などのアミノグリコシド系抗生物質,エリスロマイシン(erythromycin:EM),スピラマイシン(spiramycin:SPM),ロキシスロマイシン(roxithromycin:RXM),アジスロマイシン(azithromycin:AZM),ミデカマイシン(midecamycin:MDM),クラリスロマイシン(clarithromycin:CAM),などのマクロライド系抗生物質,バンコマイシン(vancomycin:VCM),テイコプラニン(teicoplanin:TEIC),などのグリコペプチド系抗生物質,コリスチン(colistin:CL)などのポリペプチド系抗生物質,バージニアマイシン(virginiamycin),プリスチナマイシン(pristinamycin)などのストレプトグラミン系抗生物質,クリンダマイシン(clindamycin:CLDM),などのリンコマイシン系抗生物質,セファレキシン(cephalexin:CEX),セファゾリン(cefazolin:CEZ),セフラジン(cefradine:CED),セファドロキシル(cefadroxil:CDX),セファマンドール(cefamandole:CMD),セフロキシム(cefuroxime:CXM),セファクロル(cefaclor:CCL),セフォタキシム(cefotaxime:CTX),セフスロジン(cefsulodin:CFS),セフペラゾン(cefperazone),セフォチアム(cefotiam:CTM),セフトリアキソン(ceftriaxone:CTRX),セフメノキシム(cefmenoxime:CMX),セフタジジム(ceftazidime:CAZ),セフトロキシム(ceftiroxime),セフォニシド(cefonicid),セフピラミド(cefpiramide:CPM),セフォペラゾン−スルバクタム(cefoperazone:CPZ/sulbactam:SBT),セフポドキシム(cefpodoxime:CPDX),セフォジジム(cefozidime),セフジニル(cefdinir:CFDN),セフェタメト(cefetamet:CEMT),セフェピロム(cefpirome:CPR),セフェプロジル(cefprozil),セフェティブフェン(ceftibufen),セフェピム(cefepime:CFPM),などのセファロスポリン系抗生物質,セフォキシチン(cefoxitin:CFX),セフメタゾール(cefmetazole:CMZ),セフォテタン(cefotetan:CTT),などのセファマイシン系抗生物質,ラタモキセフ(latamoxef:LMOX),フロモキセフ(flomoxef:FMOX),などのオキサセフェム系抗生物質,イミペネム-シラスタチン(imipenem:IPM/cilastatin:CS,チエナム(登録商標))などのカルバペネム系抗生物質,アズトレオナム(aztreonam:AZT)などのモノバクタム系抗生物質,ロラカルベフ(loracarbef:LCBF)などのカルバセフェム系抗生物質,パニネム−ペタミプロン(panipenem:PAPM/betamipron:BP),などのカルバペネム系抗生物質,リスロマイシン(telithromycin:TEL)などのケトライド系抗生物質のうち,1種又は2種以上を適宜混合したものがあげられる。
抗癌剤は,癌を治療又は予防するための医薬である。抗癌剤として公知の抗癌剤を適宜用いることができる。具体的には,OK−432(商品名ピシバニール)などの抗癌溶連菌製剤,クレスチン,レンチナン,レンチナン,シゾフィラン,ソニフィランなどの抗癌多糖体,マイトマイシンC(商品名マイトマイシン他),アクチノマイシンD(商品名コスメゲン),塩酸ブレオマイシン(商品名ブレオ),硫酸ブレオマイシン(商品名ブレオS),塩酸ダウノルビシン(商品名ダウノマイシン),塩酸ドキソルビシン(商品名アドリアシン),ネオカルチノスタチン(商品名ネオカルチノスタチン),塩酸アクラルビシン(商品名アクラシノン),又は塩酸エビルビシン(商品名ファルモルビシン)などの抗癌抗生物質,ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤,シスプラチン,カルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤,例えば5−フルオロウラシル,シトシンアラビノシド及びオキシ尿素(hydroxyurea),N−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような抗代謝剤,アドリアマイシンやブレオマイシンのような層間抗生物質,例えばアスパラギナーゼのような酵素,エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤,インターフェロンのような生物的反応修飾剤,“NOLVADEX”(タモキシフェン)のような抗エストロゲン剤,“CASODEX”のような抗アンドロゲン物質,フルオロウラシル,テガフール,テガフール・ウラシル,及びメトトレキサートのような代謝拮抗剤,ビンクリスチンのような植物アルカロイド,マイトマイシンC,アクチノマイシンD,塩酸ブレオマイシン,硫酸ブレオマイシン,塩酸ダウノルビシン,塩酸ドキソルビシン,ネオカルチノスタチン,塩酸アクラルビシン,アクラシノン,及び塩酸エピルビシンのような抗癌抗生物質,シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体,シスプラチン−白金錯体複合体のような白金錯体があげられる。
製造された骨補填剤(又は,焼結工程後に得られた焼結体)に,適宜接着性付与剤を含浸又は塗布するものは,本発明の別の好ましい実施態様である。また,接着性付与剤が熱で変性しにくいものの場合は,原料粉末に接着性付与剤を混ぜておき接着性付与剤が粉体混合された骨補填剤を得てもよい(このような場合,骨補填剤の表面にも接着性付与剤が存在するほか,表面が骨と置換され新たに現れる表面にも接着性付与剤が存在するので接着性を維持できることとなる)。また,接着性付与剤は,成形体又は焼結体の表面に粉状のまま散布してもよい。さらに,複数の骨補填剤と粉末の接着性付与剤とを混合し適宜攪拌することにより粉体混合し,これにより骨補填剤の表面に接着性付与剤を付着させてもよい。接着性付与剤は,前記の薬剤とともに含浸又は塗布されてもよいし,接着性付与剤のみが含浸又は塗布されてもよい。接着性付与剤は,骨補填剤同士の接着凝集性を高めるための剤であり,好ましくは接着性付与剤のみでは高い接着性を有しないが,生体内において体細胞などと接触することで接着凝集性が高くなる物質が好ましい。具体的な,接着性付与剤として,トロンビンがあげられる。トロンビンは,血液を固まりやすくする酵素の一種である。トロンビンの生体内での働きは,血液を固める血液凝固物質であるフィブリンを作り出すことである。トロンビンにより生成されたフィブリンによって,血液が固まりやすくなる。よって,接着性付与剤としてトロンビンを用いれば,骨補填剤表面の接着凝集性が高まり,これによって骨補填剤同士が固定され,骨補填剤全体としての強度が高まることとなる。トロンビンは,上記の薬剤と同様の量を上記の薬剤と同様にして含浸又は塗布させることができる。
上記のようにして得られた骨補填剤は,寸法精度が高く,ばらつきが少ない。また,欠陥品が少なく,量産することができる。本発明の骨補填剤は,好ましくは複数の突起部を有する形状であり,より好ましくは,複数の突起部が線対称,面対称,又は空間的に対称となるように配置されたものである。骨補填剤の好ましい具体的な形状として,テトラポッド状(正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる4つの突起部を有する形状),又は正n面体(n=6,8,12など)の中心から各頂点へ向けた方向に伸びるn個の突起部を有する形状のものである。骨補填剤の大きさ(骨補填剤を収容できる球の直径の大きさ)として,1×10−2mm〜5mmがあげられ,好ましくは5×10−2mm〜3mmであり,さらに好ましくは1×10−1mm〜2mmであり,より好ましくは2×10−1mm〜1.5mmである。さらに,所定の薬剤をその表面に塗布した骨補填剤を用いれば,所定の疾患を有効に治療できるほか,適切な投与量を与えることができる。以下,図面を用いて,本発明の骨補填剤の好ましい形状を説明する。
本発明の製造方法により製造された骨補填剤は,骨欠損部位,骨粗鬆症部位又は骨延長部位に注入する。また,骨欠損部位などの骨の間隙に骨補填剤を充填する他,所定の薬剤の担体として利用されうる。このようにすれば,骨関連の疾患のみならず,さまざまな疾患の治療又は予防に用いることができる。
次に,本発明の好ましい実施態様であるオーダーメードな骨補填剤の製造方法について説明する。この側面に係る骨補填剤の製造方法によれば,まずは,患者ごとにふさわしい骨補填剤用基材を製造し,キャッピング処理を施すとともに,薬剤含浸又は塗布を施して,オーダーメードな骨補填剤を製造する。特に,以下に説明するラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤は,製造が容易であり好ましい。骨補填剤基材をラピッドプロトタイプ法に従って製造して,ブロッキング剤又は薬剤を含浸又は塗布してもよいし,ラピッドプロトタイプの製造工程において,ブロッキング剤又は薬剤を塗布してもよい。ただし,ラピッドプロトタイプ法では,コンピュータなどにより骨補填剤の形状が設計され,医師等の知見が入らないという問題も生じうる。そこで,以下説明するような方法を用いて骨補填剤用基材を製造し,そのような骨補填剤用基材に基づいて骨補填剤を製造することが好ましい。
患者の特定部位を撮影し,前記患者の特定部位における複数の骨の断面図を含む骨のデジタル情報を取得する骨のデジタル情報取得工程と,前記骨のデジタル情報取得工程で取得された複数の骨の断面図を含むデジタル情報に基づいて,前記患者の特定部位における骨の模型を製造する骨模型製造工程と,前記骨模型製造工程で製造された骨模型に像形成剤を設置する像形成剤設置工程と,前記像形成剤設置工程で像形成剤が設置された骨模型を撮影し,像形成剤のデジタル情報を取得する像形成剤デジタル情報取得工程と,前記像形成剤デジタル情報取得工程で取得された像形成剤のデジタル情報に基づいて,骨補填剤用基材を製造する骨補填剤用基材製造工程と,を含む骨補填剤用基材の製造方法に関する。すなわち,模型形成や,像形成後に骨補填剤用基材を製造するといった,デジタルで行うことが好ましい工程については,デジタル情報に基づいて行い,一方,後述するように骨模型に等高線を描画するなど施術者の知見を反映させやすい環境を整えた上で,施術者により像形成剤を設置させることにより施術者の知見をアナログ的に反映させることで,極めて精度の高い骨補填剤用基材を製造できる。
以下,骨補填剤用基材の上記とは別の製造方法について説明する。本発明の骨補填剤用基材の製造方法は,基本的には,骨模型(1)を製造する骨模型製造工程(ステップ1)と,前記骨模型製造工程で得られた骨模型(1)の骨欠損部(2)に,像形成剤(3)を充填する像形成剤充填工程(ステップ2)と,前記像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部に充填した像形成剤に基づいて,骨欠損部に充填する骨補填剤用基材(4)を製造する骨補填剤用基材製造工程(ステップ3)と,を含む骨補填剤用基材の製造方法に関する。そして,この骨補填剤用基材を充填し,治療等を行うことで,欠損部分が回復し,骨の欠損が治療される。
骨模型製造工程は,骨模型を製造するための工程である。骨模型は,基本的には,患者の骨模型を製造するものであれば特に限定されるものではなく,公知の方法を適宜採用することができる。骨模型の製造方法として,レントゲンなどの骨の写真像を用いて金型を製造し,その金型に模型原料を流し込むことにより骨模型を製造する方法や,ラピッドプロトタイプ法により骨模型を製造する方法があげられるが,これらの中では,デジタルデータに基づいて骨模型を製造するので,ラピッドプロトタイプ法により骨模型を製造するものが好ましい。
像形成剤充填工程は,骨模型製造工程で得られた骨模型の骨欠損部に,像形成剤を充填するための工程である。像形成剤を充填することにより,骨補填剤用基材像を得ることができる。
骨補填剤用基材製造工程は,像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部に充填した像形成剤(または骨補填剤用基材像)に基づいて,骨欠損部に充填する骨補填剤用基材を製造するための工程である。像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部には像形成剤が充填されており,像形成剤が定着した骨補填剤用基材像は,骨模型と何らかの形で区別される。そこで,この骨補填剤用基材像などを用いて,骨補填剤用基材を製造すればよい。また,得られた骨補填剤用基材像の形状に基づき,金型を製造し,粉末射出成型法又は,それを修正した方法により骨補填剤用基材を製造してもよい。
実施例1では,本発明の骨補填剤により,薬剤の放出性を制御できることを示す実験を行った。実施例1で用いた試薬は以下のとおりであった。α−TCPとして,太平化学産業株式会社製のものを用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムCSとして,生化学工業株式会社製のものを用いた。コハク酸二ナトリウムとして,和光純薬株式会社製のものを用いた。注射器用水として,大塚製薬株式会社製のものを用いた。L型グルタミンとして,ナカライテスク株式会社製のものを用いた。L型セリンとして,ナカライテスク株式会社製のものを用いた。デキストランとして,名糖産業株式会社製のものを用いた。トレハロースとして,株式会社林原化学研究所製のものを用いた。
α-TCPを主原料として,Zプリンター406を用いてテストピース母体を製造した。このテストピース母体は,直径が5mm,高さが1.5mmの円柱状のもの,及び3mm×4mm×36mmの四角柱状のものを作成した。このテストピース母体に,噴射用硬化液を噴射した。噴射用硬化液は,CS4重量%,コハク酸二ナトリウム12重量%,及び注射用水84重量%であった。なお,CSの量は,例えば,1重量%以上12重量%以下の範囲内で適宜調整しても良いものが得られると考えられる。噴射用硬化液を噴霧した後,35℃で24時間湿潤させた。湿潤工程は,12時間から2日程度であっても良いと考えられる。常温,陰圧下にて,24時間乾燥させ基材を得た。なお,高温又は低湿度環境において,乾燥を行っても良い。
次に,前記の工程で得られた基材をブロッキング剤溶液中に浸漬し,常温にて3時間静置することにより,ブロッキング剤を含浸させた。なお,ブロッキング剤を,公知の方法に従って塗布してもかまわない。ブロッキング剤を含浸させた後,オートクレーブを用いて121℃の環境で20分間予備乾燥及び滅菌処理を行った。その後,常温,陰圧下にて,24時間乾燥させた。このようにしてテストピースを作成した。なお,高温又は低湿度環境において,乾燥を行っても良い。なお,対照として,噴射用硬化液を含浸又は塗布しなかったもの,及び注射用水のみを含浸又は塗布したものも作成した。本工程で用いたブロッキング剤,及びその重量濃度を表1に示す。
次に,前記工程で得られたテストピースに,薬剤としてのFGFを塗布した。このようにして骨補填剤を得た。
レオメータを用いて,上記のようにして得られた四角柱状のテストピースの曲げ強度試験を行った。その結果を図4に示す。図4は,テストピースの曲げ強度試験の結果を示すグラフである。図4に示されるとおり,セリンを用いた骨補填剤が,最も硬度の高い骨補填剤であった。
ブルックフィールド社製のデジタル粘度計である「LVDV」を用いて,ブロッキング剤の粘度を測定した。その結果を表2に示す。なお,Lグルタミンは水に溶けないので,粘度を測定できなかった。
以下のようにして,インビトロにて,本発明の骨補填剤の薬剤放出性を評価した。マウス由来の骨芽細胞様細胞であるMC3T3−E1細胞を1ウェルごとに5000細胞96穴プレートに100μL播種した。CO2インキュベータ内で24時間前培養を行った。その後,実施例1で製造したそれぞれのテストピースに,10μgのFGFを上から滴下することにより塗布した。なお,ポジティブコントロールとしてFGF10μg/mLを培養ウェルに直接添加したものを用意した。CO2インキュベータ内で48時間培養を行った。その後,同仁化学製セルカウンティングキット−8(CellCountingKit−8)溶液を各ウェルに10μL添加した。CO2インキュベータ内で4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーを用いて450nmにおける吸光度を測定した。その結果を図5に示す。図5は,薬剤の放出性を評価するためのインビトロ実験における吸光度を示すグラフである。図5から,ブロッキング剤を用いたテストピースは,ブロッキング剤を用いないものに比べてFGFの放出性に優れることがわかった。特に,デキストランは,FGFの放出性に優れることがわかった。
滅菌ディスポーサブルトレパンを用いて,マウスの頭蓋骨に直径4mmの円形全層骨欠損部を生成した。図6は,円形全層骨欠損部を作成したマウス頭蓋骨の図面に代わる写真である。実施例1で製造した各種の骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入した後に,縫合した。4週間後マウスを安楽死させ,頭蓋骨を摘出した。摘出した頭蓋骨をヘマトキシリン・エオジン(HE)にて染色し,X線撮影を行った。図7は,頭蓋骨断面の図面に代わるX線撮影写真である。図7(a)は,ブロッキング剤としてセリン5%を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し,図7(b)は図7(a)の部分拡大図を示す。図7(c)は,ブロッキング剤としてトレハロース5%を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し,図7(d)は図7(c)の部分拡大図を示す。図7(e)は,ブロッキング剤としてデキストラン1%を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し,図7(f)は図7(e)の部分拡大図を示す。図7(g)は,ブロッキング剤を用いなかった骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し,図7(h)は図7(g)の部分拡大図を示す。
Claims (13)
- カルシウム系物質を含有する基材を焼結する工程と,焼結したカルシウム系物質を含有する基材に,ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程と,ブロッキング剤を含浸又は塗布された基材に薬剤を含浸又は塗布する工程を含む方法により製造される、カルシウム系物質,前記カルシウム系物質のブロッキング剤,及び薬剤を具備する骨補填剤であって,
前記カルシウム系物質は,
“水酸アパタイト,炭酸アパタイト,フッ素アパタイト,塩素アパタイト,β−TCP,α−TCP,メタリン酸カルシウム,リン酸四カルシウム,リン酸八カルシウム,リン酸水素カルシウム,リン酸二水素カルシウム,及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の1種又は2種以上と,C3−C10ジカルボン酸との複合体,その塩,又はその溶媒和物である,
骨補填剤。 - 前記ブロッキング剤が,
トレハロース又はデキストランのいずれか又は両方である,
請求項1に記載の骨補填剤。 - 前記C3−C10ジカルボン酸が,
コハク酸である,
請求項2に記載の骨補填剤。 - 前記カルシウム系物質,カルシウム系物質のブロッキング剤,及び薬剤を具備する骨補填剤と、
前記カルシウム系物質,及び薬剤を具備し、前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備しない骨充填剤を、それぞれ常温,常圧において十分な量の水中に投与した場合,
前記カルシウム系物質,カルシウム系物質のブロッキング剤,及び薬剤を具備する骨補填剤の投与開始から1時間以内の前記薬剤の放出量が,
前記カルシウム系物質,及び薬剤を具備し、前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備しない骨充填剤の投与開始から1時間以内の前記薬剤の放出量と対比して、
1.5倍以上1×102倍以下となる請求項1に記載の骨補填剤。
- 前記薬剤が,
骨・軟骨形成促進剤(軟骨形成促進因子を含む),関節疾患治療剤,骨・軟骨疾患予防・治療剤,骨再生剤,骨吸収抑制物質,血管新生促進剤,抗菌剤,抗生物質又は抗癌剤のいずれか1種又は2種以上である,
請求項1に記載の骨補填剤。 - 表面に薬剤が含浸又は塗布された複数の突起部を有する形状である,請求項1に記載の骨補填剤。
- ラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤である,請求項1に記載の骨補填剤。
- セメント状,又はゲル状である,請求項1に記載の骨補填剤。
- 前記カルシウム系物質が,
水酸アパタイト,β−TCP,α−TCP,それらの塩,又はそれらの溶媒和物のうちいずれか1種又は2種以上と,C3−C10ジカルボン酸との複合体,その塩,又はその溶媒和物であり,
前記薬剤が,
繊維芽細胞成長因子である,
請求項2に記載の骨補填剤。 - カルシウム系物質を含有する基材を焼結する工程と,
焼結したカルシウム系物質を含有する基材に,ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程と,
ブロッキング剤を含浸又は塗布された基材に,薬剤を含浸又は塗布する工程を含み,
前記カルシウム系物質は,
“水酸アパタイト,炭酸アパタイト,フッ素アパタイト,塩素アパタイト,β−TCP,α−TCP,メタリン酸カルシウム,リン酸四カルシウム,リン酸八カルシウム,リン酸水素カルシウム,リン酸二水素カルシウム,及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の1種又は2種以上と,C3−C10ジカルボン酸との複合体,その塩,又はその溶媒和物であり,
前記ブロッキング剤は,
トレハロース,デキストラン,又はセリンのいずれか1又は2以上である,
骨補填剤の製造方法。 - 前記ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程は,
前記カルシウム系物質を含有する基材に,
カルシウム系物質に,コンドロイチン硫酸塩を含有する硬化液を含浸又は塗布させた後,湿潤させ,乾燥させた後に,ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程である,
請求項10に記載の骨補填剤の製造方法。 - 前記薬剤を含浸又は塗布する工程は,
インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布する工程である,
請求項10に記載の骨補填剤の製造方法。 - 前記薬剤が,
骨・軟骨形成促進剤(軟骨形成促進因子を含む),関節疾患治療剤,骨・軟骨疾患予防・治療剤,骨再生剤,骨吸収抑制物質,血管新生促進剤,抗菌剤,抗生物質又は抗癌剤のいずれか1種又は2種以上である,
請求項10に記載の骨補填剤の製造方法。
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