JP5374370B2 - 新規γセクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
アルツハイマー型の認知症の発症は、患者の脳に特徴的に診られる老人斑の主要構成成分であるアミロイドβタンパク質(以下、Aβという)の産生亢進又は分解低下に続く凝集と蓄積という過程に深い関係があると考えられている。
このAβは疎水性アミノ酸に富む40個から42個/43個のアミノ酸からなり、その前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質(amyloid precursor protein(以下、APPという))から加水分解切断によって産生する。また、APPにはアミノ酸695個からなるAPP(以下、APP695という)、アミノ酸751個からなるAPP(以下、APP751という)及びアミノ酸770個からなるAPP(以下、APP770という)の3種類が存在する。
APPからAβが産生する反応は2段階の反応であり、第1段階はβセクレターゼによる細胞外ドメインにおけるN末端側の切断、第2段階はγセクレターゼによる細胞膜貫通領域におけるC末端側の切断である。
従来の知見では、第2段階の切断点がAβのC末端であるγ部位で生じていると考えられてきたが、最近の知見ではγ部位よりさらにアミノ酸残基5から10個分下流(C末端方向)の細胞質寄りのε部位(APP770でいうThr719−Leu720又はLeu720−Val721)で生じるとする報告がある。
また、エイズ治療薬開発の過程で作成されたL−685,458及びα−キモトリプシン阻害剤であるJLK−6についても、本来APPのAβ産生をするγセクレターゼに対する特異的な阻害剤として開発された化合物ではないため、標的組織での有効性が充分ではなく、γセクレターゼの非特異的な活性抑制は癌化誘導などの重篤な副作用を誘導する可能性があるという問題がある。
そして、Thrのヒドロキシル基が保護されていないThr−Leu−Val−Met型化合物、当該化合物のγセクレターゼ阻害効果の特異性については、これまで知られていなかった。
本発明の更なる課題は、アルツハイマー病をはじめとする類縁疾患の有用な治療薬・治療方法等を提供することである。ここでいう類縁疾患とは、ダウン症をはじめとする、Aβが直接・間接に病因として関与することが知られ又は可能性が疑われている疾患、及びAβが神経病変中に認められる疾患をいう。
また、本発明は、上記式(1)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を適用することを特徴とする、γ−セクレターゼ阻害方法、アミロイドタンパク質生成抑制方法、又はγ−セクレターゼが関与する疾病の予防・治療方法を提供するものである。
また本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、Aβの生成を特異的に阻害する作用を有しており、上記疾患の予防・治療の目的により、有効且つ安全に利用することができる。
また、1つ以上のフェニル基により置換されていてもよい炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の好ましい例として、ベンジル基、1−フェニル−エチル基が挙げられる。
ハロゲノフェニル基におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素等が挙げられ、フッ素が好ましい。ハロゲノフェニル基により置換されていてもよい炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の好ましい例の1つとして、4−フルオロ−ベンジル基が挙げられる。
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−5)、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン n−ブチルアミド(TLVM−7)、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン (S)−α−メチルベンジルアミド(TLVM−8)、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン 4−フルオロベンジルアミド(TLVM−9)、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−アラニル−L−メチオニン ベンジルアミド(TLVM−10)、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−フェニルグリシル−L−メチオニン ベンジルアミド(TLVM−11)。
抗体の生産は、本発明の化合物およびその誘導体あるいはその分解物を抗原として、アジュバントの存在または非存在下に、単独または担体に結合あるいは同居した状態で、該抗原に対して体液性応答および/または細胞性応答の免疫誘導を行うことによって実施される。あるいは培養条件下でリンパ球もしくはその前駆細胞を免疫刺激することによっても免疫誘導することができる。担体は、それ自体が宿主に対して有害作用をおこさなければ、特に限定されず例えばセルロース、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、重合アミノ酸、アルブミンおよびそれらの混合物等が例示されるがこれに限らない。免疫される動物は、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ウマ、ウシ等が好適に用いられる。ポリクローナル抗体は、自体公知の方法により血清として、また血清からの抗体回収法によって取得される。好ましい手段としては、免疫アフィニティークロマトグラフィー法が挙げられる。
モノクローナル抗体の生産は、上記の免疫誘導した動物から抗体活性を含む組織(例えば脾臓またはリンパ節)あるいは培養細胞を回収し、自体公知の永久増殖性細胞(例えば、P3X63Ag8株等のミエローマ株)への形質転換手段を導入することによって行われる。例えば、上記抗体産生細胞と永久増殖細胞とから作製されたハイブリドーマをクローン化し、本発明に係る新規な化合物を特異的に認識する抗体を産生しているハイブリドーマを選別し、該ハイブリドーマの培養液から抗体を回収する。実例としては、ハイブリドーマ法(Kohler G. and Milstein C.(1975) Nature 256,495−497)、トリオーマ法(Kozbor et al. Immunology Today(1983) 4:72)、およびEBV法(Cole et al. Monoclonal antibodies and cancer therapy, Alan R.Liss,Inc.,(1985):77−96)に記載されるような種々の技法がある。
上記抗体は、本発明の化合物およびその誘導体あるいはその分解物の同定、検出、定量、あるいはアフィニティークロマトグラフィーによる該化合物の調製と精製に用いることができる。上記抗体はヒト型抗体へと、自体公知の手法を用いて改変することができる。
具体的には、本発明の化合物およびその誘導体あるいはその分解物、およびそれらに対する特異的抗体で本発明の化合物およびその誘導体あるいはその分解物の活性を増加させる活性を持つものは、Aβ生成阻害薬のスクリーニングに付される化合物の標準物として、またスクリーニング手段として有用である。
3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−4S−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−5R−メチルオキサゾリジン(化合物1)
N−Cbz−L−スレオニン(12.7g, 50mmol)、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.9g, 60mmol)およびEDC塩酸塩(11.5g, 60mmol)をクロロホルム(350ml)に溶かし、トリエチルアミン(8.4ml, 60mmol)およびHOBt・H2O(7.7g, 50mmol)を加え、40℃で6日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N−塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残留物(12.4g)をトルエン(250ml)に溶かし、2−メトキシプロペン(35ml)とPPTS(0.39g)を加え、80℃で2時間撹拌した。トルエンを留去した後、残留物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1から4:1)で精製し、標記化合物(12.2g,36mmol,80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:1.36 and 1.40(3H, 2d, J=6Hz) 1.60 and 1.68(3H, 2s) 1.62 and 1.71(3H, 2s) 3.02(3H, s) 3.24 and 3.26 (3H, 2s) 4.15 and 4.22(1H, 2m) 4.39 and 4.57(1H, 2d, J=7Hz) 4.92 and 5.12(1H, 2d, J=12Hz) 5.09 and 5.20(1H, 2d, J=12Hz) 7.28-7.38(5H, m).
3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−4S−(4−ペンテノイル)−5R−メチルオキサゾリジン(化合物2)
化合物1(12.2g, 36mmol)をTHF(170ml)に溶かし、氷浴中で3−ブテニルマグネシウムブロミド(0.5mol/lTHF溶液, 130ml, 65mmol)を滴下し、氷浴中で0.5時間撹拌した後、室温で3日間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、10分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=9:1から6:1)で精製し、標記化合物(6.9g, 20.8mmol, 78%)および未反応の化合物1(3.14g, 9.3mmol)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:1.37 and 1.38(3H, 2d, J=5Hz) 1.56 and 1.68(3H, 2s) 1.57 and 1.62(3H, 2s) 2.05-2.85(4H, m) 3.96-4.15(2H, m) 4.88-5.17(2H, m) 4.98 and 5.12(1H, 2d, J=12Hz) 5.06 and 5.16(1H, 2d, J=12Hz) 5.60 and 5.80(1H, 2m) 7.28-7.38(5H, m).
4−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−5R−メチルオキサゾリジン−4S−イル)−4−オキソ酪酸(化合物3)
化合物2(6.9g,21mmol)をトルエン(105ml)に溶かし、nBu4NBr(84mg)、水(105ml)および酢酸(21ml)を加えた。氷浴中で10分間撹拌した後、KMnO4(11.3g, 71.4mmol)を加え、室温ではげしく5時間撹拌した。反応混合物にNaHSO3を加えた後、氷浴中で飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えpHを1から2に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1からCHCl3:MeOH=97:3)で精製し、標記化合物(5.2g, 14.9mmol, 83%)および未反応の化合物2(1.02g, 3.1mmol)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:1.38 and 1.41(3H, 2d, J=5Hz) 1.57 and 1.63(3H, 2s) 1.58 and 1.68(3H, 2s) 2.28-3.02(4H, m) 4.01-4.15(2H, m) 4.94 and 5.11(1H, 2d, J=12Hz) 5.10 and 5.16(1H, 2d, J=12Hz) 7.28-7.40(5H, m).
4−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−5R−メチルオキサゾリジン−4S−イル)−4−オキソ酪酸 メチルエステル(化合物4)
化合物3(5.2g, 15mmol)をトルエン(240ml)に溶かし、MeOH(60ml)およびトリメチルシリルジアゾメタン(10% hexane溶液, 27ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸を滴下し、黄色の色が消えるのを確認した後、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1)で精製し、標記化合物(4.6g, 12.7mmol, 85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:1.41 and 1.42(3H, 2d, J=6Hz) 1.57 and 1.63(3H, 2s) 1.58 and 1.68(3H, 2s) 2.20-3.00(4H, m) 3.64 and 3.70(3H, 2s) 3.97-4.18(2H, m) 4.94 and 5.10(1H, 2d, J=12Hz) 5.10 and 5.15(1H, 2d, J=12Hz) 7.26-7.38(5H, m).
3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−5R−メチル−4S−[5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]オキサゾリジン(化合物5)
化合物4(4.13g, 11.4mmol)をMeOH(120ml)に溶かし、NaBH4(860mg, 23mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン(100ml)に溶かし、酢酸(3ml)を加え、還流下で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=3:1から2:1)で精製し、標記化合物(2.99g, 9.00mmol, 79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:1.39(3H, d, J=6Hz) 1.53(3H, s) 1.59(3H, s) 1.95-2.23(2H, m) 2.42-2.57(2H, m) 3.98-4.16(2H, m) 4.79 and 5.06(1H, 2m) 5.15(2H, s) 7.28-7.40(5H, m).
3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−5R−メチル−4S−[4R−(2−メチル−2−プロペニル)−5−オキソテトラヒドロフラン−2S−イル]オキサゾリジン(化合物6)
アルゴン雰囲気下、化合物5(2.99g, 9.0mmol)をTHF(50ml)に溶かし、−78℃で20分間撹拌した後、LiHMDS(1.0M THF溶液, 12ml, 12mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応系中に3−ブロモ−2−メチルプロペン(1.2ml, 12mmol)をシリンジで滴下し、さらに−78℃で2時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=4:1から3:1)で精製し、標記化合物(2.22g, 5.7mmol, 83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37(3H, d, J=6Hz) 1.55(3H, m) 1.60(3H, s) 1.69(3H, s) 1.95(1H, m) 2.09(1H, m) 2.30(1H, m) 2.53(1H, m) 2.65 and 2.79(1H, 2m) 3.90-4.13(2H, m) 4.68(1H, m) 4.81(1H, m) 5.11(1H, m) 5.15 and 5.18(2H, 2s) 7.30-7.40(5H, m).
2R−ヒドロキシ−1S−[4R−(2−メチルプロピル)−5−オキソテトラヒドロフラン−2S−イル]プロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物7)
化合物6(1.30g, 3.36mmol)をメタノール(120ml)および0.1N−塩酸(30ml)に溶かし、撹拌しながら10%パラジウム−炭素(0.9g)を加えた。水素ガスを満たした風船を用い、反応系中を水素置換し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパットでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(300ml)に溶かし、水(90ml)および炭酸水素ナトリウム(1.68g, 20mmol)を加え、氷浴中で10分間撹拌した。反応系中にBoc2O(800mg, 3.67mmol)をゆっくり滴下し、氷浴中で6時間撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=4:1から2:1)で精製し、標記化合物(0.62g, 1.97mmol, 59% 2steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90(3H, d, J=7Hz) 0.95(3H, d, J=6Hz) 1.22(3H, d, J=6Hz) 1.34(1H, m) 1.45(9H, s) 1.62-1.73(2H, m) 1.98(1H, m) 2.43(1H, m) 2.68(1H, m) 3.62(1H, m) 4.13(1H, m) 4.70(1H, m) 5.05(1H, d, J=9Hz, NH).
2R−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1S−[4R−(2−メチルプロピル)−5−オキソテトラヒドロフラン−2S−イル]プロピル カルバミン酸 tert−ブチルエステル(化合物8)
化合物7(0.62g, 1.97mmol)をDMF(100ml)に溶かし、イミダゾール(2.7g, 40mmol)、DMAP(24mg, 0.2mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン(3.0g, 20mmol)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温にもどし、メタノールを加え0.5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、反応混合物にクロロホルムを加え、クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1)で精製し、標記化合物(0.81g, 1.89mmol, 96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.07(3H, s) 0.08(3H, s) 0.88(9H, s) 0.89(3H, d, J=6Hz) 0.94(3H, d, J=7Hz) 1.19(3H, d, J=6Hz) 1.31(1H, m) 1.43(9H, s) 1.61-1.71(2H, m) 1.96(1H, m) 2.31(1H, m) 2.65(1H, m) 3.60(1H, m) 3.90(1H, m) 4.63(1H, m) 4.66(1H, d, J=10Hz, NH).
酢酸[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6R−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4S−ヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプチル]エステル(化合物9)
化合物8(0.81g, 1.89mmol)をTHF(11ml)およびエタノール(11ml)に溶かし、塩化カルシウム(420mg, 3.8mmol)を加え、氷浴中で15分間撹拌した後、NaBH4(290mg, 7.6mmol)を加え、氷浴中で3時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしながら1M KHSO4水溶液を加え15分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、ジオール体(0.85g)を得た。アルゴン雰囲気下、ジオール体(0.85g)を塩化メチレン(50ml)に溶かし、氷浴中で10分間撹拌した後、トリエチルアミン(273mg, 2.7mmol)およびアセチルクロリド(212mg, 2.7mmol)を加え、氷浴で3時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1ml)を加え、10分間撹拌した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1から6:1)で精製し、標記化合物(0.66g, 1.39mmol, 73% 2steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.11(3H, S) 0.12(3H, S) 0.87(3H, d, J=7Hz) 0.88(3H, d,J=7Hz) 0.89(9H, S) 1.12(1H, m) 1.18(3H, d, J=6Hz) 1.25(1H, m) 1.37(1H, m) 1.45(9H, s) 1.47(1H, m) 1.62(1H, m) 1.98(1H, m) 2.04(3H, S) 3.35(1H, m) 3.91(1H, m) 3.97-4.10(2H, m) 4.12(1H, m) 5.09(1H, d, J=10Hz, NH).
酢酸[4S,6R−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)ヘプチル]エステル(化合物10)
アルゴン雰囲気下、化合物9(0.66g, 1.39mmol)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、2,6−ルチジン(500mg, 4.7mmol)およびt−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.53ml, 2.3mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=9:1)で精製し、標記化合物(0.55g, 0.93mmol, 67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.07(3H, S) 0.08(3H, S) 0.08(3H, S) 0.10(3H, S) 0.87(3H, d, J=6Hz) 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.89(9H, S) 0.89(9H, S) 1.05(1H, m) 1.16(3H, d, J=6Hz) 1.22 (1H, m) 1.37(1H, m) 1.44(9H, s) 1.54(1H, m) 1.61(1H, m) 1.81(1H, m) 2.04(3H, S) 3.42(1H, m) 3.89(1H, m) 3.90-4.00(2H, m) 4.90(1H, m) 4.81(1H, d, J=10Hz, NH).
1S−(1R−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2S−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4R−ヒドロキシメチル−6−メチルヘプチル カルバミン酸 tert−ブチルエステル(化合物11)
化合物10(0.10g, 0.17mmol)をTHF(4ml)およびエタノール(4ml)に溶かし、塩化カルシウム(114mg, 1.0mmol)を加え、氷浴中で15分間撹拌した後、NaBH4(78mg, 2.0mmol)を加え、氷浴中で1時間、さらに室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしながら1M KHSO4水溶液を加え15分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=8:1)で精製し、標記化合物(0.09g, 0.16mmol, 97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.06(3H, S) 0.07(3H, S) 0.08(3H, S) 0.09(3H, S) 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.89(9H, s) 0.89(3H, d, J=6Hz) 0.90(9H, S) 1.04(1H, m) 1.15(1H, m) 1.18(3H, d, J=6Hz) 1.27(1H, m) 1.44(9H, s) 1.56-1.68(3H, m) 1.78(1H, m) 3.26(1H, m) 3.53-3.64(2H, m) 3.31-3.41(2H, m) 4.70(1H, d, J=10Hz, NH).
4S,6R−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタン酸(化合物12)
化合物11(0.36g, 0.66mmol)をアセトニトリル(4ml)と四塩化炭素(4ml)に溶かし、水(6ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.55g, 2.56mmol)を加え、室温で5分間撹拌した後、塩化ルテニウム・nH2O(20mg)を加え、さらに室温で3時間はげしく撹拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した後、セライトパットでろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物(0.37g)を得た。そのまま次の反応に使用した。
4S,6R−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタン酸1S−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルアミド(化合物13)
化合物12(0.37g)とL−バリノール(83mg, 0.80mmol)をDMF(30ml)に溶かし、氷浴中で10分間撹拌した後、ジエチルシアノホスホネート(DEPC, 130mg, 0.830mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(103mg, 0.80mmol)を加え、氷浴中で1時間さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(CHCl3:MeOH=98:2)で精製を行い、標記化合物(0.39g, 0.60mmol, 91% 2steps)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05(3H, s) 0.06(3H, s) 0.08(3H, s) 0.10(3H, s) 0.89(9H, s) 0.89(9H, s) 0.89(3H, d, J=6Hz) 0.90(3H, d, J=6Hz) 0.93(3H, d, J=7Hz) 0.95(3H, d, J=7Hz) 1.07(1H, m) 1.18(3H, d, J= 6Hz) 1.40(9H, s) 1.54(1H, m) 1.72(1H, m) 1.76(1H, m) 1.98(1H, m) 2.40(1H, m) 3.41(1H, m) 3.42(1H, m) 3.64(1H, m) 3.72(1H, m) 3.78-3.88(2H, m) 4.72(1H, d, J=10Hz, NH) 6.45(1H, m, NH).
[4S,6R−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリン(化合物14)
化合物13(0.39g, 0.60mmol)をアセトニトリル(3.2ml)と四塩化炭素(3.2ml)に溶かし、水(4.8ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(496mg, 2.32mmol)を加え、室温で5分間撹拌した後、塩化ルテニウム・nH2O(4mg)を加え、さらに室温で3時間はげしく撹拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した後、セライトパットでろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物(0.33g, 83%)を得た。そのまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03(3H, s) 0.05(3H, s) 0.08(3H, s) 0.11(3H, s) 0.81(3H, d, J=6Hz) 0.84(3H, d, J=6Hz) 0.85(9H, s) 0.86(3H, d, J=7Hz) 0.87(9H, s) 0.88(3H, d, J=7Hz) 1.05(1H, m) 1.13(3H, d, J= 6Hz) 1.38(9H, s) 1.40-1.56(2H, m) 1.67-1.80(2H, m) 2.23(1H, m) 2.40(1H, m) 3.56(1H, m) 3.72-3.82(2H, m) 4.51(1H, m) 4.94(1H, d, J=10Hz,NH) 7.33(1H, d, J=7Hz, NH).
[4S,6R−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(化合物15)
アルゴン雰囲気下、化合物14(0.18g, 0.27mmol)とH−Met−NHBnをTHFに(4ml)溶かし、撹拌しながら4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5,−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM nH2O,125mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(CHCl3:MeOH=98:2)で精製を行い、標記化合物(0.14g, 0.15mmol, 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06(3H, s) 0.07(3H, s) 0.08(3H, s) 0.10(3H, s) 0.84(3H, d, J=7Hz) 0.88(3H, d, J=7Hz) 0.89(9H, s) 0.89(9H, s) 0.90(3H, d, J=7Hz) 0.94(3H, d, J=7Hz) 1.07(1H, m) 1.18(3H, d, J=6Hz) 1.43(9H, s) 1.48(1H, m) 1.63(1H, m) 1.69-1.82(2H, m) 1.94(1H, m) 2.05-2.11(2H, m) 2.06(3H, s) 2.40(1H, m) 2.44-2.59(2H, m) 3.44(1H, m) 3.78(1H, m) 3.90(1H, m) 4.05(1H, m) 4.37-4.48(2H, m) 4.58(1H, m) 4.70(1H, d, J=10Hz, NH) 6.46(1H, br d, J=7Hz, NH) 6.64(1H, br d, J=8Hz, NH) 6.86(1H, m, NH) 7.20-7.35(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4S,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−4)
化合物15(0.15g, 0.17mmol)をTHF(3ml)に溶かし、酢酸(80mg)を加えた後、テトラブチルアンモニウムフルオリド・nH2O(TBAF, 0.47g)を加え、室温で8日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(CHCl3:MeOH=97:3)で精製を行い、標記化合物(0.06g, 0.092mmol, 81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.86(3H, d, J=7Hz) 0.89(3H, d, J=7Hz) 0.90(3H, d, J=7Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 1.15(3H, d, J=6Hz) 1.21(1H, m) 1.44(9H, s) 1.46(1H, m) 1.53-1.64(2H, m) 1.66(1H, m) 1.94(1H, m) 2.00-2.15(2H, m) 2.07(3H, s) 2.42-2.50 (2H, m) 2.60(1H, m) 3.38(1H, m) 3.77(1H, m) 4.02(1H, m) 4.10(1H, m) 4.37(1H, d, J=15Hz) 4.42(1H, d, J=15Hz) 4.50(1H, m) 7.20-7.37(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−5)の製造
1S−[4R−(2−メチルプロピル)−5−オキソテトラヒドロフラン−2S−イル]−2R−トリエチルシリルオキシ-プロピル カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物16)
化合物10の合成と同様の方法で化合物7(2.00g, 6.3mmol)とトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.64g, 10mmol)から標記化合物(1.73g, 4.0mmol, 85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56-0.65(6H, m) 0.89(3H, d, J=6Hz) 0.92-1.00(9H, m) 0.96(3H, d, J=6Hz) 1.20(3H, d, J=6Hz) 1.33(1H, m) 1.44(9H, s) 1.64-1.73(2H, m) 1.96(1H, m) 1.96(1H, m) 2.30(1H, m) 2.65(1H, m) 3.61(1H, m) 3.92(1H, m) 4.66(1H, m) 4.74(1H, d, J=10Hz, NH).
酢酸[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4S−ヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)−6R−トリエチルシリルオキシヘプチル]エステル(化合物17)
化合物9の合成と同様の方法で化合物16(1.73g, 4.0mmol)から標記化合物(1.73g, 3.6mmol, 91% 2steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.65(2H × 3, q, J=8Hz) 0.89(3H, d, J=7Hz) 0.89(3H, d, J=7Hz) 0.98(3H × 3, t, J=8Hz) 1.14(1H, m) 1.21(3H, d, J=6Hz) 1.27(1H, m) 1.38(1H, m) 1.47(9H, s) 1.50(1H, m) 1.65(1H, m) 1.98(1H, m) 2.05(3H, s) 3.36(1H, m) 3.42(1H, br s, OH) 3.97(1H, m) 4.00-4.14(2H, m) 4.18(1H, m) 5.15(1H, d, J=10Hz, NH).
酢酸[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2R−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−6R−トリエチルシリルオキシヘプチル]エステル(化合物18)
化合物17(1.73g, 3.6mmol)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、Dess−Martin試薬(DMP, 1.7g, 4.0mmol)を加えた後、水を飽和させた塩化メチレン(2ml)をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=9:1)で精製し、標記化合物(1.44g,3.0mmol,84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.58(2H × 3, q, J=8Hz) 0.86(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 0.93(3H × 3, t, J=8Hz) 1.11(1H, m) 1.13(3H, d, J=6Hz) 1.18(1H, m) 1.46(9H, s) 1.58(1H, m) 2.02(3H, s) 2.36(1H, m) 2.41(1H, dd, J=18,6Hz) 2.74(1H, dd, J=18,6Hz) 3.92(1H, dd, J=11,6Hz) 4.03(1H, dd, J=11,5Hz) 4.12(1H, dd, J=9,3Hz) 4.36(1H, dq, J=6,3Hz) 5.37(1H, d, J=9Hz, NH).
酢酸[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6R−ヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)−4−オキソヘプチル]エステル(化合物19)
化合物18(0.25g,0.53mmol)をTHF(4ml)に溶かし、水(1ml)および酢酸(4ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、気体の発生がおさまった後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物(0.24g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.87(3H, d, J=6Hz) 0.91(3H, d, J=6Hz) 1.10(1H, m) 1.21(3H, d, J=7Hz) 1.22(1H, m) 1.45(9H, s) 1.59(1H, m) 2.03(3H, s) 2.38(1H, m) 2.50(1H, dd, J=18,5Hz) 2.65(1H, dd, J=18,8Hz) 3.87(1H, dd, J=11,6Hz) 4.14(1H, dd, J=11,4Hz) 4.19(1H, br d, J=9Hz) 4.30(1H, m) 5.41(1H, d, J=9Hz, NH).
酢酸2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンチル エステル(化合物20)
化合物19(0.24g)をTHF(5ml)に溶かし、氷浴中で10分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(318mg, 1.5mmol)のTHF(3ml)と酢酸(0.3ml)の懸濁液を加え、氷浴で1時間、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸カリウム水溶液を加え、10分間撹拌した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残留物をトルエン(30ml)に溶かし、2−メトキシプロペン(1.2ml)とPPTS(30mg)を加え、70℃で3時間撹拌した。トルエンを留去した後、残留物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法(hexane:AcOEt=9:1から6:1)で精製し、標記化合物(0.09g, 0.22mmol, 42% 3steps)と5員環状の保護体(0.08g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(3H, d, J=7Hz) 0.88(3H, d, J=7Hz) 1.09(3H, d, J=6Hz) 1.11(1H, m) 1.15(1H, m) 1.32(3H, s) 1.44(9H, s) 1.56(3H, s) 1.56(1H, m) 1.60-1.73(2H, m) 1.91(1H, m) 2.05(3H, s) 3.35(1H, ddd, J=10,7,3Hz) 3.57(1H, ddd, J=10,8,5Hz) 3.94-4.04 (2H,m) 4.08(1H, m) 4.65(1H, d, J=10Hz, NH).
[2,2−ジメチル−4R−(2R−ヒドロキシメチル−4−メチルペンチル)−6R−メチル−1,3−ジオキサン−5S−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物21)
化合物11の合成と同様の方法で化合物20(0.12g,0.30mmol)から標記化合物(0.12g)を得た。そのまま次の反応に使用した。
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチル吉草酸(化合物22)
化合物12の合成と同様の方法で化合物21(0.43g)から標記化合物(0.38g,1.0mmol,95% 2steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H, d, J=6Hz) 0.90(3H, d, J=6Hz) 1.09(3H, d, J=6Hz) 1.25(1H, m) 1.30(3H, s) 1.43(9H, s) 1.46(3H, s) 1.55-1.65(2H, m) 1.77(1H, m) 1.96(1H, m) 2.52(1H, m) 3.35(1H, m) 4.08(1H, m) 4.80(1H, d, J=10Hz, NH).
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(化合物23)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.11g, 0.29mmol)とH−Val−Met−NHBnから標記化合物(0.10g, 0.14mmol, 48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 0.93(3H, d, J=7Hz) 1.09(3H, d, J=7Hz) 1.21(1H, m) 1.32(3H, s) 1.44(9H, s) 1.46(3H, s) 1.58(1H, m) 1.73-1.90(2H, m) 1.92-2.17(4H, m) 2.05(3H, s) 2.39(1H, m) 2.41-2.59(2H, m) 3.34(1H, m) 3.56(1H, m) 4.05(1H, m) 4.18(1H, m) 4.42(1H, d, J=6Hz) 4.43(1H, d, J=6Hz) 4.55(1H, m) 4.61(1H, d,J=7Hz, NH) 6.28(1H, m, NH) 6.78(1H, m, NH) 6.84(1H, m, NH) 7.20-7.34(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−5)
化合物23(0.10g, 0.14mmol)をメタノール(20ml)に溶かし、PPTS(20mg)を加えた後、40℃で24時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(CHCl3:MeOH=98:2)で精製し、標記化合物(0.07g, 0.107mmol, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.87(3H, d, J=6Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, d, J=6Hz) 0.93(3H, d, J=7Hz) 1.15(3H, d, J=6Hz) 1.24(1H, m) 1.45(9H, s) 1.46-1.61(2H, m) 1.66-1.81(2H, m) 1.94(1H, m) 2.03-2.16(2H, m) 2.08(3H, s) 2.44-2.55(3H, m) 3.28(1H, m) 3.64(1H, m) 4.11(1H, d, J=7Hz) 4.23(1H, m) 4.32-4.43(2H, m) 4.50(1H, m) 7.22-7.35(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンn−ブチルアミド(TLVM−7)の製造
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−バリル−L−メチオニンn−ブチルアミド(化合物24)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.08g, 0.21mmol)とH−Val−Met−NH−n−Prから標記化合物(0.17g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(3H, d, J=7Hz) 0.90(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, t, J=6Hz) 0.96(3H, d, J=7Hz) 1.01(3H, d, J=7Hz) 1.09(3H, d, J=6Hz) 1.20(1H, m) 1.31(2H, m) 1.33(3H, s) 1.34(3H, s) 1.44(9H, s) 1.46(2H, m) 1.62(1H, m) 1.75-1.89(2H, m) 1.90-2.14(4H, m) 2.09(3H, s) 2.26(1H, m) 2.43-2.61(2H, m) 3.22(2H, m) 3.35(1H, m) 3.57(1H, m) 4.05(1H, m) 4.17(1H, m) 4.40(1H, m) 4.72(1H, d, J=10Hz, NH) 6.25(1H, br d, J=9Hz, NH) 6.77(1H, br d, J=9Hz, NH) 7.25(1H, br d,J=10Hz, NH).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニンn−ブチルアミド(TLVM−7)
TLVM−5の合成と同様の方法で化合物24(0.16g)から標記化合物(0.07g, 0.11mmol, 54% 2steps)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 0.92(3H, t, J=7Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 0.93(3H, d, J=7Hz) 1.18(3H, d, J=6Hz) 1.29(1H, m) 1.34(2H, m) 1.40-1.61(3H, m) 1.44(9H, s) 1.77-1.86(2H, m) 1.97(1H, m) 2.02-2.13(2H, m) 2.09(3H, s) 2.31(1H, m) 2.43-2.59(3H, m) 3.12-3.35(3H, m) 3.75(1H, m) 4.20(1H, m) 4.32(1H, m) 4.60(1H, m) 5.34(1H, d, J=8Hz, NH) 6.70(1H, m, NH) 6.92(1H, m, NH) 7.92(1H, m, NH).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン(S)−α−メチルベンジルアミド(TLVM−8)の製造
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−バリル−L−メチオニン(S)−α−メチルベンジルアミド(化合物25)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.07g, 0.19mmol)とH−Val−Met−NH−(S)−CH(Me)Phから標記化合物(0.12g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.90(3H,d, J=7Hz) 0.92(3H, d, J=6Hz) 0.96(3H, d, J=7Hz) 1.09(3H, d, J=7Hz) 1.26(1H, m) 1.33(3H, d, J=7Hz) 1.44(9H, s) 1.45(3H, s) 1.48(3H, s) 1.59(1H, m) 1.79(1H, m) 1.83-2.22(4H, m) 2.01(3H, s) 2.26-2.60(4H, m) 3.36(1H, m) 3.57(1H, m) 4.06(1H, m) 4.21(1H, m) 4.56(1H, m) 4.72(1H, d, J=10Hz, NH) 5.07(1H, m) 6.23(1H, m, NH) 6.69(1H, m, NH) 6.76(1H, m, NH) 7.21-7.36(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン(S)−α−メチルベンジルアミド(TLVM−8)
TLVM−5の合成と同様の方法で化合物25(0.12g)から標記化合物(0.08g, 0.12mmol, 63% 2steps)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 0.94(3H, d, J=7Hz) 1.15(3H, d, J=6Hz) 1.27(1H, m) 1.44(9H, s) 1.46(3H, d, J=7Hz) 1.47-1.58(2H, m) 1.72-1.81(2H, m) 1.88(1H, m) 1.96-2.06(2H, m) 2.02(3H, s) 2.24(1H, m) 2.31-2.44(3H, m) 2.50(1H, m) 3.28(1H, m) 3.68(1H, m) 4.18(1H, d, J=7Hz) 4.26(1H, m) 4.49(1H, m) 4.52(1H, m) 5.42(1H, m, NH) 7.05(1H, m, NH) 7.55(1H, m, NH) 7.83(1H, m, NH).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン 4−フルオロベンジルアミド(TLVM−9)の製造
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−バリル−L−メチオニン 4−フルオロベンジルアミド(化合物26)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.08g, 0.21mmol)とH−Val−Met−NH−p−F−Bnから標記化合物(0.16g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85(3H, d, J=6Hz) 0.87(3H, d, J=6Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 0.94(3H, d, J=7Hz) 1.09(3H, d, J=7Hz) 1.18(1H, m) 1.33(3H, s) 1.34(3H, s) 1.44(9H, s) 1.58(1H, m) 1.79(1H, m) 1.84(1H, m) 1.98(1H, m) 2.04-2.17(3H, m) 2.07(3H, s) 2.39(1H, m) 2.44-2.63(2H, m) 3.35(1H, m) 3.57(1H, m) 4.07(1H, m) 4.12(1H, m) 4.31-4.45(2H, m) 4.60(1H, m) 4.73(1H, d, J=10Hz, NH) 6.20(1H, m, NH) 6.75(1H, m, NH) 6.83(1H, m, NH) 6.95-7.03(2H, m) 7.20-7.28(2H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン4−フルオロベンジルアミド(TLVM−9)
TLVM−5の合成と同様の方法で化合物26(0.16g)から標記化合物(0.09g, 0.13mmol, 64% 2steps)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.87(3H, d, J=6Hz) 0.90(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 0.91(3H, d, J=7Hz) 1.16(3H, d, J=6Hz) 1.26(1H, m) 1.45(9H,s) 1.47-1.58(2H, m) 1.68-1.81(2H, m) 1.93(1H, m) 2.05-2.24(2H, m) 2.08(3H, s) 2.43-2.52(3H, m) 3.22(1H, m) 3.64(1H, m) 4.12(1H, d, J=7Hz) 4.26(1H, m) 4.33(1H, d, J=15Hz) 4.38(1H, d, J=15Hz) 4.50(1H, dd, J=8,6Hz) 5.52(1H, m, NH) 6.97-7.04(2H, m) 7.20(1H, m, NH) 7.21-7.36(2H, m) 7.73(1H, m, NH) 7.83(1H, m, NH).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−アラニル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−10)の製造
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−アラニル−L−メチオニン ベンジルアミド(化合物27)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.04g, 0.11mmol)とH−Ala−Met−NH−Bnから標記化合物(0.04g, 0.06mmol, 55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H, d, J=6Hz) 1.09(3H, d, J=7Hz) 1.16(1H, m) 1.31(3H, s) 1.32(3H, s) 1.36(3H, d, J=7Hz) 1.44(9H, s) 1.57(1H, m) 1.74(1H, m) 1.86(1H, m) 1.98(1H, m) 2.03(1H,m) 2.05(3H, s) 2.12(1H, m) 2.33(1H, m) 2.43-2.58(2H, m) 3.33(1H, m) 3.56(1H, m) 4.08(1H, m) 4.34(1H, m) 4.42(2H, m) 4.59(1H, m) 4.82(1H, d, J=10Hz, NH) 6.28(1H, m, NH) 6.88(1H, m, NH) 7.00(1H, m, NH) 7.17-7.34(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−アラニル−L−メチオニン ベンジルアミド(TLVM−10)
TLVM−5の合成と同様の方法で化合物27(0.04g)から標記化合物(0.01g, 0.016mmol, 27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.91(3H, d, J=6Hz) 0.95(3H, d, J=6Hz) 1.18(3H, d, J=6Hz) 1.33(1H, m) 1.46(9H, s) 1.48(3H, d, J=7Hz) 1.55-1.83(3H, m) 1.99(1H,m) 2.06(3H, s) 2.07(1H, m) 2.10(1H, m) 2.29(1H, m) 2.46-2.53(2H, m) 3.38(1H, m) 3.52(1H, m) 4.19(1H, m) 4.34-4.46(2H, m) 4.47-4.62(2H, m) 7.21-7.38(5H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−フェニルグリシル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−11)の製造
2R−[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,2−ジメチル−6R−メチル−1,3−ジオキサン−4R−イル]メチル−4−メチルペンタノイル−L−フェニルグリシル−L−メチオニン ベンジルアミド(化合物28)
化合物15の合成と同様の方法で化合物22(0.13g, 0.35mmol)とH−Phg−Met−NH−Bnから標記化合物(0.12g, 0.17mmol, 79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.89(3H, d, J=7Hz) 0.92(3H, d, J=7Hz) 1.14(3H, d, J=6Hz) 1.24(1H, m) 1.34(3H, s) 1.42(3H, s) 1.43(9H, s) 1.48-1.62(2H, m) 1.65-1.80(2H, m) 1.98(1H, m) 2.07(3H, s) 2.14(1H, m) 2.40-2.55(3H, m) 3.22(1H, m) 3.60(1H, m) 4.05(1H, m) 4.26-4.37(3H, m) 4.53(1H, m) 7.05-7.25(10H, m).
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−フェニルグリシル−L−メチオニンベンジルアミド(TLVM−11)
TLVM−5の合成と同様の方法で化合物28(0.12g, 0.17mmol)から標記化合物(0.06g, 0.09mmol, 51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 0.88(3H, d, J=6Hz) 0.92(3H, d, J=6Hz) 1.14(3H, d, J=6Hz) 1.23(1H, m) 1.44(9H, s) 1.47-1.62(2H, m) 1.64-1.76(2H, m) 1.97(1H, m) 2.07(3H, s) 2.16(1H, m) 2.44-2.55(3H, m) 3.22(1H, m) 3.60(1H, m) 4.21(1H, m) 4.27-4.40(3H, m) 4.57(1H, m) 7.16-7.40(10H, m).
(1)試験方法
HEK293細胞(ATCC社)にAPP C99 pcDNA3.1(そのコード領域の塩基配列を配列番号1に示す)(J.Biol.Chem.、 2003、 278、 49448−49458)を導入しAPP−C99(APPからAβが生成される2段階反応の第1段階において、αもしくはβセクレターゼによって切除されるポリペプチド部分を予め欠いたAPP人工断片)を安定的に発現していることが確認されている細胞株(C99細胞)を用いて、4種類の被験物質(TLVM−5、7、8、9)のγセクレターゼ阻害作用についてin vitroにて検討した。
本試験において、C99細胞の培地としては、Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM、Sigma Aldrich社)500mLに、ウシ胎仔血清(Biosource社)55ml、MEM非必須アミノ酸(Gibco社)5.5ml及びペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社)5.5mlを添加したものを用いた。
C99細胞を5×104cells/mlとなるように培地に懸濁し、1ml(5×104cells)/wellずつ24ウェルコラーゲンプレート(秋田住友ベーク社)に添加して3日間培養した後、ウェル内の培地を除去し、培地1ml/wellでウェル内を洗浄した。培地を除去後、新しい培地0.4ml/wellを添加した。被験物質及び陽性対照物質に曝露して24時間インキュベートし、培養上清を採取した。陽性対照物質としてはL−685,458(CALBIOCHEM社)及び特許文献1(WO03/091278号公報)の実施例1に開示されているBoc−Leu−Val−Met−Leu−OMe(以下、LVML−1という)を用いた。曝露濃度は、すべての被験物質及び陽性対照物質について0.3、1、3及び10μmol/Lの4濃度を設定した。培地上清中のAβ(1−40)及びAβ(1−42)の濃度をHuman Amyloidβ(1−40)(N)測定キット(L)−IBL及びHuman Amyloidβ(1−42)(N)測定キット(L)−IBL(免疫生物研究所)を用いて測定した。C99細胞を播種する前の培地に元々含有されているAβ(1−40)及びAβ(1−42)濃度を差し引いて、それぞれの分泌量を算出した。また、陰性対照(5%DMSO含有培地、終濃度で1%DMSOとなる)のAβ分泌率を100%として、被験物質及び陽性対照の各濃度におけるAβ分泌率を算出した。
表1〜3に示すように、TLVM−5、7、8及び9は陽性対照物質であるL−685,458及びLVML−1よりも格段に強いγセクレターゼ阻害作用を示した。
また、特許文献1(WO03/091278)の実施例6には、Thr−Leu−Val−Met型化合物(1’a)のAβ40産生に対する阻害率(曝露濃度10μM)が73%であったことが示されている。一方、表1に示す通り、TLVM−5、7、8及び9のAβ40の分泌率(曝露濃度10μM)は3%以下(阻害率として97%以上)であり、さらにはより低い濃度域(曝露濃度0.3μM)においても分泌率24%以下(阻害率として76%以上)の活性を保持しており、本発明の化合物が従来化合物と比較して極めて優れたγセクレターゼ阻害作用を奏することが確認された。
(1)試験方法
実施例8において、γセクレターゼ活性に対する強い阻害活性が認められたTLVM−5、7、8、9については低濃度での追加実験をした(曝露濃度:被験物質については0.03、0.1及び0.3μmol/Lの3濃度、陽性対照については、0.1、0.3、1及び3μmol/Lの4濃度を設定)。
また、Aβ分泌を50%阻害するときの被験物質濃度(IC50)を挟む2濃度のAβ分泌率を用い、次の式よりIC50を算出した。
A:50%阻害を挟む2点の高濃度側の被験物質濃度
B:50%阻害を挟む2点の低濃度側の被験物質濃度
C:Bでの分泌率(%)
D:Aでの分泌率(%)
表4〜6に示すように、TLVM−5、7、8及び9は低濃度域(0.03〜0.3μmol/L)においても優れたγセクレターゼ阻害作用を示した。
被験物質(TLVM−5、7、8及び9)のAβ(1−40)及びAβ(1−42)に対するIC50はそれぞれ0.033〜0.089μmol/L(陽性対照:1.8μmol/L)、0.11〜0.29μmol/L(陽性対照:1.7μmol/L)であり、陽性対照と比較して格段に強い効果を奏した。
(1)試験方法
以下に示す方法を用いて、4種類の被験物質(TLVM−5、7、8、9)のC99細胞に対する細胞毒性を測定した。
本試験において、C99細胞の培地としては、Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM、Sigma Aldrich社)500mlに、ウシ胎仔血清(Biosource社)55ml、MEM非必須アミノ酸(Gibco社)5.5ml及びペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社)5.5mlを添加したものを用いた。
C99細胞を0.75×105cells/mlとなるように培地に懸濁し、100μL(0.75×104cells)/wellずつ96ウェルコラーゲンプレート(秋田住友ベーク社)に添加して2日間培養した後、ウェル内の培地50μL/wellを除去し、新しい培地30μL/wellを添加した。被験物質20μL/well(最終濃度は、0.3、1、3、10、30及び100μmol/L)に24時間曝露したのち、Cell Counting Kit−8(同仁化学研究所)を用いて細胞生存率を測定した。
表7に示すように、30μmol/L以上の濃度において細胞生存率を低下させる被験物質が散見されたが、本発明の実施例で用いられた曝露濃度(10μmol/L以下)ではいずれの阻害剤についても細胞生存率の低下は認められなかったことから、本実施例において認められたγセクレターゼ活性阻害作用は、被験物質の細胞毒性に起因するものではないと判断された。
(1)試験方法
γセクレターゼの基質としてAPPと脳神経細胞で共局在化することが知られているヒトAlcadein(以下、Alcという)を構成するファミリーのうち、細胞外の一回目の切断サイトおよびγセクレターゼによる切断サイトが決定しているAlcαの人工断片(以下、Alcα C150という)を用いて、本発明のγセクレターゼ阻害剤の基質特異性を検討した。Alcαの一回切断コンストラクトから生成するβ−AlcαはAβの測定に用いるsELISA法では定量できないため、AlcαおよびC99の一回切断コンストラクトのN末端側にFLAG−タグを付けたタンパクを細胞に発現させて、培地中に分泌したFLAG−Aβ様ペプチドを抗FLAG抗体を用いた免疫沈降法で回収し、同抗体を用いたウェスタンブロット法で検出した。具体的な方法を以下に示す。
10%FCSを含むDMEM(和光純薬工業株式会社)6mlで培養したHEK293細胞(ATCC社)(1×107cells/10cm dish)にFLAG APP C99 pcDNA3.1(そのコード領域の塩基配列を配列番号2に示す)(J.Biol.Chem.、2003、278、49448−49458(pcDNA3−APPC99より作製))またはFLAG Alcα C150 pcDNA3.1(そのコード領域の塩基配列を配列番号3に示す)(J.Biol.Chem.、 2004、 279、 24343−24354(pcDNA3AlcαΔEと同一))をリポフェクトアミン2000(Invitrogen社)を用いて試薬プロトコールに従い導入し、各0.2又は2μmol/Lになるように各阻害剤及び陽性対照物質(γ−Secretase Inhibitor IX(DAPT))(Calbiochem Contact Information社)を加えた。陰性対照は同用量のDMSO(和光純薬工業株式会社)を加えた。24時間後、培養上清を回収しビーズ(100μLの50%(v/v)プロテイン−Gセファロース(GEヘルスケア社))でサンプルを予備精製した後、15μLの50%(v/v)抗FLAG抗体M2ビーズ(SIGMA社)を加えて、4℃にて1時間インキュベートした。遠心分離しビーズを回収し、バッファー(10mM トリス−塩酸[pH8.0]、140mM NaCl、0.1% n−オクチルグルコシド、0.025% アジ化ナトリウム)で3回洗浄し、培地中のAβおよびβ−Alcαを回収した。15% トリス−トリシン ゲル(Anal Biochem., 1987, 166(2), 368−379)にてSDS−PAGE後、転写した。メンブレンはPBS中で5分間煮沸した後、抗FLAG M2抗体(5μg/ml)(Sigma社)を加えてインキュベートし、ウェスタンブロッティング検出試薬ECL(GEヘルスケア社)にて検出を行った。このシグナルをVersa−doc system(Bio−rad社)で定量し、タンパク質分泌率を算出した(陰性対照のタンパク質分泌率を100%とする)。
表8、9に示したように、TLVM−5、7、8、9及び11については0.2μmol/L、TLVM−10については2μmol/Lの濃度で、細胞に作用させた場合、Alcα−C150のγ切断を阻害せず、APP−C99の切断を特異的に阻害した。
特定の濃度域での阻害効果に特異性が認められたことから、アルツハイマー病の有用な治療薬になると考えられた。
Claims (9)
- 下記から選ばれる化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン ベンジルアミド、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン n−ブチルアミド、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン (S)−α−メチルベンジルアミド、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−バリル−L−メチオニン 4−フルオロベンジルアミド、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−アラニル−L−メチオニン ベンジルアミド、
[5S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4R,6R−ジヒドロキシ−2R−(2−メチルプロピル)ヘプタノイル]−L−フェニルグリシル−L−メチオニン ベンジルアミド。 - 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有するγセクレターゼ阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有するアミロイドタンパク質生成抑制剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、末梢アミロイドーシス及び糖尿病から選ばれるγセクレターゼが関与する疾病の予防・治療剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有するアルツハイマー病の予防・治療剤。
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