CN108299280A - 对混合谱系白血病关键蛋白具有抑制作用的靛红-5-磺酰胺类抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以靛红‑5‑磺酰胺为母核的化合物在抗混合谱系白血病中的应用。这种靛红‑5‑磺酰胺化合物可用于抑制混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的活性。因此本发明提供的化合物可能被用来制备混合谱系白血病的小分子抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一类对混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L具有抑制作用的靛红-5-磺酰胺类抑制剂，属于药物化学领域。
背景技术
混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia，MLL)是一种血液系统恶性肿瘤，由于MLL基因重排之后形成MLL融合蛋白而得名，MLL 基因位于11号染色体2区3带(11q23)，该基因重排与血液系统恶性肿瘤有关。MLL基因重排阳性的急性白血病从出生至成人期均可发生，表现为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)或急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia，ALL)。虽然会有一定的误差，但在一项对于相关文献的研究调查中通过整合7969 个AML病人与1252个ALL病人的数据后发现，11q23染色体易位或 MLL基因重排发生在22％的ALL病人和5.2％的AML病人中。约有14％的急性髓系白血病患儿为MLL白血病，其中婴儿MLL的发生率为65％；急性淋巴细胞白血病中患MLL白血病的儿童占6％，80％为婴儿。研究表明，涉及MLL基因重排的白血病大多恶性程度高，属于急性白血病，具有独特的生物学特征和临床特征，表现为白细胞计数高，完全缓解率(Complete Remission，CR)低，对常规化疗不敏感，且生存期短，预后较差。目前WHO已将其单独列为11q23/MLL白血病。
目前已知，组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L(disruptor of telomeric sliencing1like)在进化上高度保守，可催化核小体组蛋白H3第79位赖氨酸发生甲基化，是首个被发现的无SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。DOT1L参与MLL基因的重排过程，混合谱系白血病普遍的特点是位于11q23处的MLL基因重排，C端SET结构域丢失，使MLL基因与伙伴基因(AF4，AF9，AF10及ENL)发生融合，形成MLL融合蛋白，MLL融合蛋白可招募DOT1L到靶基因并发生相互作用，使其H3K79高度甲基化，白血病相关基因大量表达，诱发白血病的发生。因此，DOT1L可作为混合谱系白血病的治疗靶点。综上所述，DOT1L的甲基化活性是MLL疾病发病的重要原因，因此，通过抑制DOT1L的活性可以为MLL疾病的治疗介导提供药理学依据。然而，由于缺乏特异性的DOT1L抑制剂，目前的主要目标就是寻找一些有效且毒性低的DOT1L小分子抑制剂。
表面等离子共振技术(Surface Plasmon Resonance，SPR)是一种光学技术，对金属芯片表面折射率的变化非常敏感，可应用于不同的领域。SPR现象最初在1902年由Wood发现，第一次运用SPR技术的传感分析是在1983年，在20世纪末才开始迅速发展起来，现在SPR技术普遍应用于生物大分子的相互的作用分析以及新药研发。SPR 的技术原理主要是：当平面偏振光以一定角度(与临界角相当)入射到棱镜金属薄膜表面时，在金属表面产生消逝波，消逝波与金属表面自由电子振动产生的表面等离子体的频率相似时，二者发生共振，反射光强度急剧下降，通过将靶蛋白固定在芯片表面，将小分子溶液流经芯片表面，若小分子化合物与靶蛋白有结合时，会有折射率的变化，观测靶蛋白和小分子化合物间的动态的结合和解离过程来分析它们之间的结合情况。SPR技术具有高选择性、高灵敏度、分析速度快，用于活性化合物的快速筛选，可以得到靶蛋白和化合物之间动态结合的曲线及数据，通过对数据进行分析拟合求得平衡解离常数KD值。 SPR技术可通过靶蛋白和小分子化合物的亲和力作用大小来快速筛选化合物，既不需对样品进行免疫标记，也不会损坏样品、耗量小、实时动态检测。因此，应用SPR技术来筛选混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的抑制剂是一种重要的发现抗白血病药物的新方法。
天津国际生物医药联合研究院研究员Liu W.等合成了一系列的靛红衍生物(Bioorg Med Chem.2014Jan 1；22(1):292-302)，通过对这些化合物与DOT1L的SPR生物大分子相互作用，其中一个化合物的平衡解离常数为6.75e-6(6.78μM)，Rmax为25RU。这个化合物的结构如下：
以上文献中合成的靛红衍生物是作用于SARS冠状病毒主蛋白酶 Nsp5，本实验运用SPR技术筛选这些靛红衍生物，得到一个能够明显抑制DOT1L的靛红衍生物。
发明内容
本发明设计合成了一系列未见文献报道的靛红磺酰胺类化合物，并通过SPR技术对其进行了生物大分子结合实验，实验数据证明其中一个化合物对于DOT1L活性具有抑制作用，可以用于混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂。一种式(1)所示的靛红-5- 磺酰胺类化合物，结构式如下：
其中，
R1为至少含有一个N原子的杂环基；该杂环基通过环上的N与5 位磺酰基相连，所述杂环基被一个或多个选自以下基团所取代：卤素、 C1-4烷基、对氟苯基、间氯苯基、苯乙基、吡啶取代基；
R2是脂肪烷基，芳香烷基；所述取代基选自以下基团所取代：甲基、苄基、2-萘基甲基。
以上所述的杂环基为单环或双环的、6-10元芳环基，杂环基为单环或双环、5-9元、含有一个或多个任选自N或O或S原子的饱和杂环基。
本发明一个优选的技术方案为：
一种式(1)所示的靛红-5-酰胺类化合物，结构式如前所述，
其中，
R1为至少含有一个N原子的杂环基；该杂环基通过环上的N与5 位磺酰基相连，所述杂环基被一个或多个选自以下基团所取代：卤素、 C1-4烷基、对氟苯基、间氯苯基、苯乙基、吡啶取代基；
R2是脂肪烷基，芳香烷基；所述取代基选自以下基团所取代：甲基、苄基、2-萘基甲基。
本发明进一步优选的技术方案为：
一种式(1)所示的靛红-5-磺酰胺类化合物，结构式如前所述，
其中，
R1选自：
R2选自：
n是0-4的整数。
本发明进一步优选的技术方案为：
一种式(1)所示的靛红-5-磺酰胺类化合物，结构式如前所述，
其中：R1为至少含有一个N原子的杂环基；该杂环基通过环上的N与5位磺酰基相连，所述杂环基被一个或多个选自以下基团所取代：卤素、C1-4烷基、对氟苯基、间氯苯基、苯乙基、吡啶取代基；
R2选自以下基团所取代：甲基、苄基、2-萘基甲基。
本发明中的烷基是直链或支链饱和烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基；卤素优选氟、氯、溴等；芳环基是单环或双环、6-10元的具有芳香性的环状基团，优选苯基、萘基、菲基等；芳杂环基是单环或双环、 6-10元、含有一个或多个任选自N或O或S原子的具有芳香性的环状基团，优选吡咯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基等；杂环基是单环或双环、5-9元、含有一个或多个任选自N或O或S原子的饱和环状基团，优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。
本发明确定的化合物为：
1-(2-萘甲基)-5-(N-甲基哌嗪基磺酰基)靛红
本发明的式(1)化合物经SPR生物大分子相互作用实验证明其具有混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制作用，因此可以用于制备治疗混合谱系白血病的药物组合物，尤其是用于制备混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂，所述的药物组合物或抑制剂包含治疗有效量的本发明式(1)化合物和药用辅料，并通过抑制混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的活性达到对混合谱系白血病治疗有益的效果。
附图说明
图1是本发明所申请的混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂靛红-5-磺酰胺类化合物的母核结构示意图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
式(1)化合物的通用合成路线如下：
实施例一：
1-(2-萘甲基)-5-(N-甲基哌嗪基磺酰基)靛红
具体步骤：
1.在氮气和冰浴下，将20.0ml(302mmol)氯磺酸滴加到3.6g (24.5mmol)靛红中。然后，将混合物加热至70℃3小时。将混合物冷却至室温，小心倒入100g冰中。过滤得到的黄色固体，用冷水洗涤。并溶于乙酸乙酯中用Na2SO4干燥后，通过柱色谱(石油醚和乙酸乙酯)纯化混合物，得到化合物1(3.8g)和2(410mg)。1 或2可以与仲胺反应，2可以高产率直接生成化合物4。得到的沉淀物不经分离而用于下一步反应，化合物1为淡黄色粉末，化合物2为黄色粉末。
2.氮气保护下，在0℃将1和2(2.0mmol)的混合物溶于6ml 干燥的THF中。然后，在1ml THF溶液中，缓慢加入N-甲基哌嗪 (2.2mmol)和二异丙基乙胺(3.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物后，除去溶剂，得到棕色油状物。将粗产物加入到15ml 1:1(v/ v)乙酸-水溶液中。混合物在90℃加热过夜。冷却后，将约11g NaHCO3小心地加入到混合物中。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥。通过使用CH2Cl2和CH 3OH的柱色谱法纯化，得到化合物4，淡黄色粉末。
3.在0℃下，将10mg NaH(60％，0.25mmol)加入到溶有化合物4(0.25mmol)的3mlDMF溶液中。将该混合物搅拌15分钟，然后加入0.5mmol的2-(溴甲基)萘。将混合物在室温下搅拌1.5小时，加入30ml水，用50ml乙酸乙酯萃取，用30ml饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物经CH 2Cl 2柱层析纯化，得到黄色粉末5。收率88％，1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.88–7.79(m,5H), 7.52(t,J＝4.0Hz,2H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1 H),5.15(s,2H),3.02(s,4H),2.47(s,4H),2.27(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3)d 181.7,157.8,153.6,137.7,133.3,133.2,131.7, 130.9,129.6,127.9,127.8,126.9,126.7,126.6,124.9,124.7, 117.5,111.4,53.9,45.9,45.6,44.7.IR(KBr,cm1):3052,2945, 2797,1737,1615,1454,1349,1129,935,754.ESI-MS:m/z450.35 ([M+H+])。
本发明的药理活性测试方法如下：
1.混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的表达和纯化
根据文献(Jinrong Min al.Cell,Vol.112,711–723,March 7,2003)进行DOT1L的表达和纯化。具体方法如下：
1.1DOT1L的表达载体的构建，具体步骤包括：
a.pGEX-4T1-DOT1L重组质粒由合作方提供，用PCR技术进行目的基因的体外扩增；
正向引物：5′-TCAGAATTCATGGGTGAAAAACTGGAACTGC-3′
反向引物：5′-CCTCTCGAGTTATTTTTTCGGACGACC-3′
b.经PCR扩增的基因片段经EcoRI和XhoI双酶酶切后，用琼脂糖凝胶电泳回收大小为1kb左右的片段；
c.将回收片段与pGEX-4T1载体进行连接，然后用连接产物转化大肠肝菌E.coliDH5α感受态细胞，并涂在LB平板(含100mg/L氨苄青霉素)上，培养过夜；
d.从平板上挑取多个单克隆，分别接种于装有约5mL的LB的试管(该LB溶液中加入氨苄青霉素，使其终浓度为100mg/L)中，培养过夜。然后用质粒提取试剂盒(天根生化科技(北京)有限公司)提取质粒，并用EcoRI和XhoI酶切，然后用琼脂糖凝胶回收大小约为1kb左右的目标基因片段；
e.将目标载体pGEX-4T-1(购自生物风公司)用EcoRI和XhoI酶切，然后用琼脂糖凝胶回收酶切的片段；
f.将d和e获得的片段连接(将酶切回收后的目标基因片断和目标载体片段按照摩尔数3∶1～6∶1的比率混合，按照T4DNA连接酶的要求在16℃反应30分钟～18小时)，转化大肠肝菌Escherichia coli DH5α感受态细胞，涂在LB平板(含100mg/L氨苄青霉素)上培养过夜。将筛选到的阳性克隆，用于鉴定和测序。测序结果表明，混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的编码基因已被正确地克隆到pGEX-4T-1载体中。
1.2混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的表达与纯化，具体步骤包括：
a.将上述步骤1.1中得到的含有编码混合谱系白血病组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L基因的pGEX-4T-1载体转化Escherichia coli BL21(DE3)的菌株，并用LB平板(含100mg/L氨苄青霉素)筛选阳性克隆；
b.在a中所述的LB平板上挑取阳性克隆(在含有氨苄青霉素的LB 平板上生长出来的单克隆)，培养过夜，然后转入1L的LB培养基(含 100mg/L氨苄青霉素)，当OD600达到0.6-0.8时，加入1mM左右的 IPTG，在16℃培养12小时左右；
c.5000～8000rpm离心10～15min收集细胞，然后冰浴超声破菌 20～30min；破菌液13000rpm～15000rpm离心20～40min后收集上清液；
d.将上清液加入PBS预平衡的GST亲和层析柱(GE公司)中，用 PBS淋洗20～30个柱床体积去除杂蛋白。最后加入2mL 0.1mg/mL 左右的人类鼻病毒3C蛋白酶，在4℃酶切12～20小时，之后收集蛋白；
e.将上一步骤d中获得的蛋白再用HiTrap S HP(GE公司)阳离子交换层析进行纯化，便可得到纯度较高的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L。
2.组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂的筛选方法
本发明所采用的筛选组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂的方法是应用SPR技术筛，通过蛋白与化合物间的结合程度来进行抑制剂的筛选，具体方法如下：
混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂的筛选采用SPR技术，将靶标蛋白绑定到CM5生物芯片上，当一定浓度的化合物溶液流经生物芯片，化合物与蛋白结合后会引起芯片表面产生响应值RU的变化，就可以得到靶标蛋白与化合物之间动态结合的曲线及数据，通过对数据进行分析拟合求得平衡解离常数KD值，进而得出化合物对靶标蛋白的抑制程度；生物芯片响应值测定的仪器为生物大分子相互作用分析仪Biacore 3000(GE)；
蛋白储存缓冲液组分为20mM Tris，200mM NaCl，1mM EDTA，1 mM DTT，3％Glycerol，pH 8.0；将葡聚糖修饰的CM5芯片置于 Biacore3000，用运行buffer，prime 3遍，待基线走稳之后，开始目的蛋白的绑定过程,将70μL的活化剂N-羟基琥珀酰亚胺NHS和 70μL的活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC均匀混合之后，开始进样，设置流速为10μL/min，进样70μL，以活化芯片表面游离的羧基，目的蛋白用pH 5.0的醋酸钠溶液稀释至100μ g/mL，开始进样，流速为10μL/min，进样20μL，目的蛋白中游离的氨基与芯片表面的羧基发生共价结合，将目的蛋白绑定在芯片上，由于芯片表面还剩余一些未与蛋白结合的位点，用乙醇胺封闭未与目的蛋白结合的位点。流速为10μL/min，进样70μL。记录蛋白与芯片结合的RU值将封闭-平稳之后的RU值与活化前的RU值的差值作为目的蛋白最终的绑定值。50μΜ的化合物流经芯片，流速为10μ L/min，测定其RU值，得到化合物与靶标蛋白的结合曲线及数据。
以时间为X轴，响应值RU为Y轴可得靶标蛋白与化合物之间的动力学曲线。通过Biacore 3000记录的蛋白与化合物结合的动力学相关参数，根据响应值以及反应时间，采用BIAEVAL数据分析软件分析化合物与靶标蛋白的平衡解离常数KD值。设定[A]为流经芯片的化合物的浓度，[B]为靶标蛋白的浓度，[AB]为化合物与靶标蛋白结合物的浓度，设定S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为靶标蛋白的阳性对照化合物。根据化合物与蛋白间的动力学结合数据，计算出每个化合物的平衡解离常数KD＝([A]*[B])/[AB]。
阳性对照化合物SAM的平衡解离常数是5.57e-7，平衡解离常数越小，化合物对靶标蛋白的抑制作用越强。对于平衡解离常数<e-5 的化合物进行复筛，每个化合物设置几个不同的浓度，测定蛋白与化合物的结合情况，根据在不同浓度下得到的结合曲线，运用BIAEVAL 软件测得每个化合物与目的蛋白的平衡解离常数KD值，考虑复筛的化合物是否可以重复出初筛时的蛋白结合情况，排除假阳性的可能。通过化合物与靶标蛋白的平衡解离常数与阳性对照化合物与靶标蛋白间的平衡解离常数进行对比，就可以判断化合物对混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的抑制效果。由于SPR技术具有高选择性、高灵敏度、分析速度快，可通过靶蛋白和小分子化合物的亲和力作用大小来快速筛选化合物，既不需对样品进行免疫标记，也不会损坏样品、耗量小、实时动态检测，因此应用SPR技术建立的筛选体系在混合谱系白血病抑制剂的筛选中发挥出重要作用。
3.化合物对组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L的平衡解离常数值KD 值的计算。
将化合物与DOT1L通过Biacore 3000按照2所述的步骤进行结合实验，得到的数据运用BIAEVAL软件测得每个化合物与目的蛋白的平衡解离常数KD值。
实施例二：
根据上述化合物与DOT1L的平衡解离常数测试方法测定靛红-5- 磺酰胺类化合物的平衡解离常数，得到对DOT1L有抑制活性的化合物如下所示。
KD值为6.75e-6(6.78μM)
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种式(1)所示的靛红-5-磺酰胺类化合物，结构式如下：
其中，
R1为至少含有一个N原子的杂环基；该杂环基通过环上的N与5位磺酰基相连，所述杂环基被一个或多个选自以下基团所取代：卤素、C1-4烷基、对氟苯基、间氯苯基、苯乙基、吡啶取代基；
R2是脂肪烷基，芳香烷基；所述取代基选自以下基团所取代：甲基、苄基、2-萘基甲基。
以上所述的杂环基为单环或双环的、6-10元芳环基，杂环基为单环或双环、5-9元、含有一个或多个任选自N或0或S原子的饱和杂环基。
2.根据权利要求1的式(1)化合物，其特征在于：R1选自
3.根据权利要求1的式(1)化合物，其特征在于：R2选自苄基：
4.根据权利要求1-3任一项的式(1)化合物，所述化合物为：
5.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中第一个的式(1)化合物，以及药用辅料。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于该药物组合物是混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂。
7.权利要求1-4第一个的式(1)化合物在制备用于治疗混合谱系白血病的药物组合物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述药物组合物是混合谱系白血病相关蛋白组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂。
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| CN103183631A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 新颖的靛红-5-磺酰胺类衍生物及其在制备治疗非典型性肺炎的药物中的应用 |
| WO2015073706A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Epizyme, Inc. | Methods for treating cancer |
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