JP5356237B2 - トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤ならびにその調製および使用 - Google Patents
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Description
[請求項101]
式(I)の化合物ならびにそのラセミ混合物および有機酸または無機酸との塩:
式中、
R 1 は、1回または複数回出現してもよく、互いに独立しており、かつR 1 は、R 5 が水素に等しいかもしくは1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖低級アルキル基に、好ましくはメチルもしくはエチルに、特にメチルに等しい場合の、COOR 5 残基であるか;1〜6個の炭素原子、好ましくはメチルを有する分岐もしくは直鎖アミノアルキル残基であるか;ハロゲン残基もしくは擬ハロゲン残基、好ましくは塩素もしくはシアノ基であるか;またはポリエチレングリコール残基が10 000 Da、5000 Da、3400 Da、2000 Da、1000 Da、もしくは750 Daの平均分子量を有するようにnが定義され、好ましくはnが約25〜約250の整数、特に約18、約25、約50、約85、約125、もしくは約250である、式(II)もしくは(III)
のポリエチレングリコール残基であり;
R 2 は、5〜13個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族もしくは非芳香族環式もしくは二環式系であるか、または4〜5個の炭素原子と1個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子、特に窒素原子もしくは酸化窒素とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であるか、または以下の構造
の残基であり;
R 3 は、5〜6個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族環式系であるか、または3〜5個の炭素原子と1〜2個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子、特に窒素原子もしくは酸化窒素とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
R 4 は、1回または複数回出現するハロゲン残基、好ましくはフッ素であってもよく;
o=1、2、または3、特に1であり;
p=0、1、2、3、または4、特に3であり;かつ
i=0または1、特に0である。
[請求項102]
R 1 がメタ位またはパラ位に1回出現し、R 1 が好ましくはCOOH残基であり、特に、R 1 が、1回出現しかつ水素、4-COOH基、または特に3-COOH基より選択されることを特徴とする、請求項101記載の化合物。
[請求項103]
R 2 が、6〜13個の炭素原子を有する芳香族環式または二環式系であるか、または炭素原子5個と窒素原子とを有するヘテロ環であることを特徴とする、請求項101または102記載の化合物。
[請求項104]
R 2 における置換が、ハロゲン残基、好ましくは塩素もしくはフッ素、特に塩素であるか;1〜6個の炭素原子を有するフッ素置換されていてもよい分岐もしくは直鎖アルキル残基、好ましくはメチルもしくは第3級ブチルであるか;1〜6個の炭素原子、好ましくはメチルを有するフッ素置換されていてもよい分岐もしくは直鎖アルキルオキシ残基であるか;ヒドロキシ残基であるか;またはシアノ残基であることを特徴とする、請求項101〜103のいずれか一項記載の化合物。
[請求項105]
R 2 が、6個の炭素原子を有する非芳香族環式系であることを特徴とする、請求項101または102記載の化合物。
[請求項106]
R 3 における置換が、塩基性残基であることを特徴とする、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項107]
R 3 における置換が、1〜3個、好ましくは3個の炭素原子を有するアルキルアミノ残基であるか、アミジノ残基であるか、またはグアニジノ残基であることを特徴とする、請求項101〜106のいずれか一項記載の化合物。
[請求項108]
塩が、塩酸、HBr、酢酸、トリフルオロ酢酸、またはトルエンスルホン酸より形成されることを特徴とする、請求項101〜107のいずれか一項記載の化合物。
[請求項109]
R 2 が、以下の残基
より選択されることを特徴とする、請求項101〜108のいずれか一項記載の化合物。
[請求項110]
R 3 が、
より選択されることを特徴とする、請求項101〜109のいずれか一項記載の化合物。
[請求項111]
以下の通りに定義されることを特徴とする、請求項101〜110のいずれか一項記載の化合物:
。
[請求項112]
式(IV)の化合物ならびにそのラセミ混合物および有機酸または無機酸との塩:
式中、
R 1 は、1回または複数回出現してもよく、互いに独立しており、かつR 1 は、R 5 が水素に等しいかもしくは1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖低級アルキル基に、好ましくはメチルもしくはエチルに、特にメチルに等しい場合の、COOR 5 残基であるか;1〜6個の炭素原子、好ましくはメチルを有する分岐もしくは直鎖アミノアルキル残基であるか;ハロゲン残基もしくは擬ハロゲン残基、好ましくは塩素もしくはシアノ基であるか;またはポリエチレングリコール残基が10 000 Da、5000 Da、3400 Da、2000 Da、1000 Da、もしくは750 Daの平均分子量を有するようにnが定義され、好ましくはnが約25〜約250の整数、特に約18、約25、約50、約85、約125、もしくは約250である、式(V)もしくは(VI)
のポリエチレングリコール残基であり;
R 2 は、1〜6個の炭素原子、好ましくは第3級ブチルを有する分岐もしくは直鎖アルキルオキシ残基であるか、ヒドロキシル残基であるか、アミノ残基であるか、または1〜6個の炭素原子、好ましくは第3級ブチルを有する分岐もしくは直鎖アルキルオキシカルボニルアミド残基であるか、または上記に定義されたnを有する式(V)または(VI)のポリエチレングリコール残基であり;
R 3 は、以下の残基
より選択され;
R 4 は、1回または複数回出現するハロゲン残基、好ましくはフッ素であってもよく;
o=1または2であり;
p=1、2、3、または4、特に1または4であり;かつ
i=0または1、特に0である。
[請求項113]
R 1 がメタ位またはパラ位に1回出現し、R 1 が好ましくは水素またはCOOH残基であり、特に、R 1 が、1回出現しかつ水素、4-COOH基、または3-COOH基より選択されることを特徴とする、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
塩が、塩酸、HBr、酢酸、トリフルオロ酢酸、またはトルエンスルホン酸より形成されることを特徴とする、請求項112または113記載の化合物。
[請求項115]
以下の通りに定義されることを特徴とする、請求項112〜114のいずれか一項記載の化合物:
。
[請求項116]
好適なアミノ酸を、アミジノ基またはグアニジノ基において保護されているアミジノベンジルアミンまたはグアニジノベンジルアミンへ連続して結合させ、ここで、N末端アミノ酸はP4残基を既に有しているか、または後者が続いてそこへ連結され、続いて、得られた化合物を、必要に応じて精製し、必要に応じてペグ化することを特徴とする、請求項101〜115のいずれか一項に記載された化合物を調製するための方法。
[請求項117]
以下の工程を含む、請求項101〜115のいずれか一項に記載された化合物を調製するための方法:
(a)残基R 3 を有する好適なNα保護アミノ酸を、好適な保護アミノメチルベンズアミジンまたは保護アミノメチルベンズグアニジンでアミド化する工程、
(b)R 3 を有するアミノ酸のNα保護基を切断し、得られた生成物と残基R 1 およびR 2 を有する好適なベンジルスルホニルアミノ酸とを反応させ、かつ残存する保護基を切断して、式(I)の化合物を得る工程、ならびに実行可能な精製の後、
(c)得られた化合物を任意でペグ化する工程。
[請求項118]
請求項101〜115のいずれか一項に記載された少なくとも1つの化合物を含む、薬剤。
[請求項119]
臓器移植または心臓外科手術、特に心肺バイパスを用いた場合における、特に線溶亢進状態(hyperfibrinolytic condition)における、失血の処置のための請求項118記載の薬剤。
[請求項120]
請求項101〜115のいずれか一項に記載された少なくとも1つの化合物を含む、フィブリン接着剤。
[請求項121]
請求項118もしくは119に記載の薬剤または請求項120に記載のフィブリン接着剤を製造するための、請求項101〜115のいずれか一項に記載された少なくとも1つの化合物の、使用。
式中、
R1は、1回または複数回出現してもよく、互いに独立しており、かつR1は、R5が水素に等しいかもしくは1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖低級アルキル基に、好ましくはメチルもしくはエチルに、特にメチルに等しい場合の、COOR5残基であるか;1〜6個の炭素原子、好ましくはメチルを有する分岐もしくは直鎖アミノアルキル残基であるか;ハロゲン残基もしくは擬ハロゲン残基、好ましくは塩素もしくはシアノ基であるか;または通常nが、ポリエチレングリコール残基が10 000 Da、5000 Da、3400 Da、2000 Da、1000 Da、もしくは750 Daの平均分子量を有するように定義され、通常、nが約18〜約250の整数、特に約18、約25、約50、約85、約125、もしくは約250である、式(II)もしくは(III)
のポリエチレングリコール残基であり;
R2は、5〜13個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族もしくは非芳香族環式もしくは二環式系であるか、または4〜5個の炭素原子と1個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子、特に窒素原子もしくは酸化窒素とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であるか、または下記の構造
の残基であり;
R3は、5〜6個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族環式系であるか、または3〜5個の炭素原子と1〜2個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子、特に窒素原子もしくは酸化窒素とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
R4は、1回または複数回出現するハロゲン残基、好ましくはフッ素であってもよく;
o=1、2、または3、特に1であり;
p=0、1、2、3、または4、特に3であり;かつ
i=0または1、特に0である。
上記は一般式(I)に対応し、式中、
R1は、1回または複数回出現してもよく、互いに独立しており、かつR1は、R5が水素に等しいかもしくは1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖低級アルキル基に、好ましくはメチルもしくはエチルに、特にメチルに等しい場合の、COOR5残基であるか;1〜6個の炭素原子、好ましくはメチルを有する分岐もしくは直鎖アミノアルキル残基であるか;ハロゲン残基もしくは擬ハロゲン残基、好ましくは塩素もしくはシアノ基であるか;またはポリエチレングリコール鎖が10 000 Da、5000 Da、3400 Da、2000 Da、1000 Da、もしくは750 Daの平均分子量を有するようにnが定義され、好ましくはnが約18〜約250の整数、特に約18、約25、約50、約85、約125、もしくは約250である、式(V)もしくは(VI)
のポリエチレングリコール残基であり;
R2は、1〜6個の炭素原子、好ましくは第3級ブチルを有する分岐もしくは直鎖アルキルオキシ残基であるか、ヒドロキシル残基であるか、アミノ残基であるか、または1〜6個の炭素原子、好ましくは第3級ブチルを有する分岐もしくは直鎖アルキルオキシカルボニルアミド残基であるか、または上記に定義されたnを有する式(V)または(VI)のポリエチレングリコール残基であり;
R3は、以下の残基
より選択され;
R4は、1回または複数回出現するハロゲン残基、好ましくはフッ素であってもよく;
o=1または2であり;
p=1、2、3、または4、特に1または4であり;かつ
i=0または1、特に0である。
(a)残基R3を有する好適なNα保護アミノ酸を、好適な保護アミノメチルベンズアミジンまたは保護アミノメチルベンズグアニジンでアミド化する工程、
(b)R3を有するアミノ酸のNα保護基を切断した後、得られた生成物と残基R1およびR2を有する好適なベンジルスルホニルアミノ酸とを反応させ、かつ残存する保護基を切断して、本発明の化合物を得る工程、ならびに実行可能な精製の後、
(c)得られた化合物を任意でペグ化する工程。
iは、0または1、好ましくは0であり、
R4は、HまたはOH、好ましくはHであり、
Aは、以下の構造
より選択され、ここでAは、好ましくはフェニル残基であり、
R1は、H、COOH、COOR5(ここで、R5=メチルまたはエチル)、アミノメチル、ハロゲン、擬ハロゲン、しかし好ましくはHおよびCOOH、特に好ましくはCOOHであり、何故ならば、カルボキシル基は、循環中における阻害剤の半減期を延長するためであり、
R3は、
であり、
R2は、3〜12個のC原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル、さらには、シクロアルキル置換された、6〜14個のC原子を有するアリールまたはアラルキル、6〜12個のC原子と1〜3個のヘテロ原子とを有するヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、さらには、
であり、
R6は、ハロゲンまたは擬ハロゲンであり、ここでp=0、1、2である。
式中、
P4=修飾されていないまたは置換されたベンジルスルホニル残基
P3=D立体配置の疎水性アミノ酸、D-フェニルプロピルグリシン、およびさらなるアミノ酸
P2=L立体配置の塩基性-疎水性アミノ酸
P1=4-アミジノベンジルアミド残基および関連基。
1.分析方法
1.1 分析HPLC
サブシステムであるCTO-10ASカラムオーブン、LC-10ADポンプ(2×)、DGU-14A脱気装置(degaser)、SIL-10ADオートインジェクター、SCL-10Aシステムコントローラー、SPD-10A UV-Vis検出器およびPhenomenex Luna 5μm C18(2) 100Å, 250×4.6 mmカラムからなるShimadzu LC-10A HPLCシステムを、関連のShimadzu CLASS-VPソフトウェアバージョン5.3を使用して、分析逆相HPLCについて使用した。検出を220 nmで行った。0.1% TFAを含む水(A)および0.1% TFAを含むアセトニトリル(B)を、1 ml/分の流量および線形勾配(1% B/分)で、溶離剤として役立てた。異なる出発条件を、化合物に応じて分析HPLCについて使用し、これらを対応の化合物について示す。
サブシステムであるLC-8A分取ポンプ(2×)、DGU-14A脱気装置、FRC-10Aフラクションコレクター、SCL-10Aシステムコントローラー、SPD-10A UV-Vis検出器およびPhenomenex Luna 5μm C8(2) 100Å, 250×30.0 mmカラムからなるShimadzu HPLCシステムを、関連のShimadzu CLASS-VPソフトウェアバージョン5.3を使用して、分取RP-HPLCについて使用した。検出を220 nmで行った。同様に、0.1% TFAを含む水(A)および0.1% TFAを含むアセトニトリル(B)を、10または20 ml/分の流量および好適な勾配で、溶離剤として役立てた。
質量スペクトルを、Finnigan ESI-MS LCQ(Bremen, Germany)において型通りに記録した。ポリエチレングリコールと結合した全ての化合物を、Bruker Maldi Ultraflex Tof/Tof機器において分析した。
ACN アセトニトリル
4-Amba 4-アミジノベンジルアミド
Ame アミノメチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bzl ベンジル
Bzls ベンジルスルホニル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
ONHS N-ヒドロキシスクシンイミドエステル
NMM N-メチルモルホリン
PEG ポリエチレングリコール
Phe(3-Ame) 3-アミノメチルフェニルアラニン
Ppg フェニルプロピルグリシン
RT 室温
tBu tert-ブチル
Tfa トリフルオロアセチル
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
TMS-Cl トリメチルシリルクロリド
Me メチル
2.1 3-HOOC-Bzls-d-Ppg-Phe(3-Ame)-4-Amba × 2 酢酸塩(3)
a)Boc-Phe(3-Ame)-OH × 酢酸塩
5 g(17.2 mmol)のBoc-Phe(3-CN)-OH(Acros Organics)を、700 mlの90%強度酢酸に溶解し、40℃で3時間、大気圧および触媒としての800 mgの10% Pd/C下において水素で水素化した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを添加することによって沈殿させた。
収量:4.1 g(HPLC:16.7分、10% Bで開始)
4.6 g(13 mmol)のBoc-Phe(3-Ame)-OH × 酢酸塩を30 mlのメタノールに溶解し、4 ml(29.9 mmol)のDIEAおよび2 ml(16.78 mmol)のトリフルオロ酢酸エチルを室温で添加した。元の懸濁液が約15分後に完全に溶解するまで、混合物を撹拌する。1時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で2回、飽和NaCl溶液で3回洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥する。溶媒を真空下で除去する。
収量:4.9 gのアモルファス固体(HPLC:28.13分、20% Bで開始)
5.43 g(13.9 mmol)のBoc-Phe(3-Tfa-Ame)-OHおよび4.28 g(15.3 mmol)の4-(アセチルヒドロキシアミジノ)ベンジルアミン(合成はSchweinitzら、2004年の補足に記載)を50 mlのDMFに溶解し、0℃で、5.2 ml(30 mmol)のDIEAおよび5.81 g(15.3 mmol)のHBTUを添加した。混合物を0℃で15分間、RTでさらに3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で3回、飽和NaCl溶液で1回、飽和NaHCO3溶液で3回、飽和NaCl溶液で2回洗浄する。相の間に沈殿する生成物を吸引で濾別し、真空下で乾燥する。
収量:4.17 gの白色結晶(HPLC:28.08分、20% Bで開始)
4.1 gのBoc-Phe(3-Tfa-Ame)-4-(アセチルヒドロキシアミジノ)ベンジルアミドを、60 mlの乾燥ジオキサンに懸濁させ、ジオキサン中の4 N HCl 11 mlを添加した。短時間の超音波処理後、混合物を室温で1時間振盪する。1時間後、ジエチルエーテルを添加することによって生成物を沈殿させ、吸引で濾別し、真空下で乾燥する。
収量:3.8 gの白色固体(HPLC:9.47分、20% Bで開始)
5 g(21.8 mmol)のメチル3-ブロモメチルベンゾエート(Acros Organics)を25 mlの水に懸濁させ、2.94 g(23.8 mmol)のNa2SO3を添加した。混合物を5時間還流し、次いで、結晶化が開始するまで、溶媒の一部を真空下で除去した。混合物を4℃で一晩保存し、生成物を濾別した。
収量:3.7 gの白色結晶(HPLC:12.02分、10% Bで開始)
2.5 g(9.91 mmol)の3-MeOOC-Bzl-SO3 - × Na+を、塩化ホスホリルで湿らせ、2.27 g(10.9 mmol)のPCl5を添加した。混合物を0℃で約5分間冷却し、次いで油浴(浴温80℃)において4時間加熱した。次いで、混合物を氷上へ注ぎ、激しく撹拌した。約30分間撹拌した後、酸塩化物が沈殿し始め、これを吸引で濾別し、真空下で乾燥する。
収量:1.4 gの白色固体
1.3 g(6.72 mmol)のH-d-Ppg-OH(Peptech, Burlingtom, MA)を、90 mlの乾燥DCMに懸濁し、2 ml(15.7 mmol)のTMS-Clおよび2.6 ml(15 mmol)のDIEAを添加した。混合物を1時間還流し、透明溶液を0℃へ冷却し、2 g(8 mmol)の3-MeOOC-Bzls-Clおよび2.6 mlのDIEAを添加した。混合物を0℃で15分間、RTで1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を700 mlの半飽和NaHCO3溶液に溶解した。混合物を少量の酢酸エチルで2回抽出し、次いで水相をHCl(pH約2〜3)で酸性化した。混合物を150 mlの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で2回、飽和NaCl溶液で1回洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。
収量:2.4 gのオイル(HPLC:33.53分、20% Bで開始)
0.605 g(1.5 mmol)の3-MeOOC-Bzls-d-Ppg-OHおよび0.85 g(1.65 mmol)のH-Phe(3-Tfa-Ame)-4-(アセチルヒドロキシアミジノ)ベンジルアミド × HClを、40 mlの乾燥DMFに溶解し、0℃で、0.63 g(1.65 mmol)のHBTUおよび0.6 ml(0.34 mmol)のDIEAを添加した。混合物を0℃で15分間、RTでさらに3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で3回、飽和NaCl溶液で1回、飽和NaHCO3溶液で3回、飽和NaCl溶液で2回洗浄する。溶媒を真空下で除去する。
収量:1.36 gのオイル(HPLC:38.40分、20% Bで開始)
1.3 gの3-MeOOC-Bzls-d-Ppg-Phe(3-Tfa-Ame)-4-(アセチルヒドロキシアミジノ)ベンジルアミドを100 mlの90%酢酸に溶解し、一晩、大気圧および触媒としての150 mgの10% Pd/C下において水素で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮する。
収量:1.2 gのオイル(HPLC:29.45分、20% Bで開始)
1.2 gの3-MeOOC-Bzls-d-Ppg-Phe(3-Tfa-Ame)-4-アミジノベンジルアミド × 酢酸塩を、1.5時間、10 mlのジオキサンおよび10 mlの1 N LiOHの混合物中において撹拌した。次いで、TFAを添加することによって混合物を中和し、生成物を分取逆相HPLCによって精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、凍結乾燥した。
収量:TFA塩として0.4 g(HPLC:24.16分、10% Bで開始)
MS:計算値:698.29 実測値:699.3 (M+H)+
収量:0.32 g
a)Bzls-d-Gly(アリル)-OH
1.0 g(8.68 mmol)のD-アリルグリシン(Peptech, Burlingtom, MA)を50 mlの乾燥DCMに懸濁し、2.4 ml(19 mmol)のTMS-Clおよび3.3 ml(19 mmol)のDIEAを添加した。混合物を1時間還流し、透明溶液を0℃へ冷却し、2.35 g(9.55 mmol)のBzls-Clおよび1.8 mlのDIEAを添加した。混合物を0℃で15分間、RTで1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を700 mlの半飽和NaHCO3溶液に溶解した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、次いで水相をHCl(pH約2〜3)で酸性化した。混合物を150 mlの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で2回、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。
収量:2.2 gのオイル(HPLC:21.1分、20% Bで開始)
MS (ESI, m/e): 267 [M-1]-
2.5 mlのDMFおよび2.5 mlの水の混合物中の、0.476 g(1.48 mmol)のテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド、0.34 g(4.05 mmol)のNaHCO3、0.32 g(1.34 mmol)の1-Cl-3-ヨードベンゼンおよび9 mg(0.04 mmol)の酢酸パラジウム(II)の懸濁液を、RTで10分間撹拌する。2.5 mlのDMFおよび2.5 mlの水中の0.4 g(1.48 mmol)のBzls-d-Gly(アリル)-OHの溶液をこの懸濁液へ添加し、必要に応じて少量の触媒を繰り返し追加し、混合物を45〜50℃で4〜6日間加熱する。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去し、残渣を50 mlの5% KHSO4溶液に懸濁する。混合物を、各回、15〜20 mlの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた酢酸エチル相を5% KHSO4溶液で2回、飽和NaCl溶液で1回洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣(0.55 gの暗色オイル)を、シリカゲル60(40〜63μm)におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(DCM中において勾配0〜20%メタノール)。
収量:0.23 g(HPLC:39.7分、20% Bで開始)
HPLC:29.04分、10% Bで開始
MS:計算値:688.26 実測値:689.2 (M+H)+
化合物4もまた、4-(アセチルヒドロキシアミジノ)ベンジルアミドの代わりに工程c)についてp-ニトロベンジルアミドを使用して、上記の合成説明2.2a-iと同様に合成した。ニトロベンジルアミド残基を、溶媒としてメタノール/THF(1:1)を用いて工程2.2iと同様に、p-アミノベンジルアミドへ還元した。p-アミノベンジルアミド残基のグアニル化を、グアニル化試薬として市販の1,3-ジ-Boc-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(Fluka)を用いて行った。この目的のために、還元からの中間体をジオキサンに溶解し、前記グアニル化試薬およびTEAと共に50℃で1日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Boc保護基を公知の様式でTFAを用いて切断除去した。溶媒を蒸発させた後、トリフルオロアセチル保護基およびメチルエステルを、化合物3の調製における最終合成工程と同様に、ジオキサン中のLiOHを使用して最終工程において切断除去した。
HPLC:25.1分、10% Bで開始
MS:計算値:713.3 実測値:714.4 (M+H)+
種々の鎖長のポリエチレングリコール(PEG)鎖と共有結合で結合したさらなる阻害剤を、標準的な方法によって合成した。異なる平均分子量(1000 Da、2000 Da、5000 Da、10 000 Da)を有するFluka、Nektar TherapeuticsまたはRapp Polymere製の市販のPEG誘導体を、全ての合成について使用した。使用するPEG誘導体を、一方の末端においてメチルエーテルとして保護し、他方の末端においてN-ヒドロキシスクシンイミドエステルとして活性化されたプロピオン酸またはコハク酸残基で修飾する。したがって、これらの活性化PEG誘導体と阻害剤の遊離アミノ基とを反応させることが可能であった(合成スキーム1〜5を参照のこと)。最終工程において、TFA保護基を、1 N NaOH溶液と混合することによって切断除去し、生成物を、酢酸アンモニウム勾配を使用するFractogel(登録商標)CE(Merck KGaA, Darmstadt)におけるイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、水から3回凍結乾燥した。以下の実施例によって、約1000、2000、5000または10 000 Daの平均質量のPEG鎖を有する阻害剤を得た。
個々の酵素についての阻害効果を、以前に開示された方法(Sturzebecherら、1997年)と同様に測定した。
− 200μlのTBS(0.05 M トリスヒドロキシメチルアミノメタン;0.154 M NaCI、2%エタノール、pH 8.0;阻害剤を含有する)
− 25μlの基質(プラスミンについて、2 mM、1 mMおよび0.67 mM トシル-Gly-Pro-Lys-pNA=Chromozym PL、LOXO製、ならびにPKについて、2 mM、1 mMおよび0.5 mM H-D-Pro-Phe-Arg-pNA=S2302、Chromogenix製、H2Oに溶解)
− 50μlの酵素溶液(プラスミン、Calbiochem製:2〜5 mU/ml、0.154 M NaCl+0.1% BSA m/v+25% v/vグリセロール中;血漿カリクレイン、Enzyme Research Lab.製:20〜60 ng/ml、0.154 M NaCl+0.1% BSA m/v中)
1.プラスミン阻害のKi値は、一般的に<100 nMであった。Ki値は、特に、R2およびR3において環式構造を有する化合物について明らかに100 nM未満であり、R2およびR3において芳香族炭素環式系を有する化合物については約10 nM未満であった。驚くべきことに、5 nM未満のKi値を有する特に多数の本発明の化合物、例えば、化合物番号1〜11、13、14、16〜18、20〜33、35、38、39、46および48〜56が存在する。
2.血漿カリクレイン阻害のKi値は、同様に、一般的に<100 nMであった。Ki値は、特に、R2およびR3において芳香族炭素環式系を有する化合物について明らかに100 nM未満であった。驚くべきことに、1 nM未満のKi値を有する特に多数の本発明の化合物、例えば、化合物番号1〜3、5〜6、8〜25、27、29、34〜36、39、40、49〜57、59〜61、64、65および68〜70が存在する。
3.P3におけるヘテロ環としてホモチロシンまたはピリジンおよび対応のN-オキシドを組み込むことによって、FXaについての選択性を明らかに低下させることが可能であった。
4.R1が3-COOH基を示す場合、トロンビンの阻害の明らかな減少を達成することが一般的に可能であった。R4が、特にオルト位において、フッ素原子を示す場合、トロンビンの阻害のさらなる減少が達成された。
5.特に好適な化合物は、i=0でありかつR4を有さず以下の残基を有する式(I)の化合物であることが分かった。
Claims (17)
- 式(I)の化合物、そのラセミ混合物または有機酸もしくは無機酸との塩:
式中、
R1は、1回または複数回出現してもよく、互いに独立しており、かつR1は、R5が水素に等しいかもしくは1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖低級アルキル基に等しい場合の、COOR5残基であるか;1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アミノアルキル残基であるか;ハロゲン残基もしくは擬ハロゲン残基であるか;またはポリエチレングリコール残基が10 000 Da、5000 Da、3400 Da、2000 Da、1000 Da、もしくは750 Daの平均分子量を有するようにnが定義される、式(II)もしくは(III)
のポリエチレングリコール残基であり;
R2は、5〜13個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族もしくは非芳香族環式もしくは二環式系であるか、または4〜5個の炭素原子と1個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であるか、または以下の構造
の残基であり;
R3は、5〜6個の炭素原子を有する置換されていてもよい芳香族環式系であるか、または3〜5個の炭素原子と1〜2個の窒素原子、酸化窒素、酸素原子、もしくは硫黄原子とを有する置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり;
R4は、水素原子か、あるいは1回または複数回出現するハロゲン残基であり;
o=1、または2であり;
p=0、1、2、3、または4であり;かつ
i=0または1である。 - oが1、pが3、かつiが0である、請求項1記載の化合物。
- R1がメタ位またはパラ位に1回出現するCOOH残基である、請求項1または2記載の化合物。
- R2が、6〜13個の炭素原子を有する芳香族環式または二環式系であるか、または炭素原子5個と窒素原子とを有するヘテロ環であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2における置換が、ハロゲン残基、1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル残基、1〜6個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキルオキシ残基、ヒドロキシ残基、またはシアノ残基であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、6個の炭素原子を有する非芳香族環式系であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R3における置換が、塩基性残基であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3における置換が、1〜3個の炭素原子を有するアルキルアミノ残基であるか、アミジノ残基であるか、またはグアニジノ残基であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 塩が、塩酸、HBr、酢酸、トリフルオロ酢酸、またはトルエンスルホン酸より形成されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 好適なアミノ酸を、アミジノ基またはグアニジノ基において保護されているアミジノベンジルアミンまたはグアニジノベンジルアミンへ連続して結合させ、ここで、N末端アミノ酸はP4残基を既に有しているか、または後者が続いてそこへ連結され、続いて、得られた化合物を、必要に応じて精製し、必要に応じてペグ化することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載された化合物を調製するための方法。
- 以下の工程を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載された化合物を調製するための方法:
(a)残基R3(ここで、R3は前記請求項1に記載した定義の通りである。)を有する好適なNα保護アミノ酸を、好適な保護アミノメチルベンズアミジンまたは保護アミノメチルベンズグアニジンでアミド化する工程、
(b)R3を有するアミノ酸のNα保護基を切断し、得られた生成物と残基R1およびR2(ここで、R1およびR2は前記請求項1に記載した定義の通りである。)を有する好適なベンジルスルホニルアミノ酸とを反応させ、かつ残存する保護基を切断して、式(I)の化合物を得る工程、ならびに実行可能な精製の後、
(c)得られた化合物を任意でペグ化する工程。
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