JP5400067B2 - デングウイルス及びその他のフラビウイルスに対して抗ウイルス活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
用語「フラビウイルス」とは、以下の、即ち、デングウイルス血清型1(DEN1)、デングウイルス血清型2(DEN2)、デングウイルス血清型3(DEN3)、デングウイルス血清型4(DEN4)、ウエストナイルウイルス(WNV)、セントルイス脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、クンジンウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)、マレー渓谷ウイルス、ランガットウイルス、跳躍病ウイルス及びポワッサンウイルス並びにオムスク出血熱ウイルスであり、一般に、上記のウイルスに対して全ウイルスゲノムにわたって70%の同一性を有するすべてのウイルスを含むいずれかのウイルスを指す。用語「フラビウイルスによって引き起こされる疾患」とは、フラビウイルスを有する感染の対象によって引き起こされる何らかの疾患又は障害を指す。生物学的機能に関して使用されるときの用語「調節する」とは、特定の過程又は生物学的活性を調整する(活性化する/刺激する又は阻害する/抑圧する)特定の化合物及び/又は実験条件の能力を指す。生物学的機能に関して使用されるときの用語「影響を及ぼす」とは、特定の生物学的機能に関して負の影響で変化又は修正を起こさせる作用を指す。
発明の合理性
本発明は、宿主細胞中へのウイルスの侵入と子孫ウイルス粒子の構築に関係するデングウイルス複製サイクルの様々な現象に影響を及ぼすか又はそれらを阻止する式[C]−[A]に従う2つの機能的な特色を示す部分構造を含む化合物の使用について記載する。これらの化合物は、ドメインII中に集中していて、本発明では、「ij」ループに付随する溝として定義されているデングウイルスEタンパク質の表面のパッチに結合している。本発明に記載されている化合物は、次式:
[C]−[A]
に従う2つの機能的に関連する部分構造が存在することを特徴とし、上式中、
[A]は、アンカーとして定義され、Eタンパク質中の「ij」ループに付随する溝に結合することができる化学部分構造に相当する。
本発明に記載されている化合物中に含まれているアンカー部分構造は、デングウイルスEタンパク質の「ij」ループに付随する溝の中にそれ自身を収容する。この溝は、デングウイルス血清型2及び3からの二量体Eタンパク質の結晶構造中に見られる(Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., and Harrison, S.C. (2003) A ligand-binding pocket in the dengue virus envelope glycoprotein. Proc.Natl Acad.Sci U.S.A. 100:6986-6991. Zhang, Y., Zhang, W., Ogata, S., Clements, D., Strauss, J.H., Baker, T.S., Kuhn, R.J., and Rossmann, M.G. (2004) Conformational changes of the flavivirus E glycoprotein. Structure. 12: 1607-1618. Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., and Harrison, S.C. (2005) Variable surface epitopes in the crystal structure of dengue virus type 3 envelope glycoprotein. J Virol. 79:1223-31)。これらの構造において、その「ij」ループは、上記の割れ目を成形するオープン構造の形をとる。その「ij」β−ヘアピンによって形作られたオープン構造は、二量体中の隣接するモノマーからのドメインIの残基との好ましい相互作用によって安定化させることができる。上記の溝は、細長く、狭く、深さはほとんどなく、およそ320Å2の面積をカバーする。とは言っても、その「ij」ループによって形作られたかかるオープン構造は、デングウイルス血清型2からの三量体の融合後Eタンパク質(Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., y Harrison, S.C. (2004) Structure of the dengue virus envelope protein after membrane fusion. Nature. 427:313-319)、TBEVからの二量体及び三量体融合後Eタンパク質(Rey, F.A., Heinz, F.X., Mandl, C., Kunz, C. ,y Harrison, S.C.(1995) The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 A resolution. Nature 375: 291-298. Bressanelli, S., Stiasny, K., Allison, S.L., Stura, E.A., Duquerroy, S., Pescar, J., Heinz, F.X., Rey, F.A. (2004) Structure of a flavivirus envelope glycoprotein in its low-pH-induced membrane fusion conformation. EMBO J. 23:728-738)の結晶構造中には見られず、WNVからのモノマーのEタンパク質の結晶構造中(図1)(Kanai, R., Kar, K., Anthony, K., Gould, L.H., Ledizet, M., Fikrig, E., Marasco, W.A., Koski, R.A., y Modis, Y. (2006) Crystal structure of west nile virus envelope glycoprotein reveals viral surface epitopes. J Virol. 80:11000-11008. Nybakken, G.E., Nelson, C.A., Chen, B.R., Diamond, M.S., y Fremont, D.H. (2006) Crystal structure of the West Nile virus envelope glycoprotein. J Virol. 80:11467-74)にも見られない。これらの構造中で、その「ij」ループは、その表面領域の組織分布を根本的に変化させる閉構造の形をとり、本発明に記載されている割れ目を見えなくする。とは言っても、いくつかの構造上の証拠は、これは、それが関与する相互作用によって様々な構造を採用することができる柔軟な領域であることを示している。DEN2ウイルスEタンパク質の場合、その「ij」ループは、それぞれドメインI及びドメインIIからの残基との様々な分子間相互作用に加わって、二量体の状態ではオープン構造の、三量体の融合後の形においては閉構造の形をとる。未成熟のウイルス粒子において、該preM−Eへテロ二量体は、互いの間で相互作用してウイルス粒子表面に突起の輪郭を描く。それぞれの突起は、ウイルス粒子の非対称ユニットを構成しており、それは3つのpreM−Eへテロ二量体から成り、その中で該「ij」ループは、隣接するヘテロ二量体からの残基と相互作用する。その3つのへテロ二量体は、C3非対称の方向はとらず、そのため、そのヘテロ二量体間の分子間接触は同一ではない。このように、該「ij」ループは、ある場合には、非対称ユニット中のEタンパク質の他のモノマーからの「ij」ループ残基と相互作用し、他の場合は、該「ij」ループは、融合ペプチドからの残基と相互作用する。それ故、該「ij」ループは、形態形成又はウイルス粒子構築、外被の成熟及び融合膜処理に続くウイルス複製サイクルの様々な場面と関係する様々な分子間相互作用に関与する。該「ij」ループの固有の柔軟性は、DEN2ウイルスEタンパク質のいくつかの解明されている結晶構造(二量体及び三量体構造)及び/又は、Eタンパク質の他の領域、特にドメインIIからの領域と比較した高い温度ファクターにおいて、例えばDEN3ウイルス二量体Eタンパク質構造(図2及び3)において見られる構造差(RMS)のどちらかによって明らかである。それ故、その「ij」ループの柔軟性は、Eタンパク質がウイルス複製サイクルによって関与する様々な構造的環境及び分子間相互作用に適合することが不可欠であるように思われる。それ故、本発明に関連する新規性は、デングウイルス及びその他のフラビウイルスに対する抗ウイルス剤の開発のための標的としての「ij」ループによって形作られるオープン構造の確認である。かかる分子は、「ij」ループの相互作用及び/又は構造変化を妨げ、この妨害によってウイルス複製サイクルの1つ又は複数の段階が阻害又は調節される。
デングウイルス感染を弱めるか又は阻止する本発明に記載されている化合物は、次式:
[C]−[A]
に従う2つの機能的な特色を示す部分構造が存在することを特徴とし、式中、
アンカー[A]は、以下の要素:a)水素結合供与体要素(D1〜4)、及び/又は、b)水素結合受容体及び/又は負に帯電した基(A1〜2−、A3)、及び/又は、c)疎水性要素(H1〜3)、及び/又は、d)水素結合受容体及び/又は水素結合供与体要素(D/A)、及び/又は、e)同時に存在する供与体−受容体の水素結合要素(D+A)、の少なくとも3つを含み、これらの要素(a)〜(e)は、図5の中で明らかにされている3Dのファーマコフォアモデルを構成する要素の中から選択される。ファーマコフォアモデルの要素は、D1、D2、D3、D4、A1 −、A2 −、A3、D/A、H1、H2、H3及びD+Aのように設計されている原子又は複数原子の基に相当し、かかる要素は、距離マトリックス(I)の中で明らかにされている原子間距離によって好ましくは分離されている。本発明のいくつかの実施形態において、原子間距離マトリックス(I)中に示されている値に関して約±1Åの原子間距離の偏差が許容される。本発明の別の実施形態においては、原子間距離マトリックス(I)中に示されている値に関して約±2Åの原子間距離の偏差が認められる。
本発明の一実施形態において、D1は、1つ又は複数の水素原子をAsp−98残基の主鎖のカルボニル酸素原子と、及び/又は1つ又は複数の水素原子を「ij」ループに付随する空洞中にあるAsn−103残基の側鎖のカルボキシアミドの酸素と共有する。
本発明の一実施形態において、A1 −は、「ij」ループに付随する空洞中にあるLys−246残基の側鎖のアンモニウム基からの1つ又は複数の水素原子を受容し、且つ/又はA1 −は、「ij」ループに付随する空洞中にある正の電荷を有するアンモニウム基との静電相互作用に関与する正味の(及び/又は部分的)負の電荷を持つ。
本発明の一実施形態において、D/Aは、「ij」ループに付随する空洞中にあるSer−72残基の側鎖のヒドロキシルからの水素原子を受容し、且つ/又は、D/Aは、「ij」ループに付随する空洞中にあるThr−70残基の側鎖のヒドロキシル基の水素原子を受容する。
本発明の一実施形態において、A3は、「ij」ループに付随する空洞中にあるThr−115残基の側鎖のヒドロキシル基からの水素原子、及び/又は「ij」ループに付随する空洞中にあるGln−248の主鎖のアミン基からの1つの水素原子を受容する。
本発明の一実施形態において、D+Aは、「ij」ループに付随する空洞中にあるLys−247残基の側鎖のアンモニウム基からの1つ又は複数の水素原子を受容し、且つ/又は、それは、1つ又は複数の水素原子を「ij」ループに付随する空洞中にあるAsp−249残基の側鎖のカルボキシレート基からの1つ又は両方の酸素原子と共有する。
本発明の一実施形態において、H1は、「ij」ループに付随する空洞中にある残基Lys−246のブチルアンモニウム側鎖の脂肪族部分との疎水性相互作用に関与する。
本発明において、ヘッド部分構造[C]又はRcは、次:
a)水素;b)場合によって置換されているか非置換のC1〜C10アルキル又は3つ以下のヘテロ原子を有するC1〜C10へテロアルキル;c)それぞれが3〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有し、縮合又は連結されている、1つ、2つ又は3つの環によって構成され、場合によって置換されているか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基;d)それぞれが5〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有している1つ、2つ又は3つの環によって構成されており、場合によって置換されているか又は置換されていないアリール又はヘテロアリール基;e)1つ、2つ又は3つのアリール環によって構成されており、1つ又は複数の置換基が、場合によって置換されているか又は置換されていない直鎖又は分枝したC1〜C5アルキルに相当するアリールアルキル基;f)それぞれ5〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有しており、縮合又は連結されている1つ、2つ又は3つのアリール又はヘテロアリール環によって構成されており、置換基の1つが、場合によって置換されているか又は置換されていない直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキル又は3つ以下のヘテロ原子を有する直鎖又は分枝鎖のC1〜C5ヘテロアルキルに相当し、場合によって置換されているか又は置換されていないヘテロアリールアルキル基;g)それぞれの環が、縮合又は連結されている3〜7員を有する1つ、2つ又は3つのシクロアルキル環によって構成されており、1つ又は複数の置換基が、場合によって置換されているか又は置換されていない直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキル基に相当するアルキルシクロアルキル;h)それぞれの環が、3〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有し、縮合又は連結している1つ、2つ又は3つのシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環により構成されており、1つ又は複数の置換基が、場合によって置換されているか又は置換されていない直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキル又は3つ以下のへテロ原子を有する直鎖又は分枝鎖の場合によって置換されているか又は置換されていないC1〜C5ヘテロアルキルに相当するヘテロアルキルシクロアルキル基;i)1つ又は複数のシクロアルキル基に結合している1つ、2つ又は3つのアリール環によって構成されており、それぞれの環が3〜7員を有する、場合によって置換されているか又は置換されていないアリールシクロアルキル基;j)1つ、2つ又は3つのアリール又はヘテロアリール環により構成されており、それぞれの環が、5〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有しており、3〜7員及び3つ以下のヘテロ原子を有する1つ又は複数のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に結合しており、場合によって置換されているか又は置換されていない、ヘテロアリールシクロアルキル基;k)基(b)〜(j)の中から選択され、その置換基が、次の:RNH2、RNHR’、RNR’R’’、RC(NRR’)=NR’’、C(NR’R’’)2=NR’’’、RNHC(NR’R’’)=NR’’’、C(RNH)2=NR’、RC(R’NH)=NR’’から選択される1つ又は複数の正に帯電した基を含む基;l)基(b)〜(j)の中から選択され、その置換基が次の:C(O)OH、S(O)OH、RR’P(O)(OH)、RR’OP(O)(OH)、ROP(O)(OH)2、RP(O)(OH)2、(RO)2P(O)(OH)、RS(O)2OH、ROS(O)2OH、テトラゾールから選択される1つ又は複数の負に帯電した基を含む基、のいずれかに相当する。
本発明において記載されている化合物は、次の機構の1つ又はいくつかによってデングウイルスの感染を阻害する:
A)ウイルス粒子の形態形成過程及び/又は構築への影響、
B)細胞外への輸送及びウイルス粒子成熟過程の妨害、
C)成熟したウイルス粒子の安定性の調節、
D)膜融合プロセスへの影響。
化合物は、計算法、具体的には、ドッキングによる仮想スクリーニングの結果とファーマコフォアモデルの組合せを用いて確認した。成熟したウイルス粒子構造に従う融合前の二量体Eタンパク質のモデル及び化合物のデータベースを使用した。そのようなモデルは、Whatifソフトウェア(Vriend,G.(1990)WHAT IF:「分子モデリング及び薬物設計プログラム(a molecular modeling and drug design program)」、J Mol Graph.8:52〜56頁)を用いる低温電子顕微鏡(Cryo−EM)によって測定したDEN2ウイルスEタンパク質(1TG8)のドメインII及びドメインI+IIIをDEN2成熟ウイルス粒子(1THD)の構造中の同等のドメインと独立したやり方で重ね合わせ、さらにドメインI〜II界面の残基のエネルギーを最小にして構築した(例I)。ドッキングシミュレーションにおける結合部位として使用されるEタンパク質中の標的領域は、本発明に記載されている「ij」ループに付随する空洞に相当する。ZINCデータベース(Irwin, J.J. y Shoichet, B.K (2005) ZINC - A Free Database of Commercially Available Compounds for Virtual Screening. J. Chem. Inf. Model.45:177-182)からの化合物の何百万もの構造の組み立てられたEタンパク質モデルからの「ij」ループに付随する空洞中の位置確認及び評価は、Dockプログラム(Kuntz, I.D., Blaney, J.M., Oatley, S.J., Langridge, R. y Ferrin, T.E. (1982) A geometric approach to macromolecule-ligand interactions. J Mol Biol. 161:269-88)を用いて行った。最高の結合エネルギー値(例えば、Dockプログラムバージョン4のエネルギー関数により行われた評価に従うエネルギー≦−35kjmol−1)を有する化合物を選択し、それらの受容体中の予測された結合様式を視覚的に分析した。最後に、一群の化合物は、それらの高い結合エネルギー値(エネルギー≦−35kjmol−1)の故だけでなく、それらが、以下に挙げられているいくつかの残基:
a)この空洞を形成している残基、例えば、Thr−70、Ser−72、Val−97、Asp−98、Arg−99、Asn−103、Ile−113、Thr−115、Ala−245、Lys−246、Lys−247、Gln−248及びAsp−249、
b)融合ペプチドを形成している残基:Gly−100、Trp−101、Gly−102及びPhe−108、
c)成熟したウイルス粒子の二量体構造中の隣接するモノマーに相当する残基:Arg−2、Gly−5、Ile−6、Ser−7、Asn−8、His−27、Gly−28、Glu−44及びAsp−154、
d)「ij」ループからの残基、例えば、His−244、
によるコンピュータ内での予測に従う水素結合を介した相互作用及び/又は疎水性相互作用及び/又は静電気相互作用を有する「ij」ループに付随する空洞中に収容される構造をとるという理由で選択する。
コンピュータ内での実験のためのデングウイルスEタンパク質の3D構造の選択は、X線結晶構造解析及びCryo−EMによって解明されたタンパク質データバンク(Protein Data Bank、PDB)(Berman, H.M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T.N., Weissig, H., Shindyalov, I.N., y Bourne, V. (2000) The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research. 28:235-242)におけるかかるタンパク質のすべての利用できる結晶構造の分析に基づいた。cryo−EMを用いて解明したデングウイルスEタンパク質構造が有する分解能は低いとはいえ、それは、異なるドメインの間の位置付け、二量体中のモノマー間の距離及び成熟したウイルス粒子表面上のEタンパク質の露出部位についての情報を与えるために有用である。成熟したウイルス粒子の内と外のEタンパク質構造を比較する目的で、Cryo−EM構造(1THD)によって得られた成熟したウイルス粒子構造からのドメインIIと二量体Eタンパク質1OAN、1OKE及び1TG8の結晶構造との重ね合わせを行った。構造の重ね合わせを、1つのタンパク質からの一定長さの構造フラグメントを、他のタンパク質(鋳型)の中に重ね合わせ、より低い標準偏差(RMSD)値を有する両方の構造の間の等価のアミノ酸最大数を探求するmotifコマンドを用いるWhatIFプログラムにより行った。その構造の重ね合わせは、ドメインIIの構造及び「ij」ループに付随する溝が、α炭素に対して0.7Åより低いRMSD値を有するすべての分析された構造(1OAN、1OKE、1TG8)の中で保存されることを示したが、それにもかかわらず、得られる二量体の間に、構造差が、X線結晶構造解析及びcryo−EMによって見られる。X線結晶構造解析の二量体は、cryo−EMの実験により得られた成熟したウイルス粒子表面のE二量体と比較してよりコンパクトであり、モノマー間のより短い分離を有する。それ故、コンピュータ内でのドッキングシミュレーションに対してPDBデータベースから得られるデングウイルスEタンパク質の受容体としてのどの構造も使用しないことを決定した。その代わりに、成熟したウイルス粒子上のデングウイルスEタンパク質の擬似的原子構造に対応するデングウイルスEタンパク質の原子モデルを使用した。このモデルは、cryo−EM(1THD)及びX線結晶構造解析(1TG8)実験からの二量体Eタンパク質の入手できる構造情報を組み合わせて構成した。そのEタンパク質構造1TG8は、2つの部分、ドメインII及びドメインI+IIIに分離し、それらを個々に1THD中の対応するドメインとWhatifプログラムを用いて重ね合わせた。次に、エネルギー最小化を実施して配置間隔及びドメインI−IIリンカーの角度結合を最適化し、最後に、その得られたモデルを、fulchkコマンドを使用するWhatifプログラムによりチェックした。図4は、本発明の中で使用される成熟したウイルス粒子と適合する二量体Eタンパク質の3Dモデルを示しており、それは、仮想スクリーニング実験における結合部位(本発明に記載されている「ij」ループに付随する空洞に相当する)として使用し、3Dファーマコフォアモデル構築のためのさらなる情報を得るための標的部位も示されている。
仮想スクリーニング手順を、DEN2ウイルスEタンパク質における「ij」ループに付随する空洞の残基との可能性のある有利な相互作用を有する化合物をコンピュータ内で確認するために使用した。ドッキングシミュレーションは、ZINCデータベース(バージョン5)からの化合物の様々な構造を、DEN2ウイルスEタンパク質における「ij」ループに付随する空洞中に、Dockプログラム(バージョン4.01及び6.1)を用いて位置付け及びエネルギー評価をすることにあった。受容体座標は、例1に記載した成熟したウイルス粒子構造に合致する二量体DEN2ウイルスEタンパク質の原子モデルから得られる。その結合部位は、例1に記載されているDEN2ウイルスEタンパク質(菌株S1)の原子モデルの、残基:68TTTDSRC74、97VDRG100、103NGC105、111GGIVT115及び245AKKQDV250によって形成された「ij」ループに付随する溝に相当する。「ij」ループに付随する空洞中の化合物の位置付けは、球体の群によって固定され、その「ij」ループに付随する空洞中で使用される球体は、図4に示されている。
a)「ij」ループに付随する空洞を形成している残基、例えば、Thr−70、Ser−72、Val−97、Asp−98、Arg−99、Asn−103、Ile−113、Thr−115、Ala−245、Lys−246、Lys−247、Gln−248及びAsp−249、
b)融合ペプチドを形成している残基:Gly−100、Trp−101、Gly−102及びPhe−108、
c)成熟したウイルス粒子の二量体構造中の隣接するモノマーからの残基:Arg−2、Gly−5、Ile−6、Ser−7、Asn−8、His−27、Gly−28、Glu−44及びAsp−154、
d)「ij」ループからの残基、例えば、His−244、
と相互作用するそのような化合物の間の識別が可能となった。
最高のエネルギー値を有する「ij」ループに付随する割れ目中にドッキングした化合物のコンピュータ内で予測した結合様式の視覚分析により、Thr−70、Ser−72、Val−97、Asp−98、Arg−99、Asn−103、Ile−113、Thr−115、Ala−245、Lys−246、Lys−247、Gln−248、Asp−249及びVal−250を含む「ij」ループに付随する割れ目に固着するための主要な残基との可能性のある好ましい相互作用を有する部分構造の検出が可能となった。かかる部分構造は、本発明においてはアンカー部分構造として認める。そのアンカー部分構造により、「ij」ループに付随する割れ目に固着するための主要な残基との好ましい原子間相互作用を有する3Dファーマコフォアモデル(図5)の定義が可能となった。本発明の中で記載されている3Dファーマコフォアモデルの構成は、3DFSプログラム(Wang, T. y Zhou, J. (1998) 3DFS: A New 3D Flexible Searching System for Use in Drug Design. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 38: 71-77)を使用して完成した。かかる3Dファーマコフォアモデルは、新しいアンカー部分構造のコンピュータ内での確認のために使用し、それを後に、受容体結合部位に向けて配置し、例2で記載したものと同様にDockプログラムを使用して評価した。そのアンカー部分構造は、それらの化学的類似性及び「ij」ループに付随する溝への結合様式に基づいてクラスター化した。本発明に記載されているアンカー部分構造は、少なくとも3つの次の要素:a)水素結合供与体要素(D1〜4)、及び/又は、b)水素結合受容体要素及び/又は負に帯電した基(A1−、A2−、A3)、及び/又は、c)疎水性要素(H1〜3)、及び/又は、d)水素結合受容体及び/又は水素結合供与体要素(D/A)、及び/又は、e)同時に存在する供与体−受容体の水素結合要素(D+A)を含み、これらの要素(a)〜(e)は、3Dファーマコフォアモデルを構成する要素の中から選択し、以下に記載する:
本発明に記載されているファーマコフォアモデルの各要素は、「ij」ループに付随する割れ目に固着するための主要な残基の少なくとも3つと相互作用する。本発明に記載されているアンカー部分構造は、該ファーマコフォアモデル中に存在する少なくとも3つの要素を含有する。次に、いくつかのアンカー部分構造の結合様式について説明する。
アンカー部分構造A−SIJ023は、図6(a)に示されているように、ファーマコフォアモデルの次の要素:D1、A1 −、A2 −、D/A、H3及びH2を含有する。D1要素に相当するNH基は、Asn−103残基の側鎖のカルボニル酸素原子と水素原子を共有する。A1 −要素に相当するスルホニル基からの酸素原子(ヘッド部分構造(Rc)に最も近い)は、Lys−246残基の側鎖のアンモニウム基との静電相互作用に関与する。アンカー部分構造中の残りのスルホニル基からの酸素原子は、要素A2 −に相当し、Ser−72残基の側鎖のヒドロキシル基からの水素原子を受容する。D/A要素に相当するオキソ基は、残基Gln−248の主鎖のNH基と水素結合を介して相互作用する。ピペラジニル基からの2つのCH2基は、H3要素に相当し、残基Val−97及びIle−113の側鎖と疎水性相互作用を形成する。H2要素に相当するCH3基は、残基Lys−246のブチルアンモニウム側鎖の脂肪族部分、特にCβ及びCd炭素原子との疎水性相互作用に関与する。
アンカー部分構造SIJ118は、図6(b)に示されているように、ファーマコフォアモデルの次の要素:D1、A1 −、A2 −、H3及びH2を含有する。要素D1に相当するNH基は、その水素原子をAsp−98残基の側鎖のカルボニル酸素原子と共有する。A1 −要素に相当する酸素原子は、Lys−246残基の側鎖のアンモニウム基との水素結合及び静電相互作用を形成する。スルホニル基からの酸素原子は、要素A2 −に相当し、Ser−72残基の側鎖のヒドロキシル基からの水素原子を受容する水素結合に加わる。H3要素に相当するピロール基からの炭素原子は、残基Val−97及びIle−113の側鎖と疎水性の相互作用を形成し、要素H2に相当するものは、Lys−246残基のブチルアンモニウム側鎖の脂肪族部分、特にCβ及びCd炭素原子との疎水性相互作用に関与する。
アンカー部分構造A−SIJ121は、図6(c)に示されているように、ファーマコフォアモデルの次の要素:D2、A1 −、A2 −及びH2を含有する。D2要素に相当するNH基は、その水素原子をLys−246残基の主鎖のカルボニル基酸素と共有する。A1 −に相当するスルホニル基からの酸素原子は、Lys−246残基の側鎖のアンモニウム基との静電相互作用及び水素結合に関与する。A2 −要素に相当する酸素原子及び/又は硫黄原子は、Ser−72残基の側鎖のヒドロキシル基との水素結合を形成する。H2要素に相当する炭素原子は、Lys−246残基のブチルアンモニウム側鎖の脂肪族部分、特にCβ及びCd炭素原子との疎水性相互作用に加わる。
ベロ細胞におけるウイルス感染の阻止
本明細書に記載の化合物の体外でのデングウイルス感染を阻止する能力を明らかにすることを目的として、これらをベロ細胞における阻止プラークアッセイにおいて評価した。
観察された抗ウイルス活性が細胞変化及び該化合物によって引き起こされた細胞毒性のせいであるかもしれないことを切り捨てるため、ベロ細胞の単層を500uMの濃度で用意したこれらの化合物の溶液に24時間さらし、細胞の生存をMTT(細胞増殖アッセイTACS商標、R&Dシステム、Minneapilis、MN)を試験することによって測定した。化合物によって処理した細胞及び処理しないか又はDMSOにより処理した対照の細胞の生存能力に顕著な違いはなかった。
化合物が、細胞がデングウイルス(及びその他の関連するフラビウイルス)によって感染するのを特異的に妨害するのかどうかを確定するために、これらの化合物の関係のないウイルス例えばワクシニアウイルス及びメンゴウイルスなどに対する妨害効果を試験した。これらの化合物のどれもがこれらのウイルスに対して顕著な妨害効果を示さなかった。
Claims (3)
- フラビウイルス感染を弱めるか又は阻止するための医薬組成物の調製のための化合物の使用であって、該化合物が、
C−SIJ01002;C−SIJ01003;C−SIJ01006;C−SIJ01008;C−SIJ01009;C−SIJ01020;C−SIJ01023;C−SIJ01026;C−SIJ01031;C−SIJ01033;C−SIJ01034;C−SIJ01039;C−SIJ01042;C−SIJ01045;C−SIJ01047;C−SIJ01051;C−SIJ01056;C−SIJ01062;C−SIJ01066;C−SIJ04078;C−SIJ06097;C−SIJ06099;C−SIJ06102;C−SIJ06103;C−SIJ06111;及びC−SIJ12143からなる群から選択される、上記使用。 - フラビウイルスによって引き起こされる感染の予防及び/又は治療のための医薬組成物の調製のための化合物の使用であって、該化合物が、
C−SIJ01002;C−SIJ01003;C−SIJ01006;C−SIJ01008;C−SIJ01009;C−SIJ01020;C−SIJ01023;C−SIJ01026;C−SIJ01031;C−SIJ01033;C−SIJ01034;C−SIJ01039;C−SIJ01042;C−SIJ01045;C−SIJ01047;C−SIJ01051;C−SIJ01056;C−SIJ01062;C−SIJ01066;C−SIJ04078;C−SIJ06097;C−SIJ06099;C−SIJ06102;C−SIJ06103;C−SIJ06111;及びC−SIJ12143からなる群から選択される、上記使用。 - 前記フラビウイルスが、デングウイルス1型(Dengue virus type 1)、デングウイルス2型(Dengue virus type 2)、デングウイルス3型(Dengue virus type 3)、デングウイルス4型(Dengue virus type 4)、ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、セントルイス脳炎ウイルス(St Louis encephalitis virus)、日本脳炎ウイルス(Japanese encephalitis virus)、黄熱病ウイルス(yellow fever virus)、クンジンウイルス(kunjin virus)、キャサヌール森林病ウイルス(Kyasanur Forest disease virus)、ダニ媒介脳炎ウイルス(Tick−born Encephalitis virus)、マレー渓谷ウイルス(Murray Valley virus)、ランガットウイルス(LANGAT virus)、跳躍病ウイルス(Louping disease virus)及びポワッサンウイルス(Powassan virus)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物の使用。
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