ES2647506T3 - Compuestos químicos que tienen actividad antiviral contra el virus dengue y otros flavivirus - Google Patents

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Glay Chinea Santiago
Osmany Guirola Cruz
Roberto Vera Alvarez
Vivian Huerta Galindo
Noralvis Fleitas Salazar
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Abstract

Uso de compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus Dengue. Particularmente, mediante la interferenciao modulación de varias etapas del ciclo de replicación viral relacionadas con la entrada del virus a las células dianas y el ensamblaje de los viriones progenie. Además, del uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de Ia infección causada por los cuatro serotipos del virus de Dengue y por otros flavivirus.

Description

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Las áreas de contacto entre los monómeros en el trímero de proteína E incluyen residuos del dominio II, residuos en la interfase de empaque entre dominio l-lll y los residuos situados en Ia región tallo que interactúa con los residuos del dominio Il vecino. Modis y otros, proponen que Ia región tallo pudiera ocluir un canal originado en Ia interfase del trímero, que se extiende desde Ia parte superior del dominio II hasta la base del dominio II.
Estos autores proponen nuevas regiones que pueden constituir sitios de interés farmacológico en Ia proteína E a partir del análisis de Ia estructura de postfusión (Solicitud de patente: Children's Medical Center Corporation Modis Y, Harrison S, Arnold B, WO/2005/002501, 2003).
Estas regiones objetivo de fármacos incluyen el péptido de fusión, Ia región tallo o una porción de esta, por ejemplo, los residuos 396-429 y residuos 413-447; las regiones en el trímero implicadas en Ia unión de los residuos 396-429 de Ia región tallo; los residuos del dominio Il en Ia interfase del trímero que forman el canal donde se unen los residuos 396429 de Ia región tallo; el conector dominio I-dominio III (residuos 294-301 ); residuos que forman Ia interfase dominio l-lll (residuos 38-40, 143-147, 294-296 y 354-365), residuos del dominio Il implicados en Ia trimerización y en general, todos los residuos implicados en el cambio conformacional de Ia región tallo que conducen a Ia formación de Ias conformaciones postfusión (Solicitud de patente: Children's Medical Center Corporation Modis Y, Harrison S, Arnold B, WO/2005/002501, 2003).
En este sentido, se diseñaron péptidos inhibidores basados en Ia secuencia de Ia región tallo los que parecen interferir en las interacciones entre la región tallo y Ia región comprendida por los residuos 1-395 en Ia conformación trimérica de la proteína E. Estos péptidos actúan contra los cuatro serotipos del virus Dengue y el virus del NiIo Occidental y no mostraron citotoxicidad in vitro. (Hrobowski, Y.M., Garry, R.F., y Michael, S.F. (2005) Peptide inhibitors of dengue virus and West NiIe virus infectivity. J. Virol 2: 49-59).
Modis y otros, proponen además un posible mecanismo del proceso de fusión y diferentes estrategias para inhibir este proceso en varias etapas que incluyen el diseño de compuestos pequeños que impidan (a) el movimiento de Ia horquilla-beta "kl"; (b) Ia interacción de Ia horquilla-beta "kl" con el bolsillo hidrofóbico situado por debajo de Ia horquilla "kl"; (c) el movimiento de los residuos en la interfase dominio I–III; (d) Ia terminación de los cambios conformacionales postfusión mediante Ia interacción con los residuos del dominio Il en Ia interfase del trímero formada por el dominio II de cada subunidad en el trímero postfusión (Solicitud de patente: Children's Medical Center Corporation Modis Y, Harrison S, Arnold B, WO/2005/002501, 2003).
Descripción de la invención
Definiciones
El término "flavivirus" se refiere a cualquiera de los virus siguientes: virus Dengue serotipo 1 (DEN1), virus Dengue serotipo 2 (DEN2), virus Dengue serotipo 3 (DEN3), virus Dengue serotipo 4 (DEN4), virus del NiIo Occidental (VNO), Virus de la encefalitis de St Louis, virus de Ia encefalitis japonesa, virus de Ia fiebre amarilla, virus Kunjin, virus de Ia enfermedad de Ia selva Kyasanur, virus de encefalitis trasmitida por garrapatas (VETG), virus del Valle Murray, virus LANGAT, virus de Ia enfermedad de Louping y virus Powassan y virus Omsk de Ia fiebre hemorrágica, que incluyen de manera general, todos los virus con una identidad de genoma viral completo superior al 70% respecto a los virus anteriormente mencionados. El término "enfermedades causadas por flavivirus" se refiere a cualquier enfermedad o desorden causado por Ia infección de un sujeto con un flavivirus. El término "modular" cuando se usa como referencia a una función biológica se refiere a Ia capacidad de un determinado compuesto químico y/o condición experimental para regular (activar/estimular o inhibir/suprimir) un proceso o actividad biológica determinada. El término "afectar" cuando se usa como referencia a una función biológica se refiere a Ia acción de provocar una alteración o modificación con influencia negativa sobre una función biológica determinada.
El término "proteína E del virus Dengue" se refiere a Ia glicoproteína de envoltura derivada de cualquiera de los cuatro serotipos del virus Dengue. El término "proteína E dimérica de prefusión" se refiere a Ia conformación adoptada por Ia glicoproteína de envoltura en la superficie de los viriones de Dengue maduros (u otros flavovirus) antes de ocurrir Ia fusión viral. El término "proteína E trimérica de postfusión" se refiere a Ia conformación adoptada por Ia glicoproteína de envoltura en la superficie de los viriones Dengue maduros (u otros flavivirus) después de ocurrir Ia fusión viral.
El término "dominio" cuando se usa como referencia a un polipéptido se refiere a una región específica dentro de dicho polipéptido que comprende una estructura particular o media una función particular. El término "dominio II" se refiere al motivo estructural que comprende los residuos 52-132 y 193-280 en Ia proteína E del virus Dengue serotipo 2 (cepa S1 ) y aquellos residuos equivalentes a los mencionados previamente que pertenecen a las glicoproteínas de envoltura de otros flavivirus. El término "subestructura" se refiere a una porción o fragmento de un compuesto químico.
El término "horquilla-beta ij" se refiere al motivo estructural comprendido por los residuos 237LVTFKNPHAKKQDVVV252 en el dominio Il de Ia proteína E del virus Dengue serotipo 2 (cepa S1) y aquellos residuos equivalentes a los mencionados anteriormente que pertenecen a las glicoproteínas de envoltura de otros flavivirus. El término "lazo ij" se refiere al motivo estructural comprendido por los residuos 242NPHAKKQ248 en el dominio Il de Ia proteína E del virus Dengue DEN2 (cepa S1) y aquellos residuos equivalentes a los mencionados anteriormente
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que pertenecen a las glicoproteínas de envoltura de otros flavivirυs. El término "cavidad asociada al lazo "ij" o "surco asociado al lazo "ij" o "hendidura asociada al lazo "ij" se refiere a Ia región de Ia proteína de envoltura comprendida por los residuos 68TTTDSRC74,97VDRG100,103NGC105,111GGIVT115y245AKKQDV250 en el dominio Il de Ia proteína E del virus Dengue DEN2 (cepa S1) y aquellos residuos equivalentes a los mencionados anteriormente que pertenecen a la glicoproteína de envoltura de otros flavivirus. El término "péptido de fusión" se refiere al motivo estructural comprendido por los residuos 100GWGNGCGLF108 en el dominio Il de Ia proteína E del virus Dengue DEN2 (cepa S1) y los residuos equivalentes a los mencionados anteriormente que pertenecen a la glicoproteína de envoltura de otros flavivirus.
El término "unión o anclaje" se refiere a Ia asociación entre dos moléculas debido a interacciones electrostáticas y/o interacciones hidrofóbicas y/o interacciones iónicas y/o puentes de hidrógeno bajo condiciones fisiológicas o simuladas in silico. El término "sitio de unión" se refiere a una zona en una proteína donde puede acomodarse un determinado compuesto o ligando. Esta zona podría describirse y caracterizarse de diferentes maneras, por ejemplo, por algunos o todos los aminoácidos que Ia conforman, considerando todos los átomos de cada residuo aminoácidico, o solo los átomos que forman el esqueleto carbonado, o solo los átomos de las cadenas laterales de los residuos que incluyen o no los carbonos alfa.
El término "compuesto químico o ligando" se refiere a cualquier agente, molécula, complejo u otra entidad capaz de unirse a o interactuar con una proteína en un sitio de unión determinado. El término "complejo receptor-ligando" se refiere a Ia asociación entre Ia proteína E del virus Dengue (u otros flavivirus) con cualquier compuesto químico bajo condiciones fisiológicas o simuladas in silico. El término "receptor" u "objetivo" se refiere a una molécula, por ejemplo, Ia proteína E del virus Dengue donde es posible que esta se una a un compuesto químico determinado, y esta unión o interacción pudiera modular Ia actividad de Ia proteína. Por ejemplo, la proteína E del virus Dengue puede ser un objetivo y el sitio de unión puede ser Ia hendidura asociada al lazo "ij".
El término "ancla o estructura de anclaje" se refiere a una subestructura química que comprende el grupo de átomos que garantizan Ia unión o el anclaje del compuesto químico al sitio de unión en Ia molécula objetivo.
El término "acomodar" cuando se usa como referencia a un compuesto químico o ligando, se refiere a Ia conformación espacial adoptada por dicho compuesto químico o ligando que se ajusta geométricamente al sitio de unión del receptor.
El término "pesquizaje virtual" se refiere a Ia identificación y diseño in silico de compuestos químicos con el potencial de unirse y modular Ia función de una proteína objetivo determinada. Existen dos variantes de pesquizaje virtual conocidos como: pesquizaje virtual basado en el receptor usado cuando se encuentra disponible Ia estructura tridimensional del receptor (PVBR) o pesquizaje virtual basado en el ligando (PVBL), usado cuando se encuentra disponible Ia información estructural de ligandos conocidos para una molécula objetivo dada, aunque también es frecuente Ia combinación de ambas variantes.
El término "acoplamiento molecular" se refiere a Ia orientación de un ligando en el sitio de unión de una proteína mediante el uso de algoritmos computacionales y Ia evaluación del complejo receptor-ligando generado.
El término "grupo funcional" se refiere a estructuras submoleculares, o sea grupo específico de átomos dentro de las moléculas caracterizadas por una composición y conectividad elemental específica, lo que confiere reactividad a Ia molécula que los contiene.
El término "farmacóforo" se refiere a las características esenciales (por ejemplo, estéricas y electrónicas) presentes en una molécula o ligando que garantizan las interacciones intermoleculares con una molécula objetivo determinada y que Ie otorgan una actividad biológica específica a dicha molécula o ligando.
En Ia química moderna computacional, se emplea "modelo de farmacóforo" o "modelo farmacofórico" para definir y agrupar las características esenciales de una o más moléculas responsables de su actividad biológica, y se usan para Ia identificación de nuevas moléculas o ligandos que comparten las características identificadas y que por Io tanto, se espera que posean actividad biológica. Un modelo de farmacóforo permite agrupar diferentes ligandos que tienen diferentes grupos químicos, donde uno o más grupos químicos corresponden a una o más propiedades definidas en el modelo de farmacóforo y donde dichos grupos químicos se sitúan a Ia distancia fijada que corresponde a cada propiedad en el modelo de farmacóforo. Un modelo de farmacóforo puede contener algunas de las siguientes propiedades, por ejemplo, la presencia de grupos aromáticos y/o grupos hidrofóbicos y/o grupos aceptores de enlace de hidrógeno y/o grupos donadores de enlace de hidrógeno y/o cationes y/o aniones.
El término "grupo apolar o grupo no polar" se refiere a un grupo químico en el cual Ia densidad de carga electrónica es fundamentalmente uniforme Io cual no Ie permite su interacción con otros grupos químicos mediante puentes de hidrógeno y/o interacción dipolo-dipolo. Los grupos no polares o grupos apolares interactúan entre sí a través de interacciones débiles de tipo Van der Waals. Por el contrario, el término "grupo polar" se refiere a un grupo químico en el cual Ia distribución de electrones no es uniforme Io cual permite su participación en interacciones electrostáticas.
El término "alquilo" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo alifático con una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que tiene un número definido de átomos de carbono (es decir, "alquilo C1-C10" corresponde a
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La presente invención describe compuestos químicos para el uso en el tratamiento del virus dengue y otros flavovirus que contienen dos subestructuras funcionalmente distintivas de acuerdo con Ia fórmula [C]-[A] que afectan o inhiben diferentes eventos del ciclo de replicación del virus Dengue relacionados con Ia entrada del virus a las células huésped y el ensamblaje de los viriones progenie. Estos compuestos químicos se unen a un parche de Ia superficie de Ia proteína E del virus Dengue, que se localiza en el extremo del dominio Il y se define en Ia presente invención como el surco asociado al lazo "ij". Los compuestos químicos descritos para usar en la presente invención son como se definen en las reivindicaciones y se caracterizan por la presencia de dos subestructuras funcionalmente relevantes, de acuerdo con Ia fórmula siguiente:
[C]-[A] donde,
[A], se define como ancla, y corresponde a una subestructura química capaz de unirse al surco asociado al lazo "ij" en Ia proteína E.
[C] se Ie denomina cabeza y corresponde a una subestructura química compuesta por 1-30 átomos, que se une covalentemente a Ia subestructura [A], [C] es preferentemente voluminosa, que tiene un carácter polar o no polar, carga neta positiva o carga neta negativa, alifático o aromático, [C] favorece Ia capacidad de los compuestos químicos descritos para usar en la presente invención para interferir o modular una o más interacciones intermoleculares que implican al péptido fusión, que son esenciales en varias etapas del ciclo de replicación viral tales como: a) las interacciones durante Ia formación de heterodímeros preM-E, b) las interacciones entre estos heterodímeros preM-E necesarias para el ensamblaje-liberación de los viriones maduros, c) el proceso de maduración de los viriones debido al cambio de la estructura cuaternaria de heterodímeros preM-E en homodímeros de proteína E, d) la asociación y/o Ia disociación de los dímeros de proteína E característicos de los viriones maduros y e) el anclaje de Ia proteína E a Ia membrana endosomal de Ia célula infectada lo que activa el proceso de fusión de membranas.
La subestructura ancla descrita para usar en Ia presente invención interactúa con al menos tres de los residuos que forman el surco asociado al lazo "ij", el cual está formado por las regiones68TTTDSRC74,97VDRG100,103NGC105,111GGIVT115y245AKKQDV250 de Ia proteína E del virus DEN2 (cepa S1) y los residuos de las regiones equivalentes mencionadas anteriormente que pertenecen a otros flavivirus. Específicamente, el surco asociado al lazo "ij" se forma por los grupos hidroxilo de la cadena lateral de los residuos Thr-68, Thr-70, Ser-72 y Thr-115; los grupos carbonilo de Ia cadena principal de los residuos Asp-98, Ala-245, Lys-246, GIn-248 y Val-250, y los grupos carbonilo de Ia cadena lateral de los residuos Asn-103, Gln-248 y Asp-249; el grupo amino de Ia cadena principal del residuo Gln-248; los grupos alifáticos de la cadena lateral de los residuos Val-97 e lle-113, el grupo metilo de la cadena principal del residuo Thr-70 y la porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio de los residuos Lys246 y Lys-247; el grupo guanidinio del residuo Arg-99 y el grupo amonio de los residuos Lys-246 y Lys-247. Por lo tanto, Ia cavidad se cubre con grupos de átomos donadores de enlace de hidrógeno y/o aceptores de enlace de hidrógeno; con grupos de átomos cargados negativamente y positivamente y grupos de átomos con carácter hidrofóbico. Esta heterogeneidad favorece Ia ocurrencia de diferentes interacciones con ligandos tales como, interacciones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas, interacciones iónicas y puentes de hidrógeno.
La subestructura ancla descrita para usar en Ia presente invención forma puentes de hidrógeno preferentemente, con cualquiera de los siguientes átomos donadores de enlace de H de las cadenas laterales y átomos aceptores de enlace de H de las cadenas laterales de los siguientes residuos: Thr-68 y/o Thr-70, Ser-72, Asn-103, Thr-115, Lys-246, GIn-248 y Asp-249; o con cualquiera de los siguientes átomos donadores de enlace de H de la cadena principal y átomos aceptores de enlace de H de Ia cadena principal de los residuos:Asp-98, Ala-245, Lys-246, Gln-248 y Val-250. Por otro lado, Ia subestructura ancla pudiera establecer interacciones hidrofóbicas por ejemplo, con cadenas laterales alifáticas de los residuos Val-97, lle-113, grupo metilo de la cadena lateral del residuo Thr-70 y porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio de los residuos Lys-246 y Lys-247 e interacciones electrostáticas con Ias cadenas laterales de los residuos: Asp-98, Arg-99, Asp-249, Lys-246 y Lys-247.
La subestructura ancla se define de acuerdo con las reivindicaciones.
La subestructura cabeza descrita para usar en la presente invención interactúa con al menos uno de los siguientes residuos que forman el péptido de fusión: GIy-100, Trp-101, Gly-102 y Phe-108. En una modalidad de Ia presente invención, las subestructuras cabezas interactúan con al menos uno de los siguientes residuos que pertenecen al monómero vecino en Ia estructura dimérica de Ia proteína E de los viriones maduros: Arg-2, Gly-5, lle-6, Ser-7, Asn-8, His-27, GIy-28, Glu-44 y Asp-154. En otra modalidad de Ia presente invención, la subestructura cabeza interactúa con al menos uno de los siguientes residuos del lazo "ij": Ala-245 e His-244 o residuo Asp-98 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij".
La subestructura cabeza se define de acuerdo con las reivindicaciones.
En Ia presente invención, el término "residuos claves para el anclaje a Ia hendidura asociada al lazo "ij" se refiere a los siguientes residuos que pertenecen a Ia cavidad asociada al lazo "ij" que constituyen puntos esenciales de interacción con las subestructuras anclas descritas en Ia presente invención: Thr-70, Ser-72, Val-97, Asp-98, Arg-99, Asn-103, lle113, Thr-115, AIa-245, Lys-246, Lys-247, Gln-248 Asp-249 y Val-250.
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Descripción del sitio de unión
La subestructura ancla de los compuestos descritos para el uso en la presente invención se acomoda en el surco asociado al lazo "ij" de Ia proteína E del virus Dengue. Este surco se observa en las estructuras cristalográficas de Ia proteína E dimérica del virus Dengue serotipos 2 y 3 (Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., y Harrison, S.C. (2003) A ligand-binding pocket in the dengue virus envelope glycoprotein. Proc.Natl Acad.Sci U.S.A. 100:6986-6991. Zhang, Y., Zhang, W., Ogata, S., Clements, D., Strauss, J.H., Baker, T.S., Kuhn, R.J., y Rossmann, M. G. (2004) Conformational changes of the flavivirus E glycoprotein. Structure. 12: 1607-1618. Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., y Harrison, S.C.(2005) Variable surface epitopes in the crystal structure of dengue virus type 3 envelope glycoprotein. J Virol. 79:1223-31). En estas estructuras, el lazo "ij" adopta una conformación "abierta" que forma Ia hendidura mencionada anteriormente. La conformación abierta adoptada por Ia horquilla-beta "ij' puede estabilizarse mediante interacciones favorables con residuos del dominio I del monómero vecino en el dímero. El surco descrito anteriormente es alargado, estrecho, poco profundo y cubre un área de aproximadamente 320 Å2. Sin embargo, dicha conformación abierta adoptada por el lazo "ij" no se observa en las estructuras cristalográficas de Ia proteína E trimérica de postfusión del virus Dengue serotipo 2 (Modis, Y., Ogata, S., Clements, D., y Harrison, S.C. (2004) Structure of the dengue virus envelope protein after membrane fusion. Nature. 427:313-319), Ia proteína E de postfusión dimérica y trimérica de VETG (Rey, F.A., Heinz, F.X., Mandl, C., Kunz, C., y Harrison, S.C.(1995) The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 A resolution. Nature 375: 291-298. Bressanelli, S., Stiasny, K., Allison, S.L, Stura, E.A., Duquerroy, S., Pescar, J., Heinz, FX. , Rey, F.A. (2004) Structure of a flavivirus envelope glycoprotein in its low-pHinduced membrane fusion conformation. EMBO J. 23:728-738) ni tampoco en las estructuras cristalográficas de Ia proteína E monómerica de VNO (Figura 1) (Kanai, R., Kar, K., Anthony, K., Gould, L.H., Ledizet, M., Fikrig, E., Marasco, W.A., Koski, R.A., y Modis, Y. (2006) Crystal structure of west nile virus envelope glycoprotein reveals viral surface epitopes. J Virol. 80:11000-11008. Nybakken, G.E., Nelson, C.A., Chen, B.R., Diamond, M.S., y Fremont, D.H. (2006) Crystal structure of the West NiIe virus envelope glycoprotein. J Virol. 80:11467-74). En estas estructuras, el lazo "ij" adopta una conformación cerrada que cambia radicalmente Ia topografía de esta región de Ia superficie, desapareciendo Ia hendidura descrita en Ia presente invención. Sin embargo, varias evidencias estructurales indican que esta es una región flexible, que puede adoptar conformaciones diferentes en dependencia de la interacción en las que se encuentre implicada. En el caso de Ia proteína E del virus DEN2, el lazo "ij" adopta una conformación abierta en el estado dimérico y una conformación cerrada en la forma trimérica de postfusión, participando en diferentes interacciones intermoleculares con residuos del dominio I y del dominio II respectivamente. En los viriones inmaduros los heterodímeros preM-E interactúan entre sí dando origen a proyecciones en Ia superficie de los viriones. Cada proyección constituye una unidad asimétrica del virión y está compuesta por tres heterodímeros preM-E, en los cuales el lazo "ij" interactúa con residuos del heterodímero vecino. Los tres heterodímeros no adoptan una orientación asimétrica C3, por Io que los contactos intermoleculares entre los heterodímeros no son idénticos. Así, el lazo "ij" interactúa, en un caso, con residuos del lazo "ij" del otro monómero de Ia proteína E en Ia unidad asimétrica, y en el otro caso, el lazo "ij" interactúa con residuos del péptido de fusión. Por lo tanto, el lazo "ij" participa en diferentes interacciones intermoleculares, que son relevantes en las diferentes etapas del ciclo de replicación viral, desde Ia morfogénesis o ensamblaje de los viriones, Ia maduración de Ia envoltura y el proceso de fusión de membranas. La flexibilidad intrínseca del lazo "ij" es evidente, ya sea por las diferencias estructurales (RMS) observadas en varias estructuras cristalográficas resueltas de Ia proteína E del virus DEN2 (estructuras diméricas y triméricas) y/o en los factores de temperaturas elevadas en comparación con otras regiones de Ia proteína E, y en particular con regiones del dominio II, por ejemplo en Ia estructura de Ia proteína E dimérica del virus DEN3 (Figuras 2 y 3). Por lo tanto, la flexibilidad de este lazo "ij" parece ser esencial para acomodarse en los diferentes entornos estructurales e interacciones intermoleculares en las que participa Ia proteína E a Io largo del ciclo de replicación viral. Por tanto, una novedad relevante de Ia presente invención es Ia identificación de Ia conformación abierta del lazo "ij" como objetivo para el desarrollo de antivirales contra el virus Dengue y otros flavivirus, donde dichas moléculas interfieren con las interacciones y/o cambios estructurales del lazo "ij" y esta interferencia inhibe o modula una o más etapas del ciclo de replicación viral.
Las estructuras cristalográficas de Ia proteína E de otros flavivirus, muestran una conformación cerrada del lazo "ij", sin embargo
Los valores del factor de temperatura de los residuos que forman el lazo "ij" en estas estructuras son elevados (Figura 3), como se refleja en la estructura monomérica de VNO y Ia estructura dimérica de VETG de la proteína E, lo que sugiere que el lazo "ij" es una zona flexible que pudiera experimentar diferentes cambios conformacionales y pudiera adoptar también conformaciones abiertas como Ia observada en los virus DEN2 y DEN3.
Descripción de las subestructuras Anclas
Los compuestos químicos descritos para usar en la presente invención para atenuar o inhibir Ia infección por virus Dengue se caracterizan por la presencia de dos subestructuras funcionalmente distintivas relevantes, como se define en la reivindicaciones, de acuerdo con Ia fórmula siguiente:
[C]-[A] donde, el ancla [A] contiene al menos tres de los siguientes elementos: a) un de enlace de hidrógeno (D1-4), y/o b) un aceptor de enlace de hidrógeno y/o un grupo cargado negativamente (A1-2-, A3), y/o c) un elemento hidrofóbico (H1.3), y/o d) un
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elemento aceptor de enlace de hidrógeno y/o donador de enlace de hidrógeno (D/A), y/o e) un elemento simultáneamente aceptor-donador de enlace de hidrógeno (D+A), y estos elementos (a) -(e) se seleccionan entre los elementos que constituyen el modelo farmacofórico 3D definido en Ia Figura 5. Los elementos del modelo de farmacóforo corresponden a un átomo o grupo de átomos designados como: D1, D2, D3, D4, A1-, A2-, A3, D/A, H1, H2, H3 y D+A, donde dichos elementos se separan preferentemente a una distancia interatómica definida en Ia matriz de distancia (I). En ciertas modalidades de Ia presente invención, se permiten desviaciones de Ia distancia interatómica de ± 1Å con respecto al valor indicado en Ia matriz de distancia interatómica (I). En otra modalidad de Ia presente invención, se admiten desviaciones de Ia distancia interatómica de ± 2Å con respecto al valor indicado en Ia matriz de distancia interatómica (I).
Los elementos del modelo de farmacóforo D1, D2, D3, D4, A1-, A2-, A3, D/A, H1, H2, H3 y D+A describen interacciones potenciales entre Ia subestructura ancla [A] de Ia presente invención y residuos de Ia hendidura asociada al lazo "ij" que incluyen enlaces por puente de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas e interacciones electrostáticas.
Los elementos D1, D2, D3y D4 corresponden cada uno a un átomo donador de enlace de hidrógeno o grupo de átomos donadores de enlace de hidrógeno.
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Los elementos A1-y A2 corresponden cada uno a un átomo aceptor de enlace de hidrógeno o grupo de átomos aceptores de enlace de hidrógeno y/o con carga neta (o parcialmente) negativa.
El elemento A3 corresponde a un átomo donador de enlace de hidrógeno o grupo de átomos donadores de enlace de hidrógeno.
El elemento D/A puede corresponder a un átomo o grupo de átomos aceptores de enlace de hidrógeno (en este caso, se identifica en Ia presente como "D/A en condición de aceptor") o el elemento D/A puede corresponder a un átomo o grupo de átomos donadores de enlace de hidrógeno (en este caso, se identifica en Ia presente como "D/A en condición de donador") o el elemento D/A puede corresponder a un átomo o grupo de átomos que son simultáneamente aceptores y donadores de enlace de hidrógeno (en este caso, se identifica en Ia presente como "D/A en condición de aceptordonador").
El elemento D+A corresponde a un átomo o grupo de átomos que son simultáneamente aceptores y donadores de enlace de hidrógeno.
Los elementos H1, H2, H3 corresponden a un átomo no polar o grupos de átomos no polares.
(I) Matriz de distancias interatómicas (en Å) para los elementos contenidos en el modelo de farmacóforo definido en Ia Figura 5.
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radicales: heteroalquilo y/o heteroarilo y/o heterocicloalquilo y/o heteroarilalquilo y/o heteroarilcicloalquilo y/o 13 5
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heteroalquilcicloalquilo, c) particularmente, grupo -OH presente en grupos funcionales de fórmula ROH; grupo -NH presente en grupos funcionales de fórmula RNH2, RR'NH, R(O)NHR', R(O)NH2; grupo =NH presente en grupos funcionales de fórmula RC(=NH)R'; RC(=NH)H; grupo -SH presente en grupos funcionales de fórmula RSH donde R, R' son independientemente hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad de Ia presente invención, cada elemento D1, D2, D3, D4y D/A (en este caso corresponde a "D/A en condición de donador") de Ia subestructura ancla corresponden independientemente al grupo -C≡CH, los cuales pueden corresponder a: a) constituyentes o sustituyentes de cualquiera de los siguientes radicales: alquilo y/o cicloalquilo y/o heteroalquilo y/o heterocicloalquilo y/o arilalquilo y/o arilcicloalquilo y/o alquilcicloalquilo y/o heteroarilalquilo y/o heteroarilcicloalquilo y/o heteroalquilcicloalquilo, b) sustituyentes de radicales arilo y/o heteroarilo. En otra modalidad de Ia presente invención, cada elemento D1, D2, D3, D4y D/A (en este caso corresponde a "D/A en condición de donador") de Ia subestructura ancla [A] corresponden independientemente al grupo -CH presente en HCN.
En Ia presente invención, los elementos D1, D2, D3, D4 y D/A (en este caso corresponde a "D/A en condición de donador") en ningún caso corresponden a: a) grupo -OH presente en -C(O)OH, -S(O)OH, -P(O)OH; b) grupo -NH presente en CF3-NH-S(O)2-; c) grupo -NH presente en tetrazol.
En Ia presente invención los elementos A1-, A2-, A3y D/A (en este caso, corresponde a "D/A en condición de aceptor") de Ia subestructura ancla[A] corresponden a un átomo o grupos de átomos aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados independientemente de cualquiera de los siguientes grupos: -C=O y/o -N=O y/o -S=O y/o -P=O y/o -O-, los cuales pueden corresponder a: a) sustituyentes de cualquiera de los siguientes radicales: alquilo y/o arilo y/o cicloalquilo y/o arilalquilo y/o arilcicloalquilo y/o alquilcicloalquilo, b) constituyentes o sustituyentes de cualquiera de los siguientes radicales: heteroalquilo y/o heteroarilo y/o heterocicloalquilo y/o heteroarilalquilo y/o heteroarilcicloalquilo y/o heteroalquilcicloalquilo, c) particularmente, grupo -C=O presente en grupos funcionales de fórmula RC(O)X, RC(O)R', RC(O)H, RCOO-, RC(O)OH,RC(O)OR', ROC(O)OR',C(O)NR'R"; grupo -NH presente en grupos funcionales de fórmula RNO2; RNO; grupo -S=O presente en grupos funcionales de fórmula: RS(O)2OH, RS(O)2R', RS(O)R'; grupo -P=O presente en grupos funcionales de fórmula HOPO(OR)2, RP(O)(OH)2, ROP(O)(OH)2; grupo -O-presente en grupos funcionales de fórmula: ROR', RC(O)OR', ROOR' donde X es igual a halógeno y R, R', R" son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
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En una modalidad de Ia presente invención los elementos A1 y A2-de Ia subestructura ancla [A] corresponden a un átomo con carga neta (o parcialmente) negativa o grupo de átomos con carga neta (o parcialmente) negativa, por ejemplo: átomos de oxígeno de los grupo oxo e hidroxilo presentes en -C(O)OH; -S(O)OH; RR'P(O)(OH); RR'OP(O)(OH); ROP(O)(OH)2; RP(O)(OH)2;(RO)2P(O)(OH); RS(O)2OH; ROS(O)2OH; átomos de nitrógeno presentes en trifluorometilsulfonamida; átomos de nitrógeno no sustituidos presente en tetrazol.
En Ia presente invención, los elementos D+A y D/A (en este caso corresponde a "D/A en condición aceptor de donor") de Ia subestructura ancla [A] corresponden a un átomo o grupos de átomos que son simultáneamente elementos donadores y aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados independientemente de cualquiera de los siguientes: -OH, -CONHR, -CONH2.
En Ia presente invención, cada elemento H1, H2, H3 de Ia subestructura ancla [A] corresponden a un átomo no polar o grupo de átomos no polares seleccionados independientemente de cualquiera de los radicales siguientes: a) radical alquilo o heteroalquilo C1-C15 que no tiene más de siete heteroátomos, de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido o no sustituido; b) cicloalquilo o heterocicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; c) radical arilo o heteroarilo compuesto por uno, dos o tres anillos, cada anillos de 5-7 miembros, fusionados o enlazados, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; d) radical arilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo, donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido o no sustituido; e) radical heteroarilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo, cada anillo tiene 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno de los sustituyentes corresponde a alquilo C1-C5 o heteroalquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada con no más de tresheteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; f) radical alquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos cicloalquilo de 3-7 miembros, fusionados o enlazados donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidos; g) heteroalquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada anillo tiene 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 o heteroalquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada con no más de tresheteroátomos opcionalmente sustituidos o no sustituidos; h) radical arilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo unido a uno o más radicales cicloalquilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; i) heteroarilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo, cada anillo de 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, unido a uno o más anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; j) radical seleccionado entre los radicales (a) -(i), donde dicho radical contiene el elemento H1 del modelo de farmacóforoy dichos sustituyentes y/o heteroátomos constituyentes
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En una modalidad de Ia presente invención, D+A acepta uno o más átomos de hidrógeno del grupo amonio de Ia cadena lateral del residuo Lys-247 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij" y/o comparte uno o más átomos de hidrógeno con uno o ambos átomos de oxígeno del grupo carboxilato de Ia cadena latera del residuo Asp-249 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij".
Sitios claves de interacción para los elementos H1, H2 y H3 del modelo de farmacóforo en Ia cavidad asociada al lazo "ij"
En una modalidad de Ia presente invención, H1 establece interacciones hidrofóbicas con Ia porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio del residuo Lys-246 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij".
En una modalidad de Ia presente invención, H1 establece interacciones hidrofóbicas con Ia porción alifática de la cadena lateral de butilamonio de los residuos Lys-246 y Lys-247 situados en Ia cavidad asociada al lazo "ij".
En una modalidad de Ia presente invención, H2 establece interacciones hidrofóbicas con Ia porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio del residuo Lys-247 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij". En una modalidad de Ia presente invención, H2 establece interacciones hidrofóbicas con Ia porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio del residuo Lys-247 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij" y/o H2 establece interacciones hidrofóbicas con el grupo metilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-70 situado en Ia cavidad asociada al lazo "ij".
En una modalidad de Ia presente invención, H3 establece interacciones hidrofóbicas con la cadena lateral de los residuos Val-97 y/oIle-113, ambos situadosen Ia cavidad asociada al lazo "ij".
Descripción de las subestructuras Cabezas
En Ia presente invención, Ia subestructura cabeza [C] o Rces cualquiera de las siguientes: a) hidrógeno; b) alquilo C1-C10 o heteroalquilo C1-C10 con no más de tres heteroátomos opcionalmente sustituidos o no sustituidos; c) radical cicloaquilo o heterocicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos, cada uno de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; d) radical arilo o heteroarilo compuesto por uno, dos o tres anillos, cada uno tienede 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, opcionalmente sustituido o no sustituido; e) radical arilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo, donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidos; f) radical heteroarilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo, cada uno de 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno de los sustituyentes corresponde a alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidoso heteroalquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada con no más de 3 heteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; g) alquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos cicloalquilo, cada uno de 3-7 miembros, fusionados o enlazados, donde uno o más sustituyentes corresponden al alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidos; h) radical heteroalquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidoso heteroalquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada con no más de tres heteroátomos opcionalmente sustituidos o no sustituidos; i) radical arilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo unido a uno o más radicales cicloalquilo, cada uno de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; j) radical heteroarilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo, cada uno de 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, unido a uno o más anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo que tienen de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; k) el radical seleccionado entre los radicales (b) – (j), donde sus sustituyentes comprenden uno o más grupos con carga positiva seleccionados de los siguientes: RNH2, RNHR', RNR'R", RC(NRR')=NR", C(NR'R")2=NR'"; RNHC(NR'R") =NR'";C(RNH)2=NR';RC(R'NH)=NR"; I) el radical seleccionado entre los radicales b)-j), donde sus sustituyentes comprenden uno o más grupos con carga negativa seleccionados de los siguientes: C(O)OH; S(O)OH; RR'P(O)(OH); RR'OP(O)(OH); ROP(O)(OH)2; RP(O)(OH)2;(RO)2P(O)(OH); RS(O)2OH; ROS(O)2OH; tetrazol.
Mecanismo de inhibición
Los compuestos químicos descritos en Ia presente invención inhiben Ia infección por el virus Dengue mediante uno o varios de los siguientes mecanismos: A) La afectación del proceso de morfogénesis y/o ensamblaje de los viriones, B) La interferencia con el tráfico exocítico y el proceso de maduración de los viriones, C) La modulación de Ia estabilidad de los viriones maduros, D) La afectación del proceso de fusión de membranas.
El papel de Ia subestructura ancla de los compuestos químicos descritos en Ia presente invención es garantizar el anclaje de estos enIa hendidura asociada al lazo "ij" y por tanto, permitir Ia localización de estos compuestos químicos en Ia vecindad del extremo del dominio Il de Ia proteína E. Esta región del dominio Il está implicada en varias interacciones intermoleculares que caracterizan a esta proteína tales como las interacciones preM-E, Ia formación de los dímeros de proteína E en los viriones maduros y Ias interacciones entre Ia proteína E yIa membrana endosomal
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no solo debido a sus valores de energía de unión elevados (Energía <= -35 kjmol-1) sino también porque los mismos adoptan conformaciones que se acomodan en Ia cavidad asociada al lazo "ij" que tienen interacciones mediante enlaces por puentes de hidrógeno y/o interacciones hidrofóbicas y/o interacciones electrostáticas de acuerdo conlas predicciones in silico con varios de los residuos mencionados a continuación: a) residuos que forman esta cavidad, por ejemplo: Thr-70, Ser-72, Val-97, Asp-98, Arg-99, Asn-103, lle-113, Thr-115, Ala-245, Lys-246, Lys-247, Gln-248 y Asp-249. b) residuos que forman el péptido de fusión: Gly-100, Trp-101, Gly-102 y Phe-108. c) residuos que corresponden al monómero vecino en Ia estructura dimérica de los viriones maduros: Arg-2, Gly-5, lle-6, Ser-7, Asn-8, His-27, Gly-28, Glu-44 yAsp-154. d) residuos del lazo "ij", por ejemplo: His-244.
El análisis de las predicciones in silico del modo de unión en Ia hendidura asociada al lazo "ij" de cada uno de los compuestos químicos seleccionados mediante los experimentos de pesquizaje virtual permitió la detección de subestructuras con interacciones potencialmente favorables con los residuos claves para el anclaje a Ia hendidura asociada al lazo "ij" definidos en Ia presente invención. Las subestructuras identificadas permitieron Ia definición de un modelo farmacofórico 3D (Figura 5) de interacciones interatómicas favorables con los residuos claves para el anclaje a Ia hendidura asociada al lazo "ij". La construcción de este modelo farmacofórico se complementó con el programa Pocket (Chen J. y Lai L. (2006) Pocket v.2: Further Developments on Receptor-Based Pharmacophore Modeling. J. Chem. Inf. Model. 46: 2684 -2691). Dicho modelo farmacofórico se usó junto con el programa 3DFS para Ia identificación de otras subestructuras anclas y compuestos químicos (1998) 3DFS: A New 3D Flexible Searching System for Use in Drug Design. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 38: 71-77). Los compuestos químicos identificados mediante el pesquizaje virtual y mediante el uso del modelo de farmacóforo se muestran en el Ejemplo 2. Las subestructuras anclas descritas en Ia presente invención comprenden al menos uno de los siguientes elementos: a) un elemento donador de enlace de hidrógeno (D1-4), y/o b) un grupo aceptor de enlace de hidrógeno y/o cargado negativamente (A1,A2-, A3), y/o c) un elemento hidrofóbico (H1-3), y/o d) un elemento aceptor y/o donador de enlace de hidrógeno (D/A), y/o e) un elemento simultáneamente donador-aceptor de enlace de hidrógeno (D+A), y todos estos elementos (a) -(e) se seleccionandelos elementos que constituyen el modelo farmacofórico 3D descrito en la presente invención, que se describen en el Ejemplo 3. Las interacciones intermoleculares entre las subestructuras anclas descritas en Ia presente invención y los residuos claves para el anclaje al surco asociado al lazo "ij" se ilustran en el Ejemplo 4. La capacidad de los compuestos químicos descritos para el uso en la presente invención para inhibir la infección por virus Dengue se evaluó in vitro en un ensayo de inhibición en placas en células Vero como se describe en el Ejemplo 5.
Descripción detallada de las figuras
Figura 1. Representación de Ia superposición estructural del dominio Il de uno de los monómeros de Ia proteína E de los siguientes flavivirus: virus Dengue, virus del NiIo occidental y virus de Ia encefalitis transmitida por garrapatas. Se muestrala cavidad asociada al lazo "ij" en el extremo del dominio Il en las estructuras dimérica de prefusión de Ia proteína E del virus Dengue serotipo 2que tiene los identificadores 1OKE, 1TG8 y 1OAN y el virus Dengue serotipo 3 con identificador 1 UZG, donde el lazo "ij" adopta una conformación abierta. Esta conformación abierta del lazo "ij" no se observa en las estructuras monoméricas 2HG0 y 2I69 de Ia proteína E del virus del NiIo Occidental ni en Ia estructura dimérica de prefusión 1SV8 del virus de Ia encefalitis transmitida por garrapatas. La representación de Ia estructura secundaria mediante el uso del programa Chimera (Pettersen, E.F., Goddard, T.D., Huang, C.C, Couch, G.S., Greenblatt, D.M., Meng, E.C, y Ferrin, T.E. (2004) UCSF Chimera -A Visualization System for Exploratory Research and Analysis. J. Comput. Chem. 25:1605-1612).
Figura 2. Diferencias estructurales entre Ia horquilla "ij" de Ia proteína E dimérica de prefusión 1TG8, 1OAN, 1OKE del virus Dengue DEN2, proteína E trimérica de postfusión 1OK8 del virus Dengue DEN2 y la proteína E trimérica de postfusión 1 UZG del virus Dengue DEN3. Se usó Ia estructura 3D de Ia proteína E diméricade prefusión del virus Dengue DEN2 con identificador 1TG8 como molde para Ia superposición.
Figura 3. Alineamiento de secuencias del dominio Il del virus Dengue, virus del NiIo Occidental y virus de Ia encefalitis transmitida por garrapatas y los factores de temperatura de los residuos reportados en cada una de las siguientes estructuras: proteína E dimérica del virus Dengue DEN2 (1TG8, 1OAN, 1OKE), proteína E dimérica del virus Dengue DEN3 (1 UGZ), proteína E trimérica de postfusión del virus Dengue DEN2 (1OK8), proteína E trimérica de prefusión(1URG) del virus de Ia encefalitis transmitida por garrapatas y la proteína E trimérica de prefusión (1SVB) del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas y la proteína E monomérica (2HG0 y 2169) del virus del NiIo Occidental. Los factores de temperatura de los residuos que constituyen Ia horquilla "ij" se sombrean y Ia secuencia de aminoácidos que comprende Ia horquilla "ij" se subraya.
Figura 4. Representación del modelo de Ia proteína E dimérica del virus Dengue serotipo 2 compatible con el virión maduro y el sitio de unión (cavidad asociada al lazo "ij") usado como objetivo para los experimentos in silico de pesquizaje virtual. Se muestra el grupo de esferas usadas para orientar los ligandos en el sitio de unión y los residuos de Ia proteína E considerados para Ia evaluación de Ia energía intermolecular receptor-ligando se encierran en una caja. Se usó el programa Chimera (Pettersen, E.F., Goddard, T.D., Huang, C.C, Couch, G.S., Greenblatt, D.M., Meng, E.C., y Ferrin, T.E. (2004) UCSF Chimera -A Visualization System for Exploratory Research and Analysis. J. Comput. Chem. 25:1605-1612).
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Claims (13)

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  2. 4. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los elementos farmacofóricos D1, D2, D3y D4 de Ia subestructura ancla [A], corresponden cada uno a un átomo o grupo de átomos que son donadores de enlace de hidrógeno seleccionados de cualquiera de los grupos siguientes: -OH, -NH, -NH2, -NH3+, =NH y -SH; D1 establece enlace de hidrógeno con Ia proteína E donando: a) uno o más átomos de
    5 hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Asp-98 y/o b) uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carboxiamida de Ia cadena lateral del residuo Asn-103; D2 establece enlace de hidrógeno donando: a) uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Asp-98 y/o b) uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Ala-245 y/o c) uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Lys-246; D3establece enlace de hidrógeno donando uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Lys-246; D4 establece enlace de hidrógeno donando: a) uno o más átomos de hidrógeno a uno o ambos oxígenos del grupo carboxilato de Ia cadena lateral del residuo Asp-249 y/o b) uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo carbonilo de Ia cadena principal del residuo Val-250.
    15
  3. 5. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos elementos farmacofóricos A1-y A2-de Ia subestructura ancla [A] corresponden cada uno a un átomo o grupo de átomos caracterizados por ser: a) aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados independientemente de cualquiera de los grupos siguientes: -C=O, -N=O, -S=O, -P=O y -O-y/o b) grupo con carga neta (y/o parcialmente) negativa, seleccionado independientemente de cualquiera de los grupos siguientes: átomos de oxígeno de los grupos oxo e hidroxilo en C(O)OH, -S(O)OH, RR'P(O)(OH), RR'OP(O)(OH), ROP(O)(OH)2, RP(O)(OH)2, (RO)2P(O)(OH), RS(O)2OH, ROS(O)2OH, átomo de nitrógeno en trifluorometilsulfonamida, átomos de nitrógeno no sustituidos en tetrazol; A1-interactúa con el residuo Lys-246 mediante: a) enlace de hidrógeno con el grupo amonio de Ia cadena lateral y/o b) interacciones electrostáticas con el grupo amonio con carga positiva; A2-se
    25 caracteriza por: a) aceptar el átomo de hidrógeno del residuo Ser-72 y/o establecer interacciones electrostáticas con el grupo guanidinio con carga positiva del residuo Arg-99.
  4. 6. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el elemento farmacofórico D/A de Ia subestructura ancla [A] corresponde a: a) un átomo aceptor de enlace de hidrógeno o grupo de átomos aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados de cualquiera de los grupos siguientes: -C=O, -N=O, -S=O, -P=O y -O-o b) un átomo donador de enlace de hidrógeno o grupo de átomos donadores de enlace de hidrógeno seleccionados de cualquiera de los grupos siguientes: -OH, -NH, -NH2, -NH3+, =NH y -SH o c) un átomo o grupos de átomos simultáneamente donores-aceptores de enlace de hidrógeno seleccionado de cualquiera de los grupos siguientes: -OH, -CONHR, -CONH2'; D/A interactúa con Ia proteína E por medio de
    35 cualquierade las siguientes maneras: a) D/A establece enlace de hidrógeno aceptando: a) el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Ser-72 y/o b) el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-70; b) D/A establece enlace de hidrógeno donando uno o más átomos de hidrógeno al: a) átomo del oxígeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Ser-72 y/o b) átomo de oxígeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-70; c) D/A establece enlaces de hidrógeno: a) aceptando átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Ser-72 y b) donando el átomo de hidrógeno del átomo de oxígeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Thr70; d) D/A establece enlaces de hidrógeno: a) donando uno o más átomos de hidrógeno al oxígeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Ser-72 y b) aceptando el átomo de oxígeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-70.
    45
  5. 7. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el elemento farmacofórico A3 de Ia subestructura ancla [A] corresponde a un átomo aceptor de enlace de hidrógeno o grupo de átomos aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados de cualquiera de los grupos siguientes: -C=O, -N=O, -S=O, -P=O y -O-; A3 establece enlace de hidrógeno con Ia proteína E aceptando: a) un átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-115 y/o b) un átomo de hidrógeno del grupo amino de Ia cadena principal del residuo Gln-248.
  6. 8. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los elementos farmacofóricos H1, H2,H3 de Ia subestructura ancla [A] corresponde cada uno a un átomo no polar o grupo de átomos no polares 55 seleccionados independientemente de cualquiera de los radicales siguientes: a) radical alquilo C1-C15 o heteroalquilo C1-C15 que tiene no más de siete heteroátomos con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidos; b) radical cicloalquilo o heterocicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos, cada anillo que tiene de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; c) radical arilo o heteroarilo compuesto por uno, dos o tres anillos, cada anillo que tiene de 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; d) radical arilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo, donde uno o más sustituyentes corresponden a alquilo C1-C5 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos o no sustituidos; e) radical heteroarilalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo que tienen 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno de los sustituyentes corresponde a radical
    65 alquilo C1-C5 o heteroalquilo C1-C5 concadena lineal o ramificada con no más de tres heteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; f) radical alquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos
    45
    cicloalquilo que tienen 3-7 miembros, fusionados o enlazados donde uno o más sustituyentes corresponden alradicalalquilo C1-C5 con cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida o no sustituida; g) radical heteroalquilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo que tienen 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, fusionados o enlazados, donde uno o más sustituyentes 5 corresponden a radicalalquilo C1-C5 o radical heteroalquilo C1-C5 con cadena lineal o ramificada que tiene no más de 3 heteroátomos opcionalmente sustituidos o no sustituidos; h) radical arilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo unidos a uno o más radicales cicloalquilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; i) radical heteroarilcicloalquilo compuesto por uno, dos o tres anillos arilo o heteroarilo, que tienen cada uno de 5-7 miembros y no más de tres heteroátomos, unido a uno o más anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo, que tienen cada uno de 3-7 miembros y no más de tres heteroátomos, opcionalmente sustituidos o no sustituidos; j) radical seleccionado entre los radicales (a) -(i), donde dicho radical contiene el elemento H1 del modelo farmacofórico y sussustituyentes y/o heteroátomos constituyentes comprenden los elementos farmacofóricos D1 y/o D2 y/o D3 y/o A1-; k) radical seleccionado entre los radicales
    (a) -(i), donde dicho radical contiene el elemento H2 del modelo farmacofórico y sussustituyentes y/o
    15 heteroátomos constituyentes que comprenden los elementos farmacofóricos A3 y/o D/A y/oD+A; I) radical seleccionado entre los radicales (a) -(i), donde dicho radical contiene el elemento H3 del modelo farmacofórico y sussustituyentes y/o heteroátomos constituyentes comprenden los elementos farmacofóricos D3y/o A2 y/o A3 y/o D/A; H1 establece interacciones hidrofóbicas con Ia cadena lateral de butilamonio de: a) residuo Lys-246 o b) Lys-246 y Lys-247; H2 establece interacciones hidrofóbicas con: a) Ia porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio del residuo Lys-246 o b) Ia porción alifática de Ia cadena lateral de butilamonio del residuo Lys-247 y el grupo metilo de Ia cadena lateral del residuo Thr-70; H3 establece interacciones hidrofóbicas con la cadena lateral de los residuos Val-97 e lle-113.
  7. 9. Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho elemento farmacofórico D+A
    25 de Ia subestructura ancla [A] corresponde con un átomo o grupos de átomos de elementos simultáneamente donores y aceptores de enlace de hidrógeno seleccionados de cualquiera de los grupos siguientes: -OH1-CONHR, -CONH2; D+A establece enlace de hidrógeno con Ia proteína E cuando: a) acepta uno o más átomos de hidrógeno del grupo amonio de Ia cadena lateral del residuo Lys-247 y/o b) comparte uno o más átomos de hidrógeno con uno o ambos átomos de oxígeno del grupo carboxilato de Ia cadena lateral del residuo Asp-249.
  8. 10.
    Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas distancias interatómicas están comprendidas en el intervalo de ± 2Å.
  9. 11.
    Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha subestructura [C] contiene
    35 sustituyentes con carga positiva y dichos sustituyentes se seleccionan entre los siguientes: RNH2, RNHR', RNR'R", RC(NRR')=NR", C(NR'R")2=NR'''; RNHC(NR'R") =NR'''; C(RNH)2=NR'; RC(R'NH)=NR".
  10. 12.
    Compuesto químico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha subestructura [C] contiene sustituyentes con carga negativa y dichos sustituyentes se seleccionan entre los siguientes: C(O)OH; S(O)OH; RR'P(O)(OH); R'OP(O)(OH); ROP(O)(OH)2; RP(O)(OH)2;(RO)2P(O)(OH); RS(O)2OH; ROS(O)2OH; grupo tetrazol.
  11. 13.
    Compuesto químico de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, para usar en la atenuación o inhibición de una infección causada por un virus del género flavivirus, en donde dicho virus se refiere a cualquiera de los virus
    45 siguientes: virus Dengue tipo 1, virus Dengue tipo 2, virus Dengue tipo 3, virus Dengue tipo 4, virus del NiIo Occidental, virus de la encefalitis de St Louis, virus de Ia encefalitis japonesa, virus de Ia fiebre amarilla, virus kunjin, virus de Ia enfermedad de Ia selva Kyasanur, virus de la encefalitistrasmitida por garrapatas, virus del Valle Murray, virus LANGAT, virus de Ia enfermedad de Louping y virus Powassan.
  12. 14. Compuesto químico para usar de acuerdo con cualquiera delas reivindicaciones 1-12, en donde Ia subestructura cabeza [C] interactúa con al menos uno de los residuos siguientes: a) residuos que forman el péptido de fusión: Gly-100, Trp-101 , Gly-102 y Phe-108, b) residuos que corresponden al monómero vecino en Ia estructura dimérica de los viriones maduros: Arg-2, Gly-5, lle-6, Ser-7, Asn-8, His-27, Gly-28, Glu-44 y Asp154, c) residuo His-244 presente en el lazo "ij", d) residuos Ala-245 y Asp-98 que pertenecen al surco asociado
    55 al lazo "ij".
  13. 15. Compuesto químico para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 4-12 en donde dicho compuesto químico es cualquiera de los siguientes:
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