CN102131529A - 不吸附骨生长因子且不损害其活性的骨填充剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种不会损害PRP等中含有的生长因子带来的骨再生效果的骨填充剂。本发明的发明人认识到了骨填充剂会吸附PRP等中的生长因子，从而在并用骨填充剂与PRP时使PRP的骨再生效果受到损害。本发明的基本思想在于用盖髓剂抑制骨填充剂对生长因子的吸附效果。如此，由于骨填充剂对生长因子的吸附效果被抑制，因而在并用骨填充剂与PRP时PRP能够发挥骨再生效果。

Description

不吸附骨生长因子且不损害其活性的骨填充剂
技术领域
本发明涉及不会对由骨生长因子带来的骨生长造成损害的骨填充剂等。再具体一点说，本发明涉及骨填充剂等，该骨填充剂不会损害在植入骨填充剂后渗出的体液与富血小板血浆中含有的骨生长因子的活性。
背景技术
为了修复骨骼的损伤部而需要使用骨填充剂。例如，在日本发明专利公开公报特开平8-224261中公开有一种具有多个突起的骨填充剂。
富血小板血浆(下面也称为PRP)中含有能够促进骨骼生长的生长因子(或者增殖因子)这是公知的。所以，在近年来提出了一种将骨填充剂与PRP并用的技术(例如，日本发明专利公开公报特开2007-105186，日本发明专利公开公报特开2006-230683)。
然而，在将骨填充剂与PRP并用的情况下，对PRP带来的骨再生效果究竟是怎样并未有一个明确的认识。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本发明专利公开公报特开2007-105186
专利文献2：日本发明专利公开公报特开2006-230683
发明内容
发明所要解决的技术问题
有鉴于此，本发明的目的在于，提供一种不会损害PRP等中含有的生长因子带来的骨再生效果的骨填充剂。
解决技术问题的技术方案
骨填充剂是促进骨再生的。因此，现有技术中完全没有考虑到骨填充剂会损害生长因子等的活性。但是，本发明的发明人认识到了例如PRP中含有的生长因子等被骨填充剂吸附，从而在并用骨填充剂与PRP的时候PRP的骨再生效果被损害。本发明的基本思想在于，用表面处理剂阻塞骨填充剂的吸附生长因子的部位，从而在对患者使用骨填充剂时(用药时)能够使细胞增殖得到促进。此外，也是考虑到将这样的骨填充剂与PRP并用能够很有效地促进细胞增殖。在本发明中，通过采用表面处理剂而控制了骨填充剂对生长因子的吸附效果。如此，由于骨填充剂对生长因子的吸附效果被抑制，所以在并用骨填充剂与PRP时PRP能够发挥骨再生效果。此外，通过采用这样的骨填充剂，能够防止生物体内存在的PRP与生长因子等被吸附在骨填充剂中，从而能够促进骨再生。
本发明的第1方面涉及骨填充剂，该骨填充剂包含：含有含钙(元素)物质的骨填充剂用人造骨；涂敷在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂或者浸渍在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂。采用上述骨填充剂，通过上述表面处理剂来控制生长因子的吸附性能，从而避免了在将骨填充剂施给患者后(给药)生长因子吸附在骨填充剂用人造骨上从而损害了该生长因子的活性这一事态的发生。
本发明第1方面的优选方式为，上述生长因子为使上述骨填充剂所施用的用药部位(给药部位)湿润的体液中所含有的骨生长因子。如下述的实施例所示，本发明的骨填充剂的对生长因子的吸附性能被抑制。因此，采用本发明的骨填充剂，也能够有效地抑制体液中含有的骨生长因子的被吸附效果，所以该骨填充剂能够很好地用作不会妨碍骨再生的骨填充剂。
本发明的第1方面优选，在骨填充剂上，上述生长因子为富血小板血浆中含有的生长因子。
本发明的第1方面优选，在骨填充剂上，含有上述含钙物质的骨填充剂用人造骨为被烧结的烧结体。
本发明第1方面的优选方式为，在骨填充剂上，上述骨填充剂用人造骨与上述表面处理剂的重量比为1×102∶1～1×1010∶1。通过使盖髓剂相对于骨填充剂的比率为1×102∶1～1×1010∶1，能够使用于阻塞骨填充剂用人造骨的生长因子吸附部位的盖髓剂很好地发挥其作用效果。并且通过这样的比率能够使生长因子的吸附被有效地抑制。另外，采用具有这样的比率的骨填充剂，能够有效地抑制使用药的用药部位湿润的体液中含有的骨生长因子的被吸附效果。并且，如下述实施例所示，通过采用本发明的骨填充剂能够有效地促进骨再生。
本发明第1方面的较佳优选方式为，在骨填充剂上，上述含钙物质为从羟磷灰石、碳酸磷灰石、氟磷灰石、氯磷灰石、β-磷酸三钙(β-TCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、偏磷酸钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙这些盐或者它们的溶剂合物中选出的一种或两种以上的混合物。通过采用含钙物质，能够得到多孔质的骨填充剂用人造骨，所以，不仅是骨填充剂人造骨的表面，其内部也被渗入盖髓剂。如后述的实施例所示，通过使盖髓剂浸渍含有含钙物质的骨填充剂用人造骨，从而能够获得可有效地促进细胞增殖的骨填充剂。并且，如后述的实施例所示，通过采用本发明的骨填充剂能够促进骨再生。
本发明优选，上述骨填充剂用人造骨的形状为颗粒状、块状、定制基材状、牙根用植入物状、或者硬质人造骨状中的一种。
本发明第1方面的较佳方式为，上述骨填充剂用人造骨形成为，呈颗粒状且具有多个突起，能够收装该骨填充剂用人造骨的球体的直径尺寸为1×10-2mm～5mm。使用具有多个突起形状的骨填充剂，在将骨填充剂用到患部时，骨填充剂之间相互组合从而不会移动，因此形成对参与骨再生的细胞来说是较佳的基础。另外，由于吸附细胞的骨填充剂的表面积较大，所以能够促进骨再生。如下述的实施例所示，使用这样的具有多个突起形状的骨填充剂，能够有效地促进细胞增殖。并且，通过采用这样的骨填充剂能够促进骨再生。
本发明第1方面的较佳方式为，上述表面处理剂为氨基酸、缩氨酸、多糖、双糖、螯合剂、耦合剂或者交联剂中的一种或两种以上的混合物。
本发明第1方面的较佳方式为，上述螯合剂为以下物质链状多磷酸螯合剂、葡萄糖酸、氨基丁二酸、乙二胺四乙酸、异丁烯酸、柠檬酸、苹果酸、氮川三醋酸、甲基甘氨二乙酸选择一种或两种以上的混合物。
本发明第1方面的较佳方式为，上述盖髓剂为氨基酸、缩氨酸、多糖、双糖、凝集素、蛋白多糖、糖蛋白以及糖脂质中的一种以上。
本发明第1方面的较佳方式为，上述耦合剂为铝酸系的耦合剂、氢氧化钛(titanol，チタノ一ル)系的耦合剂或硅烷醇系的耦合剂。
本发明第1方面的较佳方式为，在上述骨填充剂上，上述表面处理剂为海藻糖、丝氨酸或右旋糖酐。如下述的实施例所示，通过含有海藻糖、丝氨酸或右旋糖酐，可有效地提高细胞增殖的效果。因此，本发明的骨填充剂能够促进骨再生，从而能够很好地作为骨填充剂使用。
本发明第1方面的较佳方式为，在上述骨填充剂上，上述表面处理剂为海藻糖。如后述的实施例所示，通过采用含有包含海藻糖的溶液的骨填充剂，能够有效地促进细胞增殖。并且，如后述的实施例所示，通过采用本发明的骨填充剂能够促进骨再生。
本发明第1方面的较佳方式为，上述骨填充剂还具有被涂敷在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂或者被浸渍在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂。本发明的骨填充剂不会吸附生长因子，因此，通过含有具有生长因子的骨生长剂能够有效地促进骨再生效果。如后述的实施例所示，通过采用含有生长因子的骨生长剂与骨填充剂能够有效地促进细胞增殖。采用这样的骨生长剂与骨填充剂能够促进骨再生。
本发明第1方面的较佳方式为，上述骨填充剂还具有被涂敷在上述骨填充剂用人造骨上的富血小板血浆或者被浸渍在上述骨填充剂用人造骨上的富血小板血浆。本发明的骨填充剂对生长因子的吸附性能被控制，所以不会损害富血小板血浆中的生长因子的活性。因此，通过采用含有富血小板血浆的骨填充剂能够有效地促进骨再生。
本发明的第2方面涉及骨填充剂的制造方法，该方法包括使表面处理剂渗入骨填充剂用人造骨中的工序、以及使渗有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序。上述使表面处理剂渗入骨填充剂用人造骨中的工序为，将表面处理剂涂敷在骨填充剂用人造骨上或者将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂的溶液中的工序。上述使骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序为，将骨生长剂涂敷在被涂敷或者被浸渍了上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨上，或者将被涂敷或者被浸渍了上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨浸渍在骨生长剂的溶液中的工序。上述骨填充剂用人造骨包括含钙物质。采用此方法能够制造促进骨再生效果的骨填充剂。
本发明的第3方面涉及包括富血小板血浆调整用的容器的医疗用成套组件。该成套组件包括骨填充剂、表面处理剂、富血小板血浆、富血小板血浆调整用的容器。由上述表面处理剂控制富血小板血浆的生长因子的吸附性，从而防止在将骨填充剂用药后生长因子被吸附在骨填充剂用人造骨上从而损害该生长因子的活性这样的事态的发生。在使用上述医疗用成套组件时，将上述表面处理剂与上述富血小板血浆收装在上述富血小板血浆调整用的容器中，将上述骨填充剂浸渍在被收装的表面处理剂与上述富血小板血浆中或者将被收装在上述富血小板血浆调制用容器中的表面处理剂与富血小板血浆涂敷在上述骨填充剂上，从而使上述富血小板血浆被包含在上述骨填充剂中。
发明的效果
采用本发明，能够提供不会损害由生长因子带来的骨再生效果的骨填充剂。
附图说明
图1为为了说明四脚砌块状的骨填充剂用人造骨的一个例子的示意图；
图2中的图表表示的是浸渍了海藻糖、L-丝氨酸、右旋糖酐40的各表面处理剂溶液的四脚砌块型人造骨对细胞增殖的影响；
图3中的图表表示的是用海藻糖处理给骨生长剂的生长因子吸附性能带来的影响；
图4中的图表表示的是PRP给作为成骨细胞样细胞的的MC3T3-E1的增殖带来的影响；
图5中的图表表示的是浸渍表面处理剂的四脚砌块型骨填充剂对PRP的骨再生促进效果带来的影响；
图6中的照片表示的是骨填充剂的表面处理对生物体中的骨再生的影响，其中，A表示的是移植了未进行表面处理的四脚砌块型骨填充剂的老鼠大腿骨的组织切片的照片；B表示的是在A所示的组织切片照片的放大图上，设定具有100个格子的网格的照片；C表示的是移植了进行过表面处理的四脚砌块型骨填充剂的老鼠大腿骨的组织切片的照片；D表示的是在C所示的组织切片照片的放大图上，设定具有100个格子的网格的照片；
图7为表示移植了骨填充剂的老鼠大腿骨的组织切片的照片。
具体实施方式
本发明的第1方面涉及骨填充剂，该骨填充剂包含：含有含钙(元素)物质的骨填充剂用人造骨；涂敷在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂或者浸渍在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂。采用上述骨填充剂，通过上述表面处理剂来控制生长因子的吸附性能，从而避免了在将骨填充剂施给患者后(给药)生长因子吸附在骨填充剂用人造骨上从而损害了该生长因子的活性这一事态的发生。下面对本发明中的各构成要素进行说明。
[骨填充剂]
骨填充剂用于施在骨损伤部与骨变形部，或者是作为植入物植入。骨填充物具有逐渐与骨骼组织产生置换的性质。由表面处理剂来抑制骨填充剂中的官能团的活性，从而能够控制骨生长剂与骨填充剂对生长因子的吸附力。因而能够防止骨生长剂中含有的生长因子被吸附在骨填充剂上。
[骨填充剂用人造骨]
骨填充剂用人造骨由包含有含铝物质的组合物制作而来，并且为具有颗粒状或者块状的物体。关于骨填充剂用人造骨的形状，并不限于上述的形状，例如，除了颗粒状与块状之外，还可以为定制基材状、牙根用植入物状、或者硬质人造骨状等。颗粒状的骨填充剂用人造骨可以为四脚砌块状等具有多个突起的形状。此时，能够将多个骨填充剂用药在患部上。此外，也可以像植入物一样，根据患者的骨骼形状来设计骨填充剂的形状(定制基材状)。通常这样的骨填充剂可通过外科手术植入患部，之后逐渐与骨组织产生置换。
[骨填充剂用人造骨的制造方法]
骨填充剂用人造骨是公知物，下面简单地说明骨填充剂用人造骨制造方法的一个例子。该骨填充剂用人造骨的制造方法包括混揉工序、成形工序、脱胶合物(脱脂)工序与烧结工序。混揉工序是将包含含钙物质的原料与包含胶合物的物料混揉在一起的工序。成形工序是指，用具有模具的挤出成型机对通过混揉工序得到的混揉物进行挤出成形，从而得到具有规定形状的成形物。脱胶合物(脱脂)工序将通过成形工序得到的成形物中含有的胶合物除去从而得到脱脂物的工序。烧结工序是指对经过脱胶合物工序的脱脂物进行加热、烧结从而得到烧结物的工序。此外，还可以适当地包括例如对成形物进行后处理的后处理工序等公知的工序。
本发明第1方面的优选方式为，含有上述含钙物质的骨填充用人造骨为经过烧结的烧结物。烧结物能够通过上述骨填充剂用人造骨的制造方法中的烧结工序来制造。本发明中，得到烧结物的烧结温度可为500～2000℃。烧结时间可为1小时～60小时。烧结时间也可根据烧结温度以及含有含钙物质的骨填充剂用人造骨的不同而进行适当的调整。使用烧结物能够增加骨填充物的硬度，使之具有更好的作为骨填充物的性能。
作为本发明的骨填充物人造骨而言，以具有多个突起部为佳。进一步地，作为本发明的骨填充物人造骨而言，最好为，其多个突起部呈轴对称、面对称或者在空间上对称分布。作为本发明的骨填充物人造骨的较佳方式的具体形状而言，可以为四脚砌块状(在从正四面体的中心到各顶点的方向上分布有4个突起部的形状)或者在从正n面体的中心到各顶点的方向上分布有n(n＝6、8、12等)个突起部的形状。关于骨填充物人造骨的尺寸(能够收容骨填充物的球体的直径尺寸)，可以为1×10-2mm～5mm，较佳的是5×10-2mm～3mm，更好一点的是1×10-1mm～2mm，再更好一点的是2×10-1mm～1.5mm。骨填充物的形状反映着骨填充物人造骨的形状。下面参照附图说明本发明的骨填充物的较佳形状。
图1为为了说明四脚砌块状的骨填充剂用人造骨的一个例子的示意图，其中，A为侧视图，B为俯视图，C为斜视图。此外，在图中，“fig.”表示的是“图”的意思(下同)。如图1中A～C所示，骨填充剂11为四脚砌块状(在从正四面体的中心到各顶点的方向上分布有4个突起部12的形状)的骨填充剂用人造骨。各凸起部12的头端部(相对于基端部而言)13最好是设计成锥面并形成为圆滑的形状(下同)。如图1中A～C所示，各突起部12实质上具有相同的形状，然而，也可将其中的一个或两个形成得稍小。此外，各突起部12为向头端部13逐渐变细的圆锥台形，不过，也可将各突起部的头端形成为半球状。
[含钙物质]
含钙物质通常构成骨填充剂的主要成分。含钙物质只要接近于骨骼的成分即可，并无特别的限定。作为该含钙物质而言，可以为磷酸钙系物质、碳酸钙系物质、乳酸钙以及葡萄糖酸钙系物质。其中，以磷酸钙系物质或碳酸钙系物质为佳。作为原料粉末的磷酸钙系物质，可以为羟磷灰石、碳酸磷灰石、氟磷灰石、氯磷灰石、β-磷酸三钙(β-TCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、偏磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙这些盐或者它们的溶剂合物(solvate)中的一种或两种以上，并且，在这之中以β-TCP或者羟磷灰石为佳。另外，作为碳酸钙系物质而言，可以为碳酸钙、碳酸氢钙，其中，以碳酸钙为佳。在上述的含钙物质中，以上述的化合物为主成分，可以适当地包含除了上述化合物之外的物质。采用这样的含钙物质能够制作出多孔质的骨填充剂。这样的多孔质骨填充剂能够很有效地使盖髓剂与骨生长剂包含于其中，从而能够促进骨再生的效果。
[表面处理剂]
表面处理剂通过涂敷或者浸渍的方法渗入骨填充剂用人造骨，以阻塞该骨填充剂用人造骨的吸附位置。表面处理剂可以为螯合剂、盖髓剂、耦合剂或者交联剂中的一种或两种以上的混合物。本发明的表面处理剂溶解在能够溶解表面处理剂的公知的溶液中即可，不过，作为该溶液而言，以水、生理盐水、乙醇等为佳。表面处理剂的浓度只要使得表面处理剂能够溶解即可，并无特别的限定。不过，浓度过高则粘度会较高，使得在常压下表面处理剂很难渗入骨填充剂用人造骨中，因此，可以在负压下或者正压下进行。在负压下或正压下使表面处理剂渗入，与在常压下使表面处理剂渗入相比，能够在短时间内使具有高粘度(高浓度)的表面处理剂渗入。在负压或者正压下将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂的溶液中使表面处理剂溶液浸入骨填充剂用人造骨中，关于进行此处理的条件，可以根据表面处理剂溶液与骨填充剂用人造骨的性质适当地设定。本发明的表面处理剂溶液可以将两种以上不同的表面处理剂混合而得到。表面处理剂的混合比并无特别限定，可以为一比一，或者也可由本领域技术人员根据所使用的表面处理剂的性质来调整适当的混合比。将表面处理剂混合使用，能够提高吸附位置的阻塞效果，与单独使用的情况相比，能够获得具有较佳的表面处理效果的骨填充剂。
[螯合剂]
作为本发明的螯合剂而言，可以为从链状多磷酸螯合剂、葡萄糖酸、氨基丁二酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、异丁烯酸、柠檬酸、苹果酸、氮川三醋酸、甲基甘氨二乙酸、1，2-环己烷二胺四醋酸、二亚乙基三胺五乙酸、羟基乙二胺三乙酸、三乙四胺六醋酸、二甲基乙二肟、双硫腙、8-羟基喹啉、乙酰丙酮或者它们的在药学上被允许使用的盐所构成的群中选择一种或两种以上的混合物。其中，以从链状多磷酸螯合剂、葡萄糖酸、氨基丁二酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、异丁烯酸、柠檬酸、苹果酸、氮川三醋酸、甲基甘氨二乙酸构成的群中选择一种或两种以上的混合物为佳。进一步地，最好是含有葡萄糖酸。使螯合剂渗入骨填充剂用人造骨中时，在常压下，螯合剂溶液的浓度可以为0.1～40(重量)％，也可以为0.1～10(重量)％。在负压或者正压下使螯合剂渗入时，若螯合剂能够溶解，其浓度超过40(重量)％也可以。关于在负压或者正压下进行螯合剂的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及螯合剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
[盖髓剂]
作为本发明的盖髓剂而言，以含有氨基酸、缩氨酸、多糖、双糖、凝集素、蛋白多糖、糖蛋白以及糖脂质中一种以上为佳。
作为包含在盖髓剂中的氨基酸而言，可以含有从“丙氨酸、精氨酸、门冬酰胺、氨基丁二酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蓖麻毒素、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、羟基丁氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸”所构成的群中选择的氨基酸、氨基酸衍生物或者它们的在药学上被允许使用的盐的一种或两种以上。氨基酸以天然存在的L体为佳。这些氨基酸中，以骨填充剂用人造骨的吸附部位的结合性较好的丝氨酸、羟基丁氨酸、酪氨酸、半胱氨酸或者蛋氨酸为佳，进一步地，最好是含有丝氨酸。关于在常压下进行渗入的氨基酸溶液的浓度，以0.01～10mol/L为佳，再好一点的是0.05～5mol/L，最好是0.1～2mol/L。在负压或者正压下进行氨基酸的渗入处理时，只要氨基酸能够溶解，其浓度超过10mol/L也可以。在负压或者正压下进行氨基酸的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及盖髓剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
作为盖髓剂中含有的缩氨酸而言，可以从“丙氨酸、精氨酸、门冬酰胺、氨基丁二酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蓖麻毒素、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、羟基丁氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸”中选择出的任意组合的二肽、三肽、四肽、五肽或者它们在药学上被允许使用的盐的一种或两种以上。在这些氨基酸中，为了使盖髓剂迅速地渗入骨填充剂，以采用肽链较短的二肽或者三肽为佳。关于在常压下进行渗入的缩氨酸溶液的浓度，以0.01～10mol/L为佳，再好一点的是0.05～5mol/L，最好是0.1～2mol/L。在负压或者正压下进行缩氨酸的渗入处理时，只要缩氨酸能够溶解，其浓度超过10mol/L也可以。在负压或者正压下进行缩氨酸的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及盖髓剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
作为盖髓剂中含有的多糖而言，可以为支链淀粉(pullulan)、瓜尔豆胶(Guar Gum)、λ-角叉菜胶、黄蓍胶(Tragacanth gum)、果胶、甘露多糖、右旋糖酐(dextran)、麦芽糖糊精(マルトデキストラン)、葡甘露聚糖、直链淀粉、支链淀粉(amylopectin)、琼脂糖、罗晃子胶、角叉菜胶(carrageenan)、结冷胶(ジエランガム)、羧甲基纤维素、黄原胶、刺梧桐胶(karaya gum)、阿拉伯树胶(gum arabic)、茄替胶(gum ghatti)、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、可得然胶(curdlan)或者它们的酸性盐(例如，硫酸盐)中的一种或两种以上。其中，以支链淀粉(pullulan)、右旋糖酐(dextran)、麦芽糖糊精为佳，最好是右旋糖酐(dextran)。关于在常压下进行渗入的多糖溶液的浓度，以1～40(重量)％为佳，再好一点的是5～30(重量)％，最好是15～25(重量)％。在负压或者正压下进行多糖的渗入处理时，只要多糖能够溶解，其浓度超过40(重量)％也可以。在负压或者正压下进行多糖的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及盖髓剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
作为盖髓剂中包含的双糖而言，可以为麦芽糖(maltose)、异麦芽糖(isomaltose)、纤维素二糖(cellobiose)、龙胆二糖(gentiobiose)、黑曲霉糖(Nigerose)、昆布二糖(laminaribiose)、曲二糖(kojibiose)、(スホロ一ス)、蜜二糖、乳糖、松二糖(turanose)、槐糖(sophorose)、海藻糖、异海藻糖(Isotrehalose)、蔗糖、蔗糖(sucrose)、乳糖以及异蔗糖(イソサツカロ一スIsosucrose)。其中，以海藻糖、(イソサツカロ一スIsosucrose)、麦芽糖、异麦芽糖、纤维素二糖、龙胆二糖为佳，最好是海藻糖。关于在常压下进行渗入的双糖溶液的浓度，以1～40(重量)％为佳，再好一点的是5～30(重量)％，最好是15～25(重量)％。在负压或者正压下进行双糖的渗入处理时，只要双糖能够溶解，其浓度超过40(重量)％也可以。在负压或者正压下进行双糖的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及盖髓剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
作为盖髓剂中包含的糖蛋白而言，可以为蛋白聚糖(Proteoglycan)、粘蛋白(mucin)、抗生物素蛋白(avidin)，其中以粘蛋白(mucin)为佳。作为粘蛋白而言，可以为粘多糖与蛋白质的合成体。作为粘多糖的例子，有透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸角质素(Keratan sulfate)、硫酸皮肤素(Dermatan sulfate)、肝素(heparin)等。关于糖蛋白溶液的浓度，可以为1～30(重量)％，较佳的是15～25(重量)％。作为盖髓剂中包含的糖脂质而言，可以为半乳糖脂(Galactolipid)、硫脂(Sulpholipid)、鞘脂(sphingolipid，脑苷脂、神经节苷脂)、鞘磷脂(sphingophospholipid)等。关于糖脂质溶液的浓度，可以为1～30(重量)％，较佳的是10～20(重量)％。通过采用具有这样的浓度的溶液能够非常有效地进行表面处理。
作为表面处理剂中包含的耦合剂而言，可以为铝酸系的耦合剂、氢氧化钛(titanol，チタノ一ル)系的耦合剂、硅烷醇(silanol)系的耦合剂等。其中，以硅烷醇系的耦合剂为佳。关于耦合剂溶液的浓度，可以为1～15(重量)％，较佳的是5～10(重量)％。并且，在本发明中，耦合剂最好是用弱酸性(pH4.5～6.5)的溶液溶解。使用具有这样的pH值的溶液，能够提高表面处理剂的作用效果。
作为表面处理剂中包含的交联剂而言，可以为戊二醛(glutaraldehyde)、环氧化物(epoxide，例如，双环氧乙烷)、氧化葡聚糖、p-叠氮苯甲酰基酰肼(azide benzoyl hydrazine)、N-[α-马来酰亚胺乙酰胺基]琥珀酰亚胺酯(N-[α-maleimide acetoxy]Succinimideester)、p-叠氮苯基乙二醛(p-azide phenyl glyoxal)水合物、双-[β-(4-叠氮基水杨酰胺)乙基]二硫化物(bis-[β-(4-azide Salicylamide)ethyl]disulfide(BASED))，双磺基琥珀酰亚胺辛二酸酯(Bis[sulfosuccinimidyl]suberate)，二(N-羟基丁二酰亚胺酯)dithiobis[succinimidyl]propionate，双琥珀酰亚胺辛二酸酯(Disuccinimidyl suberate)，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-[3-dimethyl amino propyl]carbodiimidehydrochloride)，或者羟乙基(Ethoxyl)化(20)三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(trimethylolpropane triacrylate)等。进行渗入处理时交联剂溶液的浓度可以为0.01～20(重量)％，最好是0.1～10(重量)％。在负压或者正压下进行交联剂的渗入处理的条件，可以由本领域技术人员根据骨填充剂的材质以及盖髓剂溶液的粘度等来适当地进行调整。
[生长因子]
生长因子是指在多细胞动物从个体的产生到维持进而到老化的过程中对细胞的增殖与分化有调节促进作用的因子。作为具体的例子，有表皮生长因子(EGF：Epidermal Growth Factor)、胰岛素样生长因子(IGF：Insulin-like Growth Factor)、转化生长因子(TGF：TransformingGrowth Factor)、血管内皮生长因子(VEGF：Vascular Endothelial GrowthFactor)、肝细胞生长因子(HGF：Hepatocyte Growth Factor)、血小板衍生生长因子(PDGF：Platelet-derived Growth Factor)、胚胎型平滑肌肌球蛋白重链(SMemb：Embryonic Smooth Mascule Myosin heavy chain)、骨形成蛋白(BMP：Bone Morphogenetic protein)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF：Granulocyte colony-stimulating Factor)、红细胞生成素(EPO：Erythropoietin)、促血小板生成素(TPO：thrombopoietin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF：basic Fibroblast Growth Factor)等。骨生长因子是指上述生长因子中在生物体内产生的参与骨生长的因子。
本发明第1方面的优选方式为，上述生长因子为使上述骨填充剂所施用的用药部位(给药部位)湿润的体液中所含有的骨生长因子。作为这样的骨生长因子，例如，有表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)，胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胚胎型平滑肌肌球蛋白重链(SMemb)、骨形成蛋白(BMP)等。这样的骨生长因子能够使用公知的方法来获得，并可将其中的一种或两种以上混合以作骨生长剂使用。如下述的实施例所说明的，在本发明的骨填充剂上，由于骨填充剂用人造骨的生长因子吸附位置被表面处理剂阻塞，所以能够防止生长因子被吸附在骨填充剂上而妨碍了生长因子的作用，因而能够有效地促进细胞的增殖。
本发明第1方面的优选方式为，含有上述生长因子的溶液为富血小板血浆。由于富血小板血浆含有EGF、TGF-β、IGF等骨生长因子，所以将其作为骨生长剂可具有很好的效果。含有这样的PRP的溶液的调制能够用公知的方法进行。例如，参照日本发明专利公开公报特开2006-104106等的记载。如下述的实施例所说明的，本发明的渗有表面处理剂的骨填充剂能够抑制生长因子的吸附。此外，如下述的实施例所说明的，通过使本发明的骨填充剂中含有骨生长剂，能够促进细胞增殖。再者，如下述的实施例所说明的，通过采用含有骨生长剂的本发明的骨填充剂，能够非常有效地促进骨再生效果。
本发明第1方面的优选方式为，上述骨填充剂用人造骨与上述表面处理剂的重量比为1×102∶1～1×1010∶1。表面处理剂的比重过少则不能防止生长因子的活性受到妨碍。另一方面，表面处理剂的比重过大则会增大骨填充剂的尺寸，从而不能向患处施用足量的骨填充剂，并且施用后不能获得足够的强度。此外，由于骨填充剂的吸收会较慢，因此与患者本身的骨骼之间的置换也会较慢，从而给患者带来负担。因此，在本发明中，关于骨填充剂用人造骨与表面处理剂的重量比，以1×102∶1～1×1010∶1，再好一点的是1.5×102∶1～1×105∶1，最好是2×102∶1～1×103∶1。
本发明第1方面的优选，上述骨填充剂还包含涂敷在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂或者浸渍在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂。涂敷或者浸渍有骨生长剂的骨填充剂用人造骨，可以通过下述的骨生长剂的浸渍或涂敷工序来获得。作为骨生长剂而言，如上所述，以使用含有“表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)，胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胚胎型平滑肌肌球蛋白重链(SMemb)、骨形成蛋白(BMP)等”中的一种或两种以上的混合物与富血小板血浆为佳。最好是富血小板血浆。如上所述，采用能够由公知的方法得到的、作为给药对象的患者的富血小板血浆，能够非常有效地促进使用骨填充剂后的骨生长。
将骨填充剂施用到患处则用药部位会被体液湿润。在该体液中具有骨生长剂中所含有的骨生长因子。由于到体液湿润用药部位、骨生长因子产生作用需要花费时间，所以如果骨填充剂中含有的骨生长因子的含有较少，那么骨生长就会较慢。另一方面，如果骨生长剂的含量过多，则参与骨生长的成骨细胞(osteoblast)不能理想地增殖。因此，在本发明中，骨填充剂用人造骨与骨生长剂的重量比可以为1×102∶1～1×105∶1，较佳的是5×102∶1～5×104∶1，最好是1×103∶1～1×104∶1。采用这样的重量比，骨填充剂所含有的骨生长剂以及湿润用药部位的体液中的骨生长因子等能够分别以理想的状态产生作用，从而使骨生长较迅速地进行。
本发明的第2发明涉及骨填充剂的制造方法，该骨填充剂的制造方法包含：使表面处理剂渗入骨填充剂用人造骨中的工序；以及使渗有表面处理剂的骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序。从而，由上述的制造方法能够制造出骨填充剂用人造骨。在本发明中，作为骨填充剂用人造骨而言，以含有上述的含钙物质为佳。
[骨填充剂用人造骨的制造方法]
骨填充剂用人造骨是公知的。下面简单地说明骨填充剂用人造骨的制造方法的一个例子。该骨填充剂用人造骨的制造方法包括混揉工序、成形工序、脱胶合物(脱脂)工序与烧结工序。混揉工序是将包含含钙物质的原料与包含胶合物的物料混揉在一起的工序。成形工序是指，用具有模具的挤出成型机对通过混揉工序得到的混揉物进行挤出成形，从而得到具有规定形状的成形物。脱胶合物(脱脂)工序将通过成形工序得到的成形物中含有的胶合物除去从而得到脱脂物的工序。烧结工序是指对经过脱胶合物工序的脱脂物进行加热、烧结从而得到烧结物的工序。此外，还可以适当地包括例如对成形物进行后处理的后处理工序等公知的工序。
[表面处理剂的渗入工序]
使骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序是指，将表面处理剂涂敷在骨填充剂用人造骨上或者将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂的溶液中的工序。作为浸渍或涂敷表面处理剂的工序而言，只要是能够将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂溶液中或者将表面处理剂涂敷在骨填充剂用人造骨上的方法即可，并无什么特别的限定。在骨填充剂用人造骨的制造工序中，可以将表面处理剂作为原料来混合。具体而言，将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂溶液中，在常温常压下静置1小时以上6小时以下，从而使表面处理剂渗入。使表面处理剂渗入的工序也可以负压或者正压下进行。关于在负压或者正压下进行时压力等的条件，可以有由本领域技术人员根据所要使用的骨填充剂用人造骨与表面处理剂溶液的性质来适当地调整。在使表面处理剂渗入后，可以进行预干燥或者杀菌处理。之后，可以对浸渍或涂敷有表面处理剂的骨填充剂用人造骨进行干燥处理。
[骨生长剂的浸渍或涂敷工序]
使骨填充剂用人造骨含有骨生长剂的工序是指，将骨生长剂涂敷在涂敷或者浸渍有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨上或者将涂敷或者浸渍有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨浸渍在骨生长剂溶液中的工序。通过如上所述地将骨生长剂涂敷在涂敷或者浸渍有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨上或者将涂敷或者浸渍有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨浸渍在骨生长剂溶液中，从而能够制造出本发明的骨填充剂。作为骨生长剂的涂敷方法，可以为，将骨生长剂溶解在公知的药学上所允许使用的稀释剂(溶剂)中而得到混合物，用该混合物进行浸渍涂敷、喷雾涂敷或者旋转涂敷(spin coat)。其中，以浸渍涂敷为佳。将骨生长剂浸渍涂敷则骨生长剂渗入骨填充剂的表面或者内部。在本发明中也能够提供浸渍或涂敷有规定的骨生长剂的骨填充剂。可以用喷射法将骨生长剂涂敷在规定的位置。具体为，用喷射装置将骨生长剂涂敷在某设定位置上即可。此外，在用快速原型(Rapid Prototyping)等计算机辅助设计方法来制造骨填充剂时，在制造骨填充剂或者骨填充剂用人造骨的过程中，可以按照规定的程序与输入信息对骨生长剂进行涂敷。作为骨生长剂而言，如上所述，以使用富血小板血浆(PRP)为佳。由于富血小板血浆(PRP)含有成纤维细胞生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)，胰岛素样生长因子(IGF)等骨生长因子，所以将其作为骨生长剂可具有很好的效果。此外，可以使本发明的整套的骨生长剂中含有生长因子。作为该生长因子而言，可以采用上面所述的生长因子。通过含有具有生长因子的骨生长剂，能够非常有效地促进骨再生。本领域的技术人员能够计算出涂敷工序中所需的富血小板血浆(PRP)的用量，并用公知的方法来调整所需的用量。
[表面处理剂的干燥工序]
本发明的第2方面优选，还具有使渗有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨干燥的干燥工序。在使渗有表面处理剂的骨填充剂用人造骨干燥后，进行使之含有骨生长剂的工序，从而能够使骨生长剂没有斑点地(均匀地)被含有在骨填充剂用人造骨上。干燥工序根据表面处理剂的性质等来适当地调整即可，例如，可以静置在30～100℃的干燥机中。干燥时间可以为2分～60分，不过也可以超过60分。为了缩短干燥时间，也可以一边静置一边吹风。风速可以为0.1～5m/s，不过，若风速太大的话，会产生斑点，过慢的话干燥时间较长从而降低制造效率，因此，以0.2～3m/s为佳，最好是0.5～1.5m/s。
[骨填充剂的使用方法]
将由本发明的制造方法而制造出的骨填充剂注入骨损伤部位、骨质疏松症患部或者骨延长部位。此外，除了可以将骨填充剂填充在骨损伤部等的骨骼间隙内之外，也可以将其用作特定的骨生长剂的载体。
本发明的第3方面涉及包括用于调整富血小板血浆的容器的医疗成套组件。本发明的成套组件包括表面处理剂、骨填充剂、富血小板血浆、富血小板血浆调制用容器。由上述表面处理剂来控制富血小板血浆的生长因子的吸附性，从而能够防止在将骨填充剂用药后生长因子被吸附在骨填充剂用人造骨上从而妨碍了其活性这样的事态的发生。在使用上述富血小板血浆调制成套组件时，将上述表面处理剂与上述富血小板血浆收装在上述富血小板血浆调制用容器中，将上述骨填充剂浸渍在被收装的表面处理剂与上述富血小板血浆中或者将被收装在上述富血小板血浆调制用容器中的表面处理剂与富血小板血浆涂敷在上述骨填充剂上，从而使上述富血小板血浆被包含在上述骨填充剂中。作为本发明的成套组件的一个方式，可以使用预先涂敷或者被浸渍有富血小板血浆的骨填充剂。
在浸渍工序中使用的富血小板血浆调制用容器的尺寸只要使其能够收装表面处理剂、富血小板血浆以及骨填充剂即可，可以作适当的调整。具体而言，容器的容积可以为1～50mL，也可以为2～25mL。容器的形状并无特别限定，例如，可以为一端封闭而不会漏液的圆筒状或者多边形筒状。此外，关于本发明中使用的容器，也可以采用注射器状的容器。注射器的注射出口密封或者用端盖(以螺纹旋紧式的为佳)封闭。这样的注射器能够采用公知的东西。使用这样的注射器进行浸渍的时候，从注射出口被封闭的注射器的另一端(带法兰一端，为开放端)装入骨填充剂。之后，将表面处理剂以及富血小板血浆这二者中的一方或者将二者(预先混合的混合物)都注入。关于将骨填充剂、表面处理剂与富血小板血浆装入注射器的顺序，反过来也可以，不过，为了使富血小板血浆中含有的生长因子具有较高的作用效果，最好是在将骨填充剂与表面处理剂装入后再将富血小板血浆装入。之后，将柱塞从注射器的带法兰侧的开放端插入，在不使密封或者封闭被解除的程度范围内加压。从而能够在正压下进行浸渍工序，使骨填充剂能够较迅速地浸渍表面处理剂与富血小板血浆。关于浸渍工序中所使用的富血小板血浆调制用容器的材质，可以采用公知的材质，不过，以不易吸附表面处理剂与富血小板血浆中的蛋白质等的材质为佳。这样的材质对本领域的技术人员而言是公知的，例如，玻璃、聚丙烯等。
涂敷工序中所使用的容器可以为喷雾容器。作为喷雾容器而言，可以使用公知的喷雾容器。关于使用喷雾容器进行涂敷的工序，采用公知的方法进行即可。例如，在具有能够使骨填充剂不重叠地放置的平面的容器中摆放骨填充剂。该容器的底最好是呈网孔状，并且不会使骨填充剂落下。从上面以及从下面分别进行喷雾从而能够将表面处理剂与富血小板血浆涂敷在骨填充剂上。可以将表面处理剂与富血小板血浆分别装入喷雾容器中，也可以将二者混合后再装入。使用喷雾容器进行涂敷，从容器中出来的液体为雾状，因此，表面处理剂与富血小板血浆的粘度最好是不要太大。如果太大的话则很难均匀地进行喷雾涂敷。本领域的技术人员能够根据所使用的表面处理剂的性质等来调整这样的粘度。
实施例1
在实施例1中研究浸渍了表面处理剂的骨填充剂对细胞增殖的影响。实施例1中所使用的试剂如下。α-TCP采用太平化学产业株式会社制造的产品。大塚蒸馏水采用大塚制药株式会社制造的产品。L-丝氨酸使用“nakaraitekusu(ナカライテスク)株式会社”制造的。右旋糖酐使用名糖产业株式会社制造的。海藻糖使用株式会社林原化学研究所制造的。丁二酸使用川崎化成工业株式会社制的。丁二酸二钠使用和光纯药工业株式会社制的。此外，为了制造骨填充剂而使用了Zcorporation公司制造的Z打印机406(Zプリンタ一406)。
四脚砌块型骨填充剂(Tetora Bone)的制造工序
以α-TCP为主要原料，用Z打印机406制造出了四脚砌块型骨填充剂。将该四脚砌块型骨填充剂浸渍在了硬化液(hardening bath)中。硬化液使用的是0.2mol/L的丁二酸水溶液(pH6)。浸渍硬化液后，用大塚蒸馏水对骨填充剂进行两次清洗，用真空低温干燥机(大和科学社制造)降压干燥12个小时。
表面处理剂渗入工序
接下来，将由上述工序而得到的四脚砌块型人造骨取1g浸渍在50mL的表面处理剂溶液中，在室温下静置24小时，从而使表面处理剂渗入。另外，按照公知的方法来涂敷表面处理剂也可以。在使表面处理剂渗入后，用高压灭菌器在121℃的条件下进行20分钟的预干燥与杀菌处理。之后，在常温、负压下干燥24小时。如此即制造出了四脚砌块型人造骨(下面也会称为Tetora Bone)。另外，也可在高温或者低温条件下进行干燥。此外，作为对比，也制造出了没有浸渍表面处理剂溶液的四脚砌块型人造骨。在本工序中所使用的表面处理剂(阻塞剂)及其浓度如表1所示。
表1
  阻塞剂   浓度
  海藻糖   0.2mol/L
  L-丝氨酸   0.2mol/L
  右旋糖酐40   0.5重量％
四脚砌块型骨填充剂(Tetora Bone)的生物体适应性测评
将四脚砌块型骨填充剂与细胞放在一起培养从而对其生物体适应性进行测评。该细胞使用的是作为成骨细胞样细胞的MC3T3-E1细胞。培养基使用的是包含10％标准胎牛血清(FBS)与1％青霉素-链霉素的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(D-MEM)。对MC3T3-E1细胞进行培养使其融合(confluent)后，将培养基换为不含FBS的培养基(DMEM(FBS-))，在96孔多孔板(multi well plate)上培养细胞至500cells/well，并在保温箱内(37℃，CO2为5％)培养24小时。之后，加入四脚砌块型人造骨使各孔中为3个/well，并培养24小时。培养完成后，加入CCK-8试剂盒(Cell counting Kit-8，同仁科学研究所制造)，进行显色反应。反应后，用酶标仪(Microplate Reader)测量吸光度(450nm)，研究细胞增殖性能，其结果如图5所示。
图2中的图表表示的是浸渍了海藻糖(Tre)、L-丝氨酸(Ser)、右旋糖酐40的各表面处理剂溶液的四脚砌块型人造骨对细胞增殖的影响。图2的纵轴表示的是波长为450nm处的吸光度的数值。纵轴的数值越大表示细胞增殖的越好。根据图2的结果，与未加入骨填充剂的细胞(C)相比，加入了浸渍海藻糖(Tre)、L-丝氨酸(Ser)、右旋糖酐40的各表面处理剂溶液的四脚砌块型人造骨的细胞的细胞增殖更好。与此相对，与未加入骨填充剂的细胞(C)相比，加入了未浸渍表面处理剂溶液的骨填充剂(non)的细胞的细胞增殖较差。产生这样的结果是因为，骨填充剂用人造骨的生长因子吸附的位置并未被表面处理剂阻塞，所以血清(FBS)中含有的生长因子吸附在骨填充用人造骨上，从而使细胞增殖被妨碍。因此，用海藻糖、L-丝氨酸、右旋糖酐40作为表面处理剂来阻塞骨填充剂用人造骨的生长因子吸附部位，能够使生长因子对骨生长的促进效果不会受到妨碍，从而能够使骨填充剂具有很好的使用性能。
实施例2
生长因子的吸附性研究
为了研究含有表面处理剂的骨填充剂对生长因子的吸附的抑制性能，分别用由表面处理剂处理过的骨填充剂与未处理过的骨填充剂来研究它们对细胞增殖性能的影响。其中，作为生长因子而言，使用的是含有生长因子的富血小板血浆(PRP)。
PRP调整
从人体上采血，进行第1次离心分离(2100rpm，20℃，10分钟)，经过离心分离后，提取上层(PPP)以及中间层(buffy coat)并收集到一支试管中，之后进行第2次离心分离(3400rpm，20℃，10分钟)，之后提取出上层。
与实施例1相同，使用作为成骨细胞样细胞的MC3T3-E1细胞。培养基使用含有1％FBS的DMEM。将MC3T3-E1细胞在96孔多孔板上培养至500cells/well，并培养24小时。用含有1％FBS的DMEM将调整的PRP稀释40倍(1/40)。将用海藻糖(溶液)处理过(Tre(+))的或者将没有用海藻糖处理过(Tre(-))的骨填充剂取250g添加到1.5ml的PRP稀释液中，静置1小时。静置后，回收上部澄清液以及骨填充剂。对培养了24小时的细胞每孔添加10uL的上部澄清液，或者将骨填充剂投放在各孔中，培养48小时。培养后，加入Cell counting Kit-8(同仁科学研究所公司制)，进行显色反应。反应后，用酶标仪测量吸光度(450nm)，研究细胞增殖性能，其结果如图3所示。
图3中的图表表示的是用海藻糖处理给骨生长剂的生长因子吸附性能带来的影响。图3中的纵轴表示的是对波长为450nm的光的吸光度的数值。纵轴的数值越大则成骨细胞的增殖活性越好，即，这表示生长因子的吸附被抑制。根据图3的结果可知，与添加了未经过海藻糖处理的骨填充剂的细胞相比，添加了经过海藻糖处理的骨填充剂的细胞的增殖活性较高。即，通过进行海藻糖处理能够抑制骨填充剂对生长因子的吸附性。
实施例3
富血小板血浆(PRP)对骨再生的促进效果
对富血小板血浆的骨再生促进效果进行了研究。
PRP调整
从人体上采血，进行第1次离心分离(2100rpm，20℃，10分钟)，经过离心分离后，提取上层(PPP)以及中间层(buffy coat)并收集到一支试管中，之后进行第2次离心分离(3400rpm，20℃，10分钟)，之后分别提取出上层(富血小板血浆(PRP)含量少)与下侧(富血小板血浆(PRP))。
与实施例1相同，使用作为成骨细胞样细胞的MC3T3-E1细胞。对MC3T3-E1细胞进行培养使其融合(confluent)后，将培养基换为不含FBS的培养基(DMEM(FBS-))，96孔多孔板(multi well plate)上培养细胞至500cells/well，并在保温箱内(37℃，CO2为5％)培养24小时。之后，在各孔中添加10uL的PRP(稀释20倍(1/20PRP)、稀释40倍(1/40PRP)或者稀释80倍(1/80PRP))、PPP，或者作为对照而添加DMEM(FBS(-))，之后培养48小时。培养后，加入Cell counting Kit-8(同仁科学研究所公司制)，进行显色反应。反应后，用酶标仪测量吸光度(450nm)，研究细胞增殖性能，其结果如图4所示。
图4中的图表表示的是PRP给作为成骨细胞样细胞的的MC3T3-E1的增殖带来的影响。图4中的纵轴表示的是对波长为450nm的光的吸光度的数值。纵轴的数值越大则成骨细胞的增殖活性越好，即，这表示对骨再生有促进效果。根据图4的结果，与作为对比的细胞(添加DMEM)相比，添加PRP的细胞的增殖较好，并且对浓度有依赖，即对PRP的浓度有依赖地促进了骨再生的效果。
实施例4
四脚砌块型骨填充剂(Tetora Bone)与富血小板血浆(PRP)共同 培养的特性
在实施例4中研究了，浸渍表面处理剂的四脚砌块型骨填充剂对富血小板血浆(PRP)的骨再生促进效果带来的影响。
使用浸渍了海藻糖水溶液(下面简称为“Tre(+)”)的四脚砌块型骨填充剂研究其与富血小板血浆(PRP)一起培养条件下细胞增殖的特性。作为对比，还使用了没有浸渍海藻糖水溶液(下面简称为“Tre(-)”)的四脚砌块型骨填充剂作了研究。与实施例1相同，细胞采用作为成骨细胞样细胞的MC3T3-E1细胞。对MC3T3-E1细胞进行培养使其融合(confluent)后，将培养基换为不含FBS的培养基(DMEM(FBS-))，在96孔多孔板(multi well plate)上播种细胞至500cells/well，并在保温箱内(37℃，CO2为5％)培养24小时。之后，在各孔中添加10uL的PRP(稀释20倍(1/20PRP)与规定个数(0、2、4、8个)的四脚砌块型骨填充剂，之后培养48小时。培养后，加入Cellcounting Kit-8(同仁科学研究所公司制)，进行显色反应。反应后，用酶标仪测量吸光度(450nm)，研究细胞增殖性能，其结果如图5所示。
图5中的图表表示的是浸渍表面处理剂的四脚砌块型骨填充剂对富血小板血浆(PRP)的骨再生促进效果带来的影响。图5中的纵轴表示的是对波长为450nm的光的吸光度的数值。纵轴的数值越大则成骨细胞的增殖越好，即，这表示对骨再生有促进效果。根据图5的结果，将Tre(-)的人造骨与Tre(+)的人造骨相比较可知，Tre(+)的人造骨的细胞增殖较好。因此可知，通过采用Tre(+)的骨填充剂能够有效地促进PRP的骨再生效果。此外，根据图5的结果，四脚砌块型骨填充剂的数量越多细胞增殖效果越好。因此认为，渗有表面处理剂的骨填充剂是细胞增殖的良好的基础，将其与PRP并用从而能够有效地促进骨再生效果。
综上，通过使骨填充剂浸渍表面处理剂能够促进细胞增殖。即，渗有表面处理剂的骨填充剂能够有效地促进骨再生。通过使骨填充剂浸渍表面处理剂，不仅能够有效地获得PRP的骨再生效果，还能够促进骨再生效果。
实施例5
骨填充剂的表面处理对生物体中的骨再生的影响研究
为了研究对骨填充剂进行表面处理对生物体中的骨再生具有怎样的影响，制作了老鼠的大腿骨损伤模型，将表面未处理的四脚砌块型骨填充剂与用海藻糖进行了表面处理的四脚砌块型骨填充剂分别植在骨损伤部上，通过组织学解析的方法研究骨再生的程度。在老鼠(雌，10.5～12.5周龄)的大腿骨上制作损伤部(直径2mm、深度2.5mm)，将四脚砌块型骨填充剂11～12个植入该损伤部，一周后使老鼠安乐死，取出包含损伤部的大腿骨。将实验材料固定在福尔马林中，之后用脱钙液(Plank·Rycho)进行脱钙，制作组织切片。利用苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining)对组织切片进行染色。并且，为了研究骨再生的程度，在组织图像上，对被骨填充剂包围的最终的骨新生部位画网格，该网格具有100个格(一个单位的直径为25μm)，测量能够确认的、骨再生所达到的格子的数量(图6中B、图6中D)。其结果如图6所示。
图6中的照片表示的是骨填充剂的表面处理对生物体中的骨再生的影响。其中，A表示的是移植了未进行表面处理的四脚砌块型骨填充剂的老鼠大腿骨的组织切片的照片；B表示的是在A所示的组织切片照片的放大图上，设定具有100个格子的网格的照片；C表示的是移植了进行过表面处理的四脚砌块型骨填充剂的老鼠大腿骨的组织切片的照片；D表示的是在C所示的组织切片照片的放大图上，设定具有100个格子的网格的照片。
根据图6的结果可知，使用进行过表面处理的四脚砌块型骨填充剂，则骨再生较多(图6中C、图6中D)(图6中D中用箭头表示的地方是看到的骨再生的地方)，然而，使用未进行过表面处理的四脚砌块型骨填充剂，则看不到骨再生(图6中A、图6中B)。
进而，增加实验次数进行同样的解析，对骨再生的情况进行统计。关于实验次数，对未进行表面处理的四脚砌块型骨填充剂进行24次，对进行了表面处理的四脚砌块型骨填充剂进行18次。其结果如图7所示。图7中的纵轴表示的使再生的骨的量(新生人造骨量)。如图7的结果所示，对骨填充剂进行表面处理能够促进骨再生。根据这一结果可知，通过进行表面处理能够防止骨再生中所必需的因子被过度地吸附在骨填充剂的表面上。
综上，通过采用浸渍表面处理剂的骨填充剂能够促进骨再生。即，渗有表面处理剂的骨填充剂抑制了骨再生所必需的因子吸附在骨填充剂上。因此，渗有表面处理剂的骨填充剂能够有效地促进骨再生。
产业上利用的可能性
本发明的骨填充剂能够注入骨变形部位、骨损伤部位或者骨质疏松症患部等，或者填充在骨损伤部位等。因此，本发明的骨填充剂能够应用在医药产业等技术领域。
附图标记说明
11骨填充剂
12突起部
13头端部

Claims (18)

1.一种骨填充剂，
包括：含有含钙物质的骨填充剂用人造骨；
以及涂敷在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂或者浸渍在上述骨填充剂用人造骨骼上的表面处理剂，
其特征在于，
由上述表面处理剂控制对生长因子的吸附性能，从而能够避免在将骨填充剂施给患者后生长因子被吸附在骨填充剂用人造骨上从而损害了该生长因子的活性这一事态的发生。
2.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述生长因子为使上述骨填充剂所施用的用药部位湿润的体液中所含有的骨生长因子。
3.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述生长因子为富血小板血浆中含有生长因子。
4.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述含有含钙物质的骨填充剂用人造骨为被烧结的烧结体。
5.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述骨填充剂用人造骨与上述表面处理剂的重量比为1×102∶1～1×1010∶1。
6.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述含钙物质为，
从羟磷灰石、碳酸磷灰石、β-TCP、α-TCP、偏磷酸钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙这些盐或者它们的溶剂合物中选出的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述骨填充剂用人造骨为，
颗粒状人造骨、块状人造骨、定制状人造骨、牙根用植入物状或者硬质人造骨。
8.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述骨填充剂用人造骨形成为，
呈颗粒状且具有多个突起，能够收装该骨填充剂用人造骨的球体的直径尺寸为1×10-2mm～5mm。
9.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述表面处理剂为螯合剂、盖髓剂、耦合剂或者交联剂中的一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述表面处理剂为螯合剂，
该螯合剂为从链状多磷酸螯合剂、葡萄糖酸、氨基丁二酸、乙二胺四乙酸、异丁烯酸、柠檬酸、苹果酸、氮川三醋酸、甲基甘氨二乙酸等所构成的群中选择一种或两种以上的螯合剂的混合物。
11.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述表面处理剂为盖髓剂，
该盖髓剂包括氨基酸、缩氨酸、多糖、双糖、凝集素、蛋白多糖、糖蛋白以及糖脂质中的一种以上。
12.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述表面处理剂为耦合剂，
该耦合剂为为铝酸系的耦合剂、氢氧化钛系的耦合剂或硅烷醇系的耦合剂。
13.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述表面处理剂为海藻糖、丝氨酸或右旋糖酐。
14.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，上述表面处理剂为海藻糖。
15.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述骨填充剂还包括被涂敷在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂或者被浸渍在上述骨填充剂用人造骨上的骨生长剂。
16.根据权利要求1所述的骨填充剂，其特征在于，
上述骨填充剂还包括被涂敷在上述骨填充剂用人造骨上的富血小板血浆或者被浸渍在上述骨填充剂用人造骨上的富血小板血浆。
17.一种骨填充剂的制造方法，包括：使表面处理剂渗入骨填充剂用人造骨中的工序、以及使渗有上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序，其特征在于，
上述使表面处理剂渗入骨填充剂用人造骨中的工序为，将表面处理剂涂敷在骨填充剂用人造骨上或者将骨填充剂用人造骨浸渍在表面处理剂的溶液中的工序，
上述使骨填充剂用人造骨中含有骨生长剂的工序为，将骨生长剂涂敷在被涂敷或者被浸渍了上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨上，或者将被涂敷或者被浸渍了上述表面处理剂的骨填充剂用人造骨浸渍在骨生长剂的溶液中的工序，
上述骨填充剂用人造骨包括含钙物质。
18.一种医疗用成套组件，包括骨填充剂、表面处理剂、富血小板血浆、富血小板血浆调整用的容器，其特征在于，
在使用上述医疗用成套组件时，
将上述表面处理剂与上述富血小板血浆收装在上述富血小板血浆调整用的容器中，
将上述骨填充剂浸渍在被收装的表面处理剂与上述富血小板血浆中或者将被收装在上述富血小板血浆调制用容器中的表面处理剂与富血小板血浆涂敷在上述骨填充剂上，从而使上述富血小板血浆被包含在上述骨填充剂中，
由上述表面处理剂控制富血小板血浆的生长因子的吸附性，从而防止在将骨填充剂用药后生长因子被吸附在骨填充剂用人造骨上从而损害该生长因子的活性这样的事态的发生。
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