JP2003502342A - ベータ−セクレターゼのスタチン誘導テトラペプチド阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルツハイマー病および哺乳類におけるＡβペプチドの沈着によって特徴づけられる他の疾病の治療に有用であるβ−セクレターゼ酵素のスタチン誘導ペプチド阻害剤が提供される。本発明の化合物は、Ａβペプチド形成を減少させるこれらの阻害剤および医薬組成物の投与による治療の有用な方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、アルツハイマー病の治療に有用な化合物に、そしていっそう詳細に
はβ−セクレターゼ阻害の能力があり、それによりアルツハイマーの罹患者の脳
で見られるアミロイド斑の主要成分であるベータ−アミロイドを生成するアミロ
イド前駆体タンパク質の開裂を妨げる化合物に向けられる。

【０００２】 （発明の背景） アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および適応の喪失を生じる、主として老化
に関連した脳の進行性の退化的な疾病である。その疾病が進行する場合、運動、
感覚および言語能力も、脳の複数の認識機能の全体的欠陥がない限り、影響され
る。重篤な欠陥に至り、そして４から１２年までの範囲で最終的に死に至るこれ
らの認識欠陥が、徐々に、しかし典型的に起る。

【０００３】 アルツハイマー病は、脳における２つの主要な病理学上の観察：神経細線維の
もつれおよびアミロイド（または神経炎性）斑によって特徴づけられる。神経細
線維のもつれは、アルツハイマー病でのみならず、痴呆誘導障害でも起る一方で
、アミロイド斑は、ＡＤ（アルツハイマー病）に固有である。いっそう限定され
た解剖学上の分布にある少数のこれらの病変は、臨床的アルツハイマー病を示さ
ないほとんどの高齢のヒトの脳に見られる。アミロイド原性斑および血管のアミ
ロイド脈管障害も、トリソミー２１（ダウン症候群）およびドイツ型のアミロイ
ド症を伴う遺伝性の脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を示す個人の脳を特徴づける。現
時点で、アルツハイマー病の明確な診断は、通常、その疾病で死亡した患者の脳
組織において、またはまれに、逆の神経手術手段の間に取りだされる脳組織の生
検サンプルにおいて前述の病変を観察することを必要とする。

【０００４】 神経細線維のもつれは、かつて、栄養を輸送する神経細胞を通して対称的に走
る構造的支持体であったが、機能不全のもつれたマスに分解した微小管および微
小フィラメントのネットワークとして特徴づけられる。それらは、長さおよそ１
０ｎｍであり、特定の神経単位の周辺核細胞質に配置される一対になった螺旋状
に巻かれたフィラメント（ＰＨＦ）を含む非膜結合束として組織学的に記述され
うる。一対になった螺旋のフィラメントの主要な成分は、６０ｋＤａ、６４ｋＤ
ａおよび６８ｋＤａの非常にリン酸化されたタウ・タンパク質（ＰＨＦ−タウ）
である。Ａβペプチドも、これらのもつれの成分である。タウは、微小管関連タ
ンパク質のファミリーに属し、そして微小管アセンブリーおよび安定化に役割を
果す。コルチコ底部変性（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）およびピック
病を含めた特定の他の神経変性障害では、高リン酸化タウタンパク質も、異常フ
ィラメントに関連した脳組織で蓄積する。最近の研究は、高リン酸化のパターン
および生じる螺旋状フィラメントの超構造が、各型の疾病である程度異なること
を示す。

【０００５】 他方、アミロイド斑は、アルツハイマー病に固有であり、アルツハイマー病を
定義する特性である。アミロイド斑は、アミロイドベータ・ペプチド（Ａβ、し
ばしばβＡ４とも称される）から優勢に構成される。Ａβは、アミロイド前駆体
タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解によって誘導され、そして３９−４３個
のアミノ酸から構成される。セクレターゼと称される数種のプロテアーゼは、Ａ
ＰＰの加工に関与する。認識活性に起因する脳の領域でのＡβの異常加工および
沈着が、アルツハイマー病の発生における主要な因子であることは明かである。
β−セクレターゼによりＡβペプチドのＮ末端でのＡＰＰの開裂、および１つま
たはそれ以上のγ−セクレターゼによりＣ末端でのＡＰＰの開裂は、アミロイド
原性経路、すなわち、Ａβペプチドが形成される経路を構築する。α−セクレタ
ーゼ、同様の、または異なるガンマセクレターゼによるＡＰＰの開裂は、アミロ
イド斑形成を生じないＡＰＰの分泌形態であるα−ｓＡＰＰを生成する。この代
替経路は、ＡＢの形成を妨げる。Ａβペプチドが、β−セクレターゼによるＡＰ
Ｐの加工の結果として蓄積すること、そしてしたがって、この酵素の活性の阻害
は、アルツハイマー病の治療に望ましいことが提唱された。例えば、アルツハイ
マー病のためのβ−アミロイドおよび治療の機会、Ｓａｂｂａｇｈ、Ｍ．ら、Ａ
ｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３巻、１−１９頁（１９９７年）参照。

【０００６】 いくつか証拠の方向は、特別のアミロイド原性タンパク質β−アミロイドタン
パク質（Ａβ）の進行性脳沈着が、アルツハイマー病の病因における発達の可能
性のある役割を果し、そして数年または十年まで認識徴候に先行することができ
ることを示す。Ｓｅｌｋｏｅ、Ｎｅｕｒｏｎ ６巻：４８７頁（１９９１年）参
照。Ａβは、培地中で育成された神経細胞から放出され、そして正常な個人およ
びアルツハイマー病の患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）に存在する。Ｓｅｕｂｅ
ｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ ３５９巻：３２５−３２７頁（１９９２年）参照。

【０００７】 Ａβペプチドの拡散沈着は、高齢のほとんど全てのヒトに起るが、アミロイド
斑の形成は、アルツハイマー病患者でのみ起る。これらの斑の形成は、数年の期
間をかけて、または十年でさえ起ると考えられる。アミロイド斑中のＡβペプチ
ドは、ベータ−ひだ付きシートと呼ばれる特別の三次元パターンでつねに巻き込
まれており、そして同様に化学的に修飾されているようであり、そしてそれは、
正常に見られる拡散沈着よりむしろ大型で濃密な斑へのＡβペプチドの会合を説
明できた。アミロイド斑におけるＡβペプチドのこの中心コアは、異常な軸索お
よび数種の型の改変神経膠細胞を囲んでいる。神経膠細胞は、正常には、神経単
位と結合し、そして支持および保護的機能を発揮する。斑の外側には、損傷を受
けた脳領域で一般に見られる一種の神経膠細胞である反応性星状細胞がある。さ
らに、酵素、プロテオグリカンおよびアポリポタンパク質を含めた多くの他の生
化学的成分が、その斑に存在する。これらの斑の形成の検討のために、例えば、
Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ら、上記引用を参照。

【０００８】 アミロイド斑に触れる神経単位は、進行して衰弱され、そして最終的に死ぬ。
現時点では、Ａβペプチドが、それ自身神経毒性であるかどうか、またはアミロ
イド斑の二次特性、例えば異常な神経膠細胞が、神経細胞を死なせるかどうかに
ついては知られていない。研究者らは、Ａβペプチドが、インビトロで神経毒性
効果を示すことを例示した。さらに、他の研究者らは、Ａβペプチドの２５−３
５個のアミノ酸配列が、特定の脳組織に存在し、そして神経励起効果を示す内因
性神経ペプチド化合物である物質Ｐのものと類似であることを例示した。その研
究における物質Ｐの同時投与は、ラットにおけるＡβペプチドの神経毒性効果を
遮断した。ベータアミロイドの神経変性効果、および物質Ｐによる保護について
のインビボモデル、Ｋｏｗａｌｌ ＮＷら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓ
ｃｉ ＵＳＡ ８８巻（１６）７２４７−５１頁（１９９１年）参照。別の研究
では、Ａβペプチドが、Ｃａ^＋＋恒常性へのそれの干渉を通して神経毒性である
ことが報告されている。ＫｏｒｏｔｚｅｒＡ．Ｒ．ら、培養されたラット微小神
経膠細胞における細胞間遊離Ｃａ^２＋濃度のベータ−アミロイドペプチドによる
分化制御、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８８巻（２）：１２５−３０頁
、１９９５年。さらに、ある種の研究では、Ａβペプチドが、ＰＨＦの形成およ
び上に記述されるとおりの神経細線維のもつれを生じる微小管結合タンパク質で
あるタウの高リン酸化に起因することが提唱された。したがって、Ａβペプチド
が、アミロイド斑の形成に明かに結合し、そしてアルツハイマー病における神経
細線維もつれの形成に関連した状態で、インビボでＡβペプチドの減少のための
剤および方法の必要性がある。

【０００９】 現時点で、β−セクレターゼ酵素を特異的に阻害する公表された手段、β−セ
クレターゼ酵素の構造上の同定、またはその活性部位のペプチド配列さえない。
しかし、Ｊｏｈｎ Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｇｕｒｉｑｂａｌ Ｂａｓｉらを発明者
として名付け、そしてβ−セクレターゼ酵素組成物および方法と題された一般に
付与される出願は、その酵素およびそれを使用する方法を確認する。さらに、Ｖ
ａｒｇｈｅｓｅ Ｊｏｈｎ、Ｊａｙ Ｔｕｎｇ、Ｒｏｙ ＨｏｍおよびＬａｒｒ
ｙ Ｆａｎｇを発明者として名付け、β−セクレターゼのジペプチド阻害剤と題
された一般に付与される出願は、β−セクレターゼ酵素のジペプチド阻害剤を記
述および主張する。２つの上で確認された出願は、本出願と同日に提出されてい
る。これらの共に係属中の出願の内容は、全ての目的のためにそれらの全体で参
照してここに組込まれる。さらに、Ｂｏｃｋらに対する米国特許番号第４、６３
６、４９１号では、レニン阻害活性を示すある種のテトラペプチドが開示されて
いる。Ｂｏｃｋによる最も広範なマーカッシュ法で開示されたその化合物の内の
いくつかは、本発明の化合物のいくつかを包含する。しかし、Ｂｏｃｋの全ての
特定の実施例は、配列：Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕに、またはスタチンの
誘導体を含む同じ配列に向けられている。その配列は、ここで開示されたβ−セ
クレターゼ阻害で主張されたり操作可能であったりいずれもしない。ここに主張
される化合物は、Ｂｏｃｋの広範なマーカッシュ開示の選択された亜属として特
許性があると思われる。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 本発明は、β−セクレターゼ酵素に優先的に結合し、そしてそのタンパク質分
解機能を阻害することによって、β−アミロイドペプチド産生を阻害する１つの
クラスの化合物の知見に向けられる。β−セクレターゼ酵素の阻害は、ＡＰＰか
らのＡβの産生を停止または減じ、そしてしたがって、脳におけるアミロイド斑
および他の型のＡβ沈着の形成を減じるかまたは排除する。したがって、その化
合物は、患者の症状におけるそれ以上の悪化を阻害する目的で、アルツハイマー
病の疑いのある患者におけるアルツハイマー病の防止に、および／またはアルツ
ハイマー病を示す患者の治療に有用である。ここで、本発明の化合物が、β−セ
クレターゼ酵素の阻害を提供することが知見された。

【００１１】 本発明は、Ａβペプチドの形成を減少させる式１：

【化７】 （式中、 Ａは、１から５個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルカノキシまたはアル
ケノキシ、アリール、アリールアルキル、任意に１から２個までの炭素原子また
はハロゲンで置換されているアリール、アダマンチルオキシ、または４−アミノ
ブタン酸である； Ｂは、ヒドロキシ、

【化８】 （式中、震えた線は、式１のＢでの付着点を表す） から構成される群から選択される； Ｄは、Ｈまたはオキソ基である； Ｌは、窒素、酸素または硫黄から選択された１から３個までの異種原子を有す
る５または６員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、または３から６個までの
炭素原子の飽和、不飽和または芳香族炭素環であり、Ｌによって表される全ての
基は、任意にＲ’、ＯＲ’、またはハロゲンでの置換を有する； Ｑは、結合、または−ＣＨ_２−、−Ｏ−、および−ＮＨ−（式中、ＯおよびＮ
は、隣接してはならない）から構成される群から選択される１から３個までの非
水素原子の直鎖連結基である； 環Ｍは、２個までの追加のＮ原子を有し、そして任意に１から２個までのＯお
よびＳの原子を有する安定な５から７員までの飽和、不飽和または芳香族複素環
である； Ｔは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アル
コキシ、ヒドロキシメチルおよびＣＦ_３（式中少なくとも１つのＴは、Ｈ以外で
ある）から構成される群から選択される； ｘは、１から３までの整数であり、 ｙは、１から６までの整数であり、 ｚは、０（ゼロ）、１または２であり、 Ｒ’は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはフェニルであり、 Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、 およびＥは、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである； Ｒ_２は、Ｒ’、ＯＲ’、またはハロゲンによって任意に置換された２−プロピ
ル、２−メチルプロピル−、またはフェニルである； Ｒ_３は、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、または１−（２−メチルチオ−）エ
チル−である； Ｒ_４は、２−プロピル、２−ブチルまたは２−メチルプロピルである） で表される化合物、および立体異性体、水和物または医薬上許容しうる塩または
そのエステルに関する。

【００１２】 いっそうさらに、医薬上許容しうる担体中のこのようなβ−セクレターゼ阻害
剤を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。本発明の他の目的
は、明細書および付随の請求項を読むことから明らかになる。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 天然のアミノ酸は、豊富に入手でき、そしてアミノ酸を人工的に生じる多くの
アレイは、有機合成の当業者で充分に知られる技術によって作成されてきた。Ｒ
ｏｂｅｒｔｓおよびＶｅｌｌａｃｃｉｏは、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ、５巻：分
析、合成、生物学；アカデミック・プレス、ニューヨーク、１９８３年で、人工
的アミノ酸の包括的列記、およびその多くの変動の合成についての技術を提供す
る。キラルに純粋な人工的アミノ酸への追加の経路のいっそう最近の説明は、「
キラルテンプレートのような炭化水素からのαアミノ酸の不斉合成」にある；Ｃ
ｉｎｔａｓ，Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．４７巻（３２）、６０７９−１１
１頁（１９９１年）。したがって、当業者は、上に概説される方法の１つまたは
それ以上の賢明な選択によって、発明の化合物の製造に使用されるアミノ酸前駆
体を合成でき、そしてその項目は、参照してここに組込まれる。

【００１４】 スタチンは、このペプチドにその阻害活性を提供するペプスタチンに存在する
非標準アミノ酸残渣である（Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８
巻、２６２頁（１９８５年））。興味深いことには、ペプスタチンは、β−セク
レターゼを用いたアッセイで阻害活性を示さない。スタチンは、化学名（３Ｓ．
４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸を持ち、そしてモ
ノグラフ番号８７５９番で、メルクインデックス（１１版）でさらに確認され、
そしてシグマ−アルドリッチのカタログを通してのように市販で入手できる。そ
のペプチド技術におけるスタチンに付与される三文字略号は、Ｓｔａである。（
３Ｓ、４Ｓ）立体異性体は、Ｓｔａまたはスタチンと称される。スタチン誘導体
も、文献でよく知られており、そして米国特許番号第４、３９７、７８６号に開
示される方法によって製造されうる。他の方法は、上に引用されるシリーズ（Ｔ
ｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５巻：分析、合成、生物学；アカデミック・プレス、
ニューヨーク、１９８３年）で、およびＢｒｉｎｇｍａｎｎらにより、Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ（５）、２５３−２５５頁（１９９０年）で；ＫｅｓｓlｅｒおよびＳｃ
ｈｕｄｏｋにより、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（６）、４５７−８頁（１９９０年）で
；およびＮｉｓｈｉおよびＭｏｒｉｓａｗａにより、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
、２９（９）巻、１８３５−４２頁（１９８９年）で記述される。

【００１５】 特に限定されない限り、ここに使用される全ての科学的および技術的用語は、
本発明が属する業界の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を示す。ここに
引用される全ての特許および出版物は、全ての目的のために全体に参照してここ
に組込まれる。

【００１６】 （任意の異性体−ジアステレオマー−幾何学的異性体） ここに記述される化合物のいくつかは、より多くの不斉の中心の内の１つを含
み、そしてそれにより、絶対立体化学の表現で、アミノ酸について（Ｒ）−また
は（Ｓ）−として、または（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されうるエナンチ
オマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生み出しうる。本発明は
、全てのこのような可能性のあるジアステレオマーおよびエナンチオマー、並び
にそれらのラセミおよび任意に純粋な形態を含むことが意味される。任意に、活
性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラル
シントンまたはキラル試薬を用いて製造されるか、または従来の技術を用いて分
割されうる。ここに記述される化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的
不斉の他の中心を含み、そして特に限定されない限り、その化合物は、Ｅおよび
Ｚの両方の幾何学的異性体を包含することが意図される。同様に、全ての互変異
性形態が包含されることが意図される。

【００１７】 立体異性体は、同じ原子が、互いに同じ順序で付着するが、その付着の位置決
めは、変化し、その結果、２つの分子が、空間的に同一でない可能性がある分子
に該当する。それらは、各分子中のキラル中心の数および対称によって区分され
る。キラル中心は、同じ種類の原子が付着されるが、しかしキラル中心原子の周
囲の配置についての１つ以上の可能性を示す原子である。２つの型の立体異性体
：ジアステレオマーおよびエナンチオマーがある。

【００１８】 ジアステレオマーは、同じ結合性を示すが、しかし互いに鏡の像でない立体異
性体である２つの分子である。ジアステレオマーにおけるキラル中心が配列され
、その結果、対称の内部平面は、分子中に存在する。様々の空間的形状は、分子
が相互作用する方法を変化させるので、ジアステレオマーの化学的および物理的
特性は、異なる傾向にある。

【００１９】 エナンチオマーは、各キラル中心が、他方のエナンチオマーのキラル中心の反
射であるので、互いに正確な鏡像である２つの分子である。エナンチオマーは、
同一の化学的および物理的特性を示し、そしてそれは、それらの物理的特性に基
づいた分離を極度に困難にする。エナンチオマーは、通常に、それらを区別する
ためにＲおよびＳ（右まわりおよび左まわりについて）と標識される。

【００２０】 ラセミ混合物は、等量で同じ分子の２つの鏡像形態（エナンチオマー）の混合
物として定義される。

【００２１】 立体異性体は、化学レベルで、生物学レベルでは大きく変化しないかもしれな
いが、様々の立体異性体の異性体は、生化学的プロセスを駆動する種々のタンパ
ク質レセプターに別様に「適合し」、したがって立体異性体は、そしてしばしば
エナンチオマーでさえ、等しくは結合しない。したがって、同じ化合物のエナン
チオマーは、人体に異なる効果を示すことができる。

【００２２】 本発明の多くの実施形態は、天然に生じるα−アミノ酸の残基−または側鎖−
に及ぶ。各α−アミノ酸は、特徴的な「Ｒ基」を有することに注目すべきである
。そして、Ｒ基は、アミノ酸のα−炭素原子に付着した残基−または側鎖である
。例えば、グリシンの残基は、Ｈであり、アラニンについては、メチルであり、
バリンについては、２−プロピルであり、メチオニンについては、メチルチオエ
チルである。天然に生じるα−アミノ酸の特定の残基は、当業者によく知られて
いる。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：細胞
構造および機能の分子基礎、１９７５年（またはそれ以降の任意の版）、ワース
・パブリッシャーズ、ニューヨーク、参照（特に、第４章参照）。ここに使用さ
れるとおり、天然に生じるα−アミノ酸の残基は、ヒトにおけるそれらの同族体
ｍＲＮＡコドンとともにｔＲＮＡ分子の特定の認識によってタンパク質に組込ま
れる、自然界で見られる２０個のアミノ酸のものの残基である。

【００２３】 本発明によって包含される人工的に生じるα−アミノ酸残基は、当業者に知ら
れている。技術の背景で上に検討されるようなスタチンは、市販で入手できるγ
−アミノ酸である。ここにある化合物では、好ましい立体異性体は、Ｓ配置であ
り、絶対立体化学は、（３Ｓ、４Ｓ）である。

【００２４】 他の修飾または通常でないアミノ酸は、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）およびフェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）である。この型のアミノ酸では、変化は、通常、そこで
の長さまたは置換を変化させることによって、アミノ酸の側鎖で行われる。例え
ば、２−アミノ酪酸は、側鎖からのメチル基の内の１つを除去することによって
、バリンから変化するα−アミノ酸である。フェニルグリシンは、天然に生じる
アミノ酸フェニルアラニンの相同体であり、そしてそれは、フェニルアラニンで
見られるペプチド骨格とフェニル基との間のメチレン連結を欠く。ノルロイシン
（Ｎｌｅ）は、ロイシンの分岐したメチル基が、消去されるよりむしろ移行され
て、ロイシンと同数の炭素原子を有する非分岐（正常な）鎖を作る僅かに異なる
例である。これらの稀なアミノ酸は、天然に生じるアミノ酸についての下に記述
される標準ペプチド連結合成手段を用いてペプチド鎖に組込まれうる。

【００２５】 ここで使用される場合、語句「アルキル」は、直鎖、分岐鎖および炭化水素を
包含し、そして炭素原子の数は、一般に特定される。特定されない場合、アルキ
ル基は、好ましくは、約１から約１２個まで、より好ましくは１から６個まで、
そして最も好ましくは１から５個までの炭素を含有する。このような一部分の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよび同等
物である。語句「低級アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、および同等
物のようなＣ_１−Ｃ_５アルキル基が挙げられる。

【００２６】 ここで使用される場合、「異種原子」は、特に規定されない限り、Ｏ、Ｎまた
はＳから選択される。

【００２７】 アルケンは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含むアルキル
基である。アルケニル部分の例示は、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２、２−ジフルオロエテニル、並びに、１つ以上の二重結合を有する直鎖および
分岐鎖部分のものが挙げられる。

【００２８】 語句「低級アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのようなＣ_１−Ｃ _５ アルキル基が挙げられる。

【００２９】 語句「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨー
ドに該当する。

【００３０】 「低級アルケニル」は、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−
イル、１−ペンテン−５−イル、２−メチル−２−ブテン−４−イル、および同
等物のようなＣ_２−Ｃ_６不飽和基のものに該当する。

【００３１】 語句「アルカノキシ」は、酸素原子に結合した１から６個までの炭素原子を有
するアルキル部分を有する基のものに該当する。この酸素原子は、別の基の炭素
原子に連結される。アルカノキシ基の例示は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、イソブトキシ、および同等物である。

【００３２】 語句「アルケノキシ」は、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソ−ブトキ
シエテニルおよび同等物のようなＣ−Ｃ二重結合および酸素原子を有するＣ_２−
Ｃ_６基を含む。 語句「アミン」は、直鎖または分岐鎖でありうるか、または二級および三級ア
ミンの場合には、環内にあり得て、そして任意にＣ_１−Ｃ_７アシルオキシ、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、
カルバノイルオキシ、シアノハロゲン、アミノおよび同等物で置換されうる、一
級、二級および三級アミンを含む。

【００３３】 語句「カルボキシル」、「カルボキシレート」および「カルバモイル」は、別
の酸素に単結合したと同様に、酸素に二重結合した炭素原子を含む官能基に該当
する全ての語句であり、カルバモイルの場合には、炭素は、さらに、窒素原子に
結合される。これらの語句は、全て、対応の医薬上許容しうるＣ_１−Ｃ_６アルキ
ルおよびアリールエステルを包含する。

【００３４】 語句「アリール」としては、Ｓ、ＯおよびＮから選択される０から４個までの
異種原子を有する３から８員までの安定な飽和または不飽和有機単環；およびＳ
、ＯおよびＮから選択される０から５個までの異種原子を有する７から１０員ま
での有機の安定な飽和または不飽和二環が挙げられる；その両方は、ハロ、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６ア
ルキニル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルコキシ、置換Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル、または置換Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシ、カルバモイル、また
はハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されうる。語句「アリール」は、
少なくとも１つの芳香族核を有する融合炭素環および複素環部分を含む。語句「
アリールアルキル」は、その基が、それを介して大型構造に結合するアルキル基
をも有する上のアリール基のいずれかに該当する。好ましいアリールおよびアラ
ルキル部分は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−および２−ナフチル、ナ
フチルメチル、５−、６−、７−、および８−キノリニル、ベンゾフリル、イン
デニル、またはインダニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェ
ニル、インドール−３−エチルおよび５−、６−、７−、および８−テトラヒド
ロイソキノリンである。このような環係の他の例は、Ｊ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、Ｏ
．Ｄｅｒｍｅｒ、Ｒ．Ｆｏｘ、有機化合物の学名、２０−６３頁（１９７４年）
に、そしてここにある実施例で見られうる。

【００３５】 語句置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルコキシは
、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アシルオキシ、ニトロ、カルボキ
シ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで
置換された基のものであり、そして同じまたは異なる基で、１またはそれ以上の
回数置換されていてよく、好ましくは１から３回まで置換されている。

【００３６】 連結基は、標的酵素内の結合部位への結合基、例えばカルボキシル基の到達を
促進する二価の線状鎖として定義される。促進は、分子上の別の結合部位から特
に優位な距離にある、または最適な結合に対処する快適さに適合できうる上で基
に優位な柔軟性を提供する上での基の伸長のいずれか、または両方の結果として
起る。本発明の化合物に存在しうる基Ｑの特定の例は、式：−ＣＨ_２−（ＣＨ_２ ）_ｎ−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−；ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−；−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−（式中、ｎ＝０、１または２）の
基を含む。 医薬上許容しうる塩は、親化合物の活性を実質的に保持し、投与される対象に
、そして投与される内容に、有害なまたは、望ましくない効果を少しも与えない
任意の塩である。このような塩は、医薬上許容しうる陽イオン、例えばアルカリ
金属、アルカリ土類金属などで形成されるものである。医薬上許容しうるエステ
ルは親のカルボン酸に形成される任意のエステルであり、親化合物の活性を実質
的に保持し、そして投与される対象に、および投与される内容に、有害なまたは
望ましくない効果を少しも与えないものである。医薬上許容しうる賦形剤または
希釈剤は任意の賦形剤であり、それは、混和される治療用化合物の活性を保持す
るものであり、そして投与される対象に、および投与される内容に、有害なまた
は望ましくない効果を少しも与えないものである。

【００３７】 本明細書に使用される省略は、以下のものを表す： Ａｃ＝アセチル（メチルカルボニル） ｂｄ＝広範な二重線 ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｂｓ＝広範な一重線 ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル ｄ＝二重線 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥＤＣ＝エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ｅｑ．＝当量 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＣ_５０＝酵素活性が、半分まで減少される化合物の阻害濃度 ｍ＝多重線 ｍａｓｓ．ｓｐｅｃ．またはＭＳ＝質量スペクトル ｎｍｒ＝核磁気共鳴スペクトル Ｒ_ｆ＝溶媒前線の運動に比較した薄層クロマトグラムにおける物質の運動の比 ｓ＝一重線 ｔ＝三重線 ＴＥＡ＝トリエチルアセテート ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー δ＝標準、例えばトリメチルシランに相対的である核磁気共鳴分光学についての
測定の単位 μＬ＝マイクロリットル μＭ＝マイクロモル（マイクロモル／リットルにおける濃度の表現） 語句Ｎ末端またはＮ末端基は、アミノ酸残基の遊離または誘導アミノ基を持っ
ているペプチドの末端または終末基に該当する。同様に、Ｃ末端またはＣ末端基
は、アミノ酸残基の遊離または誘導カルボキシ基を持っているペプチドの末端ま
たは終末基に該当する。語句「キャッピング基」は、ペプチド鎖のＣ−またはＮ
−末端に結合した非アミノ酸部分に該当する。ペプチド合成で使用されるＮ−末
端キャッピング基の例は、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）およびＣＢＺ（ベ
ンジルオキシカルボニル）およびグルタミン酸である。他のキャッピング基は、
アセチルおよびアダマンチルオキシカルボニルである。制限されない例は、表１
に示されるものである。

【００３８】 （合成の方法） 反応式１は、ここに提供されるペプチドの内のいくつかの構築、式１について
の化合物が、製造されうる中間体を製造するために使用されうる多様な反応を例
示し、そしてテトラペプチドの合成の包括的方法を提供する。スタチンおよびバ
リンは、Ｎ末端アミノ酸として使用されるが、他のペプチドも、バリンの代わり
に置換されうること、そしてスタチンの誘導体は、下の段階で代替物として使用
されて、ここに提供されるとおり別のテトラペプチドを提供しうることが理解さ
れる。

【００３９】

【化９】 この反応式は、異なるカルボキシ保護アミノ酸残基、例えばスタチンと結合す
る段階Ａでのα−アミノ酸（Ａｂｕ）またはフェニルグリシン（Ｐｈｇ）を選択
することによって望まれるとおり変化されうる。あるいは代わりに、段階Ａで出
発アミノ酸と結合されるべきＰｈｅ−Ｓｔａ（式中、２−メチル−プロピル基が
、ベンジルに置換されている）のような異なるスタチン誘導体を選択する。スタ
チンの誘導体は、当業界で知られ、そして米国特許番号第４、３９７、７８６号
で記述される。

【００４０】 （実験的方法） 段階Ａ：スタチンとのＣ末端のアミノ酸の結合 Ｂｏｃ−Ｓｔａ（ｓ）（１．０当量）を、３０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶
解させ、その後ＨＯＢＴ（２．０当量）、Ｈ_２Ｎ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ（
１．０当量）およびＴＥＡ（５当量）を添加し、そしてその混合液を２０分間攪
拌した。その後、ＥＤＣ（１．２当量）を添加し、そして窒素の雰囲気下で一夜
攪拌させた。反応液を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有
機層を、水性クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄し
、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。

【００４１】 段階Ｂ：生じたジペプチドからのＢｏｃ−保護基の除去 ジペプチドのＢｏｃ−保護基の除去を、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１
／１）溶液に溶解させた。反応液を、ＴＬＣによって監視して、溶媒が真空で除
去されるときの出発材料の消費を確認し、さらに精製なしに使用される遊離アミ
ンを得た。

【００４２】 段階Ｃ：選択アミノ酸残基（ＡＡ_１）を用いた脱保護アミンの結合 Ｂｏｃ−ＡＡ_１−ＯＨ（１．０当量）を、３０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶
解させ、その後ＨＯＢＴ（２．０当量）、Ｈ_２Ｎ−Ｓｔａｔ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
．ＨＣｌ（１．０当量）およびＴＥＡ（５当量）を添加し、そして全てを２０分
間攪拌した。ＥＤＣ（１．２当量）を添加し、そしてその混合物を、窒素の雰囲
気下で一夜攪拌する。その後、反応液を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×
）で抽出する。有機層を、水性クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、
ブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。

【００４３】 生じたトリペプチドからのＢｏｃ−保護基の除去は、上の段階Ｂでのように達
成される。

【００４４】 段階Ｄ：選択アミノ酸残基（ＡＡ_２）を用いたトリペプチドの結合 Ｒ−ＡＡ_２−ＯＨ（１．０当量）を、３０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解さ
せ、その後ＨＯＢＴ（２．０当量）、Ｈ_２Ｎ−ＡＡ_１−Ｓｔａｔ−Ｖａｌ−ＯＢ
ｚｌ．ＨＣｌ（１．０当量）およびＴＥＡ（５当量）を添加し、そして反応混合
液を２０分間攪拌する。その後、その混合液にＥＤＣ（１．２当量）を添加し、
そして窒素の雰囲気下で一夜攪拌させる。反応液を、水で希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃ（３×）で抽出する。有機層を、水性クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３
（２×）、ブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。

【００４５】 段階Ｅ：Ｃ末端基からのカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）保護基の除去 Ｒ−ＡＡ_２−ＡＡ_１−Ｓｔａｔ−Ｖａｌ−ＯＢｚ（１．２ｇ）を、１００ｍｌ
のＭｅＯＨに溶解させ、そしてＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）を添加する。反応液を
、２時間、５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気にかけられる。生じたスラリーを、セラ
イトのパッドを通して濾過し、そして回転蒸散させて、所望の材料を得る。

【００４６】 段階Ｆ：官能化アミンを用いたテトラペプチドのＣ末端の終端の結合 Ｒ−ＡＡ_２−ＡＡ_１−Ｓｔａｔ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．０当量）を、３０ｍｌの
ジクロロメタンに溶解させ、その後ＨＯＢＴ（２．０当量）、Ｈ_２Ｎ−Ｒ（１．
０当量）およびＴＥＡ（５当量）を添加し、そして反応混合液を２０分間攪拌す
る。ＥＤＣ（１．２当量）を添加し、そして窒素の雰囲気下で一夜攪拌させる。
反応液を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を、水性
クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、その後Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥させる。

【００４７】 下に示される実施例のアミン基（Ｒ−ＮＨ２）は、雑誌にある引例に参照して
、特に示されない限り市販で入手できる。化合物のいくつかは、カルボン酸機能
が存在する場合、メチルエステルとして供給される。遊離カルボン酸基のみが、
市販で入手できる場合、メチルエステルは、下の段階Ｈで示されるとおり製造さ
れうる。

【００４８】 段階Ｇ：遊離カルボン酸またはカルボン酸塩を提供するＣ末端のキャッピング
基メチルエステルの開裂 メチルエステル（１当量）を、適切な溶媒（ＭｅＯＨ／水、ジオキサン／水、
またはＴＨＦ／水）に溶解させる。ヒドロキシド（２−２０当量、ＫＯＨ、Ｎａ
ＯＨ、またはＬｉＯＨ）を添加し、そしてそのエステルの全てが、ＴＬＣによっ
て立証されるとおり酸に変換されるまで、反応混合液を攪拌させる。揮発性溶媒
を除去し、そして反応液を、クエン酸で酸性化する。生じた沈殿物を収集し、そ
して所望の材料が得られることを保証するように特徴づけられる。

【００４９】 段階Ｈ：Ｃ末端のキャッピング反応のためのメチルエステルの製造 選択された酸を、乾燥メタノールで溶解させる。ＨＣＬ（気体）を、５分間混
合液に通気させる。その後、反応液を、一夜攪拌し、そして回転蒸散させて、所
望のメチルエステルを得る。

【００５０】 段階Ｊ：アミノシクロヘキシルジエステルに対するアミノアリールジエステル この環水素化の例は、ジメチル−アミノフタレートを用いている。酢酸中のア
ミノ−フタレート（１２％ｖ／ｖ）を、アルミナ（５０％ｗ／ｗ）上の１．２５
ｇの５％ロジウムに添加し、混合スラリーに、５５ＰＳＩで水素を飽和させ、そ
して総計７２時間振蘯させた。水素化の完了により、反応液を、セライトに濾過
させ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および連続の回転蒸散で
、粗生成物を得て、そしてその後、それをシリカゲルクロマトグラフィー精製に
かけて、光沢のある白色固形物としてジメチルアミノシクロヘキシルジカルボキ
シレートを提供した。ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４巻、４１８頁およびＦｒｅｉｆｅｌｄｅｒ，Ｍ．；Ｎ
ｇ，Ｙ．Ｈ．；Ｈｅｌｇｒｅｎ，Ｐ．Ｆ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、
２４８５−６頁も参照。

【００５１】 段階Ｋ：アジドの形成 ハライド（５．５．ミリモル）を、乾燥ＤＭＦに溶解させ、そしてアジ化ナト
リウム（６．８８ミリモル）を添加した。反応液を、４０℃で、窒素下、一夜攪
拌させた。ワークアップ：反応液を、真空下で濃縮させ、そして酢酸エチルおよ
び水の間に分配した。有機層を、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させた。アジド生成物
を、８９％収率で得た。

【００５２】 段階Ｌ：アジドの還元 アジド（２．４４ミリモル）、およびＰｔＯ_２（触媒量）を、ＴＨＦに溶解さ
せた。反応液を、１時間、水素（２０−３０ｐｓｉ）の存在下でパール振蘯器で
振蘯させた。ワークアップ：セライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。
濾液を、濃縮させて、９２％収率で所望のアミン生成物を得た。

【００５３】 段階Ｍ：アミンの保護 アミン（９．９ミリモル）およびトリエチルアミン（９．９モル）を、乾燥ジ
クロロメタンに溶解させ、そして（Ｂｏｃ）_２Ｏを添加した。反応液を、窒素下
で一夜攪拌した。ワークアップ：反応液を、回転エバポレーターで濃縮し、そし
て残渣を、酢酸エチルで取込み、そしてその後水、クエン酸、重炭酸ナトリウム
、およびブラインで洗浄した。有機溶媒を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた（８６％
）。

【００５４】 段階Ｎ：Ｎ−メチル化 アミン（４．１ミリモル）を、ＴＨＦで溶解し、そしてヨウ化メチルを添加し
、続いて水素化ナトリウムを添加した。反応液を、窒素下で一夜攪拌した。ワー
クアップ：反応液を、回転エバポレーターで濃縮し、そして残渣を、酢酸エチル
で取込み、そしてその後水、クエン酸、重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗
浄した。有機溶媒を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。

【００５５】 段階Ｏ：臭化 メチルエステル（２６．９ミリモル）、ベンゾイルペルオキシド（０．４５５
ミリモル）およびＮＢＳ（２６．９ミリモル）を、ベンゼンに溶解させ、そして
Ｎ_２下で一夜還流させ続け、その後、溶液を乾固するまで濃縮させた。残った固
形物を濾過し、そして熱水で洗浄し、その後、高真空で、一夜乾燥させた（８１
％）。

【００５６】 段階Ｋ、ＬおよびＯは、下のとおり規定された順序で使用される：

【化１０】 得られた最終産物または中間体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー、蒸
留、分画結晶化により、または環境下で適切であるか、または可能である場合、
塩の形成により、公知方法で、構成成分の物理化学的差異に基づいて純粋な最終
産物または中間体に分離されうる。

【００５７】 本発明の化合物の阻害活性の区分の目的のために、下に示される実施例は、そ
れらのＩＣ_５０濃度によりグループ分けされた。グループＩＶの化合物のものは
、２００μＭより大きなＩＣ_５０を示す。グループＩＩＩの化合物は、１００μ
Ｍと２００μＭとの間のＩＣ_５０濃度を示し、そして本発明の好ましい化合物で
ある。グループＩＩの化合物は、１０μＭと９９μＭとの間のＩＣ_５０濃度を示
し、そして本発明のいっそう好ましい化合物である。グループＩの化合物は、＜
１０μＭのＩＣ_５０濃度を示し、そして本発明の最も好ましい化合物である。

【００５８】表１ ペプチド骨格を有する構造についての酵素阻害アッセイの結果

【化１１】 実施例１−２６で：Ｒ_２は、２−メチルプロピルであり、Ｒ_３は、メチルチオ
エチルであり、そしてＡは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。

【００５９】

【表１】

【表２】 以下の制限なしの実施例は、表１の、そこに数えられる化合物の各々が、反応
式１で全般的に概説される手段にしたがって製造された方法を記述する。

【００６０】 （実施例１） Ｈ２Ｎ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（メチルエステル）をベンジルオキシカルボニル保護
出発材料に置換し、そしてＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、ＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌ
を選択して、段階ＡからＦまでが使用された。

【００６１】

【表３】 （実施例２） 実施例１の生成物を、さらに、メチルエステルを除去するために段階Ｇにかけ
て、遊離Ｃ末端の酸を脱離した。

【００６２】

【表４】 （実施例３） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてベンジルアミンを用いて、段階ＡからＦまでが使用され
た。

【００６３】

【表５】 （実施例４） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として１−ペンタナミンを用いて、段階ＡからＦまでが使用さ
れた。

【００６４】

【表６】 （実施例５） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてエチルアミンを用いて、段階ＡからＦまでが使用された
。

【００６５】

【表７】 （実施例６） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノブタノエートを用いて、段階Ａから
Ｆまでが使用された。

【００６６】

【表８】 （実施例７） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ３−アミノプロパノエートを用いて、段階Ａか
らＦまでが使用された。

【００６７】

【表９】 （実施例８） 実施例６の生成物を、さらに、メチルエステルを除去するために段階Ｇにかけ
て、遊離Ｃ末端の酸を脱離した。

【００６８】

【表１０】 （実施例９） 実施例７の生成物を、さらに、メチルエステルを除去するために段階Ｇにかけ
て、遊離Ｃ末端の酸を脱離した。

【００６９】

【表１１】 （実施例１０） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ２−アミノメチルチアゾール−５−カルボキシ
レートを用いて、段階ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによって
メチルエステルの除去が行われた。メチル ２−アミノメチルチアゾール−５−
カルボキシレートは、「合成」１９８６年、９９２頁によって製造された。

【００７０】

【表１２】 （実施例１１） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノメチルベンゾエートを用いて、段階
ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエステルの除去
を行った。

【００７１】

【表１３】 （実施例１２） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノメチルピリジンを用いて、段階Ａか
らＦまでが使用された。

【００７２】

【表１４】 （実施例１３） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノメチルベンゾキシアセテートを用い
て、段階ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエステ
ルの除去が行われた。メチル ４−アミノメチルベンゾキシアセテートは、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、３１巻１０号で提供される手段によって製造さ
れた。

【００７３】

【表１５】 （実施例１４） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ３−アミノメチルベンゾエートを用いて、段階
ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエステルの除去
が行われた。

【００７４】

【表１６】 （実施例１５） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノシクロヘキシルカルボキシレートを
用いて、段階ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエ
ステルの除去が行われた。

【００７５】

【表１７】 （実施例１６） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として２−アミノグルタルアミドを用いて、段階ＡからＦまで
が使用された。

【００７６】

【表１８】 （実施例１７） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル １−アミノシクロプロパン−１−カルボキシレ
ートを用いて、段階ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメ
チルエステルの除去が行われた。

【００７７】

【表１９】 （実施例１８） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として３−アミノ−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを用いて
、段階ＡからＦまでが使用された。

【００７８】

【表２０】 （実施例１９） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−アミノブタン−１−オールを用いて、段階
ＡからＦまでが使用された。

【００７９】

【表２１】 （実施例２０） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ３−アミノベンゾエートを用いて、段階Ａから
Ｆまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエステルの除去が行わ
れた。

【００８０】

【表２２】 （実施例２１） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてメチル ４−ピペリジン−アセテートを用いて、段階Ａ
からＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってメチルエステルの除去が
行われた。

【００８１】

【表２３】 （実施例２２） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２としてエチル ピペラジン−Ｎ^１−カルボキシレートを用いて
、段階ＡからＦまでが使用され、そしてその後、段階Ｇによってエチルエステル
の除去が行われた。

【００８２】

【表２４】 （実施例２３） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として１−アセトアミド−２−アミノエタンを用いて、段階Ａ
からＦまでが使用された。

【００８３】

【表２５】 （実施例２４） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として１−アミノ ４−フルオロベンゼンを用いて、段階Ａか
らＦまでが使用された。

【００８４】

【表２６】 （実施例２５） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として４−アミノメチルベンゾカルボキサミドを用いて、段階
ＡからＦまでが使用された。

【００８５】

【表２７】 （実施例２６） ＡＡ_１としてＬ−Ｍｅｔを、そしてＡＡ_２としてＬ−Ｖａｌを選択し、そして
段階ＦでＲＮＨ_２として３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンを用いて、
段階ＡからＦまでが使用された。そのアミンは、以下のとおりに製造された：４
０ｍｌのメタノール中の２．５ｇのジメチル ５−アミノイソフタレートに、４
．８ｍｌ酢酸（１２％ｖ／ｖ）を、アルミナ（５０％ｗ／ｗ）上の１．２５ｇの
５％ロジウムと添加し、混合スラリーに、５５ＰＳＩで水素を飽和させ、そして
総計７２時間振蘯させた。水素化の完了により、反応液を、セライトで濾過し、
そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および連続の回転蒸散で、３．
８５ｇの粗生成物を得て、そしてその後シリカゲルクロマトグラフィー精製にか
けて、０．７６ｇのジメチル １−アミノシクロヘキシル−３、５−ジカルボキ
シレートを、光沢のある白色固形物として得た。ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅ
ｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４巻、４１８頁およびＦｒｅ
ｉｆｅｌｄｅｒ，Ｍ．；Ｎｇ，Ｙ．Ｈ．；Ｈｅｌｇｒｅｎ，Ｐ．Ｆ．；Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、２４８５−６頁も参照。

【００８６】

【表２８】 （実施例２７） ジメチル ６−アミノテトラフタレートが、２、５−ジカルボキシシクロヘキ
シルアミンの製造に活用した以外は、実施例２６に類似する手段で製造された。

【００８７】

【表２９】 （実施例２８） メチル ４−アミノシクロヘキシルアセテートを使用して製造された。

【００８８】

【表３０】 （実施例２９） 段階ＭおよびＮが、エステルアルコールの除去の前に挿入される以外は、実施
例１１を製造するために使用された当初の製造によって製造した。アミノメチル
安息香酸は、１当量のＢＯＣで最初に保護し、そしてその後、Ｎ−保護アミンを
、ヨウ化メチルでメチル化した。続いて、ＢＯＣ基を、除去し、そしてＮ−メチ
ル−アミノメチル安息香酸を、テトラペプチドに結合させた。

【００８９】

【表３１】 （実施例３０） 活用されたアミンは、ジメチル １−アミノ−１、３−プロパン−ジカルボキ
シレートであり、そしてその後、ジカルボキシレートを、ケン化して、ジカルボ
ン酸を提供した。

【００９０】

【表３２】 （実施例３１） テトラペプチドを、Ｎ−末端のキャッピング基に結合させた。キャッピング基
は、１−ブロモ−１−（４−安息香酸）エタンを、アジ化ナトリウムと反応させ
、生じたアジドをアミンに還元し、そして生成物をテトラペプチドと結合させる
ことによって製造された。

【００９１】

【表３３】 （実施例３２） ジメチル ５−アミノフタレートを、３、４−ジカルボキシシクロヘキシルア
ミンの製造に活用した以外は実施例２６に類似の方法で製造した。

【００９２】

【表３４】 （実施例３３） テトラペプチドを、段階Ｆを使用して１−アミノ−インダン−２−オールと結
合させた。

【００９３】

【表３５】 （実施例３４） ２−カルボキシ−シクロヘキシルアミンのメチルエステルを、段階Ｈによって
製造し、その後、テトラペプチドと結合させ、そして遊離カルボン酸を、段階Ｇ
によって生成した。

【００９４】

【表３６】 （実施例３５） テトラペプチドを、フェニルグリシンのメチルエステルと結合させ、そして続
いて、エステル基を、除去した。

【００９５】

【表３７】 （実施例３６） テトラペプチドを、２−（５−（２−ヒドロキシニトロベンゼン））−１−エ
タナミンと結合させた。

【００９６】

【表３８】 （実施例３７） 化合物を、次の変動を伴い実施例１１に類似の手段で製造した：フェニル−ス
タチン（Ｐｈｅ−Ｓｔａ）を、スタチンの代わりに使用し、そしてフェニルグリ
シン（Ｐｈｇ）を、ＡＡ_１として選択し、そしてＮ−Ａｃ−Ｖａｌを、ＡＡ_２と
して使用した。

【００９７】

【表３９】 （実施例３８） 化合物を、次の変動を伴い実施例１１に類似の手段で製造した：フェニルグリ
シン（Ｐｈｇ）を、ＡＡ_１として選択し、そしてカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ
）−Ｌ−Ｖａｌを、ＡＡ_２として選択した。

【００９８】

【表４０】 （実施例３９） 化合物を、次の変動を伴い実施例１１に類似の手段で製造した：フェニルグリ
シン（Ｐｈｇ）を、ＡＡ_１として選択した。

【００９９】

【表４１】 （酵素阻害アッセイ） 目的／理論的根拠： ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイは、分析される化合物によるＭＰＢ−Ｃ１２５基質
のβ−セクレターゼ開裂の相対的阻害を決定する。０．２０％トリトン中で７／
１６／９７に製造した濃縮ＨｉＱプールから得たヒトの脳のβ−セクレターゼが
、アッセイで使用される。阻害データは、抗−ＭＢＰ捕捉抗体（予め被覆し、そ
して遮断した９６ウエル高結合プレート上で）を使用し、続いて希釈酵素反応上
清を用いたインキュベーション、抗−ＳＷ１９２特異的ビオチン化レセプター抗
体を用いたインキュベーション、およびストレプトアビジン／アルカリ性ホスフ
ァターゼを用いたインキュベーションを使用するＥＬＩＳＡから得た。検出は、
ホスファターゼによる開裂での蛍光基質シグナルによって達成される。ＥＬＩＳ
Ａのみが、基質のスウェーデン製ＡＰＰ７５１突然変異部位でＬｅｕ５９６に続
く開裂を検出した。

【０１００】 化合物は、試験化合物当たり１つの９６プレート横列を取出す６点濃度曲線（
濃度当たり２ウエル）まで１：１希釈シリーズで希釈された。相対的化合物阻害
能力は、添加化合物のない対照ウエルでの酵素反応シグナルと比較して、検出シ
グナルで５０パーセント減少を示す化合物の濃度を計算することによって測定さ
れた。

【０１０１】 手段： 試験化合物の各々は、バイアルに秤量され、そしてＤＭＳＯを添加して、１０
ｍＭ溶液を作成した。６点希釈曲線の最高点で２００μＭの最終化合物濃度を得
るために、１００μＬの１０ｍＭ溶液を、９６ウエルＶ底プレートのウエルＣ１
に添加した。５０μＬのＤＭＳＯを、プレートを横切る横列Ｃの奇数のウエルに
添加し、そして１：１シリーズ希釈を行った。１０μＬの各希釈液を、１９０μ
Ｌの５２ｍＭ ＮａＯＡｃ／７．９％ＤＭＳＯ（ｐＨ４．５）を、それに予め添
加した対応のＶ底プレートの横列Ｃにある２つのウエルの各々に添加した。Ｎａ
ＯＡｃ希釈化合物プレートを、ペレット沈殿物を遠心脱水し、そして２０μＬ／
ウエルを、３０ｍＬの氷冷酵素−基質混合物（３０μｌ当たり、２．５μＬ Ｍ
ＢＰ−Ｃ１２５基質、０．０３μＬ酵素および２４．５氷冷０．０９％ＴＸ１０
０）が添加された対応の平底プレートに移した。したがって、最終酵素反応液中
の化合物濃度は、出発濃度より５０倍少なかった。最高曲線点についての２００
μＭ化合物の最終反応混合液は、ｐＨ４．５で、５％ＤＭＳＯ、２０ｍＭ Ｎａ
Ａｃ、０．０６％ＴＸ１００中にあった。酵素反応は、プレートを３７℃に加温
することによって開始された。３７℃で、９０分後、２００μＬ／ウエルの冷試
験試料希釈液を添加して、反応を停止させ、そして２０μＬ／ウエルを、８０μ
Ｌ／ウエル試験試料希釈液を含む対応のα−ＭＢＰ被覆ＥＬＩＳＡプレートに移
した。この反応液を、４℃で一夜インキュベートし、そしてＥＬＩＳＡを、α−
１９２ＳＷを用いた２時間のインキュベーション、続いてストレプトアビジンＡ
Ｐ接合体および蛍光基質を使用して翌日展開させた。蛍光プレート読取装置でシ
グナルを読取った。

【０１０２】 アルツハイマー病およびＡβペプチドの沈着によって特徴づけられる他の疾病を
治療する方法 本発明は、先に記述されたとおりＡβ斑形成に起因しうる障害または疾病に罹
っている患者の治療の方法にも、そしていっそう詳細には、有効構成成分として
式１で表されるβ−セクレターゼ阻害剤の投与に関与する治療の方法に関する。

【０１０３】 したがって、式１の化合物は、アルツハイマー病治療における、およびトリソ
ミー２１（ダウン症候群）に関連した斑形成およびドイツ型のアミロイド症を示
す遺伝性の脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）のような特定の遺伝的欠損で見られるよう
なＡβ−ペプチドの過剰発現から生じる疾病および適応症におけるもののなかで
も使用されうる。

【０１０４】 上に明示されるとおり、式１で表される化合物は、それらが、β−セクレター
ゼの阻害剤として有効であるので、医薬品で有用である。別の態様により、本発
明は、 哺乳類に、有効量の上に式１で表される化合物、または医薬上許容されうる塩ま
たはそのエステルを投与することを特徴する、哺乳類における、特にヒトにおけ
るβ−セクレターゼによって仲介される疾病または症状の管理（それにより治療
または予防が意味される）の方法；および ヒトまたは獣医用医薬品で、特にβ−セクレターゼによって仲介される疾病また
は症状の管理（それにより治療または予防が意味される）で使用するための式（
Ｉ）で表される化合物；および β−セクレターゼによって仲介される疾病または症状の管理（それにより治療ま
たは予防が意味される）のための組成物の製造における式（Ｉ）で表される化合
物の使用法 に関する。

【０１０５】 上に引用される疾病または症状は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウ
ン症候群）に関連した斑形成およびドイツ型のアミロイド症を示す遺伝性の脳出
血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を含む。

【０１０６】 Ａβ−ペプチドの過剰生成および沈着によって特徴づけられる疾病の治療につ
いて、式（Ｉ）の化合物は、毒性のない医薬上許容されうる担体、アジュバント
およびベヒクルを含む投与単位処方で、経口、局所、非経口、吸引スプレーによ
るか、または直腸で投与されうる。ここで使用される場合、語句非経口としては
、皮下注射、静脈内、筋内、基質内注射、または輸液が挙げられる。化合物は、
約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与されうる。
毎日投与のための好ましい量は、約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでであ
る。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療されるべき症状、選択された
投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患
者の症状の重篤度などを含めた適切な環境の点で医師によって決定されうること
が分かる。

【０１０７】 （医薬組成物の形成） 治療上有効な量の式１で表される化合物を含む組成物が提供される。化合物は
、好ましくは、経口投与については錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、ある
いは非経口投与については滅菌溶液または懸濁液のような適切な医薬製品に処方
される。典型的には、上に記述される化合物は、当業界でよく知られる技術およ
び手段を用いて医薬組成物に処方される。

【０１０８】 約１から５００ｍｇの式１についての化合物または混合物または生理学上許容
しうる塩またはエステルは、許容される医薬上の業務によって求められる場合に
、単位用量形態で、生理学上許容しうるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定化剤、風味剤などと共にコンパウンド化される。組成物または製品中の
活性物質の量は、示される範囲での適切な投与量が得られるようなものである。
組成物は、好ましくは、単位投与形態で処方され、そして各投与量は、約２から
約１００ｍｇ、さらに好ましくは約１０から約３０ｍｇの有効成分を含有する。
語句「単位投与から」は、ヒト対象および他の哺乳類についての単一の投与量と
して適切な物理的に別個の単位に該当し、そして各単位は、適切な医薬上の賦形
剤に関連した、所望の治療効果を生じるために計算された予め測定された量の活
性材料を含有する。好ましくは、式Ｉで表される化合物は、医薬組成物の約２０
重量パーセントより多くない量、より好ましくは約１５重量パーセントより多く
ない量で使用され、そして医薬上不活性な担体でその平衡がとられる。

【０１０９】 組成物を製造するために、式１で表される１つまたはそれ以上の化合物は、適
切な医薬上許容しうる担体と混合される。化合物を混合または添加により、生じ
た混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは同等物であってよい。リポソー
ムの懸濁液も、医薬上許容しうる担体として適切でありうる。これらは、当業界
で知られる方法によって製造されうる。生じる混合物の形態は、意図される投与
の形態および選択された担体またはベヒクル中の化合物の溶解性を含めた多数の
因子に依存する。有効な濃度は、治療される疾病、障害または症状の徴候を改善
するのに充分であり、そして経験的に測定されうる。

【０１１０】 ここに提供される化合物の投与に適切な医薬上の担体またはベヒクルとしては
、特別の投与の形態に適切であるべき当業者に知られる任意のこのような担体が
挙げられる。さらに、活性な材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料とも
、または所望の作用を補足するか、他の作用を示す材料と混合されうる。化合物
は、組成物中の唯一の医薬上活性な成分として処方されうるか、または他の活性
な成分と組み合わされる。

【０１１１】 化合物が、不十分な溶解性を示す例では、化合物を溶解する方法が使用されう
る。このような方法は、当業者に知られており、そしてそれに限定されないが、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒を用いること、登録商標ツイ
ーンのような界面活性剤を使用すること、または重炭酸ナトリウム水溶液中での
溶解が挙げられる。その化合物の塩またはその化合物のプロドラッグのような化
合物の誘導体は、有効な医薬組成物を処方する上でも使用されうる。

【０１１２】 その化合物の濃度は、その化合物が、それのために投与される障害の症状を改
善する投与における量の送出に有効である。典型的には、組成物は、単回投与量
投与用に処方される。

【０１１３】 式１の化合物は、時限放出処方またはコーティングのような、それらが、体か
らの迅速な排出に対して保護する担体と共に製造される。このような担体として
は、それに限定されないが、微小封入送出系のような制御放出処方が挙げられる
。活性化合物は、治療される患者における望ましくない副作用の不在下で治療上
有用な効果を発揮するために充分な量で医薬上許容しうる担体に含まれる。治療
上有効な濃度は、治療される障害についての公知インビトロおよびインビボモデ
ル系で化合物を試験することによって経験的に決定されうる。

【０１１４】 組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の適切な材料から作られたアンプル
、使い捨てシリンジまたは多回または単回用量バイアルに包装されている。この
ような包装組成物は、キットで提供されうる。

【０１１５】 薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出
速度、投与日程、および投与された量、並びに当業者に知られる他の因子に依存
する。

【０１１６】 活性成分は、一度に投与されうるか、または間欠時間で、投与されるべき多数
の小用量に分割されうる。治療の正確な投与量および期間は、治療されるべき疾
病の相関関係にあるものであり、そして公知試験プロトコールを使用して、また
はインビボまたはインビトロ試験データからの推測により経験的に測定されうる
ことが分かる。濃度および投与量値は、改善されるべき症状の重度で変化しうる
ことに注目すべきである。任意の特定の対象について、特別の投与量計画は、そ
の組成物の投与を行うか、または監督する人物の個人の必要性および専門家の判
断によって時間をかけて調節されるべきであること、そしてここに規定される濃
度範囲は、例のみであり、そして請求される組成物の範囲または実施を制限する
ことは意図されないこともさらに理解すべきである。

【０１１７】 経口投与が、望まれる場合には、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する
組成物で提供されるべきである。例えば、その組成物は、胃の中でのそれの完全
性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングで処方されうる。
組成物は、制酸剤または他のこのような成分と組合せても処方されうる。

【０１１８】 経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含み、そして錠剤に圧
縮されるか、またはゼラチンカプセルに包含されうる。経口の治療的投与の目的
のために、活性化合物または化合物類は、賦形剤に組込まれる、そして錠剤、カ
プセル剤またはトローチ剤の形態で使用されうる。医薬上適合性の結合剤および
アジュバント材料は、組成物の一部として含まれうる。

【０１１９】 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同等物は、以下の成分、または類
似の特性の化合物のいずれかを含有できる：それに限定されないが、トラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微小結
晶性セルロース、スターチおよびラクトースのような賦形剤；それに限定されな
いが、アルギン酸およびコーンスターチのような崩壊剤；それに制限されないが
、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；それに限定されないが、コロイド性
二酸化シリコンのようなギルダント；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；
およびペパーミント、メチルサリチレートおよび果実風味料のような風味剤。

【０１２０】 投与単位形態が、カプセル剤である場合、上のタイプの材料に加えて、脂肪油
のような液体担体を含有しうる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形
態を改質する種々の他の材料、例えば、糖および他の腸溶性剤のコーティングを
含有できる。化合物が、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュー
インガムまたは同等物の成分としても投与されうる。シロップは、活性化合物に
加えて、甘味剤としてショ糖を、そしてある種の防腐剤、染料および着色剤、お
よび風味剤を含有しうる。

【０１２１】 活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補
足する材料とも混合されうる。

【０１２２】 非経口、上皮内、皮下、または局所用途のために使用される溶液または懸濁液
は、以下の成分のいずれかを包含しうる：注射用の水、生理食塩溶液、固定油、
ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、綿実油などのような天然に生じる植物性油の
ような滅菌希釈剤、またはエチルオレートまたは同等物のような合成脂肪ベヒク
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合
成溶媒；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗微生物剤；アスコ
ルビン酸および亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢
酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；アセテート、シトレート、およびホスフェ
ートのような緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度
の調節のための剤。非経口製品は、ガラス、プラスチックまたは他の適切な材料
から作られたアンプル、使い捨てシリンジまたは多回用量バイアルに包装されて
いる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤および同等物は、必要とされる場合に取込まれ
うる。

【０１２３】 静脈で投与される場合、適切な担体は、生理学上の塩類またはリン酸緩衝塩類
（ＰＢＳ）を包含し、そして溶液は、グルコース、ポリエチレングリコール、お
よびポリプロピレングリコールおよびその混合物のような粘着付与および溶解剤
を含有する。組織標的リポソームを含めたリポソームの懸濁液は、医薬上許容し
うる担体として適切でもありうる。これらは、当業者に知れられる方法によって
製造されうる。例えば、リポソーム処方は、米国特許番号第４、５２２、８１１
号で記述されるとおり製造されうる。

【０１２４】 活性化合物は、時限放出処方またはコーティングのような、体からの迅速な排
出に対して化合物を保護する担体で製造されうる。このような担体としては、そ
れに限定されないが、移殖および微小封入送出系のような制限放出処方、および
コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリ
オルトエステル、ポリ乳酸および他のもののような生分解性、生物適合性高分子
が挙げられる。このような処方の製造の方法は、当業者に知られている。

【０１２５】 本発明は、種々の特定の実施例および実施形態に関して記述された一方で、本
発明は、それにより制限されず、そして付随の請求項の範囲の解釈によってのみ
意味されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トゥン、 ジェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94002 ベルモント セメリア アヴェニ ュー 2224 (72)発明者 ファン、 ローレンス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94404 フォスター シティ ビーチ パ ーク ブールヴァード 1193 (72)発明者 マモ、 シュメイェ エス． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95611 オークランド ナンバー14 オー クランド アヴェニュー 564 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA07 AA17 BA01 BA10 BA15 CA59 DC32 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA162 ZA362 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA13 DA55 EA21

Claims (111)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１： 【化１】 （式中、 Ａは、１から５個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルカノキシまたはアル
   ケノキシ、アリール、アリールアルキル、任意に１から２個までの炭素原子また
   はハロゲンで置換されているアリール、アダマンチルオキシ、または４−アミノ
   ブタン酸である； Ｂは、ヒドロキシ、 【化２】 （式中、震えた線は、式１のＢでの付着点を表す） から構成される群から選択される； Ｄは、Ｈまたはオキソ基である； Ｌは、窒素、酸素または硫黄から選択された１から３個までの異種原子を有す
   る５または６員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、または３から６個までの
   炭素原子の飽和、不飽和または芳香族炭素環であり、Ｌによって表される全ての
   基は、任意にＲ’、ＯＲ’、またはハロゲンでの置換を有する； Ｑは、結合、または−ＣＨ_２−、−Ｏ−、および−ＮＨ−（式中、ＯおよびＮ
   は、隣接してはならない）から構成される群から選択される１から３個までの非
   水素原子の直鎖連結基である； 環Ｍは、２個までの追加のＮ原子を有し、そして任意に１から２個までのＯお
   よびＳの原子を有する安定な５から７員までの飽和、不飽和または芳香族複素環
   である； Ｔは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アル
   コキシ、ヒドロキシメチルおよびＣＦ_３（式中少なくとも１つのＴは、Ｈ以外で
   ある）から構成される群から選択される； ｘは、１から３までの整数であり、 ｙは、１から６までの整数であり、 ｚは、０（ゼロ）、１または２であり、 Ｒ’は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはフェニルであり、 Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、 およびＥは、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである； Ｒ_２は、Ｒ’、ＯＲ’、またはハロゲンによって任意に置換された２−プロピ
   ル、１−（２−メチルプロピル）−、またはフェニルである； Ｒ_３は、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、または１−（２−メチルチオ−）エ
   チル−である； Ｒ_４は、２−プロピル、２−ブチルまたは２−メチルプロピルである） で表される化合物、および立体異性体、水和物または医薬上許容しうる塩または
   そのエステル。
2. 【請求項２】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ＝
   ０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ’
   は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）であ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、４
   −ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキシ
   ルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群か
   ら選択される請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、フェニルであり、ｘ＝１、ｚ
   ＝０、Ｑは、結合、−ＣＨ_２−および−Ｏ−ＣＨ_２−から選択され、Ｒ’は、Ｈ
   であり、そしてＥは、ＨまたはＣＨ_３であり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５ アルキルである）である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸；４−メチルアミノメチル
   安息香酸；１−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン；２−アミノメ
   チルベンゾキシ酢酸；２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成さ
   れる群から選択される請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｂが、基（ｉｉ）（式中、ｙは、それを含めて２から６まで
   であり、ｚ＝０または１、およびＲ’およびEは、両方ともＨであり、そしてＲ
   は、ＨまたはＣ_１−５アルキルである）である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸および
   グルタミン酸から構成される群から選択される請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｂが、基（ｖ）（式中、ｘ＝１およびｚ＝０）である請求項
   １に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペンタ
   ン二酸無水物から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｂが、基（ｖ）（式中、環Ｍは、１から２個までのＮの原
    子を有する６員複素環であり、ｚ＝０、Ｑは、結合またはＣＨ_２であり、および
    Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｂが、基（ｉｖ）（式中、Ｌは、フェニルであり、および
    Ｔは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシおよびヒ
    ドロキシメチルから構成される群から選択される）である請求項１に記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミン、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_１が、２−プロピルであり、およびＲ_２は、２−メチル
    プロピルおよびベンジルから構成される群から選択される請求項１に記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ
    ＝０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ
    ’は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）で
    ある請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、
    ４−ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキ
    シルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群
    から選択される請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸、４−メチルアミノメチ
    ル安息香酸 １−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン、２−アミノ
    メチルベンゾキシ酢酸、２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成
    される群から選択される請求項１６に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸およ
    びグルタミン酸から構成される群から選択される請求項１６に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペン
    タン二酸無水物から構成される群から選択される請求項１６に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項１６に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミン、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項１６に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項１６に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項１６に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１に記載の化合
    物。
27. 【請求項２７】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１６に記載の化
    合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１７に記載の化
    合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１８に記載の化
    合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１９に記載の化
    合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２０に記載の化
    合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２１に記載の化
    合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２２に記載の化
    合物。
34. 【請求項３４】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２３に記載の化
    合物。
35. 【請求項３５】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２４に記載の化
    合物。
36. 【請求項３６】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２５に記載の化
    合物。
37. 【請求項３７】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項２６に記載の化
    合物。
38. 【請求項３８】 それを必要とする哺乳類に、有効量の式１ 【化３】 （式中、 Ａは、１から５個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルカノキシまたはアル
    ケノキシ、アリール、アリールアルキル、任意に１から２個までの炭素原子また
    はハロゲンで置換されているアリール、アダマンチルオキシ、または４−アミノ
    ブタン酸である； Ｂは、ヒドロキシ、 【化４】 （式中、震えた線は、式１のＢでの付着点を表す） から構成される群から選択される； Ｄは、Ｈまたはオキソ基である； Ｌは、窒素、酸素または硫黄から選択された１から３個までの異種原子を有す
    る５または６員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、または３から６個までの
    炭素原子の飽和、不飽和または芳香族炭素環であり、Ｌによって表される全ての
    基は、任意にＲ’、ＯＲ’、またはハロゲンでの置換を有する； Ｑは、結合、または−ＣＨ_２−、−Ｏ−、および−ＮＨ−（式中、ＯおよびＮ
    は、隣接してはならない）から構成される群から選択される１から３個までの非
    水素原子の直鎖連結基である； 環Ｍは、２個までの追加のＮ原子を有し、そして任意に１から２個までのＯお
    よびＳの原子を有する安定な５から７員までの飽和、不飽和または芳香族複素環
    である； Ｔは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アル
    コキシ、ヒドロキシメチルおよびＣＦ_３（式中少なくとも１つのＴは、Ｈ以外で
    ある）から構成される群から選択される； ｘは、１から３までの整数であり、 ｙは、１から６までの整数であり、 ｚは、０（ゼロ）、１または２であり、 Ｒ’は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはフェニルであり、 Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、 およびＥは、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである； Ｒ_２は、Ｒ’、ＯＲ’、またはハロゲンによって任意に置換された２−プロピ
    ル、１−（２−メチルプロピル）−、またはフェニルである； Ｒ_３は、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、または１−（２−メチルチオ−）エ
    チル−である； Ｒ_４は、２−プロピル、２−ブチルまたは２−メチルプロピルである） で表される化合物、および立体異性体、水和物または医薬上許容しうる塩または
    そのエステルの有効量を投与することを特徴とする哺乳類におけるＡβペプチド
    の沈着によって特徴付けられる疾病状態の進行を遅くする方法。
39. 【請求項３９】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ
    ＝０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ
    ’は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）で
    ある請求項３８に記載の方法。
40. 【請求項４０】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、
    ４−ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキ
    シルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群
    から選択される請求項３９に記載の方法。
41. 【請求項４１】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、フェニルであり、ｘ＝１、
    ｚ＝０、Ｑは、結合、−ＣＨ_２−および−Ｏ−ＣＨ_２−から選択され、Ｒ’は、
    Ｈであり、そしてＥは、ＨまたはＣＨ_３であり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ _５ アルキルである）である請求項３８に記載の方法。
42. 【請求項４２】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸；４−メチルアミノメチ
    ル安息香酸；１−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン；２−アミノ
    メチルベンゾキシ酢酸；２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成
    される群から選択される請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 Ｂが、基（ｉｉ）（式中、ｙは、それを含めて２から６ま
    でであり、ｚ＝０または１、およびＲ’およびEは、両方ともＨであり、そして
    Ｒは、ＨまたはＣ_１−５アルキルである）である請求項３８に記載の方法。
44. 【請求項４４】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸およ
    びグルタミン酸から構成される群から選択される請求項４３に記載の方法。
45. 【請求項４５】 Ｂが、基（ｖ）（式中、ｘ＝１およびｚ＝０）である請求
    項３８に記載の方法。
46. 【請求項４６】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペン
    タン二酸無水物から構成される群から選択される請求項４５に記載の方法。
47. 【請求項４７】 Ｂが、基（ｖ）（式中、環Ｍは、１から２個までのＮの原
    子を有する６員複素環であり、ｚ＝０、Ｑは、結合またはＣＨ_２であり、および
    Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）である請求項３８に記載の方法。
48. 【請求項４８】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項４７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 Ｂが、基（ｉｖ）（式中、Ｌは、フェニルであり、および
    Ｔは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシおよびヒ
    ドロキシメチルから構成される群から選択される）である請求項３８に記載の方
    法。
50. 【請求項５０】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミド、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項４９に記載の方法。
51. 【請求項５１】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項３８に記載の方法。
52. 【請求項５２】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項３８に記載の方法。
53. 【請求項５３】 Ｒ_１が、２−プロピルであり、およびＲ_２は、２−メチル
    プロピルおよびベンジルから構成される群から選択される請求項３８に記載の方
    法。
54. 【請求項５４】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ
    ＝０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ
    ’は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）で
    ある請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、
    ４−ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキ
    シルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群
    から選択される請求項５４に記載の方法。
56. 【請求項５６】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸、４−メチルアミノメチ
    ル安息香酸 １−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン、２−アミノ
    メチルベンゾキシ酢酸、２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成
    される群から選択される請求項５３に記載の方法。
57. 【請求項５７】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸およ
    びグルタミン酸から構成される群から選択される請求項５３に記載の方法。
58. 【請求項５８】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペン
    タン二酸無水物から構成される群から選択される請求項５３に記載の方法。
59. 【請求項５９】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項５３に記載の方法。
60. 【請求項６０】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミン、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項５３に記載の方法。
61. 【請求項６１】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項５３に記載の方法。
62. 【請求項６２】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項５３に記載の方法。
63. 【請求項６３】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項３８に記載の方
    法。
64. 【請求項６４】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４３に記載の方
    法。
65. 【請求項６５】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４４に記載の方
    法。
66. 【請求項６６】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４５に記載の方
    法。
67. 【請求項６７】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４６に記載の方
    法。
68. 【請求項６８】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４７に記載の方
    法。
69. 【請求項６９】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４８に記載の方
    法。
70. 【請求項７０】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項４９に記載の方
    法。
71. 【請求項７１】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項５０に記載の方
    法。
72. 【請求項７２】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項５１に記載の方
    法。
73. 【請求項７３】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項５２に記載の方
    法。
74. 【請求項７４】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成さ
    れる群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項５３に記載の方
    法。
75. 【請求項７５】 式１ 【化５】 （式中、 Ａは、１から５個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルカノキシまたはアル
    ケノキシ、アリール、アリールアルキル、任意に１から２個までの炭素原子また
    はハロゲンで置換されているアリール、アダマンチルオキシ、または４−アミノ
    ブタン酸である； Ｂは、ヒドロキシ、 【化６】 （式中、震えた線は、式１のＢでの付着点を表す） から構成される群から選択される； Ｄは、Ｈまたはオキソ基である； Ｌは、窒素、酸素または硫黄から選択された１から３個までの異種原子を有す
    る５または６員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、または３から６個の炭素
    原子の飽和、不飽和または芳香族炭素環であり、Ｌによって表される全ての基は
    、任意にＲ’、ＯＲ’、またはハロゲンでの置換を有する； Ｑは、結合、または−ＣＨ_２−、−Ｏ−、および−ＮＨ−（式中、ＯおよびＮ
    は、隣接してはならない）から構成される群から選択される１から３個までの非
    水素原子の直鎖連結基である； 環Ｍは、２個までの追加のＮ原子を有し、そして任意に１から２個までのＯお
    よびＳの原子を有する安定な５から７員までの飽和、不飽和または芳香族複素環
    である； Ｔは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アル
    コキシ、ヒドロキシメチルおよびＣＦ_３（式中少なくとも１つのＴは、Ｈ以外で
    ある）から構成される群から選択される； ｘは、１から３までの整数であり、 ｙは、１から６までの整数であり、 ｚは、０（ゼロ）、１または２であり、 Ｒ’は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはフェニルであり、 Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、 およびＥは、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである； Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである； Ｒ_２は、Ｒ’、ＯＲ’、またはハロゲンによって任意に置換された２−プロピ
    ル、1−（２−メチルプロピル）−、またはフェニルである； Ｒ_３は、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、または１−（２−メチルチオ−）エ
    チル−である； Ｒ_４は、２−プロピル、２−ブチルまたは２−メチルプロピルである） で表される化合物、および水和物、医薬上許容しうる塩またはそのエステルおよ
    び医薬上許容しうる希釈剤を包含する医薬組成物。
76. 【請求項７６】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ
    ＝０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ
    ’は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）で
    ある請求項７５に記載の組成物。
77. 【請求項７７】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、
    ４−ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキ
    シルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群
    から選択される請求項７６に記載の組成物。
78. 【請求項７８】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、フェニルであり、ｘ＝１、
    ｚ＝０、Ｑは、結合、−ＣＨ_２−および−Ｏ−ＣＨ_２−から選択され、Ｒ’は、
    Ｈであり、そしてＥは、ＨまたはＣＨ_３であり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ _５ アルキルである）である請求項７５に記載の組成物。
79. 【請求項７９】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸；４−メチルアミノメチ
    ル安息香酸；１−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン；２−アミノ
    メチルベンゾキシ酢酸；２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成
    される群から選択される請求項７８に記載の組成物。
80. 【請求項８０】 Ｂが、基（ｉｉ）（式中、ｙは、それを含めて２から６ま
    でであり、ｚ＝０または１、およびＲ’およびEは、両方ともＨであり、そして
    Ｒは、ＨまたはＣ_１−５アルキルである）である請求項７５に記載の組成物。
81. 【請求項８１】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸およ
    びグルタミン酸から構成される群から選択される請求項８０に記載の組成物。
82. 【請求項８２】 Ｂが、基（ｖ）（式中、ｘ＝１およびｚ＝０）である請求
    項７５に記載の組成物。
83. 【請求項８３】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペン
    タン二酸無水物から構成される群から選択される請求項８２に記載の組成物。
84. 【請求項８４】 Ｂが、基（ｖ）（式中、環Ｍは、１から２個までのＮの原
    子を有する６員複素環であり、ｚ＝０、Ｑは、結合またはＣＨ_２であり、および
    Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）である請求項７５に記載の組成物。
85. 【請求項８５】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項８５に記載の組成物。
86. 【請求項８６】 Ｂが、基（ｉｖ）（式中、Ｌは、フェニルであり、および
    Ｔは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシおよびヒ
    ドロキシメチルから構成される群から選択される）である請求項７５に記載の組
    成物。
87. 【請求項８７】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミン、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項８６に記載の組成物。
88. 【請求項８８】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項７５に記載の組成物。
89. 【請求項８９】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項７５に記載の組成物。
90. 【請求項９０】 Ｒ_１が、２−プロピルであり、およびＲ_２は、２−メチル
    プロピルおよびベンジルから構成される群から選択される請求項７５に記載の組
    成物。
91. 【請求項９１】 Ｂが、基（ｉ）（式中、Ｌは、シクロヘキサンであり、ｘ
    ＝０、ｚ＝０または１、Ｑは、−ＣＨ_２−または結合であり、そしてＥおよびＲ
    ’は、両方ともＨであり、そしてＲは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルである）で
    ある請求項９０に記載の組成物。
92. 【請求項９２】 Ｂが、３、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミン、３、
    ４−ジカルボキシシクロヘキシルアミンおよび２、４−ジカルボキシシクロヘキ
    シルアミンおよび２、５−ジカルボキシシクロヘキシルアミンから構成される群
    から選択される請求項９１に記載の組成物。
93. 【請求項９３】 Ｂが、４−アミノメチル安息香酸、４−メチルアミノメチ
    ル安息香酸 １−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）エタン、２−アミノ
    メチルベンゾキシ酢酸、２−アミノ安息香酸および４−アミノ安息香酸から構成
    される群から選択される請求項９０に記載の組成物。
94. 【請求項９４】 Ｂが、４−アミノブタン酸− ３−アミノプロパン酸およ
    びグルタミン酸から構成される群から選択される請求項９０に記載の組成物。
95. 【請求項９５】 Ｂが、３−アミノフラン−２−オンおよび２−アミノペン
    タン二酸無水物から構成される群から選択される請求項９０に記載の組成物。
96. 【請求項９６】 Ｂが、４−ピペリジン酢酸およびピペラジン−４−カルボ
    ン酸から構成される群から選択される請求項９０に記載の組成物。
97. 【請求項９７】 Ｂが、１−アミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）エタン、４−フルオロベンゼナミン、およびアミノメチルベンゼン−４
    −カルボキサミドから構成される群から選択される請求項９０に記載の組成物。
98. 【請求項９８】 Ｂが、２−アミノメチルチアゾール−５−カルボン酸およ
    びフェニルグリシンから選択される請求項９０に記載の組成物。
99. 【請求項９９】 Ｂが、３、５−ジメトキシシクロヘキシルアミン、３、５
    −ジヒドロキシメチルシクロヘキシルアミンおよび３、４、５−トリメトキシシ
    クロヘキシルアミンから選択される請求項９０に記載の組成物。
100. 【請求項１００】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項７５に記載の
     組成物。
101. 【請求項１０１】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９０に記載の
     組成物。
102. 【請求項１０２】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９１に記載の
     組成物。
103. 【請求項１０３】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９２に記載の
     組成物。
104. 【請求項１０４】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９３に記載の
     組成物。
105. 【請求項１０５】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９４に記載の
     組成物。
106. 【請求項１０６】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９５に記載の
     組成物。
107. 【請求項１０７】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９６に記載の
     組成物。
108. 【請求項１０８】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９７に記載の
     組成物。
109. 【請求項１０９】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９８に記載の
     組成物。
110. 【請求項１１０】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項９９に記載の
     組成物。
111. 【請求項１１１】 Ｒ_３が、フェニルおよび２−メチルチオエチルから構成
     される群から選択され、そしてＲ４が、２−プロピルである請求項１００に記載
     の組成物。