KR20000069066A - Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는)합성의 억제 방법 - Google Patents

Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는)합성의 억제 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20000069066A
KR20000069066A KR1019997004489A KR19997004489A KR20000069066A KR 20000069066 A KR20000069066 A KR 20000069066A KR 1019997004489 A KR1019997004489 A KR 1019997004489A KR 19997004489 A KR19997004489 A KR 19997004489A KR 20000069066 A KR20000069066 A KR 20000069066A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alanyl
dichlorophenyl
group
methyl ester
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019997004489A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 이. 오디아
비벌리 케이. 폴머
바게즈 존
리.에이치. 래티머
제프리 에스. 니센
워렌 제이. 포터
유진 디. 톨세트
징 우
Original Assignee
진 엠. 듀발
엘란 파마슈티칼스, 인크.
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 진 엠. 듀발, 엘란 파마슈티칼스, 인크., 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 진 엠. 듀발
Publication of KR20000069066A publication Critical patent/KR20000069066A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Abstract

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서, 알츠하이머병의 치료에 유용한 화합물에 대하여 개시하고 있다. 또한, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 뿐만아니라, 예방적으로 및 치료적으로 이러한 약제학적 조성물을 사용한 알츠하이머병의 치료 방법에 대하여 개시하고 있다.

Description

Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성의 억제 방법{N-(Aryl/Heteroaryl)Amino Acid Derivatives, Pharmaceutical Compositions Comprising Same, and Methods for Inhibiting β-Amyloid Peptide and/or Its Synthesis by Use of Such Compounds}
〈관련 출원의 교차 문헌〉
본 출원은 그 내용 전체가 본원 명세서에 참고 문헌으로 포함된, 1996년 11월 22일에 출원된 미국 특허 출원 제08/755,334로부터 37 C.F.R. §1.53 (b)(2)(ii)에 따라서 전환된 미국 가출원 제60/ , 호의 이익을 청구한다.
본 발명은 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출을 억제하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 억제 방법에 관한 것이다.
〈참고문헌〉
하기 문헌, 특허 및 특허 출원을 상첨자로서 본원 명세서에서 인용한다:
각 문헌, 특허 또는 특허 출원은 그들 내용 전체가 본원 명세서에 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 기재된 것처럼 그 내용 전체가 본원 명세서에 포함된다.
〈기술 설명〉
알츠하이머병(AD)은 기억력, 인식력, 논리성, 판단력 및 감정적 안정성을 점진적으로 감퇴시켜 점차 심각한 정신적 쇠퇴 및 결국 죽음에 이르게 하는 임상적 특성을 갖는 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 노인의 점진적인 정신적 장애(치매)의 매우 일반적인 원인이고, 이는 미국에서 4 번째로 가장 통상적인 의학적 치사의 원인을 대표한다고 믿어진다. AD는 전세계적 민족 및 종족에서 관찰되고, 현재와 미래의 주요한 공중 건강문제로 대두되고 있다. 현재 미국에서만 약 2 내지 3 백만의 AD 환자가 존재한다. 현재 AD는 치료가 불가능하다. AD를 효과적으로 방지하거나 그의 증상이나 진행을 역행시키는 치료법이 현재 알려져 있지 않다.
AD 환자의 뇌는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 맥관병 (혈관내 아밀로이드 침착) 및 신경섬유의 엉킴이라는 특징적인 병인을 나타낸다. AD 환자에 있어서 이러한 수많은 병인, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴이 기억능 및 인식능에 중요한 사람 뇌의 몇몇 부위에서 통상적으로 발견된다. 임상적으로 AD를 앓고 있지 않은 대부분 노인의 뇌에서는 보다 제한적인 해부상 분포내 이러한 병인이 보다 적게 발견된다. 또한, 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 맥관병은 트리소미(Trisomy) 21 (다운증후군) 및 더취 (Dutch) 형태의 유전분증을 갖는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D)인 개인의 뇌를 특징으로 한다. 현재, AD의 명확한 진단은 통상적으로 이 질병으로 죽은 환자의 뇌 조직에서 또는 드물게는, 신경외과 수술동안 취해진 소량의 부검된 뇌 조직 시료에서 상기 병인을 관찰하는 것이 요구된다.
아밀로이드 플라크, 및 AD와 상기 언급한 다른 질병의 특징적인 혈관 아밀로이드 퇴적물(아밀로이드 맥관병)의 주요한 화학적 성분은 β-아밀로이드 펩티드(βAP) 또는 때때로 Aβ, AβP 또는 β/A4로 명명된 약 39 내지 43 개의 아미노산의 약 4.2 킬로달톤(kD) 단백질이다. 글레너(Glenner) 등1이 β-아밀로이드 펩티드를 처음으로 정제하였고, 부분적인 아미노산 서열을 제공하였다. 단리 기술 및 처음의 28 개 아미노산에 대한 서열 데이타는 미국 특허 제4,666,829호2에 기재되어 있다.
분자 생물학 및 단백질 화학 분석 결과, β-아밀로이드 펩티드는 보다 큰 전구체 단백질(APP)의 작은 단편이고, 이는 통상적으로 사람을 포함하는 여러 동물의 많은 조직내 세포에 의해서 생성되는 것으로 나타났다. APP를 코딩하는 유전자 구조에 대한 지식은 프로테아제 효소에 의해서 APP로부터 분해되는 펩티드 단편으로서 β-아밀로이드 펩티드가 발생한다는 것을 입증하였다. β-아밀로이드 펩티드단편이 APP로부터 분해되 고, 후속해서 뇌 조직 및 뇌와 경막 혈관의 벽에 아밀로이드 플라크로서 퇴적되는 정확한 생화학적 기작은 현재 알려져 있지 않다.
몇몇 증거로써, β-아밀로이드 펩티드가 점진적으로 뇌에 퇴적되는 것이 AD의 병인에서 근본적인 역할을 하고, 수년 또는 수십년 동안 인지적 증상을 진전시킬 수 있다는 것을 알았다. 예를 들어, 셀코에(Selkoe)3의 문헌을 참고한다. 가장 중요한 증거로서는, 유전적으로 결정된(유사) AD 형태로 영향을 받은 구성원에서는 APP의 770 개 아미노산 이성 형태의 아미노산 717에서 미스센스 DNA 돌연변이를 발견할 수 있지만 영향을 받지 않은 구성원에서는 이를 발견할 수 없다(고트(Goate) 등4; 차티어-할란 (Chartier-Harlan) 등5; 및 무렐(Murrell) 등6)는 발견이고, 이를 스웨디쉬(Swedish) 변이체라고 부른다. 1992년에 스웨디쉬 종류에서 발견된 리신595-메티오닌596을 아스파라긴595-루신596(695의 이성형태를 대조로 함)으로 변화시키는 이중 돌연변이가 보고되었다(물란(Mullan) 등7). 유전적 결합의 분석 결과, 영향을 받은 그러한 종류의 구성원에서는 APP 유전자내 이들 돌연변이 및 특정 다른 돌연변이가 AD의 특정 분자상 원인임이 입증되었다. 또한, APP의 770-아미노산 이성형태 중 아미노산 693에서의 돌연변이가 β-아밀로이드 펩티드 퇴적 질환인 HCHWA-D의 원인으로 확인되었고, 아미노산 692에서 AD와 유사한 표현형을 유발시키는 알라닌으로부터 글리신까지의 변화가 일부 환자에게 있었지만, 나머지 환자들에서는 HCHWA-D가 나타났다. AD의 유전적으로 기본적인 경우에서 APP내 이들 및 다른 돌연변이의 발견으로 APP의 변화를 증명하고, 그의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 후속적인 퇴적은 AD를 유발시킬 수 있다.
AD 및 기타 β-아밀로이드 펩티드 관련 질병의 상기의 기작을 이해하는데 진보가 있음에도 불구하고, 질병 치료를 위한 조성물 및 방법을 발전시킬 필요가 남아 있다. 이상적으로는, β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 그의 생체내 합성을 억제할 수 있는 약물을 기초로 하는 치료법이 유리할 것이다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 AD에 민감한 환자에 있어서 AD의 방지 및(또는) AD 환자의 상태가 더 악화되는 것을 억제하기 위한 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 기재된 특성을 갖는 화합물 부류는 하기 화학식 I에 의해서 정의된다.
〈화학식 1〉
상기 식에서,
R1은 (a) 페닐,
(b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
〈화학식 2〉
(상기 식에서,
Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb및 Rc는 융합되어 페닐 고리를 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rb및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb및 Rb'는 모두 수소이거나, 수소 이외의 치환체임)
(c) 2-나프틸,
(d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
(e) 헤테로아릴, 및
(f) 치환체들이 -NH기에 결합된 헤테로아릴에 대하여 오르쏘가 아닌 경우, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 치환체들이 -NH기에 결합된 헤테로아릴에 대하여 오르쏘가 아닌 경우, 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
X는 -C(O)Y이고[여기서, Y는 (a) 알킬
(b) 치환된 알킬이되, 치환된 알킬상의 치환이 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않고 ,
(c) 알콕시 또는 티오알콕시,
(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
(e) 히드록시,
(f) 아릴,
(g) 헤테로아릴
(h) 헤테로시클릭,
(i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성함)
로 구성되는 군으로부터 선택됨],
R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'(여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올로 구성되는 군으로부터 선택됨), -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)일 수 있고,
R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닐로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니다.
놀랍게도, 페닐기의 2 및(또는) 6 위치에서의 치환체는 전술한 것에 제한되고 앞서 특정하게 언급되지 않은 더 큰 치환체는 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위해 생성된 화합물의 능력을 제거한다.
따라서, 본 발명의 방법의 하나의 특징에서 본 발명은 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 세포에서의 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
β-아밀로이드 펩티드의 생체내 형성은 알츠하이머병8.9의 병인과 관련이 있기 때문에 화학식 (I)의 화합물은 또한 알츠하이머병을 예방 및(또는) 치료적으로 방지하기 위한 약제학적 조성물과 관련하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 방법 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병이 발병할 위험이 있는 환자에게 약제학적으로 불활성인 담체 및 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 AD의 개시를 방지하기 위한 예방학적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명은 약제학적으로 불활성인 담체 및 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 AD 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상태가 더 악화되지 않도록 하기 위한 AD 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
상기의 화학식 (1)에서, 페닐로 치환된 R1은 바람직하게는 4-치환, 3,5-이치환 또는 3,4-이치환 페닐 치환체(여기서, 3 및(또는) 5 번 위치의 치환체는 상기에서와 같이 Rb, Rb'로 정의되고, 4 번 위치의 치환체는 상기에서와 같이 Rc로 정의됨)이다. 특히 바람직한 3,5-이치환 페닐은 예로써 3,5-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐 등을 포함한다. 특히, 바람직하게는 3,4-이치환페닐은 예로써 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 3-클로로-4-요오도페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 등을 포함한다. 특히 바람직한 4-치환 페닐은 예로써 4-아지도페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-에틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-요오도페닐, 4-(페닐카르보닐)페닐, 4-(1-에톡시)에틸페닐 등을 포함한다.
다른 바람직한 R1치환체는 예로서 2-나프틸, 퀴놀린-3-일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 5-인돌릴, 페닐, 2-나프틸 등을 포함한다.
바람직하게는, R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴이되, 치환체는 탄소 원자에 부착된 아릴 또는 헤테로아릴에 인접한 오르쏘는 아니다. 특히 바람직한 R2치환체는 예로써 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, -CH2CH2SCH3, 페닐 등을 포함한다.
바람직한 R3치환체는 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 등; 치환된 알킬기, 예를 들어, α-히드록시에틸, -CH2-시클로헥실, 벤질, p-히드록시벤질, 3-요오드-4-히드록시벤질, 3,5-이요오드-4-히드록시벤질, -CH2-인돌-3-일, 페닐, -(CH2)4-NH-BOC, -(CH2)4-(1-N-벤질-이미다졸-4-일), -CH2-이미다졸-4-일, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NHC(O)(CH2)4CH3, -(CH2)yC(O)OR5(여기서, y는 1 또는 2이고, R5는 수소, 메틸, t-부틸, 페닐 등임)을 포함한다.
바람직한 X 치환체는 -C(O)Y기(여기서, Y는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 아미노(-NH2), N-(이소-부틸)아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노 등임) 뿐만아니라 -CH2OH 등이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 불활성인 담체 및 상기의 화학식 (1)의 화합물로 이루어진 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기 위한 특히 바람직한 화합물은 예로써 R2및 R3기의 입체화학이 바람직하게는 L-아미노선으로부터 유도된 것인 하기의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다 :
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-이소-부틸 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트레오닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 에틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 t-부틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 아미드
N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 N-(1-히드록시-3-메틸-2-부틸) 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N,N-디메틸 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-메틸 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]이소류신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트립토판 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 α-메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-N-BOC-리신 메틸 에스테르
N-[N-(벤조티아졸-6-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]리신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]티로신 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-1-벤질히스티딘 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 γ-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 α-메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3,5-디요오도)티로신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3-요오드)티로신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-Nε-(헥사노일)리신 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-β-시클로헥산알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]메티오닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]히스티딘 메틸 에스테르
N-[N-(퀴놀린-3-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
N-[N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-S-2-아미노헥산아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-벤질)-아미드
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
N-[N-(3,5-디클로로페닐)페닐슬리시닐]알라닌 메틸 에스테르
N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산올
N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
N-[N-(3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
N-[N-(3,5-메톡시페닐)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
또한, 본 발명은 화학식 (3)의 신규한 화합물을 제공한다.
〈화학식 3〉
상기 식에서,
R1은 (a) 페닐,
(b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
〈화학식 2〉
(상기 식에서,
Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb및 Rc는 융합되어 페닐 고리를 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rb및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb및 Rb'는 모두 수소이거나, 수소 이외의 치환체임)
(c) 2-나프틸,
(d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
(e) 헤테로아릴, 및
(f) 치환체들이 -NH기에 결합된 헤테로아릴에 대하여 오르쏘가 아닌 경우, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 치환체들이 -NH기에 결합된 헤테로아릴에 대하여 오르쏘가 아닌 경우, 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
X는 -C(O)Y이고[여기서, Y는 (a) 알킬
(b) 치환된 알킬이되, 치환된 알킬상의 치환이 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않고 ,
(c) 알콕시 또는 티오알콕시,
(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
(e) 히드록시,
(f) 아릴,
(g) 헤테로아릴,
(h) 헤테로시클릭,
(i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 고리를 형성함)
로 구성되는 군으로부터 선택됨],
R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'(여기서, R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올로 구성되는 군으로부터 선택됨), -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)일 수 있고,
R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닐로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니고,
R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, X가 -C(O)NHψ인 경우, R3는 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸이 아니고,
R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, X가 -C(O)NH2인 경우, R3는 벤질이 아니다.
상기 화학식 (3)의 바람직한 화합물은 하기의 표에 나타낸 화합물을 포함한다.
〈화학식 3〉
〈표 1〉
상기와 같이, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 상세하게 설명하기에 앞서, 하기 용어를 먼저 정의할 것이다.
〈정의〉
용어"β-아밀로이드 펩티드"는 약 4.2 킬로달톤의 분자량을 갖는 39 내지 43 개의 아미노산을 말하고, 이 펩티드는 정상 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이 및 전사후 변형을 포함하여 글레너 등1에 의해 서술된 단백질의 형태와 본질적으로 동족체이다. 어떤 형태이든지 β-아밀로이드 펩티드는 고분자 막-관통(spanning) 당단백질의 약 39 내지 43 개의 아미노산 단편이고, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라고 부른다. 그의 43 개 아미노산 서열 또는 이에 본질적으로 동족체인 서열은 하기와 같다:
"알킬"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 의미한다. 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실 등과 같은 기이다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬렌기를 의미한다. 이는 예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기이다.
"알카릴"은 알킬렌 잔기에서 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 아릴 잔기에서 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴기를 의미한다. 이러한 알카릴기는 예를 들어, 벤질, 페네틸 등이다.
"알콕시"는 "알킬-O-"를 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-"를 의미한다(여기서, 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).
"알킬알콕시"는 "-알킬렌-O-알킬"기를 의미한다(여기서, 알킬렌 및 알킬은 상기 정의한 바와 같음). 이러한 기는 예를 들어, 메틸렌메톡시(-CH2OCH3), 에틸렌메톡시(-CH2CH2OCH3), n-프로필렌-이소-프로폭시(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2) 또는 메틸렌-t-부톡시 (-CH2-O-C(CH3)3) 등이다.
"알킬티오알콕시"는 "-알킬렌-S-알킬"기를 의미한다(여기서, 알킬렌 및 알킬은 상기 정의한 바와 같음). 이러한 기는 예를 들어, 메틸티오메톡시(-CH3SCH3), 에틸티오메톡시(-CH2CH2SCH3), n-프로필-이소-티오프로폭시(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), 메틸티오-t-부톡시 (-CH2SC(CH3)3) 등이 있다.
"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 위치에서 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 의미한다. 이러한 기는 예를 들어, 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(C(CH3)=CH2), 부트-2-에틸(-CH2CH=CHCH3) 등이 있다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴 아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개 위치에서 알키닐 불포화를 갖는 알케닐기를 의미한다. 이러한 기는 예를 들어, 에티닐(-CH≡CH2), 프로파르길(-CH2C≡CH) 등이다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴 아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 디-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은알키닐기를 의미한다.
"아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-를 의미한다(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아실아미노"는 -C(O)NRR기를 의미한다(여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 각 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아미노아실"은 -NRC(O)R기를 의미한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 각 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"옥시아실"는 -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릭을 의미한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"옥시아실아미노"는 -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴 및 -OC(O)NR-헤테로시클릭을 의미한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아미노카르복시 에스테르"는 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴 및 -NRC(O)O-헤테로시클릭을 의미한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아릴"은 하나의 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소 원자수 6 내지 14의 불포화된 방향족 카르복실기를 의미한다.
아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 아릴기는 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아미노카르복시, 옥시아실아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 트리할로메틸, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다. 이렇게 치환되었을 때, 이러한 아릴기는 본 명세서에서는 때때로 "치환된 아릴"로 의미한다.
"아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-O이다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"카르복시알킬"은 -C(O)O-알킬 및 -C(O)O-치환된 알킬기를 의미한다(여기서, 알킬 및 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).
"시클로알킬"은 하나의 고리를 가지고, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소 원자수 3 내지 10의 시클릭 알킬기를 의미한다. 그러한 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 1 개 고리 구조물 또는 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조물이다.
"시클로알케닐"은 하나의 고리를 가지고, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 내부 불포화를 한 지점 이상 갖는, 탄소 원자수 4 내지 8의 시클릭 알케닐기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐기는 예를 들어, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오도를 말하고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
"헤테로아릴"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 고리내 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개 헤테로 원자의 1가 방향족기를 의미한다.
헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 아릴기는 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아미노카르복시, 옥시아실아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 트리할로메틸, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다. 이렇게 치환되었을 때, 이러한 아릴기는 본 명세서에서는 때때로 "치환된 헤테로아릴"로 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 1 내지 8 개 탄소 원자 및 고리내 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 하나의 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 1가(즉, 1 지점의 결합) 포화 또는 불포화된 기를 의미한다.
헤테로시클릭 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 아릴기는 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아미노카르복시, 옥시아실아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 트리할로메틸, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 이러한, 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 아미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 피네리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 있다.
"티올"은 -SH기를 의미한다.
"티오알콕시"는 -S-알킬기를 의미한다.
"치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.
"티오아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-S-기를 의미한다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"티오헤테로아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 헤테로아릴-S-기를 의미한다(여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 (1)의 화합물에 있어서, Rb및 Rc는 융합되어 페닐 고리를 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 방식의 융합은 하기 화학식의 융합된 비시클릭 고리 구조를 생성시킨다.
상기 식에서,
Rb'는 상기에서 정의한 바와 같고,
A는 상기에서 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고, 여기서, 페닐 고리 중 2 개의 원자가 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기중에 존재하는 총 원자에 포함된다. 이러한 융합된 고리 시스템의 예는, 예를 들어, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 티오나프텐-5-일, 티오나프텐-6-일, 이소티오나프텐-5-일, 이소티오나프텐-6-일, 인드옥사진-5-일, 인드옥사진-6-일, 벤즈옥사졸-5-일, 벤즈옥사졸-6-일, 안트라닐-5-일, 안트라닐-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일, 신놀린-6-일, 신놀린-7-이르 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 벤조푸란-5-일, 벤조푸란-6-일, 이소벤조푸란-5-일, 이소벤조푸란-6-일 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 말하고, 그의 염은 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되고, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고, 분자가 염기성 관능기를 포함할 경우, 유기 및 무기산의 염, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 타르트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등이 있다.
화합물의 제조
상기 화학식 (1)의 화합물은 몇개의 상이한 합성 경로를 통하여 손쉬운 화합물의 제조, 출발 재료의 상업적 입수 가능성 등과 관련하여 선택된 특정 경로를 사용하여 손쉽게 제조할 수 있다.
이들 중 하나의 합성 방법에 있어서, 우선 아미노산 NH2CH(R2)COOH 또는 이들의 에스테르의 의 R1기를 분자에 도입한다. 이어서, 제1 R1NHCH(R2)COOH 또는 이들의 에스테르를 NH2CH(R3)C(O)Y의 아민과 커플링시켜 X가 -C(O)Y인 화학식 (1)의 화합물을 제조한다.
유사하게, 통상적인 -C(O)Y기의 환원은 -CH2OH기 등을 생성시킨다.
아미노산 NH2CH(R2)COOH 또는 이들의 에스테르상에 R1기의 도입은 몇가지의 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 예를 들어, 할로 아세트산과 1 급 아민의 통상적인 커플링은 하기의 반응 (1)에 나타낸 바와 같은 아미노산을 형성시킨다.
〈반응식 1〉
상기 식에서,
R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같고,
X'는 바람직하게는 할로기, 예를 들어, 클로로 또는 브로모이다. 다른 방법으로는, 할로 이외의 이탈기, 예를 들어, 트플레이트, 메실레이트, 토실레이트등을 사용할 수 있다. 또한, 1의 적절한 에스테르를 이 반응에 사용할 수 있다.
반응 (1)은 적절한 할로아세트산 유도체 1와 1 급 아릴/헤테로아릴아민 2의 커플링을 포함한다. 이 반응은, 예를 들어, 예이츠 등(Yates et al.)10에 의하여 기술되었고, 적절한 불활성 희석제, 예를 들어, 물, 디메틸술폭시드(DMSO) 등 중에서 대략적으로 화학양론적 당량의 할로아세트산 1과 1 급 아릴/헤테로아릴아민 2의 결합에 의하여 진행된다. 반응은 과량의 적절한 염기, 예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등을 사용하여 반응에 의하여 생성된 산을 제거한다. 반응은 바람직하게는 전형적으로 1 내지 약 24 시간 내에 일어나는 반응의 완료시까지 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행된다. 이 반응은 미국 특허 제3,598,859호에 추가로 기술되어 있고, 이는 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다. 반응의 완료시에, N-아릴/N-헤테로아릴 아미노산 3이 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법에 의하여 회수된다.
반응 (1)에 있어서, 각각의 반응물(할로아세트산 1, 1 급 아릴/헤테로아릴아민 2 및 알콜 3)은 당업계에 공지되어 있고, 이들 중 대부분은 상업적으로 시판되고 있다.
또다른 태양에 있어서, R1기는 통상적인 N-아실화에 의하여 알라닌 에스테르(또는 다른 적절한 아미노산 에스테르)에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 화학양론적 당량 또는 약간 과량의 아미노산 에스테르는 적절한 희석액, 예를 들어, DMSO에 용해되고, 할로아릴 화합물, X-R1(여기서, X는 할로기, 예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, R1은 상기에서 정의한 바와 같음)와 커플링될 수 있다. 반응은 과량의 염기, 예를 들어, 수산화 나트륨의 존재하에 수행되어 반응에 의하여 생성된 산이 제거된다. 반응은 전형적으로는 15 내지 약 250 ℃에서 진행되고, 약 1 내지 24 시간 내에 완료된다. 반응의 완료시에, N-아릴 아미노산 에스테르는 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법에 의하여 회수된다.
또다른 태양에 있어서, 하기의 반응식 (2)에 예시되어 있는 방식으로 적절한 2-옥소카르복실산 에스테르(예를 들어, 피루베이트 에스테르)의 환원적 아민화에 의하여 상기 화학식 (1)의 에스테르화된 아미노산을 제조할 수 있다.
〈반응식 2〉
상기 식에 있어서,
R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
반응 (2)에 있어서, 대략적으로 화학양론적 당량의 2-옥소카르복실산 에스테르 6 및 아릴아민 2는 불활성 희석액, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등 중에서 결합하고, 반응 용액은 이민 형성(나타내지 않음)을 제공하기 위한 조건하에서 처리된다. 이어서, 형성된 이민은 적절한 환원제, 예를 들어, 나트륨 카르보히드라이드, 탄소상의 H2/팔라듐 등에 의하여 통상적인 조건하에서 환원되어 N-아릴 아미노산 에스테르 5를 형성한다. 특히 바람직한 태양에 있어서는, 환원제는 탄소상의 H2/팔라듐이고, 이는 초기 반응 매질에 혼합되고, 하나의 가사 공정 중의 동일 반응계내에서 이민의 환원을 허용하여 N-아릴 아미노산 에스테르 5를 제공한다.
반응은 바람직하게는, 약 20 ℃ 내지 약 약 80 ℃, 1 내지 10 atm에서 전형적으로는 1 내지 약 24 시간 내에 반응이 완료될 때까지 수행된다. 반응의 완료시에, N-아릴 아미노산 에스테르 5는 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법에 의하여 회수된다.
이어지는 에스테르 5의 가수분해는 상응하는 카르복실산의 유도체를 생성시킨다.
N-아릴 아미노산 에스테르를 제조하기 위한 추가의 태양은 아미노산의 아민기에 의한 플루오로벤젠의 방향족 친핵성 치환을 포함한다.
이어서, 카르복실산 유도체 5는 당업계에 공지되어 있는 통상적인 조건하에서 화학식 NH2CH(R3)C(O)Y(여기서, R3및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 커플링된다. 이러한 커플링은 화학식 (1)의 화합물을 생성시킨다. 이어지는 변형(예를 들어, 환원)은 화학식 (1)의 화합물을 추가로 생성시킨다.
Y가 에스테르기일 때, 통상적인 트랜스에스테르화 기술을 사용하여 화학식 (1)의 화합물상에 다수의 상이한 에스테르기를 제조할 수 있다. 트랜스에스테르화를 수행하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있고, 각각의 기술은 단지 에스테르기를 상응하는 알콜 또는 티오알콜로부터 유도된 다른 에스테르기로 치환하고, 몇몇의 경우에 있어서, 티타늄(IV) 이소-프로폭시드와 같은 촉매가 사용되어 반응의 완료를 용이하게 한다. 하나의 기술에 있어서, 알콜 또는 티오알콜은 우선적절한 희석액, 예를 들어, 톨루엔중에서 수산화 나트륨으로 처리되어 상응하는 알콕시화 나트륨 또는 티오알콕시화 나트륨을 형성한 후, 트랜스에스테르화를 수행하는데 사용된다. 이 기술의 효율은 고 비점 및(또는) 비용의 알콜에 특히 유용하다.
또다른 트랜스에스테르화 기술에 있어서, 트랜스에스테르화될 에스테르는 트랜스에스테르화를 수행하는 과량의 알콜 또는 티오알콜로 치환된다. 이어서, 촉매량의 수산화 나트륨이 가해지고, 반응은 통상적인 조건하에서 빠르게 진행되어 목적하는 트랜스에스테르화 생성을 제공한다. 이러한 변수가 다량의 알콜 또는 티오알콜을 필요로하기 때문에, 알콜이 저가일 때 이 방법이 특히 유용하다.
트렌스 에스테르화는 상기의 화학식 (1)의 화합물상에 다수의 상이한 에스테르 치환체를 제공하기 위한 손쉬운 수단을 제공한다. 모든 경우에 있어서, 트랜스에스테르화를 수행하기 위하여 사용되는 알콜 및 티오알콜은 당업계에 공지되어 있고, 다양한 것들이 상업적으로 시판되고 있다.
본 발명의 에스테르를 제조하기 위한 다른 방법은, 예를 들어, 우선 에스테르를 유리 산으로 가수분해한 후, 예를 들어, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 할로알킬기로 O-알킬화시키는 단계를 포함한다.
에스테르를 제조하는 또다른 방법이 하기 실시예에 제공된다.
X가 -CR4R4Y'인 화합물은 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 카르보디이미드와 같은 공지된 커플링 시약을 사용할 수 있는 펩티드 커플링 화학에 공지된 표준 커플링 조건 하에, 예를 들면 아미노 알콜 H2NCHR3CR4R4OH를 R1NHCHR2C(O)OH의 카르복실기에 커플링하여 용이하게 제조한다. 필요에 따라, Y' 상의 공지된 블록킹기를 사용하여 커플링 중에 기를 보호할 수 있다. 이러한 블록킹기는 Y'가 아미노기인 경우 특히 바람직하다.
반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행한다. 반응의 완결시, Y' 상의 임의의 블록킹기가 선택적으로 제거되어 목적하는 화합물을 제공한다.
Y'가 -OH 또는 -SH인 경우, 이러한 기를 상응하는 에스테르 (즉, -OC(O)R5), 디술파이드 (즉, -SSR5) 및 -SSC(O)R5기로 후합성 전환시키는 것은 공지된 화학법을 사용하여 수행한다. 예를 들면, 에스테르 합성은 단지 적합한 에스테르화 조건 하에 아세트산 (R7= 메틸), 산 할라이드 (예를 들면, 산 클로라이드) 또는 산 무수물과 같은 적합한 산과의 반응을 필요로한다.
R4중 하나가 수소인 경우, -CHR4OH기의 후합성 산화는 케톤 유도체를 형성한다. 별법으로, 이러한 케톤은 적합한 아미노케톤 HCl 염을 이하의 실시예 168에 기재되어 있는 아미노산의 말단 카르복실기와 커플링하여 제조할 수 있다.
이러한 합성 방법에서, 출발 물질은 키랄 중심을 함유할 수 있고 (예를 들면, 알라닌), 라세미 출발 물질을 사용하는 경우, 생성되는 생성물은 R,S 거울상 이성질체의 혼합물이다. 별법으로, 출발 물질의 키랄 이성질체를 사용할 수 있으며, 사용된 반응 계획이 이러한 출발 물질을 라세미화하지 않는 경우, 키랄 생성물이 수득된다. 이러한 반응 계획은 합성 중에 키랄 중심의 전환을 포함할 수 있다.
따라서, 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 생성물은 R,S 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물이다. 그러나, 바람직하게는, 키랄 생성물이 바람직한 경우, 키랄 생성물은 L-아미노산 유도체에 상응한다. 별법으로, 키랄 생성물은 R,S 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리하는 정제 기술에 의하여 수득되며, 하나 이상의 입체 이성질체를 제공한다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
제약 제제
제약으로서 사용되는 경우, 화학식 1의 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사제로서 및 경구 조성물로서 모두 유효하다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방법으로 제조되며, 1 종 이상의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물과 제약상 허용 가능한 담체를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐제, 봉지 (sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 싸인다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 봉지, 교갑제, 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들면 활성 화합물 10 중량% 이하를 함유하는 연고, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐제, 좌약, 살균 주사 용액제, 및 살균 포장된 분말제 형태일 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 다른 성분과 혼합하기 전에 활성 화합물을 밀링하여 적합한 입도를 형성하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도까지 밀링된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도는 통상적으로 밀링에 의해 예를 들면 약 40 메쉬로 조정하여 제제 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공한다.
적합한 부형제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 또한, 제제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유와 같은 윤활제; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.
조성물은 단위 투여형으로 제제화되는 것이 바람직하며, 각 투여량은 활성 성분을 약 5 내지 약 100 ㎎, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30 ㎎ 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자 및 다른 포유 동물을위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 형성하기 위하여 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 제약 조성물의 약 20 중량% 미만으로 사용되며, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되고, 나머지는 제약상 불활성 캐리어(들)이다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 유효하며, 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 투여 경로의 선택, 실제로 투여된 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯하여 관련 환경을 고려하여 의사가 결정할 수 있음이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고상의 예비 제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제 조성물을 균일하다고 하는 것은, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 계속하여, 상기 고상의 예비 제제를 예를 들면 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 ㎎ 함유하는, 상술한 유형의 단위 투여형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 화합되어 장기간 작용의 잇점을 가능하게 하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분으로 이루어질 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 포장하는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저지하는 작용을 하는 장용층에 의해 분리되어 내부 성분을 그대로 십이지장으로 통과시키거나 분비를 지연시킬 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질로는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셸랙, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향이 있는 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 피넛 오일과 같은 식용 오일이 있는 향이 있는 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 제약 비히클이 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약상 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액제 및 현탁제, 또는 그의 혼합물, 및 분말제를 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은 상술한 바와 같이 제약상 허용 가능한 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 경구 투여되거나, 국소 또는 전신 효과를 위하여 비강 호흡 경로로 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 제약상 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐성 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제제를 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강내 투여될 수 있다.
하기의 제제 실시예는 본 발명의 제약 조성물을 예시한다.
제제 실시예 1
하기의 성분을 함유하는 경질의 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 ㎎을 충전시킨다.
제제 실시예 2
정제 제제를 하기 성분을 사용하여 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정 200.0
콜로이드성 이산화실리콘 10.0
스테아린산 5.0
성분들을 혼합하고 압착하여 각각이 240 ㎎인 정제를 형성한다.
제제 실시예 3
하기의 성분을 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 제조한다:
성분 중량 (%)
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 흡입용 건조 분말에 가한다.
제제 실시예 4
각기 활성 성분 30 ㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 30.0
전분 45.0
미세결정성 셀룰로오스 35.0
폴리비닐피롤리돈 (살균수 중의 10 % 용액) 4.0
소듐 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1.0
총 120
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈 용액을 생성되는 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이와 같이 생성된 입자를 50 ℃ 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 계속하여, 이전에 30번 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 활석을 과립에 가한 후, 혼합하고, 정제화 기계에서 압착하여 각기 150 ㎎인 정제를 형성한다.
제제 실시예 5
각기 약제 40 ㎎을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 40.0
전분 109.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
총 150.0
활성 성분, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 ㎎ 양을 충전한다.
제제 실시예 6
각기 활성 성분 25 ㎎을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25 ㎎
포화 지방산 글리세라이드 2,000 ㎎ 까지
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 계속하여, 혼합물을 2.0 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
제제 실시예 7
각기 투여량 5.0 ㎖ 당 약제 50 ㎎을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0 ㎎
크산탄 검 4.0 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 ㎎
수크로오스 1.75 ㎎
소듐 벤조에이트 10.0 ㎎
풍미제 및 착색제 충분량
정제수 5.0 ㎖ 까지
활성 성분, 수크로오스 및 크산탄 검을 혼합하고, 10번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 후, 수 중 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 미리 제조한 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 가한다. 계속하여, 충분량의 물을 가하여 원하는 부피를 형성한다.
제제 실시예 8
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 15.0
전분 407.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
총 425.0
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 560 ㎎ 양을 충전시킨다.
제제 실시예 9
피하 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 ㎎
옥수수 오일 1 ㎖
제제 실시예 10
국소 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 1 - 10 g
에멀젼화 왁스 30 g
액상 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 100 g 까지
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼합하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될때까지 냉각시킨다.
본 발명의 방법에 사용된 또다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 전달 패치를 사용하여 조절된 양의 본 발명의 화합물을 연속적으로 또는 비연속적으로 주입할 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 용도가 문헌에 공지되어 있다 [1991년 6월 11일 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조, 그 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함됨]. 이러한 패치는 제약 제제의 연속적인, 박동적인, 또는 필요에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.
종종, 뇌에 직접적으로 또는 간접적으로 제약 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 통과시키기 위하여 숙주의 심실 시스템에 약물 전달 카테테르를 배치하는 것을 포함한다. 신체의 해부 영역을 정하기 위하여 생물학적 인자의 수송을 위해 사용된 이러한 이식 가능한 전달 시스템 중 하나가 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다.
일반적으로 바람직한 간접 기술은 통상적으로 친수성 약제를 지용성 약제로 전화시킴으로써 약물 잠복성을 제공하기 위한 조성물의 제제화를 포함한다. 잠복성은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기를 블록킹하여 약물이 보다 지용성이 되게하고 혈액-뇌 장벽을 통해 이송되게 하여 수행한다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 적합한 제제를 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publlishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 그의 합성을 억제하는데 유용하며, 따라서 사람을 포함하는 포유동물에서 알츠하이머 질병의 치료에 유용하다.
상술한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 상술한 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 또한, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 증가시키기 위하여, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘에 도입되고, 콜로이드와 같이 제조될 수 있거나, 다른 종래 기술을 사용하여 화합물의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. 다양한 방법이 리포좀을 제조하는데 유용하며, 예를 들면 스조카 (Szoka) 등의 미국 특허 출원 제4,235,871호 및 동 제4,837,028호에 기재되어 있고, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
환자에게 투여된 화합물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 AD로 고생하고 있는 환자에게 질병 및 그의 합병증의 증후가 추가로 발병하는 것을 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 투여한다. 이것을 달성하기에 충분한 양을 "치료 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 AD의 정도 또는 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 치료제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.
예방 용도에서, 조성물은 AD가 발현될 위험이 있는 환자에게 (예를 들면, 유전 스크린 또는 가계 조사에 의해 측정함) 질병 증상의 발생을 억제하기에 충분한 양으로 투여한다. 이를 수행하기에 적합한 양을 "예방 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 예방제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.
상술한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 상술한 제약 조성물 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 살균화 기술에 의해 살균화되거나, 살균 여과될 수 있다. 생성되는 수성 용액은 그자체로 또는 동결 건조된 것으로 포장될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 살균 수성 담체와 혼합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11이고, 보다 바람직하게는 5 내지 9이고, 가장 바람직하게는 7 및 8이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 용도는 제약 염을 형성시킬 수 있음을 이해하여야 한다.
하기의 합성예 및 생물학적 예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 설명되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨이다.
하기의 실시예에 있어서, 하기의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 약어가 있는 경우, 일반적으로 허용되는 의미를 갖는 것으로 한다.
BOC = 3급-부톡시카르보닐
bd = 넓은 이중선
bs = 넓은 단일선
Cbz = 카르보벤질옥시
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
d = 이중선
dd = 이중선의 이중선
DMF = 디메틸포름아미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMSO = 디메틸술폭사이드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDTA = 에틸렌 디아민 테트라아세트산
eq. = 당량
ether = 디에틸 에테르
g = 그램
L = 리터
m = 다중선
M = 몰
max = 최대
㎎ = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
mmol = 밀리몰
N = 노르말
ng = 나노그램
OD = 광학 밀도
pg = 피코그램
pM = 피코몰
psi = 평방인치 당 파운드
q = 사중선
quint. = 오중선
rpm = 분 당 회전
rt = 실온
s = 단일선
sept = 칠중선
t = 삼중선
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피
㎍ = 마이크로그램
㎕ = 마이크로리터
UV = 자외선
w/v = 중량 대 부피
또한, 용어 "알드리히 (Aldrich)"는 미국 53233 위스콘신주 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리히 케미칼 컴파니, 인크 (Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 시판되는, 하기의 방법에 사용된 화합물 또는 시약을 나타내며; 용어 "바켐 (Bachem)"은 미국 19406 펜실바니아주 킹 오브 프러시아 르네상스 엣 걸프 밀스 호라이즌 드라이브 3700 소재의 바켐 바이오사이언스 인크. (Bachem Biosciences Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "플루카 (Fluka)"는 미국 11779 뉴욕주 론콘코마 980 사우쓰 세컨드 스트리트 980 소재의 플루카 케미칼 코포레이션 (Fluka Chemical Corp.)으로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "랭카스터 (Lancaster)"는 미국 03087 뉴햄프셔주 윈드햄 피.오.박스 100 소재의 랭카스터 신테시스, 인크. (Lancaster Synthesis, Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "시그마 (Sigma)"는 미국 63178 미주리주 세인트 루이스 피.오.박스 14508 소재의 시그마 (Sigma)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "세네켐(Sennchem)"은 스위스 체하-9157 딜스도르프 피.오.박스 267 센 케미칼스 아게로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타낸다.
하기의 실시예에서, 모든 온도는 (달리 지시되지 않는다면) 섭씨 온도이고, 이들 실시예에 나타난 화합물은 달리 지시되지 않는다면 각기 하기의 일반적 방법 중 하나에 따라 제조하였다. `
일반적 방법 A
환원적 아민화
수소화 플라스크내에서 에탄올중의 아릴아민 용액에 1 당량의 2-옥사카르복실산 에스테르(예를 들어, 피루베이트 에스테르)를 가한 후, 탄소상의 10 % 팔라듐(아릴아민을 기준으로 하여 25 중량 %)을 가하였다. 반응을 파르 진탕기상에서 tlc에 의하여 반응의 완료가 지시될 때까지(30 분 내지 16 시간) 20 psi H2에서 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이드 545(알드리치 케미칼 캄파니 인크. 제품) 패드를 통하여 여과하고, 회전 증발기상에서 용매를 제거하였다. 이어서, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하였다.
일반적 방법 B
알라닌의 N-헤테로아릴화
DMSO 중 1.1 당량의 L-알라닌 및 2 당량 NaOH의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 당량의 2-클로로벤조티아졸을 가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각하고 얼음위로 따랐다. 생성된 수용액의 pH를 ∼2 까지 적정하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 제거하였다. 이어서, 이 고체를 1 N NaOH에 용해시키고, 생성된 용액을 셀라이트 545 패드를 통하여 여과하였다. 여액의 pH를 ∼2 까지 적정하고, 백색 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 물로 세척하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 C
유리산으로의 에스테르 가수분해
유리산으로의 에스테르 가수분해를 통상의 방법으로 수행하였다. 이러한 통상의 탈에스테르화 방법의 두 가지 예가 이하에 기재되어 있다.
CH3OH/H2O의 1:1 혼합물 중의 에스테르에 K2CO32 내지 5 당량을 가하였다. 혼합물을 tlc가 반응의 완결을 나타낼 때까지 약 0.5 내지 1.5 시간 동안 약 50 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 감압에서 제거하였다. 잔여 수용액의 pH를 약 2로 조정하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 계속하여, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압에서 용매 스트립핑하여 생성물을 수득하였다.
아미노산 에스테르를 디옥산/물 (4:1)에 용해시키고, 물에 용해된 LiOH (약 2 당량)를 여기에 가하여 총 용매가 약 2:1의 디옥산:물이 되게 하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 혼합하고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 통상의 방법 (예를 들면, 재결정)에 의해 정제하였다.
다음은 하기의 실시예를 예시한다. 3-NO2페닐아세틸 알라닌 9.27 g (0.0348 몰)의 메틸 에스테르를 디옥산 60 ㎖ 및 H2O 15 ㎖에 용해시키고, H2O 15 ㎖에 용해된 LiOH (3.06 g, 0.0731 몰)을 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (4×100 ㎖)로 재추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc/이소옥탄으로 재결정하여 3-니트로페닐아세틸 알라닌 7.5 g (85 %)을 수득하였다. C11H12N2O5는 C = 52.38, H = 4.80, 및 N = 11.11을 필요로한다. 분석 결과 C = 52.54, H = 4.85, 및 N = 11.08이었다. [α]23 = -29.9 @ 589 ㎚.
일반적 방법 D
EDC 커플링 방법 I
CH2Cl2 또는 DMF 중의 상응하는 카르복실산 및 아미노에스테르/아미드의 1:1 혼합물에 0 ℃에서 트리에틸아민 1.5 당량을 가한 후, 히드록시벤조트리아졸 일수화물 2.0 당량을 가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 1.25 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 분별 깔때기에 이동시켰다. 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 1 N 수성 염산, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 스트립핑하여 미정제 생성물을 얻었다.
일반적 방법 E
EDC 커플링 방법 II
카르복실산을 둥근 바닥 플라스크에서 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 아미노산 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 연속하여 가하였다. 용액이 0 ℃에 도달할 때까지, 냉각조를 둥근 바닥 플라스크에 사용하였다. 이 때, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 당량을 가하였다. 계속하여, 용액을 밤새 교반시키고, N2 압력 하에 실온이 되게 하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3, 0.1 M 시트르산, 및 염수를 사용하여 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 전형적으로, 적합한 용매 중에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 얻었다.
일반적 방법 F
BOC 및 t-부틸 에스테르 제거 방법
BOC- 또는 t-부틸 에스테르 화합물을 CH2Cl2및 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물에 가하고, tlc가 전환의 완료를 지시할 때까지 교반하였다. 이어서, 용액을 건조 상태까지 스트리핑하고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. BOC 보호된 화합물을 위하여, 용액을 희석된 HCl로 세척하였다. 수성상을 염기성 pH 까지 적정한 후, 에틸 아세테이트로 적정하였다. t-부틸 에스테르 화합물을 위하여, 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 pH 2 까지 적정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 각각의 경우에 있어서, 유기상을 포화된 NaCl로 새척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 회전 증발기상에서 용매 제거하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 G
N-알킬화
CH2Cl2중 3-아미노퀴놀린의 용액에 1.1 당량의 트리에틸아민을 가한 후, p-니트로벤젠술포닐(노실) 클로라이드의 CH2Cl2용액을 가하였다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 디-노실화 아미노퀴놀린을 여과에 의하여 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 이 물질을 디옥산과 1 N NaOH의 1:1 혼합물에 가하고, 이 용액을 60 ℃까지 4 시간 동안 가열하고, 이 시간 동안 모든 고체가 용해되었다. 반응을 실온까지 냉각한 후, pH를 ∼4까지 적정하였다. 침전된 모노-노실화 아미노퀴놀린을 여과에 의하여 제거하고, H2O로 세척하였다. 이어서, THF 중 이 화합물의 용액을 THF 중 NaH의 -78 ℃ 현탁액에 가한 후, 에틸 2-브로모프로피오네이트를 가하였다. 조 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 용매 제거하고, 크로마토그래피에 의하여 알킬화되고, 노실화된 아미노퀴놀린을 수득하였다. 이어서, 이 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 3 당량의 K2CO3를 가한 후, 1.2 당량의 티오페놀을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응을 물 및 에테르로 켄칭하고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하였다. 반응을 회전 증발기상에서 용매제거하여 조 생성물을 수득한 후, 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
일반적 방법 H
에스테르/아미드 교환
1,2-디클로로에탄 중 목적하는 아민 3 당량의 용액에 5.2 당량의 트리메틸알루미늄을 가하였다(여기서, 상기 첨가는 시린지를 통하여 용액의 표면 밑에서 수헹됨). 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로메탄중에 용해되어 있는 목적하는 에스테르의 용액을 가하였다. tlc가 반응의 완료를 지시할 때까지, 전형적으로는 3 시간 동안 반응을 환류시켰다. 이어서, 반응을 0 ℃까지 냉각하고, 10 % HCl로 켄칭하였다(주의 : 산은 첨가 동안에 약간의 발포를 일으킬 수 있기 때문에 서서히 가하여야 함). 이들 생성물은 수성 산중에 불용성이기 때문에, 혼합물은 분별 깔때기로 이송하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기상을 포화된 수성 HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 조 생성물을 제조하였다.
생성물이 수성산중에 가용성이기 때문에, 반응을 켄칭한 후, 반응 부피르 감압하에서 초기 부피의 ∼1/3로 감소시켰다. 생성된 용액에 20 % 수성 나트륨 니트레이트(Rochelle's salt) 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 용액의 pH를 ∼13까지 적정하고, 알루미늄염을 수용액에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 I
에스테르의 알콜로의 환원
무수 THF 중의 출발 에스테르 0 ℃의 용액에 THF 중의 LiBH41.0 당량을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고나서, 물로 켄칭하였다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 알콜 생성물을 얻었다.
일반적 방법 J
트리플레이트 치환
CH2Cl2중의 이소부틸 R-(+)-락테이트의 0 ℃ 용액에 1.0 당량의 무수 트리플루오로메탄술폰산을 가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 1.1 당량의 2,6-루티딘을 가하고, 10 분 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 이 용액을 0 ℃에서 CH2Cl2또는 CH3NO2중 1 당량의 아릴아민 및 1 당량의 디이소프로필에틸아민을 함유하는 플라스크로 이송하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 유지시키고, 회전 증발기상에서 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 5 % 시트르산을 세척한 후, 포화된 수성 NaCl로 세척한 후, 용액을 회전 증발기상에서 용매 제거하여 생성물을 수득한 후, 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
일반적 방법 K
아미노산으로부터 메틸 에스테르 형성
아미노산(아미노산 또는 아미노산 히드로클로라이드)를 메탄올중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각하였다. HCl 가스를 이 용액을 통하여 5 분 동안 버블시켰다. 반응을 실온까지 가온한 후, 4 시간 동안 가온하였다. 이어서, 용매를 제거하여 목적하는 아미노산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 생성물을 통상적으로 추가의 정제없이 사용하였다.
〈실시예 A〉
N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닌의 합성
그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제3,598,859에 기술되어 있는 방법을 사용하여, N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닌을 제조하였다. 구체적으로는, 이소프로판올(3,4-디클로알라닌 1 몰 당 약 500 mL)중의 3,4-디클로로알라닌(1 당량)(알드리치사 제품) 용액에 물(이소프로판올 1 mL 당 약 0.06 mL) 및 2-클로로프로피온산(2 당량)(알드리치사 제품)을 가하였다. 이 혼합물을 40 ℃까지 가온하고, 중탄산 나트륨(0.25 당량)을 연속적으로 가한 후, 환류하에서 4-5 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 따르고, 미반응 3,4-디클로로아닐린을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축된 염산을 사용하여 pH 3-4까지 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조하여 융점 148-149 ℃의 표제 화합물을 수득하였다.
다른 방법으로는, 상기의 일반적 방법 A를 수행한 후, 3,4-디클로아닐린(알드리치사 제품) 및 에틸 피루베이트(알드리치사 제품)를 사용하여, 오일로서 N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닌 에틸 에스테르를 제조하였다. 반응을 실리카겔(Rf = 25 % EtOAc/헥산중 0.4)상에서 tlc에 의하여 모니터링하고, 예비 평판 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용함)에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.2(d, 1H), 6.7(d, 1H), 6.4(dd, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.2(q, 2H), 4.1(q, 1H), 1.5(d, 3H), 1.3(t, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175, 146.7, 133, 131, 121, 114.9, 112.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5.
C11H13Cl2NO2(MW = 262.14) ; 질량 분광법(MH+)283.
일반적 방법 C를 통한 이 에스테르의 가수분해로 표제 화합물을 수득하였다.
〈실시예 B〉
N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닌의 합성
미국 특허 제3,598,859호에 기술되어 있는 방법(또는 상기 실시예 A의 방법)을 사용하여, 3,5-디클로로알라닌(알드리치사 제품) 및 2-클로로프로피온산(알드리치사 제품)으로 N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닌을 제조하였다.
〈실시예 C〉
N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닌의 합성
미국 특허 제3,598,859호에 기술되어 있는 방법(또는 상기 실시예 A의 방법)을 사용하여, 3,5-디플루오로알라닌(알드리치사 제품) 및 2-클로로프로피온산(알드리치사 제품)으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닌을 제조하였다.
〈실시예 D〉
L-발린 N,N-디메틸아미드의 합성
DMF 20 mL 중 Cbz-L-발린(바켐사 제품) 2.51 g(10 mmol)의 교반된 용액에 CDI 1.26 g(9 mmol)을 가하고, 혼합물 50 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF 5 mL중의 디메틸아민(알드리치사 제품) 6 mL(12 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL중에 용해시키고, 10 % HCl(3×40 mL), 염수 10 mL, 및 20 % 탄산 칼륨(2×50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 Cbz-L-발린 N,N-디메틸 아미드를 수득하고, 이를 표준 조건하에서 촉매로서 10 % Pd/C를 사용하여 수소화시켜 Cbz기를 제거하고, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 3.74(d, J=5,4 Hz, 1H), 3,03(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.60(s, 2H), 0.95(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.8 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175.1, 56.2, 37.0, 35.7, 32.0, 19.9, 16.8.
〈실시예 E〉
L-발린 N-메틸 아미드의 합성
상기의 실시예 D에 기술되어 있는 방법을 수행한 후, 디메틸아닐린 대신에 메틸아닐린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 오일이었다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.27(bs, 1H), 3,20(d, J=3.8Hz, 1H), 2.79(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.27(m, 1H), 1.40(bs, 2H), 0.96(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.8 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175.0, 60.1, 30.7, 25.6, 19.7, 15.9.
〈실시예 F〉
BOC-노르류신 아미드의 합성
0 ℃에서 BOC-노르류신(바켐사 제품) 3,47 g(15 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 3.44 g(22.5 mmol) 및 디클로로메탄 50 mL의 교반된 혼합물에 EDC 3.45 g(1.2 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 통하여 10 분 동안 암모니아 가스를 버블링시켰다. 냉각된 조를 실온까지 가온하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고, 20 % Na2CO3로 적정하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 집적하고, 물로 세척하여 표제 화합물 2,69 g(11.7 mmol, 78 %)를 수득하였다.
〈실시예 G〉
N-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-L-알라닌의 합성
단계 A : 일반적 방법 J를 수행한 후, 3,5-디(트리플루오로메틸)알라닌(알드리치사 제품) 및 이소부틸 R-(+)-락테이트(알드리치사 제품)을 사용하여, 오일로서 N-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)]-L-알라닌 이소부틸 에스테르를 제조하였다. 반응을 실리카겔 tlc(Rf = 10 % EtOAc/헥산중 0.38)에 의하여 모니터링하였다. 용출액으로서 EtOAc/헥산을 사용하는 예비 평판 박층 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.13(s, 1H), 6.91(s, 2H), 4.97(d, J=8.24Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 3.93(d, J=6.59 Hz, 2H), 1.93(sept, J=6.71 Hz, 1H), 1.49(d, J=7.02 Hz, 1H), 0.89(d, J=6.59 Hz, 6H), 0.79(d, J=6.8 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.4, 147.9, 133.6, 133.2, 132.7, 132.3,129.4, 125.8, 122.2, 118.6, 112.81, 112.76, 111.42, 111.37, 111.32, 111.27, 111.22, 72.2, 52.0, 32.1, 28.24, 28.17, 23.2, 19.5, 19.3, 19.2, 18.9, 14.6.
단계 B : 이어서, N-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)]-L-알라닌 이소부틸 에스테르를 일반적 방법 C에 따라 THF중에서 수산화 리튬을 사용하여 가수분해하였다.
〈실시예 H〉
N-(3,5-디메톡시페닐)-D,L-알라닌의 합성
미국 특허 제3,598,859호에 기술되어 있는 방법(또는 상기 실시예 A의 방법)에 따라, 3,5-디메톡시알라닌(알드리치사 제품) 및 2-클로로프로피온산(알드리치사 제품)으로 사용하여 N-(3,5-디메톡시페닐)-D,L-알라닌을 제조하였다.
〈실시예 1〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D을 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로로페닐)알라닌(실시예 A)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.20(m, 1H), 6.92-7.03(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.44(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(s, 1.5H), 3.65(s, 1.5H), 2.12(m, 1H), 1.50(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.80-0.92(m, 4.5H), 0.71(d, J=6.8 Hz, 1.5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.4, 173.0, 172.2, 171.8, 146.0, 145.8, 132.9, 132.8, 130.7, 130.6, 121.7, 115.1, 114.8, 113.5, 113.1, 56.9, 56.6, 55.1, 54.8, 52.2, 52.1, 31.1, 31.0, 30.9, 19.6, 19.4, 17.7, 17.4.
〈실시예 2〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 N-이소-부틸 아미드의 합성
일반적 방법 H를 수행한 후, N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 메틸 에스테르(실시예 1) 및 이소부틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % 메탄올/디클로로메탄중 0.3)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.2(d, 1H), 7.0(m, 1H), 6.7(m, 1H), 6.4(m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.1(m, 1H), 3.8(m, 3H), 3.6(s, 3H), 1.9(m, 2H), 1.4(d, 3H), 1.1(m, 6H), 0.9(m, 6H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.8, 173.4, 172.9, 146.6, 133.6, 133.4, 131.3, 122.5, 122.4, 115.8, 113.8, 56.9, 55.7, 38.2, 25.6, 20.16, 12.1.
C18H27N3O2Cl2(MW = 388.3) ; 질량 분광법(MH+)389.
〈실시예 3〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 L-트레오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 1.06(d, J=6.4) 및 1.17(d, J=6.3; 총 2:1의 비 중 3H), 1.53(d, J=7, 3H), 2.31(d, J=5.6) 및 2.58(d, J=4.7; 총 2:1의 비 중 1H), 3.68(s) 및 3.75(s)(총 1:2의 비중 3H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.3-4.45(m, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 6.4-6.5(m, 1H), 6.65-6.7(m, 1H), 7.4-7.55(m, 2H).
1H-nmr (CDCl3) : δ = 19.96, 20.23, 20.49, 53.23, 53.28, 55.35, 55.59, 57.5, 68.13, 68.21, 113.72, 114.20, 115.42, 115.60, 112.26, 112.35, 131.22, 131.33, 133.41, 133.55, 146.47, 146.6, 171.63, 171.80, 174.69, 174.86,
C14H18N24Cl2(MW = 349.22) ; 질량 분광법(MH+)349.
〈실시예 4〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 L-발린 에틸 에스테르 HCl을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 35 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.70-1.0(겹쳐진 d 군, J=7, 6H), 1.19 및 1.27(t의 쌍, J=7; 3H), 1.5(d, J=7, 3H), 2.05-2.2(m, 1H), 3.7-3.9(m, 1H), 4.0-4.3(m, 3H), 4.0-4.3(m, 3H), 4.5-4.6(m, 1H), 6.4-6.5(m, 1H), 6.5-6.6(m, 1H), 6.9-7.1(M, 2H), 7.3-7.3(M, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 14.65, 14.77, 17.96, 18.25, 19.56, 20.06, 20.31, 31.77, 31.81, 55.50, 55.73, 57.22, 57.46, 61.88, 61.94, 113.76, 114.01, 115.48, 115.76, 122.40, 122.46, 131.30, 131.33, 133.48, 133.61, 146.41, 146.60, 171.86, 172.36, 173.54, 173.84.
C16H22N2O3Cl2(MW = 361.27) ; 질량 분광법(MH+)361.
〈실시예 5〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 t-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 L-발린 t-부틸 에스테르 HCl을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 25 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.70-1.0(겹쳐진 d 군, J=7, 6H), 1.36(s) 및 1.45(s)(9H), 1.5-1.54(2d, J=7, 3H), 2.0-2.2(m, 1H), 3.7-3.85(m, 1H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.3-4.5(m, 1H), 6.4-6.5(m, 1H), 6.7(s, 1H), 6.9-7.1(m, 1H), 7.15-7.3(m, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 17.84, 18.25, 19.50, 20.06, 20.29, 28.42, 28.62, 31.96, 32.16, 55.45, 55.65, 57.53, 57.92, 82.72, 113.75, 114.00, 115.43, 115.65, 122.26, 122.32, 131.29, 131.50, 146.46, 146.65, 170.88, 171.48, 173.39, 173.65.
C18H26N2O3Cl2(MW = 389.33) ; 질량 분광법(MH+)389.
〈실시예 6〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 L-발린 아미드 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 오일로서 융점이 156-158 ℃인 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 90:10:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 0.6-0.9(m, 6H), 1.2-1.4(겹쳐진 d, 3H), 1.8-2.0(m, 1H), 3.9-4.2(m, 2H), 6.3-6.4(m, 1H), 6.35-6.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 7.0-7.15(m, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.4(bs, 1H), 7.8(d, J=10) 및 8.0(d, J=10)(총 3:2 비 중 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 17.8, 18.2, 19.00, 19.25, 19.6, 19.7, 31.16, 31.20, 51.9, 52.7, 57.11, 113.46, 113.58, 113.67, 113.85, 117.20, 117.45, 130.64, 131.53, 131.56, 148.25, 148.45, 173.06, 173.11, 173.38, 173.51.
C14H19N3O2Cl2(MW = 331) ; 질량 분광법(MH+)332.
〈실시예 7〉
N-(3,4-디클로로페닐)-L-알라닌 N-(1-히드록시-3-메틸-2-부틸) 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 발리놀(시그마사 제품)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 45:55의 EtOAc/헥산 및 90:10:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 0.86(d, J=7, 3H), 0.91(d, J=7, 3H), 1.50(d, J=7, 3H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.6(bs, 1H), 3.5-3.8(m, 4H), 4.1(bs, 1H), 6.45(dd, J=2.8, 8.7, 1H), 6.7(d, J=2.8, 1H), 6.8(bd, 1H), 7.2(d, J=5, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 19.3, 20.1, 20.2, 29.5, 55.8, 57.4, 64.1, 113.7, 115.7, 122.4, 131.4, 133.5, 146.6, 174.6.
C14H20N2O2Cl2(MW = 319.23) ; 질량 분광법(MH+)319.
〈실시예 8〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 N,N-디메틸 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N,N-디메틸 아미드(실시예 D) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 145-160 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.38(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.41(m, 1H), 4.78(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.10 및 3.09(s, s, 4H), 2.94 및 2.90(s, s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.43(m, 3H), 0.8 및 0.67(m, 6H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.6, 173.1, 171.4, 171.3, 146.3, 146.0, 132.7, 132.6, 130.52, 130.46, 120.9, 120.8, 114.5, 113.4, 113.0, 54.25, 54.15, 53.4, 53.2, 37.4, 35.6, 31.4, 31.3, 19.50, 19.46, 19.2, 17.5, 17.0.
C16H23N3O2Cl2(MW = 360.29) ; 질량 분광법(MH+)360.
〈실시예 9〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-발린 N-메틸 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-발린 N-메틸 아미드(실시예 E) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 145-160 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8.10 및 7.90(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.76 및 6.69(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.34(m, 1H), 3.90-4.14(m, 2H), 2.57 및 2.56(s, s, 3H), 1.88(m, 1H), 1.27(m, 3H), 0.65-0.86(m, 6H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.1, 171.2, 171.1, 148.1, 147.9, 131.19, 131.19, 131.16, 130.4, 130.2, 116.8, 113.5, 113.2, 113.1, 57.5, 57.3, 52.2, 21.5, 30.9, 30.8, 25.4, 19.2, 19.1, 18.8, 18.6, 18.2, 17.9.
C15H21N3O2Cl2(MW = 346.26) ; 질량 분광법(MH+)346.
〈실시예 10〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 145-160 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.24)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.15(m, 2H), 6.63(dd, 1H), 6.40(m, 1H), 4.50(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.67(s, 1.5H), 3.61(s, 1.5H), 1.45(d, 3H), 1.31(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.5, 173.2, 173.0, 172.8, 146.3, 146.2, 132.6, 130.6, 130.5, 121.2, 114.9, 114.7, 113.3, 113.0, 54.6, 54.5, 52.43, 52.39, 47.9, 47.8, 19.3, 19.1, 17.9, 17.8.
C13H16N2O3Cl2(MW = 319.19) ; 질량 분광법(MH+)319.
〈실시예 11〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-류신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 120-132 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.49)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.18(d, 1H), 6.95(bd, 1H), 6.69(d, 1H), 6.43(bd, 2H), 4.58(m, 1H), 4.32(d, 1H), 3.75(m, 1H), 3.61(s, 3H), 1.54(m, 6H), 0.90(m, 6H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.1, 173.4, 146.8, 133.3, 131.2, 122.2, 115.7, 114.1, 55.5, 52.9, 51.1, 41.6, 25.5, 23.4, 22.2, 20.2.
C16H22N2O3Cl2(MW = 361.27) ; 질량 분광법(MH+)361.1.
〈실시예 12〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 122-124.5 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.49)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(m, 4H), 7.05(m, 2H), 6.91(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 4.84(q, 1H), 4.05(bs, 1H), 3.71(m, 4H), 3.20(m, 1H), 3.04(m, 1H), 1.37(d, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.6, 172.1, 146.5, 136.2, 133.4, 131.2, 129.7, 129.1, 127.7, 122.3, 115.6, 113.9, 55.4, 53.3, 38.1, 19.9.
C19H20N2O3Cl2(MW = 395.29) ; 질량 분광법(MH+)395.
〈실시예 13〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-이소류신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-이소류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 95.5-101.5 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.62)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(d, 1H), 6.98(m, 1H), 6.70(m, 1H), 6.45(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.72(s, 1.5H), 3.67(s, 1.5H), 1.87(m, 1H), 1.51(d, 3H), 1.10(m, 8H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.8, 173.4, 172.9, 172.4, 146.6, 146.4, 133.6, 133.4, 131.30, 131.28, 122.5, 122.4, 115.8, 115.4, 114.1, 113.8, 56.9, 56.8, 55.7, 55.5, 52.8, 38.3, 38.2, 25.6, 25.5, 20.2, 20.2, 16.05, 16.03, 12.1, 12.0.
C16H22N2O3Cl2(MW = 361.27) ; 질량 분광법(MH+)361.1.
〈실시예 14〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노펜탄산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-노르발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(센켐사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 150-153 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.57)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(d, 1H), 6.95(bd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.47(dd, 1H), 4.57(m, 1H), 4.13(bd, 1H), 3.78(m, 1H), 3.67(s, 3H), 1.81(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.51(d, 3H), 1.30(m, 2H), 0.9(t, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.8, 173.0, 146.6, 133.4, 131.3, 122.4, 115.7, 114.1, 55.6, 52.9, 52.4, 34.8, 20.2, 19.2, 14.2.
C15H20N2O3Cl2(MW = 347.24) ; 질량 분광법(MH+)347.
〈실시예 15〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-노르류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 163-165 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.55)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.18(d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.99(bd, 1H, J=8.2 Hz), 6.69(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.45(dd, 1H, J=8.7 Hz, 2.7 Hz), 4.53(m, 1H), 4.23(d, 1H, J=4.2 Hz), 3.77(m, 1H), 3.66(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.48(d, 3H, J=7.0 Hz), 1.27(m, 4H), 0.85(t, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.9, 173.1, 146.7, 133.4 131.2, 122.3, 115.7 114.1, 55.5, 52.9, 52.6, 32.4, 28.0, 22.8, 20.1, 14.4.
C16H22N2O3Cl4(MW = 361.27) ; 질량 분광법(MH+)361.
〈실시예 16〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-트립토판 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 54-66 ℃). 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.43)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.15(bs, 0.5H), 7.98(bs, 0.5H), 7.51(d, 0.5H), 7.12(m, 6H), 6.60(d, 0.5H), 6.53(dd, 1H), 6.24(m, 1H), 4.88(m, 1H), 3.90(d, 0.5H), 3.70(m, 4.5 H), 3.32(m, 1H), 3.22(m, 1H), 1.40(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.8, 173.6, 172.8, 172.4, 146.4, 146.3, 136.6, 133.3, 133.2, 131.2, 131.1, 128.2, 127.7, 123.3, 122.8, 122.05, 122.02, 120.3, 120.2, 119.0, 118.7, 115.5, 115.4, 113.8, 113.3, 112.1, 111.9, 110.2, 109.9, 55.3, 55.1, 53.5, 53.1, 53.0, 52.9, 27.9, 27.7, 19.8, 19.6.
C21H21N3O3Cl2(MW = 434.23) ; 질량 분광법(MH+)434.
〈실시예 17〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl 세척없이), L-아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.56)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.52(d, 0.5H), 7.42(d, 0.5H), 7.13(m, 1H), 6.66(d, 0.5H), 6.60(d, 0.5H), 6.40(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.40(d, 0.5H), 4.31(d, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.69(s, 1.5H), 3.62(s, 1.5H), 2.88(m, 1H), 2.62(m, 1H), 1.47(m, 3H), 1.32(s, 4.5H), 1.21(s, 4.5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.0, 173.7, 171.7, 171.4, 170.30, 170.27, 146.7, 146.6, 133.4, 133.3, 131.2, 131.1, 122.0, 115.6, 115.1, 114.0, 113.4, 82.4, 55.4, 55.2, 23.24, 53.19, 49.0, 48.7, 37.9 37.8, 28.4, 28.2, 19.9, 19.8.
C18H24N2O5Cl2(MW = 419.31) ; 질량 분광법(MH+)418.
〈실시예 18〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-아스파르트산 α-메틸 에스테르의 합성
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르(실시예 17)의 t-부틸 에스테르기를 일반적 방법 F를 통하여 제거하여 고체(융점 = 53.6-56 ℃)로서 표제 화합물을 제공하였다. 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.54)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.59(d, 1H), 7.18(m, 1H), 6.79(d, 0.5H), 6.69(d, 0.5H), 6.58(m, 0.5H), 6.47(m, 0.5H), 4.48(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.73(s, 1.5H), 3.68(s, 1.5H), 3.04(m, 1H), 2.79(m, 0.5H), 2.73(m, 0.5H), 1.49(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175.7, 175.6, 175.14, 175.07, 171.1, 1710, 145.0, 144.6, 133.6, 133.5, 131.44, 131.40, 124.2, 123.4, 55.9, 55.4, 53.8, 53.7, 49.05, 49.00, 36.1, 19.2, 19.1.
C14H16N2O5Cl2(MW = 363.20) ; 질량 분광법(MH+)363.
〈실시예 19〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-Nε-BOC-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 Nε-BOC-L-리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf= 45 % 에틸 아세테이트/헥산 중 0.23)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.22(m, 4H), 6.63(q, 1H), 6.43(m, 1H), 4.72(t, 0.5H), 4.63(t, 0.5H), 4.53(m, 1H), 4.42(q, 1H), 3.78(m, 1H), 3.68(s, 1.5H), 3.62(d, 0.5H), 3.00(m, 2H), 1.90-1.05(m, 4H), 1.48(d, 3H), 1.42(s, 9H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.2, 173.9, 173.1, 172.8, 156.7, 146.8, 146.7, 133.4, 133.3, 131.2, 131.1, 121.9, 121.8, 115.5, 115.1, 114.0, 113.8, 79.7, 79.6, 60.9, 55.2, 55.1, 53.0, 52.9, 52.4, 52.1, 40.6, 40.5, 32.3, 32.2, 30.1, 28.9, 22.8, 21.6, 19.9, 14.7.
〈실시예 20〉
N-[N-벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
단계 A : N-(N-벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닌의 합성
실온에서 디클로로메탄 60 mL 중 6-아미노벤조티아졸(랭카스터사 제품) 1 g의 용액을 피리딘 0.63 g으로 처리한 후, 무수 트리플루오로아세트산 2.1 g을 처리하였다. 반응을 3 시간 동안 교반하면서, 초기 온난 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 5 % 시트르산 수용액을 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하여 담황색으로 착색된 고체로서 6-아미노벤조트리아졸 트리플루오로아세트아미드의 정량 수율을 제공하여, 이어지는 반응에 즉시 사용하였다.
6-아미노벤조트리아졸 트리플루오로아세트아미드 300 mg 부를 실온에서 THF 35 mL중에 용해시키고, 1.2 당량의 KH에 가하였다. 용액을 5 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 18-크라운-6(알드리치사 제품)의 결정을 에틸 2-브로모프로피오네이트(알드리치사 제품) 331 mg과 함께 가하고, 생성된 혼합물을 36 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기물을 물로 세척하였다. 수성층의 pH를 pH 5 까지 적정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄/메탄올(94:4)을 사용하는 예비 tlc로 정제하여 N-(벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닌 에틸 에스테르(Rf=0.5)를 수득하였다. 이 물질을 환류에서 메탄올 및 5 당량의 탄산 칼륨으로 처리한 후, 냉각하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 수성층을 pH 2 까지 적정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조하고, 용매를 제거하여 N-(벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닌을 수득하였다.
단계 B : N-[N-벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 공정 D를 사용한 후(반응 용매로서 DMF를 사용하고, 추출에 에틸 아세테이트를 사용하며, 1 N HCl로 세척하지 않음), L-노르류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(N-벤조티아졸-6-일)-D,L-알라닌(상기 단계 A)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산 중 0.28)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.74(s, 1H), 7.91(s, 1H, J=8.8 Hz), 7.15(m, 1H), 7.06(d, 0.5H, J=2.3 Hz), 7.00(d, 0.5H, J=2.3 Hz), 6.87(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.20(bs, 2H), 3.87(m, 1H), 3.70(s, 1.5H), 3.59(s, 1.5H), 1.30(m, 10H), 0.84(t, 1.5H, J=6.9 Hz), 0.60(t, 1.5H, J=6.9 Hz).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.3, 174.0, 173.0, 151.1, 151.0, 147.3, 145.5, 145.3, 136.2, 136.1, 124.4, 124.2, 116.1, 115.9, 104.6, 103.9, 56.2, 55.69, 53.0, 52.9, 52.5, 52.2, 32.42, 32.36, 28.0, 27.7, 22.8, 22.6, 20.3, 20.1, 14.4, 14.2.
C17H23N3O3S2(MW = 349.46) ; 질량 분광법(MH+)350.
〈실시예 21〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 F를 사용한 후, N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-Nε-BOC-L-리신 메틸 에스테르(실시예 19)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 89:10:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3- 2 부분 입체 이성질체) : δ = 7.21(d, 1H), 7.09(bd, 1H), 6.68(q, 1H), 6,46(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.22(bs, 1H), 3.78(m, 1H), 3.70(s, 1.5H), 3.67(s, 1.5H), 2.66(t, 1H), 2,54(t, 1H), 1.80(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.51(d, 1.5H), 1.50(d, 1.5H), 1.32(m, 2H), 1.11(m, 1H).
13C-nmr (CDCl3- 2 부분 입체 이성질체) : δ = 174.8, 174.3, 173.1, 172.8, 171.8, 146.9, 146.7, 133.3, 133.1, 131.2, 131.1, 121.7, 121.5, 115.2, 115.1, 113.9, 113.8, 60.9, 55.0, 54.9, 53.1, 53.0, 52.5, 52.3, 32.1, 32.09, 32.05, 31.8, 23.1, 22.9, 21.6, 19.9, 19.8 및 14.7
C16H23N3O3Cl2(MW = 376.28)
〈실시예 22〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 대략 알라닌의 입체 이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=10 % MeOH/CH2Cl2중 0.29)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.22-7.50(m, 7H), 6.36(dd, 0.5H), 6.28(dd, 0.5H), 4.83(m, 1H), 4.04(dd, 1H), 3.73(s, 1.5H), 3.70(m, 1H), 3.68(s, 0.5H), 3.14(dd, 0.5H), 2.97(m, 1.5H), 1.43(d, 1.5H), 1.35(d, 1.5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.20, 174.08, 172.75, 172.26, 156.10, 155.99, 146.45, 146.32, 133.50, 133.38, 131.39, 131.26, 130.81, 130.67, 127.43, 127.00, 122.41, 122.22, 116.15, 116.12, 115.68, 115.39, 113.94, 113.46, 55.47, 55.08, 53.54, 53.18, 38.62, 37.44, 19.91, 19.873
C19H20N2O4Cl2(MW = 411.28).
〈실시예 23〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 B) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 용출액으로서 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 1.3-1.55(1.34, 1.39 및 1.48에서 3 개의 이중선 세트, 모두 J=7, 총 6H), 3.7-3.9(3.67 및 3,72에서 단일선을 갖는 m, 4H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.5-4.65(m, 1H), 6.4-6.6(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.95-7.1(m, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 15.52, 15.59, 16.75, 16.87, 45.29, 50.02, 51.89, 51.99, 108.9, 109.2, 109.5, 116.14, 116.19, 132.96, 133.96, 133.05, 145.67, 145.76, 170.13, 170.40, 170.63.
C13H16N2O3Cl2(MW = 319.19); 질량 분광법(MH+)319.
〈실시예 24〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 B) 및 (S)-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(센켐사 제품) 을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 용출액으로서 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.92(t, J=7, 3H), 1.2-1.4(m, 2H), 1.50(d, J=7, 3H), 1.5-1.7(m, 1H), 1.75-1.9(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.75-3.9(m, 1H), 4.2(bs, 1H), 6.5(bs, 2H), 6.73(s, 1H), 6.85(bs, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 14.2, 19.25, 20.13, 34.8 ,52.4, 55.2, 112.7, 119.5, 136.1, 148.7, 173.0, 173.5.
C15H20N2O3Cl2(MW = 347.24); 질량 분광법(MH+)346.
〈실시예 25〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응 생성물을 용출액으로서 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 1.40(d, J=7, 3H), 3.10(dd, J=7, 14, 1H), 3.23(dd, J=5,14, 1H), 3,74(s, 3H), 3.75-3.9(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.0(bs, 1H), 4.8-4.95(m, 1H), 6.45(bs, 2H), 6.73(s, 2H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.2-7.3(m, 5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 19.4, 37.5, 52.4, 52.7, 54.5, 112.0, 118.9, 127.1, 128.5, 129.1, 135.5, 135.6, 148.0, 171.4, 172.6.
C19H20N2O3Cl2(MW = 395.20); 질량 분광법(MH+)394.
〈실시예 26〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl로 세척없이), L-아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 고체(융점 = 113.5-118 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=1:1 EtOAc:헥산중 0.29)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 플래쉬 로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.47(bd, 1H), 7.20(m, 1H), 6.69(d, 0.5H), 6.60(d, 0.5H), 6.44(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.25(bs, 0.5H), 4.18(bs, 0.5H), 3.79(m, 1H), 3.72(s, 1.5H), 3.67(s, 1.5H), 3.65(s, 1.5H), 3.48(s, 1.5H), 3.00(m, 1H), 2.79(m, 1H), 1.50(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.0, 173.6, 172.0, 171.7, 171.4, 171.3, 146.6, 146.4, 133.43, 133.37, 131.22, 131.20, 122.2, 122.0, 115.5, 115.0, 114.1, 113.6, 55.4, 55.2, 53.46, 53.44, 52.7, 52.5, 48.8, 48.7, 36.4, 36.3, 19.9, 19.7.
C15H18N2O5Cl2(MW = 377.23); 질량 분광법(MH+)377.
〈실시예 27〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(N'-1-벤질)-L-히스티딘 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후(1 N HCl로 세척없이), 1-벤질-L-히스티딘 메틸 에스테르(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 고체(융점 = 49-51 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.21)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.22(d, 0.5H), 7.88(d, 0.5H), 7.29(m, 3H), 7.08(m, 4H), 6.65(d, 0.5H), 6.44(m, 2.5H), 4.90(s, 1H), 4.86(s, 1H), 4.62(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.61(s, 1.5H), 3.47(s, 1.5H), 2.95(m, 1H), 1.42(d, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.0, 173.9, 172.4, 172.0, 146.9, 138.1, 137.9, 137.6, 136.7, 136.5, 133.1, 133.0, 131.0, 130.9, 139.6, 129.5, 129.84, 128.79, 127.74, 127.71, 121.1, 121.0, 117.3, 115.3, 115.1, 113.9, 113.6, 54.9, 54.8, 53.2, 52.9, 52.8, 52.7, 51.3, 51.2, 20.2, 29.8, 19.8.
C13H24N4O3Cl2(MW = 475.38); 질량 분광법(MH+)475.
〈실시예 29〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-글루탐산 α-메틸 에스테르의 합성
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-글루탐산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르(실시예 28)의 t-부틸 에스테르기를 일반적 방법 F를 통하여 제거하여(NaHCO3세척을 생략하고, 생성물을 에틸 아세테이트상으로부터 회수함) 고체(융점 = 42-45 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드중 0.42)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.57(bs, 1H), 7.25(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.51(m, 1H), 4.67(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.76(s, 1.5H), 3.69(s, 1.5H), 2.50-2.15(m, 3H), 2.10-1.85(m, 1H), 1.51(bs, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 177.98, 177.73, 175.17, 174.94, 172.64, 172.26, 146.60, 146.65, 133.52, 133.33, 131.41, 131.27, 122.32, 122.28, 115.68, 155.47, 113.98, 113.59, 55.37, 55.17, 53.35, 53.29, 52.20, 51.85, 30.68, 30.26, 227.29, 27.18, 19.86, 19.77.
C15H18N2O5Cl2(MW = 377.23).
〈실시예 30〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-류신 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-류신아미드 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시킨 후, 메틸렌 클로라이드 중 5 % MEOH로 용출시켰다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.32(d, 8.6, 1H), 7.17(d, 8.7, 1H), 6.66(d, 2.7, 1H), 6.54(s, 1H), 6.41(dd, 2.7, 2.8, 1H), 6.13(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.33(d, 5.3, 1H), 3.83(5중선, 6.9, 1H), 1.58(m, 3H), 1.44(d, 7.0, 3H), 0.89(d, 6.0, 3H), 0.85(d, 5.9, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.5, 173.9, 146.0, 132.8, 130.7, 121.5, 114.7, 113.3, 54.3, 51.1, 40.8, 24.8, 22.9, 21.78, 19.2.
C15H21N3O2Cl2(MW = 346.26); 질량 분광법(MH+)346.
〈실시예 31〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(3,5-디요오도)-L-티립신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, 3,5-디요오도-L-티립신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 대략 알라닌의 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=10 % MeOH/CH2Cl2 중 0.29)에 의하여 모니터링하고, 플래쉬 로마토그래피(10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3-부분적으로 순수한 입체 이성질체 A) : δ = 7.37(s, 2H), 7.19(d, 1H), 6.99(bd, 1H), 6.40(m, 1H), 5.78(s, 1H), 4.73(q, 1H), 3.72(m, 1H), 0.70(s, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.56, 171.80, 171.33, 154.52, 154.47, 145.69, 139.15, 138.74, 132.88, 132.71, 130.83, 130.61, 130.40, 130.26, 129.14, 128.81, 121.76, 121.73, 115.04, 114.97, 114.86, 113.20, 112.71, 84.96, 84.68, 54.85, 52.78, 52.60, 52.57, 52.51, 36.29, 36.08, 19.40, 19.27.
C19H19N2O4Cl2(MW = 537.18); 질량 분광법(MH+)538.
〈실시예 33〉
본 명세서에 기술되어 일반적 방법 및 있는 실시예를 수행한 후, 하기의 화합물을 제조할 수 있었다.
N-[N-(4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
〈실시예 34〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)글리실]-(S)-2-아미노펜나노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,4-디클로페닐)글리신(실시예 I) 및 L-노르발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(센켐사 제품)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=50 % 에틸 아세테이트/헥산 중 0.32)에 의하여 모니터링하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(d, J=8.7, 1H), 6.94(d, J=7.8, 1H), 6.68(d, J=2.6, 1H), 6.4(m, 1H), 4.6(m, 2H), 3.79(d, J=2.6, 2H), 3.71(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.2(m, 2H), 0.88(t, J=7.3, 7.3, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.3, 170.2, 147.2, 133.6, 131.3, 122.2, 115.0, 113.6, 53.0, 52.3, 48.8, 34.8, 19.2, 14.1.
C14H18N2O3Cl2(MW = 333.22); 질량 분광법(MH+)334.
〈실시예 35〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-Nε-(헥사노일)-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-[N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알리닐]-L-리신 메틸 에스테르(실시예 21) 및 헥사노산(알드리치사 제품)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=60 % CH2CH2/10 % 헥산/27 % EtOAc/3 % MeOH 중 0.38)에 의하여 모니터링하고, 용출액으로서 60 % CH2CH2/10 % 헥산/27 % EtOAc/3 % MeOH 를 사용하는 실리카겔 로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.70(d), 7.25(m), 7.15(m), 6.68(m), 6.42(m), 5.95(bs), 5.79(bs), 4.70(bs), 4.50(m), 3.80(m), 3.78(s), 3.45(m), 3.20(m), 3.05(m), 2.12(m), 1.98(m), 1.80(m), 1.60(m), 1.45(m), 1.30(m), 1.10(m).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175.6, 174.4, 174.0, 17309, 173.7, 173.1, 156.6, 146.9, 146.8, 133.5, 133.2, 131.2, 131.1, 121.7, 115.4, 115.23, 115.1, 114.0, 113.9, 79.6, 55.1, 54.9, 54.8, 53.0, 52.9, 52.4, 52.0, 42.6, 40.9, 39.4, 37.1, 32.1, 31.7, 30.3, 29.4, 28.9, 28.5, 26.9, 25.9, 23.0, 19.9, 19.7.
C22H33N3O4Cl2(MW = 474.43); 질량 분광법(MH+)=NA.
〈실시예 36〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-페닐알라닐 아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, 페닐알라닌 아미드(바켐사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 고체(융점 = 177-179 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이 화합물을 클로로포름으로 분쇄하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.0-8.2(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.05-7.30(m, 7H), 7.65-7.72(m, 1H), 6.24-6.51(m, 2H), 4.45(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 1.05-1.25(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.0, 172.9, 172.8, 172.7, 147.9, 137.7, 131.1, 130.3, 129.21, 129.15, 128.0, 127.9, 126.21, 126.19, 116.8, 113.5, 113.0, 112.6, 53.4, 53.3, 52.0, 51.8, 37.92, 37.86, 18.9, 18.6.
C18H19N3O2Cl2(MW = 380.28); 질량 분광법(MH+)=380.
〈실시예 37〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-노르류신-N-메틸 아미드[일반적 방법 E를 사용하여 BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 F를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함] 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 이 화합물을 수성 탄산 칼륨으로 세척하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 6.99(t, 1H), 6.48(d, 10.8, 1H), 6.32(d, 8.7, 1H), 4.09(m, 1H), 3.68(q, 7.0, 0.5H), 3.59(q, 7.1, 0.5H), 2.50(s, 1.5H), 2.47(s, 1.5H), 1.28-1.60(m, 2H), 1.23(t, 6.5, 3H), 0.80-1.20(m, 4H0, 0.68(t, 6.7, 1.5 H), 0.59(t, 7.1, 1.5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 176.6(겹침), 174.54, 174.51, 148.8, 14835, 133.6, 133.5, 131.7, 131.6, 121.0, 120.8, 115.2, 115.1, 114.5, 114.2, 55.3, 54.7, 54.3, 54.1, 33.3(겹침), 29.0, 28.8, 26.3, 26.2, 23.4, 23.3, 19.0(겹침), 14.3, 14.2.
C16H23N3O2Cl2(MW = 360.29); 질량 분광법(MH+)=360.
〈실시예 38 및 39〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-β-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, β-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 K를 사용하여 β-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르(바켐사 제품)으로부터 제조함] 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 거의 알라닌의 입체 이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc[Rf = 35 % EtOAc/헥산 중 0.27(두번째 이성질체) 및 0.30(첫번째 이성질체)]에 의하여 모니터링하고, 플래쉬 크로마토그래피(35 % EtOAc/헥산 사용)에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(d, 1H), 6.81(bd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.46(dd, 1H), 4.62(m, 1H), 4.19(d, 1H), 3.77(m, 1H), 3.65(s, 3H), 1.65-0.90(m, 10H), 1.50(d, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.78, 173.48, 149.92, 133.45, 131.26, 122.51, 115.84, 114.17, 55.64, 62.91, 50.47, 40.18, 34.81, 34.04, 32.88, 26.86, 26.71, 26.55, 20.13.
NMR 데이타는 하기와 같다(두번째 이성질체-실시예 39) :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.23(d, 1H), 6.83(bd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.45(dd, 1H), 4.63(m, 1H), 4.10(d, 1H), 3.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 1.65-0.90(m, 10H), 1.51(d, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.98, 173.56, 146.38, 133.65, 131.34, 122.49, 115.35, 113.78, 55.39, 52.95, 50.21, 40.26, 34.61, 34.10, 32.68, 28.62, 26.64, 26.41, 19.98.
C19H26N2O3Cl2(MW = 401.34); 질량 분광법(MH+)=401.
〈실시예 40〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-노르류신 아미드[일반적 방법 F를 사용하여 BOC-L-노르류신 아미드(실시예 F)로부터 제조함] 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 고체(융점 = 156-161 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 6.49(m, 1H), 6.32(m, 1H), 1.14(m, 1H), 3.54-3.71(m, 1H), 0.80-1.62(m, 9H), 0.68(m, 1.5H), 0.58(m, 1.5H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 176.63, 176.56, 148.8, 148.5, 133.6, 133.5 131.7, 131.6, 120.8, 115.2, 115.1, 114.4, 114.2, 55.3, 54.7, 53.9, 53.7, 33.4, 33.3, 29.0, 28.6, 23.4, 23.3, 19.03, 18.99, 14.3, 14.2.
C15H21N3O2Cl2(MW = 346.26); 질량 분광법(MH+)=346.
〈실시예 41〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-노르류신 N,N-디메틸 아미드[일반적 방법 E를 사용하여 BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 디메틸아민(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반 공정 F를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함] 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 고체(융점 = 137-160 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc[Rf = 0.20 및 0.24(CH2Cl2중 5 % MeOH)]에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 물로부터 침전시켜 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.77(m, 3H), 1.11(m, 1H), 1.24(m, 3H), 1.47(m, 3H), 1.40-1.80(m, 2H), 2.92 및 2.94(두개의 s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.84(m, 1H), 4.32(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.65(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 13.8, 13.9, 19.3, 19.4, 22.38, 22.45, 27.06, 27.14, 32.3, 32.5, 35.7(가능한 한 겹침), 37.0, 37.1, 48.6, 48.8, 54.3, 54.5, 113.1, 113.5, 114.4, 114.7, 121.1, 121.3, 130.6(겹침), 132.7, 132.9, 146.0, 146.2, 171.5, 172.6, 172.9.
C17H25N3O2Cl2(MW = 374.31); 질량 분광법(MH+)=374.
〈실시예 42〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-메티오닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,4-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A)을 사용하여, 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf=43 % EtOAc/헥산 중 0.35)에 의하여 모니터링하고, 용출액으로서 43 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.21(d, 2H), 6.68(m, 1H), 6.43(m, 1H), 4,68(m, 1H), 4.21(dd, 1H), 3.79(m, 1H), 3.73(s, 1.5H), 3.68(s, 1.5H), 2.46(m, 1H), 2.31(t, 1H), 2.23-1.88(m, 2H), 2.06(s, 1.5H), 1.93(s, 1.5H), 1.50(d, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.09, 173.81, 172.73, 172.38, 146.60, 146.47, 133.43, 131.37, 122.36, 122.33, 115.65, 115.31, 114.05, 113.65, 55.48, 55.32, 53.19, 53.16, 51.99, 51.68, 31.74, 31.64, 30.62, 60.42, 20.10, 19.92, 16.08, 15.91.
C15H20N2O2Cl2(MW = 379.31); 질량 분광법(MH+)=379.
〈실시예 43〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드의 합성
일반적 방법 E를 수행한 후, L-노르류신 N,N-디메틸 아미드[일반적 방법 E를 사용하여 BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 디메틸아민(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반 공정 F를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함] 및 N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 B)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/디클로로메탄 중 0.25-0.30)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 3 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.85-0.95(겹친 t, 3H), 1.2-1.8(1.45 및 1.48에서 겹친 d를 함유하는 m, 9H), 2.95(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.8-4.95(m, 1H), 6.45(s, 2H), 6.6-6.7(m, 1H).
C17H25N3O2Cl2(MW = 374.31).
〈실시예 44〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 E를 수행한 후, N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌(실시예 B) 및 L-노르류신 아미드(실시예 F)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/디클로로메탄 중 0.15)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 3 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.9(t, J=7, 3H), 1.2-1.4(m, 2H), 1.45(d, J=7, 3H), 1.5-1.7(m, 1H), 1.75-1.9(m, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.1-4.3(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 6.5(bs, 2H), 6.6(bs, 1H).
C17H25N3O2Cl2(MW = 374.31).
〈실시예 45〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌 및 L-노르류신 N-메틸 아미드[일반적 방법 E를 사용하여 BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반 공정 F를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/디클로로메탄 중 0.25)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 3 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.9(t, J=7, 3H), 1.2-1.4(m, 2H), 1.45(d, J=7, 3H), 1.5-1.7(m, 1H), 1.75-1.9(m, 1H), 2.6-2.7(2.7에서 s를 갖는 m, 4H), 3.8-4.0(m, 1H), 4.1-4.3(m, 2H), 6.5(bs, 2H), 6.6(bs, 1H).
C16H23N3O2Cl2(MW = 360.29).
〈실시예 46〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 사용하고(1 N HCl 세척 없이), L-히스티딘 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,5-디클로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 고체(융점 = 55-60 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % 메탄올/디클로로메탄 중 0.52)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 50 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.14(dd, J=7.02 Hz, 0.5H), 7.79(bd, 7.57 Hz, 0.5H), 7.33(s, 1H), 7.14(m, 1H), 6.73(s, 0.5H), 6.69(s, 0.5H), 6.59(m, 1H), 6.47(m, 0.5H), 6.37(m, 0.5H), 4.74(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.69(s, 1.5H), 3.62(s, 1.5H), 3.05(m, 2H), 1.47(d, J=7.02 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.35, 174.15, 172.25, 172.08, 146.80, 146.67, 135.48, 135.07, 134.65, 133.12, 131.13, 131.04, 121.54, 121.49, 115.96, 115.78, 115.38, 115.05, 113.90, 113.72, 61.04, 54.98, 53.11, 52.97, 52.71, 29.71, 19.43, 21.68, 19.86, 19.84, 14.77.
C16H18N4O3Cl2(MW = 385.25) ; 질량 분광법(MH+)385.
〈실시예 47〉
N-[N-(퀴놀린-3-일)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 G를 사용한 후, 일반적 방법 C에 나타낸 바대로 가수분해시켜,N-(퀴놀린-3-일)-D,L-알라닌을 제조하였다. 이어서, 이 화합물을 일반적 방법 D를 사용하여 L-노르류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)과 커플링시켜 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 1:1 메탄올/디클로로메탄 중 0.76)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 10 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 8.53(dd, J=2.8 Hz, 1H), 7.95(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.10(d, J=2.75 Hz, 0.5H), 7.01(d, J=2.75 Hz, 0.5H), 4.60(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.71(s, 1.5H), 3.54(s, 1.5H), 1.90-0.80(m, 12H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.82, 173.50, 172.40, 173.96, 143.60., 143.39, 143.32, 140.34, 140.26, 129.57, 129.49, 127.86, 127.78, 126.94, 126.78, 126.54, 113.39, 112.65, 55.69, 55.46, 53.00, 52.86, 52.62, 52.28, 34.42, 32.35, 28.03, 27.79, 22.78, 22.62, 20.22, 20.01, 14.41, 14.12.
C19H25N3O3(MW = 343.43).
〈실시예 48〉
N-[N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 B를 수행하고, 2-클로로벤조티아졸(알드리치사 제품) 및 L-알라닌(알드리치사 제품)을 사용하여, N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닌을 제조하였다. 이어서, 이 화합물을 일반적 방법 D(1 N HCl 세척없이)을 사용하여 L-노르류신 메틸 에스테르 히드로크롤라이드(시그마사 제품)과 커플링시켜 고체(융점 = 99-120 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 후자의 반응을 tlc(Rf = 1:1 EtOAc:헥산 중 0.42)에 의하여 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산 및 5:95 MeOH:디클로로메탄을 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.66-7.03(m, 6H), 4.69(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.72(s, 1.9H), 3.61(s, 1.1H), 1.91-1.50(m, 5H), 1.32-1.08(m, 4H), 0.87-0.65(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 175.8, 170.3, 166.8, 160.2, 152.3, 148.4, 132.1, 131.1, 126.8, 126.5, 124.5, 122.6, 122.0, 121.4, 120.9, 119.4, 54.3, 54.2, 53.0, 52.9, 3.5, 28.1, 28.0, 23.9, 22.9, 19.0, 18.8, 14.2.
C17H23N3O3S(MW = 349.46) ; 질량 분광법(MH+)350.
〈실시예 49〉
N-[N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닐]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E를 사용하고, L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닌(실시예 C)을 사용하여, 고체(융점 = 93-95 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.4)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 6.9(q), 6.25(t), 6.10(q), 4.6(q), 5.3(s), 4.6(m), 4.25(m), 33.7-3.8(m), 1.5(d), 1.4(q), 1.25(s).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.78, 173.51, 173.44, 173.27, 166.24, 166.09, 163.04, 162.83, 149.41, 149.37, 97.47, 97.34, 97.20, 97.09, 96.82., 95.08, 95.03, 94.73, 94.69, 94.39, 94.34, 55.27, 55.22, 53.10, 53.02, 48.46, 48.35, 19.99, 19.87, 18.72, 18.66.
C13H16N2O3Cl2(MW = 286.3) ; 질량 분광법(MH+)287.
〈실시예 50〉
N-[N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E를 사용하고, L-노르류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품) 및 N-(3,5-디플루오로페닐)-D,L-알라닌을 사용하여, 고체(융점 = 93-95 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.6)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 6.95(d), 6.85(d), 6.25(t), 6.15(t), 4.6(m), 4.3(m), 3.8(m), 3.75(s), 3.70(s), 1.8(m), 1.65(m), 1.55(d), 1.3(m), 1.1(m), 0.85(t), 0.80(t).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.64., 173.42, 173.35, 173.04, 149.38, 149.23, 97.52, 97.21, 97.14, 96.83, 95.10, 95.05, 94.75, 94.70, 94.41, 77.61, 77.19 55.34, 55.25, 52.97, 52.87, 52.58, 52.25, 32.41, 27.96, 27.74, 22.79, 22.68, 20.05, 19.87, 14.39, 14.25.
C16H22N2O3Cl2(MW = 328.3) ; 질량 분광법(MH+)329.
〈실시예 51〉
N-[N-(3,4-디클로로닐)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산아미드의 합성
일반적 방법 D를 수행하고(용매로서 DMF를 사용하고, 추출에 에틸 아세테이트를 사용하고, 1 N HCl 세척 없이), L-노르류신 아미드[일반적 방법 F를 사용하여 BOC-L-노르류신 아미드(실시예 F)로부터 제조함] 및 N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닌[일반적 방법 J를 사용하여 3,4-디클로로아닐린(알드리치사 제품) 및 이소부틸 R-(+)-락테이트(알드리치사 제품)로부터 제조한 후, 일반적 방법 C를 사용하여 가수분해함]을 사용하여, 고체(융점 = 184-186 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 12 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.48)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 12 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 6.97(d, J=8.79 Hz, 1H), 6.51(d, J=2.68 Hz, 1H), 6.32(dd, J=8.73 Hz, J=2.68 Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 3.67(q, J=6.96 Hz, 1H), 1.40(m, 10H), 0.70(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 177.19, 177.11, 149.41, 134.05, 132.13, 121.38, 115.82, 114.96, 55.26, 54.48, 33.92, 29.54, 23.95, 19.58, 14.83.
C15H21N3O2Cl2(MW = 346.26) ; 질량 분광법(MH+)346.
〈실시예 52〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산-(N-벤질)-아미드의 합성
상기의 일반적 방법 H를 수행하고, N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르(실시예 15) 및 벤질아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체(융점 = 141-146 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.32)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다(용출액으로서 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.6(m, 2H), 7.2(m, 6H), 6.6(m, 1H), 6.3(m, 1H), 4.47(m, 4H), 3.75(m, 1H), 1.28(m, 12H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.56, 174.50, 172.39, 172.32, 146.78, 146.65, 138.38, 133.43, 133.38, 131.22, 129.21, 128.06, 121.98, 121.72, 121.66, 115.21, 115.08, 113.73, 113.55, 54.94, 54.36, 53.60, 53.22, 43.95, 33.10, 32.98, 28.24, 27.95, 22.96, 22.90, 19.78, 19.70, 14.49, 14.41.
C22H27Cl2N3O2(MW = 436.39) ; 질량 분광법(MH+)436.
〈실시예 53〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노-2-페닐에탄올의 합성
일반적 방법 E를 수행하고, N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닌(실시예 A) 및 (S)-(+)-2-페닐글리시놀(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체(융점 = 66-70 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.25)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다(용출액으로서 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.4-7.1(m, 6H), 6.75(d, J=3 Hz, 1H), 6.5-6.4(m, 1H), 5(m, 1H), 4.2-4.0(m, J=4 Hz, 1H), 3.8(2H), 1.7(s, 1H), 1.55(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174, 146, 139, 134, 131.8, 129.5, 128.5, 127, 123, 116, 114, 112, 67, 56.5, 55.5, 20.
C16H18Cl2N3O2(MW = 341) ; 질량 분광법(MH+)342.
〈실시예 54 및 55〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-페닐글리실]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E를 수행하고, N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-페닐글리신(실시예 J) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체(융점 = 66-70 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.95)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 EtOAc, 헥산 및 에테르로부터 재결정화에 의하여 정제하였다. 두 개의 부분적으로 분리된 입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3-75 % 이성질체 A/25 % 이성질체 B) : δ = 7.45-7.35(m, 5H), 6.7(m, 2H), 6.47(m, 2H), 5.1-5.0(dd, J=3 Hz, 1H), 4.75(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.65-4.5(m, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.68(3:1의 비 중 2s, 3H), 1.43-1.3(3:1의 비 중 2d, J=7.2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3-75 % 이성질체 A/25 % 이성질체 B) : δ = 173.27, 170.24, 148.61, 138.23, 136.07, 136.00, 130.11, 129.60, 129.58, 127.83, 127.69, 119.60, 112.68, 78.03, 63.27, 53.20, 48.94, 18.85.
1H-nmr (CDCl3-25 % 이성질체 A/75 % 이성질체 B) : δ = 7.45-7.35(m, 5H), 6.7(m, 2H), 6.47(m, 2H), 5.1-5.0(dd, J=3 Hz, 1H), 4.75(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.65-4.5(m, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.68(3:1의 비 중 2s, 3H), 1.43-1.3(3:1의 비 중 2d, J=7.2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3-25 % 이성질체 A/75 % 이성질체 B) : δ = 173.27, 170.24, 148.61, 138.23, 136.07, 136.00, 130.11, 129.60, 129.58, 127.83, 127.69, 119.60, 112.68, 78.03, 63.27, 53.20, 48.94, 18.85.
C18H18N2O3Cl2(MW = 381.26) ; 질량 분광법(MH+)381.
〈실시예 56〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산올의 합성
상기의 일반적 방법 I를 수행하고, N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르(실시예 15)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 중 0.16 및 0.17)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다(용출액으로서 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.20(d, 1H), 6.79(m, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.43(d, 1H), 4.42(bd, 0.6H), 4.30(bd, 4H), 3.89(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.70-3.40(m, 2H), 1.60-0.95(m, 9H), 0.90-0.70(m, 3H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 174.42, 174.17, 146.06, 145.96, 132.89, 132.85, 130.74, 130.69, 121.64, 121.49, 114.89, 114.70, 113.14, 113.08, 64.42, 65.11, 55.00, 54.76, 51.69, 51.48, 30.67, 30.59, 28.16, 28.00, 22.48, 22.36, 19.44, 13.92, 13.82.
C15H22Cl2N2O2(MW = 333.26) ; 질량 분광법(MH+)333.
〈실시예 57〉
N-[N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노-2-페닐에탄올의 합성
일반적 방법 D를 수행하고, N-(3,5-디클로로페닐)-D,L-알라닌(실시예 B) 및 (S)-(+)-2-페닐글리시놀(알드리치사 제품)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
〈실시예 58〉
N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산올의 합성
일반적 방법 D를 수행하고(1 N HCl 세척 없이), N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닌[일반적 방법 J를 사용하여 3,5-디클로로아닐린(알드치사 제품) 및 이소부틸 R-(+)-락테이트(알드리치사 제품)로부터 제조한 후, 일반적 방법 C를 사용하여 가수분해시킴] 및 L-페닐글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 25 % EtOAc/헥산 중 0.39)에 의하여 모니터링하고, 이 화합물을 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 예예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.55(d, J=7.39 Hz, 1H), 7.30(s, 5H), 6.73(t, J=1.68 hz, 1H), 6.46(d, J=1.71 Hz, 2H), 5.45(d, J=7.45 Hz, 1H), 4.47(d, J=5.19 Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 1.40(d, J=6.96 Hz, 3H), 1.34(s, 9H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 173.23, 169.92, 148.93, 137.43, 136.07, 129.40, 128.85, 127.40, 119.04, 112.48, 83.42, 57.37, 54.70, 28.29, 19.79.
C21H24N2O2Cl2(MW = 423.34) ; 질량 분광법(MH+)423.
〈실시예 59〉
N-[N-(3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D를 수행하고, N-[3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐]-L-알라닌(실시예 G) 및 L-페닐글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 25 % EtOAc/헥산 중 0.46)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 7.39(d, J=7.39 Hz, 1H), 7.29(s, 5H), 6.96(s, 2H), 5.45(d, J=7.51 Hz, 1H), 4.69(d, J=5.41 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 1.48(d, J=6.96 Hz, 3H), 1.33(s, 9H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 172.7, 147.9, 137.3, 132.8, 132.4, 129.42, 129.34, 129.31, 127.4, 127.2, 127, 122.1, 112.50, 112.47, 112.34, 112.29, 112.24, 83.5, 57.3, 54.6, 28.34, 28.30, 28.2, 19.8.
C23H24N2O3Cl6(MW = 490.45).
〈실시예 60〉
N-[N-(3,5-디메톡시페닐)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E를 수행하고(HCl로 세척하고 EtOAc로 추출함), N-(3,5-디메톡시페닐)-L-알라닌(실시예 H) 및 L-노르류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 30 % EtOAc/헥산 중 0.3)에 의하여 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr (CDCl3) : δ = 0.6-0.9(0.72 및 0.82에서 2 개의 3 중선, J=7 Hz, 3H). 1.0-0.9(m, 9H0, 3.6-3.7(3.60, 3.65, 3.66 및 3.67에서 4 개의 단일선, 10H), 3.7-3.8(m, 1H), 4.6-4.7(m, 1H0, 5.7-5.95(m, 3H), 7.1-7.3(m, 1H).
13C-nmr (CDCl3) : δ = 14.21, 14.35, 19.8, 20.0, 22.69, 22.74, 27.8, 28.0, 32.20, 32.45, 52.18, 52.57, 52.65, 52.78, 55.31, 55.52, 55.59, 55.63, 91.6, 91.8, 92.86, 93.24, 149.02, 149.27, 162.11, 162.18, 173.02, 173.44, 174.47, 174.82.
C18H28N2O5(MW = 352.43).
〈실시예 61〉
β-아밀로이드 제조의 억제제의 검출을 위한 세포성 스크린
상기 화학식 (I)의 다양한 화합물을 스웨디쉬(Swedish) 돌연변이를 함유한 세포주에서 β-아밀로이드 제조를 억제하는 능력을 분석하였다. 이 스크리닝 분석은 국제 특허 출원 공개 제 94/105698및 문헌[Citron et al.12]에 기재된 방법으로 Lys651Met652에서 Asn651Leu652(APP751 넘버링)로의 이중 돌연변이를 함유한 아밀로이드 전구체 단백질 751 (APP751)을 위한 유전자와 안정하게 형질감염되는 세포 (K293 = 사람 신장 세포주)를 사용하였다. 이 돌연변이를 통상적으로 스웨디쉬 돌연변이라고 부르고 "293 751 SWE"로 나타내는 세포를 10 % 소 태아 혈청이 들어간 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지에서 웰 당 1.5-2.5 x 104세포에서 코닝 96-웰 플레이트에 플레이트시켰다. 세포수는 분석의 선형 범위 (∼0.2 내지 2.5 ng/ml)를 나타내는 β-아밀로이드 ELISA를 성취하기 위해 중요하다.
10 % 이산화탄소로 평형된 배양기에서 37 ℃로 밤새 배양시킨 후, 배지를 제거하고 2 시간의 전처리 기간 동안 웰 당 화학식 (I)의 화합물 (약물) 200 ㎕를 함유한 배지로 교환하고 세포를 상기와 같이 배양하였다. 약물 원액을 100 % 디메틸술폭시드 중에 제조하여 치료에 사용되는 최종 약물 농도에서 디메틸술폭시드의 농도가 0.5 %를 초과하지 않고, 사실상 일반적으로 0.1 %가 되도록 제조한다.
전처리 기간의 마지막에 배지를 다시 제거하고 상기와 같은 배지를 함유한 새로 제조한 약물로 교체하고 세포를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 처리 후, 플레이트를 베크만 (Beckman) GPR에서 1200 rpm으로 5 분간 실온에서 원심분리하여 조정 배지로부터 세포성 데브리스로 펠렛화하였다. 각 웰로부터 조정 배지 또는 적합한 희석액 100 ㎕를 국제 특허 출원 공개 제 94/105698호에 기재된 바와 같이 β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 13-28에 대한 항체 26614로 예비코팅된 ELISA 플레이트에 옮기고 4 ℃에서 밤새 저장하였다. β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 1-16에 대한 표지된 항체 6C614를 사용한 ELISA 분석을 다음날까지 분석하여 제조된 β-아밀로이드 펩티드의 양을 측정하였다.
화합물의 세포독성 효과를 한센(Hansen) 등13의 방법의 변형으로 측정하였다. 조직 배양 플레이트에 남은 세포에 3,(4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) 원액 (5 mg/ml) 25 ㎕를 가하여 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 하였다. 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하고 동일한 용량의 MTT 세포용해 완충액 (50 % 디메틸포름아미드 중의 20 % w/v 소듐 도데실술페이트, pH 4.7)을 첨가하여 세포 활성을 중지시켰다. 실온에서 밤새 진탕하여 완전히 추출하였다. OD562nm와 OD650nm의 차이를 세포성 생존력의 인디케이터로서 분자 장치의 UVmax 마이크로플레이트 해독기로 측정하였다.
β-아밀로이드 펩티드 ELISA의 결과를 표준 곡선에 맞추고 ng/ml β-아밀로이드 펩티드로서 표현하였다. 세포독성을 표준화하기 위해 이들 결과를 MTT 결과로 나누고 약물 부재 조절군으로부터의 결과의 백분율로서 표현하였다. 모든 결과는 6 개 이상 복제 분석의 평균과 표준 편차였다.
시험 화합물은 이 분석을 사용하여 세포에서 β-아밀로이드 펩티드 제조 억제 활성을 분석하였다. 이 분석 결과는 시험한 본 발명내 각각의 화합물이 대조군에 비해 30 % 이상 β-아밀로이드 펩티드 제조를 감소시킨 것을 나타냈다.
〈실시예 62〉
β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 생체내 억제
이 실시예는 본 발명의 화합물이 어떻게 생체내에서 β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 억제를 시험될 수 있는지를 예시한다. 이 실험을 위해 3 내지 4 개월된 PDAPP 마우스를 사용하였다(문헌[Games et al., (1995) Nature 373:523-527]). 어떤 화합물이 시험되는가에 따라 그 화합물을 통상적으로 5 또는 10 mg/ml로 제형화하였다. 화합물의 저용해성 인자 때문에 화합물은 각종 비히클, 예를 들면, 옥수수유 (캘리포니아주, 사우쓰 샌프란시스코, 세이프웨이); 옥수수유 (세이프웨이) 중의 10 % EtOH; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(메사추세츠주, 나틱, 리서치 바이오케미칼즈 인터내쇼날); 및 카르복시-메틸-셀룰로오스 (미조리주, 세인트 루이스, 시그마 케미칼 코포레이션)와 함께 제형화될 수 있다. 특히, 실시예 141에서 비히클은 카르복시-메틸-셀룰로오스 (시그마)였다.
마우스에 26 게이지 바늘로 피하 투여하고 3 시간 후에 CO2를 통해 안락사시키고 0.5 M EDTA (pH 8.0)의 용액으로 코팅된 1 cc 25G 5/8" 투베르쿨린 시린지/니들을 사용하여 심장을 뚫어 혈액을 취하였다. 이 혈액을 EDTA를 함유한 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson) 베큐테이너 튜브에 넣고 5 ℃에서 1500 xg로 15 분간 회전시켰다. 이어서, 마우스의 대뇌를 제거하고 피질과 해마상 융기를 절개하고 얼음에 두었다.
1. 대뇌 분석
각 대뇌 영역에서 효소-결합된 면역흡착성 분석 (ELISA)용 해마상 융기 및 피질 조직을 콘테스(Kontes) 동력화 페슬 (필라델피아주 피츠버그 피셔)을 사용하여 10 배 부피의 빙냉 구아니딘 완충액 (5.0 M 구아니딘-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0)으로 균질화하였다. 이 균질액을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 회전 플렛폼 상에 서서히 흔들고 β-아밀로이드의 정량 전에 -20 ℃에서 저장하였다.
대뇌 균질액을 빙냉 카제인 완충액 [0.25 % 카제인, 인산염 완충된 염수 (PBS), 0.05 % 소듐 아지드, 20 ㎍/ml 아프로티닌, 5 mM EDTA, pH 8.0, 10 ㎍/ml 루펩틴]으로 1:10 희석하여 4 ℃에서 20 분간 16,000 xg로 원심분리하기 전에 구아니딘의 최종 농도를 0.5 M로 감소시켰다. β-아밀로이드 표준액 (1-40 또는 1-42 아미노산)을 최종 조성물이 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA)의 존재하에 0.5 M 구아니딘이 되도록 제조하였다.
β-아밀로이드 (aa 1-40) 및 β-아밀로이드 (aa 1-42) 두 개 모두를 정량하는 총 β-아밀로이드 샌드위치 ELISA는 β-아밀로이드에 대한 2 개의 모노클로날 항체 (mAb)로 구성되어 있다. 포획 항체인 26614는 β-아밀로이드의 아미노산 13-28에 대해 특이적이다. β-아밀로이드의 아미노산 1-5에 대해 특이적인 항체 3D615를 비오티닐화하고 분석에서 리포터 항체로서 작용하였다. 3D6 비오티닐화 방법은 100 mM 중탄산나트륨 완충액 (pH 8.5)을 사용한 것만 제외하고는 면역글로불린의 NHS-비오틴 표지를 위해 제조자 (일리노이주 락포드 피어스)의 프로토콜을 사용하였다. 3D6 항체는 분비된 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 또는 전체 길이 APP를 인식하지 않지만, 아미노 말단 아스파르트산을 갖는 β-아밀로이드 종만은 검출한다. 이 분석은 ∼50 pg/ml (11 pM)의 감도 하한을 가지고 1 ng/ml 이하의 농도에서 내인성 쥐 β-아밀로이드 펩티드에 대한 교차 반응성을 나타내지 않는다.
β-아밀로이드 (aa 1-42)의 수준을 정량하기 위한 샌드위치 ELISA의 배열은 포획 항체로서 mAb 21F1215(β-아밀로이드의 아미노산 33-42를 인식함)를 사용한다. 비오티닐화 3D6는 또한 ∼125 pg/ml (28 pM)의 감도 하한을 갖는 이 분석에서 리포터 항체이다.
266 및 21F12 포획 mAb는 실온에서 밤새 96 웰 면역분석 플레이트 (메사추세츠주 캠브리지 코스타르)로 10 ㎍/ml에서 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 빨아들이고 실온에서 1 시간 이상 동안 PBS 완충액 중의 0.25 % 사람 혈청 알부민으로 블록하고 사용할 때까지 4 ℃에서 건조하여 보관하였다. 이 플레이트를 사용 전에 세척 완충액 (트리스-완충된 염수, 0.05 % Tween 20)으로 재수화시켰다. 샘플 및 표준액을 플레이트에 첨가하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이 플레이트를 분석의 각 단계 사이에 세척 완충액으로 3 번 이상 세척하였다. 카제인 배양 완충액 (0.25 % 카제인, PBS, 0.05 % Tween 20, pH 7.4) 중의 0.5 ㎍/ml로 희석한 비오티닐화 3D6를 실온에서 1 시간 동안 웰에서 배양하였다. 카제인 배양 완충액으로 1:4000 희석한 아비딘-HRP (캘리포니아주 부르린게임 벡터)를 실온에서 1 시간 동안 웰에 첨가하였다. 비색성 기질, 느린 TMB-ELISA (메사추세츠주 캠브리지 피어스)를 첨가하고 15 분간 반응시킨 후 효소성 반응을 2 N H2SO4를 첨가하여 중지시켰다. 반응 생성물을 분자 장치 Vmax (캘리포니아주 멘로 파크 몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices))를 사용하여 정량하여 450 nm 및 650 nm에서 흡광도의 차이를 측정하였다.
2. 혈액 분석
EDTA 혈장을 시료 희석액 (0.2 gm/l 인산나트륨ㆍH2O (일염기성), 2.16 gm/l 인산나트륨ㆍ7H2O (이염기성), 0.5 gm/l 티메로살, 8.5 gm/l 염화나트륨, 0.5 ml 트리톤X-405, 6.0 g/l 글로불린-부재 소 혈청 알부민; 및 물)으로 1:1 희석하였다. 시료내 샘플 및 표준액을 시료 희석액을 기재된 카제인 희석액 대신에 사용한 것만 제외하고는 대뇌 분석을 위해 상기 전술한 총 β-아밀로이드 분석 (266 포획/3D6 리포터)을 사용하여 분석하였다.
전술한 설명으로부터 조성물 및 방법에서 다양한 변형 및 변화가 당업계의 숙련인에게 있을 수 있다. 첨부된 특허 청구 범위의 범위내에 속하는 이러한 모든 변형이 본 명세서에 포함된다.
(1) GENERAL INFORMATION:
(i) APPLICANTS:ATHENA NEUROSCIENCES, INC.
ELI LILLY ＆ COMPANY
JAMES E. AUDIA
BEVERLY K. FOI14ER
VARGHESE JOHN
LEE H. LATIMER
JEFFREY S. NISSEN
WARREN J. PORTER
EUGENE D. THORSETT
JING WU
(ii) TITLE OF INVENTION: N-(ARYL/HETEROARYL)
AMINO
ACID ESTERS, PHARMACEUTICAL
COMPOSITONS COMPRISING SAME,
AND METHODS FOR INHIBITING O-
AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR
ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH
COMPOUNDS
(iii) NUMBER OF SEQUENCES: I
(iv) CORRESPONDENCE ADDRESS:
(A) ADDRESSEE: Burns, Doane, Swecker ＆
Mathis, LLP
(B) STREET: P.O. Box 1404
(C) CITY: Alexandria
(D) STATE: Virginia
(E) COUNTRY: U.S.A.
(F) ZIP: 22313-1404
(v) COMPUTER READABLE FORM:
(A) MEDIUM TYPE: Floppy disk
(B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version
#1.30
(vi) CURRENT APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: Unassigned
(B) FILING DATE: Unassigned
(C) CLASSIFICATION:
(vii) PRIOR APPLICATION DATA:
(A) U.S. PATENT APPLICATION NO. 08/755,334
(B) FILING DATE: 22 November 1996
(viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION:
(A) NAME: Swiss, Gerald F.
(B) REGISTRATION NUMBER: 30,113
(C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: 002010-057
(ix) TELECOMMUNICATION INFORMATION:
(A) TELEPHONE: 650-854-7400
(B) TELEFAX: 650-854-8275
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:l:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 43 amino acids
(B) TYPE: peptide
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID No 1:
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His
1 5 10
Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys
15 20 25
Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
30 35 40
Thr

Claims (77)

  1. β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성을 억제하는데 유효한 양의 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 혼합물을 세포에 투여하는 것으로 이루어진, 상기 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성 억제 방법.
    〈화학식 1〉
    상기 식에서,
    R1은 (a) 페닐,
    (b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
    〈화학식 2〉
    (상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체임)
    (c) 2-나프틸,
    (d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
    (e) 헤테로아릴, 및
    (f) 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(단, 치환체들은 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)
    로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체들은 아릴 또는 헤테로아릴 원자가 탄소 원자에 결합된 위치에 대해 오르쏘가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    X는 -C(O)Y[여기서, Y는 (a) 알킬
    (b) 치환된 알킬(치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)
    로 구성되는 군으로부터 선택됨]이고,
    R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'[여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올, -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니다.
  2. 알츠하이머병(AD)으로 발전될 위험이 있는 환자에게 유효량의 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적 불활성 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에 있어서 알츠하이머병 발병의 억제 방법.
    〈화학식 1〉
    상기 식에서,
    R1은 (a) 페닐,
    (b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
    〈화학식 2〉
    (상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체임)
    (c) 2-나프틸,
    (d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
    (e) 헤테로아릴, 및
    (f) 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(단, 치환체들은 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)
    로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체들은 아릴 또는 헤테로아릴 원자가 탄소 원자에 결합된 위치에 대해 오르쏘가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    X는 -C(O)Y[여기서, Y는 (a) 알킬
    (b) 치환된 알킬(치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)
    로 구성되는 군으로부터 선택됨]이고,
    R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'[여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올, -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니다.
  3. 알츠하이머병 환자에게 유효량의 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적 불활성 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 상기 환자에 있어서 증상의 악화를 억제하기 위한 알츠하이머병의 치료 방법.
    〈화학식 1〉
    상기 식에서,
    R1은 (a) 페닐,
    (b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
    〈화학식 2〉
    (상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체임)
    (c) 2-나프틸,
    (d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
    (e) 헤테로아릴, 및
    (f) 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(단, 치환체들은 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)
    로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체들은 아릴 또는 헤테로아릴 원자가 탄소 원자에 결합된 위치에 대해 오르쏘가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    X는 -C(O)Y[여기서, Y는 (a) 알킬
    (b) 치환된 알킬(치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)
    로 구성되는 군으로부터 선택됨]이고,
    R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'[여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올, -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니다.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 페닐, 2-나프틸, 퀴놀린-3-일, 벤조티아졸-6-일 또는 5-인돌릴인 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 하기 화학식 (2)의 치환된 페닐기인 방법.
    〈화학식 2〉
    상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체이다.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸인 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체는 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 4-치환, 3,5-이치환 또는 3,4-이치환 페닐인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 3,5-이치환 페닐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 3,5-이치환 페닐이 3,5-디클로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 및 3,5-디메톡시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제8항에 있어서, R1이 3,4-치환 페닐인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 3,4-치환 페닐이 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-클로로-3-시아노페닐, 3-클로로-4-요오도페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제8항에 있어서, R1이 4-치환 페닐인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 4-치환 페닐이 4-아지도페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-에틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-요오도페닐, 4-(페닐카르보닐)페닐, 및 4-(1-에톡시)에틸페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 2-메틸퀴놀린-6-일인 방법.
  16. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R2가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, -CH2CH2SCH2 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R3가 알킬기인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R3가 치환된 알킬기인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 치환된 알킬기가 α-히드록시에틸, -CH2-시클로헥실, 벤질, p-히드록시벤질, 3-요오드-4-히드록시벤질, 3,5-디요오도-4-히드록시벤질, -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-BOC, -(CH2)4-NH2, -CH2-(1-N-벤질-이미다졸-4-일), -CH2-이미다졸-4-일, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3 및 -(CH2)yC(O)OR5(여기서, y는 1 또는 2 이고, R5는 수소, 메틸 또는 t-부틸임)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 -C(O)Y(여기서, Y는 알콕시 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)인 방법.
  23. 제22항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콕시인 방법.
  24. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)인 방법.
  25. 제24항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), N-(이소-부틸)아미노, N-메틸아미노,, N,N-디메틸아미노 및 N-벤질아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 -CH2OH인 방법.
  27. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-이소-부틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트레오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 에틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 아미드
    N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 N-(1-히드록시-3-메틸-2-부틸) 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N,N-디메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]이소류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트립토판 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-N-BOC-리신 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-6-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-1-벤질히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 γ-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3,5-디요오도)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3-요오드)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)글리실]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-Nε-(헥사노일)리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-β-시클로헥산알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]메티오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(퀴놀린-3-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-S-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-벤질)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)페닐글리시닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-메톡시페닐)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 약제학적으로 불활성인 담체 및 약제학적 유효량의 하기 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
    〈화학식 1〉
    상기 식에서,
    R1은 (a) 페닐,
    (b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
    〈화학식 2〉
    (상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체임)
    (c) 2-나프틸,
    (d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
    (e) 헤테로아릴, 및
    (f) 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(단, 치환체들은 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)
    로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체들은 아릴 또는 헤테로아릴 원자가 탄소 원자에 결합된 위치에 대해 오르쏘가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    X는 -C(O)Y[여기서, Y는 (a) 알킬
    (b) 치환된 알킬(치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)
    로 구성되는 군으로부터 선택됨]이고,
    R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'[여기서, R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올, -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니다.
  29. 제26항에 있어서, R1이 페닐, 2-나프틸, 퀴놀린-3-일, 벤조티아졸-6-일 또는 5-인돌릴인 약제학적 조성물.
  30. 제26항에 있어서, R1이 화학식 (2)의 치환된 페닐기인 약제학적 조성물.
    〈화학식 2〉
    상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체이다.
  31. 제26항에 있어서, R1이 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸인 약제학적 조성물.
  32. 제26항에 있어서, R1이 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)인 약제학적 조성물.
  33. 제30항에 있어서, R1이 4-치환, 3,5-이치환 또는 3,4-치환 페닐인 약제학적 조성물.
  34. 제31항에 있어서, R1이 3,5-이치환 페닐인 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 3,5-이치환 페닐이 3,5-디클로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 및 3,5-디메톡시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  36. 제31항에 있어서, R1이 3,4-치환 페닐인 약제학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 3,4-치환 페닐이 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-클로로-3-시아노페닐, 3-클로로-4-요오도페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  38. 제31항에 있어서, R1이 4-치환 페닐인 약제학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 4-치환 페닐이 4-아지도페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-에틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-요오도페닐, 4-(페닐카르보닐)페닐, 및 4-(1-에톡시)에틸페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  40. 제26항에 있어서, R1이 2-메틸퀴놀린-6-일인 약제학적 조성물.
  41. 제26항에 있어서, R2가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  42. 제39항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, -CH2CH2SCH2 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  43. 제26항에 있어서, R3가 알킬기인 약제학적 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 제26항에 있어서, R3가 치환된 알킬기인 약제학적 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 치환된 알킬기가 α-히드록시에틸, -CH2-시클로헥실, 벤질, p-히드록시벤질, 3-요오드-4-히드록시벤질, 3,5-디요오도-4-히드록시벤질, -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-BOC, -(CH2)4-NH2, -CH2-(1-N-벤질-이미다졸-4-일), -CH2-이미다졸-4-일, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3 및 -(CH2)yC(O)OR5(여기서, y는 1 또는 2 이고, R5는 수소, 메틸 또는 t-부틸임)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  47. 제26항에 있어서, X가 -C(O)Y(여기서, Y는 알콕시 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)인 약제학적 조성물.
  48. 제45항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콕시인 약제학적 조성물.
  49. 제26항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)인 약제학적 조성물.
  50. 제47항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), N-(이소-부틸)아미노, N-메틸아미노,, N,N-디메틸아미노 및 N-벤질아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  51. 제26항에 있어서, X가 -CH2OH인 약제학적 조성물.
  52. 제26항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-이소-부틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트레오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 에틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 아미드
    N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 N-(1-히드록시-3-메틸-2-부틸) 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N,N-디메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]이소류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트립토판 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-N-BOC-리신 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-6-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-1-벤질히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 γ-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3,5-디요오도)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3-요오드)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)글리실]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-Nε-(헥사노일)리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-β-시클로헥산알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]메티오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(퀴놀린-3-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-S-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-벤질)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)페닐글리시닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-메톡시페닐)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  53. 화학식 (3)의 화합물.
    〈화학식 3〉
    상기 식에서,
    R1은 (a) 페닐,
    (b) 화학식 (2)의 치환된 페닐기
    〈화학식 2〉
    (상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 고리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체임)
    (c) 2-나프틸,
    (d) 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸,
    (e) 헤테로아릴, 및
    (f) 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시 및 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(단, 치환체들은 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)
    로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 원자가 탄소 원자에 결합되는 위치에 대해 오르쏘가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    X는 -C(O)Y[여기서, Y는 (a) 알킬
    (b) 치환된 알킬(치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬 또는 α-OC(O)알킬기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)
    로 구성되는 군으로부터 선택됨]이고,
    R3가 3 개 이상의 탄소 원자를 함유할 때, X는 -CR4R4Y'[여기서, R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록실, 아미노, 티올, -OC(O)R5, SSR5, -SSC(O)R5(여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질인 경우, X는 -C(O)OCH3가 아니고,
    R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, X가 -C(O)NHψ인 경우, R3는 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸이 아니고,
    R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, X가 -C(O)NH2인 경우, R3는 벤질이 아니다.
  54. 제51항에 있어서, R1이 페닐, 2-나프틸, 퀴놀린-3-일, 벤조티아졸-6-일 또는 5-인돌릴인 화합물.
  55. 제51항에 있어서, R1이 화학식 (2)의 치환된 페닐기인 화합물.
    〈화학식 2〉
    상기 식에서,
    Rc는 아실, 알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아지도, 시아노, 할로, 수소, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb 및 Rc는 페닐 소리와 함께 융합되어 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    Rb 및 Rb'는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알콕시, 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되나, Rc가 수소인 경우, Rb 및 Rb'는 모두 수소이거나, 모두 수소가 아닌 치환체이다.
  56. 제51항에 있어서, R1이 4, 5, 6, 7 및(또는) 8 위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 2-나프틸인 화합물.
  57. 제51항에 있어서, R1이 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 티오아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 함유하는 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체는 헤테로아릴이 -NH기에 결합된 위치에 대하여 오르쏘가 아님)인 화합물.
  58. 제55항에 있어서, R1이 4-치환, 3,5-이치환 또는 3,4-치환 페닐인 화합물.
  59. 제56항에 있어서, R1이 3,5-이치환 페닐인 화합물.
  60. 제57항에 있어서, 3,5-이치환 페닐이 3,5-디클로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 및 3,5-디메톡시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  61. 제56항에 있어서, R1이 3,4-치환 페닐인 화합물.
  62. 제59항에 있어서, 3,4-치환 페닐이 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐, 3-클로로-3-시아노페닐, 3-클로로-4-요오도페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  63. 제56항에 있어서, R1이 4-치환 페닐인 화합물.
  64. 제61항에 있어서, 4-치환 페닐이 4-아지도페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-에틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-요오도페닐, 4-(페닐카르보닐)페닐, 및 4-(1-에톡시)에틸페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  65. 제51항에 있어서, R1이 2-메틸퀴놀린-6-일인 화합물.
  66. 제51항에 있어서, R2가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  67. 제64항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, -CH2CH2SCH2 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  68. 제51항에 있어서, R3가 알킬기인 화합물.
  69. 제66항에 있어서, 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  70. 제51항에 있어서, R3가 치환된 알킬기인 화합물.
  71. 제68항에 있어서, 치환된 알킬기가 α-히드록시에틸, -CH2-시클로헥실, 벤질, p-히드록시벤질, 3-요오드-4-히드록시벤질, 3,5-디요오도-4-히드록시벤질, -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-BOC, -(CH2)4-NH2, -CH2-(1-N-벤질-이미다졸-4-일), -CH2-이미다졸-4-일, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NHC(O)(CH2)3CH3 및 -(CH2)yC(O)OR5(여기서, y는 1 또는 2 이고, R5는 수소, 메틸 또는 t-부틸임)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  72. 제51항에 있어서, X가 -C(O)Y(여기서, Y는 알콕시 및 티오알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)인 화합물.
  73. 제70항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콕시인 화합물.
  74. 제51항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나고, R' 및 R"은 결합하여 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 임의로는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성함)인 화합물.
  75. 제72항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), N-(이소-부틸)아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노 및 N-벤질아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  76. 제51항에 있어서, X가 -CH2OH인 화합물.
  77. 제51항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-이소-부틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트레오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 에틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 아미드
    N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 N-(1-히드록시-3-메틸-2-부틸) 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N,N-디메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]발린 N-메틸 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]이소류신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)글리실]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]트립토판 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-N-BOC-리신 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-6-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]아스파르트산 β-(메틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-1-벤질히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 γ-(t-부틸 에스테르) α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]류신 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]글루탐산 α-메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3,5-디요오도)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-(3-요오드)티로신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노펜타노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-Nε-(헥사노일)리신 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]페닐알라닌 아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-β-시클로헥산알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]메티오닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N,N-디메틸)-아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-메틸)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]히스티딘 메틸 에스테르
    N-[N-(퀴놀린-3-일)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(벤조티아졸-2-일)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐)알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-S-2-아미노헥산아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산-(N-벤질)-아미드
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)-D,L-알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)페닐글리시닐]알라닌 메틸 에스테르
    N-[N-(3,4-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노헥산올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)알라닐]-2-아미노-2-페닐에탄올
    N-[N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐)-L-알라닐]-L-페닐글리신 t-부틸 에스테르
    N-[N-(3,5-메톡시페닐)-L-알라닐]-2-아미노헥사노산 메틸 에스테르
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
KR1019997004489A 1996-11-22 1997-11-20 Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는)합성의 억제 방법 KR20000069066A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7717596P 1996-11-22 1996-11-22
US60077175 1996-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000069066A true KR20000069066A (ko) 2000-11-25

Family

ID=54774291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997004489A KR20000069066A (ko) 1996-11-22 1997-11-20 Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는)합성의 억제 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20000069066A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU5354398A (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives, pharmaceutical compositions compri sing same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or it s synthesis by use of such compounds
KR100819679B1 (ko) 베타-아밀로이드 펩티드 방출 또는 합성을 억제하는 락탐화합물
DE69133385T2 (de) Verbesserte matrixmetallproteaseinhibitoren
TW201303B (ko)
KR20000069075A (ko) Ｎ-(아릴/헤테로아릴/알킬아세틸)아미노산 아미드, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물을 사용하여 베타-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법
JP5911503B2 (ja) アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ
JP2004527548A (ja) カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
NZ264143A (en) Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
KR20000069064A (ko) β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법및 화합물
KR20000069074A (ko) Ｎ-(아릴/헤테로아릴아세틸) 아미노산 에스테르, 이를 함유한 약제학적 조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성 억제 방법
JPH11514330A (ja) ペプチドおよびペプチドアナログプロテアーゼ阻害剤
US7276484B2 (en) Dipeptide inhibitors of β-secretase
US6495693B2 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP0944580A2 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
JP2003502342A (ja) ベータ−セクレターゼのスタチン誘導テトラペプチド阻害剤
US6432944B1 (en) Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
KR20000016700A (ko) 뎁시 펩티드 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
US20050090449A1 (en) Novel statine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease
JP2009503027A (ja) アルツハイマー病ｉｉの治療のための置換エタン−１，２−ジアミン
KR20030045194A (ko) 락탐 화합물
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
US5244905A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine- and phenethylamine derivatives
KR20000069066A (ko) Ｎ-(아릴/헤테로아릴)아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제학적조성물 및 이를 사용한 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는)합성의 억제 방법
US6399628B1 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting alpha- amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1235789A2 (en) $g(b)-AMINOACID COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING $g(b)-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination