JP5400006B2 - 虚血性疾患の予防または治療剤 - Google Patents
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Description
1.1 虚血処置前の虚血脳保護物質投与
1.1.1MKの虚血脳保護効果
組換えヒトMKは、特開平9−95454号公報の実施例1に記載の方法に従って作製したものを本実施例、実施例1.1.2および実施例1.2に使用した。1群6〜16匹の雄性スナネズミ(6〜8週令、体重60〜80g)を、フローセン専用麻酔薬送り込み装置「HONEY MATIC M−3」(木村医科器械(株))に入れ、吸入麻酔剤「フローセン」(日本薬局方ハロタン)を容器内に適度に充満させ、麻酔を施した。スナネズミは、注入器固定装置付手術台(NARISHIGE SCIENTIFIC INSTRUMENT LAB.;TYPE SR−5N,No.97024)に固定した。頭部を正中切開した後、ブレグマ(bregma)の位置より2mm左眼球側にずれたところに、歯科用ドリルを用いてシリンジが入るような適当な穴を開けた。この穴から、MK0.5mg/mL、1mg/mL、あるいは2mg/mL溶液(生理食塩水溶液)を、マイクロシリンジ(HAMILTON MICROLITER #701)を用いて、1μLずつ(0.5μg、1.0μg、2.0μg)脳室内に注入した。対照群として、生理食塩水(日本薬局方生理食塩水:大塚生食注、大塚製薬株式会社)のみを注入した群、および偽手術群(Sham−op群)を設けた。脳室内に注入後4分間放置し、その後手術部を縫合した。続いて胸部を正中に切開し、左右の総頸動脈を露出し、「No.23動脈クレンメ直」で両側の総頸動脈を結紮し血流を5分間遮断した後、血流を再開した。虚血負荷中は、脳温、体温を一定(37±0.2℃)に保った。個体識別を施し、麻酔がとけた後、飼育ケージに戻し、自由給水、自由摂食の下で飼育を続け、96時間後に0.2%の割合でヘパリン(ノボ・ヘパリン注100;日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社)を含む生理食塩水と4%パラホルムアルデヒド溶液で灌流固定した。断頭した頭部から脳を取り出した。脳は4%パラホルムアルデヒド固定液中に1日放置した後、背側海馬を含む組織片を脱水・透徹後、パラフィン包埋した。
各虚血脳保護因子は、2μLずつを脳室内に投与した。さらに、両側の総頸動脈の結紮には杉田脳動脈瘤クリップ(スタンダードタイプ;MIZUHO)を使用し、片方に2本ずつかけた。脳の灌流固定は、1週間後に行った。この3点をの除けば、1.1.1の実施例と同様の方法で行った。組換えヒトプレイオトロフィン(Pleiotrophin:PTN)および組換えヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)は、R&D Systems(フナコシ)から購入した。それぞれの投与量は、PTN2μg、1μg、0.5μg、bFGF2μg、1μgであった。その結果を表2に示す。
虚血処置血液再灌流48時間後に、MKを投与すること以外は、1.1.2の実施例と全く同様の方法で実施した。MKを2μg投与した場合、48時間後の生存海馬CA1神経細胞は、海馬1mmあたり160個であった。これは、1.1.2の実施例でのMK0.5μg投与場合の生存数とほぼ同等であった。すなわち、一過性脳虚血後血液が再灌流して一定時間以内に、MKを投与しても、虚血脳保護作用効果が期待できることがこの実験で明らかとなった。
雄性Sprague−DaWley ラット(SDラット)(体重:160g)10匹を使用した。4%抱水クロラール(10mL/kg)をラットの腹腔に注射し麻酔した。ハサミで頭皮を切開し、頭蓋の上から、7mm×10mm(厚さは2mm程度)にカットしたドライアイスを10秒間押しつけた。その後、頭皮を縫合し、再度自由吸水、自由給餌にて飼育を続けた。ドライアイス処置後、1、2、4、7、および14日目に、各2匹のラットに対して、4%抱水クロラールを腹腔投与(10mL/kg)して麻酔した後、0.2%ヘパリン(ノボ・ヘパリン注100;日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社)を含む生理食塩水(日本薬局方生理食塩水:大塚生食注、大塚製薬株式会社)と4%パラホルムアルデヒド固定液にて灌流固定した。十分に固定したところで、断頭し、ハサミを使用して脳を取り出し、4%パラホルムアルデヒド固定液に入れた。24時間固定し、脳が十分に堅くなったところで、両刃かみそり(FEATHER)を用いて、脳を前方より4分割した。このうち、梗塞部が観察できる組織片を脱水・透徹後、全自動包埋機にてパラフィン包埋した。このパラフィンブロックより、5μmの厚さの切片を作製した。これらのパラフィン切片に対して、1)ヘマトキシリン−エオジン染色(H・E染色)、2)抗MK抗体(ウサギ抗マウスMKポリクローナル抗体)染色、3)アポトーシス検出を行った。
実施例2では虚血による脳梗塞モデルにおけるMKの発現を調べたが、本実施例では、機械的なストレスによる梗塞モデルを作製しMKの発現を調べた。雄性SDラット(体重:320g)10匹を使用した。ラットの腹腔に4%抱水クロラール(10mL/kg)を注射して麻酔した。大脳皮質を剥離し、脳損傷モデルを作製した。ハサミで頭皮を切開し、冠状縫合に沿って左眼の方へ3mm、さらに矢状縫合に沿って後頭部側へ3mmの位置で、直径4mm、深さ3mmになるように大脳皮質を剥離した。剥離には、ディスポパンチ(ディスポーザブル皮膚トレパン)(スティーフェル・ラボラトリウム社)を使用した。剥離が完全に実行されたことを確認した後、頭部を縫合し、再度自由吸水、自由給餌にて飼育を続けた。脳損傷モデル作製後、1、2、4、7、14日目のそれぞれの日に、各2匹のラットから、実施例2と同様に5μmの厚さの切片を作製した。これらのパラフィン切片に対して、H・E染色および抗マウスMK抗体により染色を行った。脳損傷モデル作製後1日目の結果を図3のA、C、EにH・E染色を、B、D、Fに抗MK抗体で染色を示す。機械的な損傷に対してMKは非常に早く反応することが確認された。A、C、EのH・E染色像から、機械的な損傷に対して、脳細胞が大きな損傷を受けていることが観察される。この脳細胞の損傷に一致して、B、D、Fの抗MK抗体染色像から、主として出血の確認される周囲と脳細胞の損傷の強い部分に、抗体染色陽性の細胞が多く観察される。これらの結果は、虚血によるストレスだけではなく、機械的なストレスにより、神経細胞が損傷を蒙る場合でも、MKはその損傷に早期に応答して、その損傷を受けた部分の周囲に発現してくることが明らかとなった。
4.1 心筋梗塞モデルの作製
Fine,G.らの方法(Fine,G.,Morales,A.and Scerpella,J.R:Arch.Path.82:4−8,1966)に準じて、ウイスターラット(7週令の雄)の左前方下行冠状動脈(LAD)を結紮して、左心室壁に実験的ラット心筋梗塞を形成させた。結紮6時間後、ラットを殺し、直ちに、解析のために心臓を取り出した。心筋細胞の生存を確認(Fishbein,M.C.et al.:Am.Heart,J.101:593−600,1981)するために、トリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)の染色して心筋梗塞の領域と大きさを測定した。
MKおよびアフィニティー精製ウサギ抗マウスMK抗体は、Take,M.らの方法(Take,M.et al.:J.Biochem.116:1063−1068,1994)に準じて調製した。アフィニティー精製抗MK抗体の特異性は、Muramatsuらの文献の抗体(Muramatsu,H.et al.:Dev.Biol.159:392−402,1993)と殆ど同じであった。この抗体は、ウエスタンブロット解析において、MKと反応したが、PTNとは反応しなかった。マウス抗ヒトbFGFモノクローナル抗体としては、MAb52(和光純薬製)を用いた。この抗体は、ラットのbFGFを認識する(Takami,K.et al.:Exp.Brain.Res.90:1−10,1992)。
ラット心臓の心室領域の水平断面切片を取り出して、中性バッファーホルマリン固定液中で室温で固定した後、パラフィン包埋した。ついで、5μmの厚さの切片を調製した。脱パラフィン後、0.3%過酸化水素水含有100%メタノール中で30分間内因性ペルオキシダーゼをブロッキングした。1%牛血清アルブミンを添加し、30分間反応させた。MKを検出するために、これらの切片を4℃で一晩、アフィニティー精製ウサギ抗MKポリクローナル抗体(8μg/mL)とインキュベートした。ビオチン化ヤギ抗ウサギIgG抗体(Vector Laboratories Corp.,California)と30分インキュベート後、ビオチン化アルカリフォスファターゼ−ストレプトアビジン複合体(Dako,Giostrup,Denmark)と30分間インキュベートさせた。また、bFGFの検出のために、切片を4℃で一晩、マウス抗bFGFモノクローナル抗体(5μg/mL)と反応させた。次に、ビオチン化ウサギ抗マウス抗体(Vector Laboratories Corp.,California)と30分間インキュベート後、ビオチン化アルカリフォスファターゼ−ストレプトアビジン複合体(Dako,Giostrup,Denmark)と30分間インキュベートさせた。免疫反応は、Fast Red TR/Naphthol(Sigma,St.Louis,MO)により可視化した。対比染色(counterstaining)は、ヘマトキシリンで行った。MKの免疫染色の特異性を決定するために、抗MK抗体を組換えMKにより吸収操作した後、ヘパリンセファロースアフィニティークマトグラフィーにかけた(Yasuhara,O.et al.:Biochem.Biophys.Res.Commun.192:246−251,1993)。
特開平10−160735号公報に記載のEIAシステムを用いて、心筋梗塞および脳梗塞患者の血清中のMK量を測定した。各血清は、患者より採血後、3000回転、15分間(室温)の遠心操作により得られた血清を用いた。血清は、−80℃に保存した。図14は心筋梗塞患者の血清を経時的に測定した場合の一例である。心筋梗塞発症後、MKは比較的早期に発現し、その血中濃度は増加し、発症後12時間後をピークに達している。そして、24時間後には発症6時間後と同じレベルまで低下し、31時間後には、健常人の平均値である約0.16ng/mLまで低下している。心筋梗塞後の血中のMKの量的変化は、MK独特のものと考えられ、心筋梗塞とMKとの関連は、梗塞周辺部位での早期のMK発現との関連も含めて心筋の修復機転にMKの関与が示唆される。図15は脳梗塞患者の血清中のMK量を測定したものである。脳梗塞患者の場合も、患者A,D,E,Fのように比較的梗塞発症後早期に採血されたと考えられる患者においては、血中のMK濃度は非常に高い値を示した。このことは、脳梗塞発症早期にその周辺に多量のMKが観察される事実を個体レベルで考察する上で興味深いデータであると考えられる。
Claims (9)
- 脳梗塞を患うリスクを有するまたは一過性脳虚血を患う対象における、一過性脳虚血後に生じる神経細胞死を治療または遅延させるための、ミッドカイン(MK)タンパク質又はプレイオトロフィン(PTN)及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物であって、ここで当該MKまたはPTNは、血液脳関門を透過し、そして一過性脳虚血後の梗塞周辺部位の虚血神経細胞のアポトーシスにより引き起こされる遅発性神経細胞死を阻害するように製剤化されている、前記組成物。
- 脳梗塞が起こる前に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 一過性脳虚血後であって脳における遅発性神経細胞死の前に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 遅発性神経細胞死が、一過性脳虚血に続く梗塞周辺部位における神経細胞の脱落または神経細胞の変性を含む、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の組成物。
- カテーテルによる投与用に製剤化された、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の組成物。
- 注射による投与用に製剤化された、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の組成物。
- MKまたはPTN以外の神経栄養因子の1つ又は複数をさらに含む、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記虚血が脳実質内にある、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記虚血が脳の海馬CA1領域内にある、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の組成物。
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