JP5292633B2 - 腎不全予防剤 - Google Patents
腎不全予防剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5292633B2 JP5292633B2 JP2009509046A JP2009509046A JP5292633B2 JP 5292633 B2 JP5292633 B2 JP 5292633B2 JP 2009509046 A JP2009509046 A JP 2009509046A JP 2009509046 A JP2009509046 A JP 2009509046A JP 5292633 B2 JP5292633 B2 JP 5292633B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- renal
- pro
- inhibitor
- glomerular disease
- pro pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims description 11
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 title description 28
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 title description 28
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 42
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 claims description 42
- 206010038372 Renal arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 40
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 38
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 38
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 37
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 37
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 33
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 claims description 28
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 28
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 claims description 19
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 14
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 13
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 11
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 claims description 10
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 claims description 7
- 229940124423 agent for renal failure Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 34
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 34
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 32
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 17
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 10
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 10
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 8
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 6
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 101000577181 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) Extracellular metalloproteinase NpI Proteins 0.000 description 2
- 101000577180 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) Neutral protease 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000002665 bowman capsule Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 2
- -1 cow's milk Chemical compound 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 2
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000020252 horse milk Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007696 Kjeldahl method Methods 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 238000003657 Likelihood-ratio test Methods 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000004380 ashing Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000020245 plant milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
また、本発明は、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化を抑制する方法に関する。さらに、本発明は腎不全を予防する方法に関する。
近年、一部の国では喫煙、高血圧、高血糖、高脂血症など、心疾患や腎疾患を引き起こすとされる危険因子をかかえる人が多くなっており、心不全や腎不全の患者数は増加する傾向にある。また、これらの病態は人間だけに限られず、犬や猫その他コンパニオンアニマルやペットアニマルなど人間と密接な関係を有する動物にも増加する傾向にある。
心不全治療に有効な薬剤として、アンジオテンシンIから昇圧作用を有するアンジオテンシンIIへ変換する酵素(即ち、アンジオテンシン変換酵素; ACE)を阻害する物質で降圧作用を有する、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、例えば、エナラプリルが知られている。また、降圧剤は血圧を下げると同時に腎障害の進行が改善されることが報告されている(J. Clin. Invest. 77, 1993-2000, 1986)。しかし一方では、種々の原疾患から誘発される心不全に対して、ACE阻害剤は必ずしもすべての症例に有効なわけでなく、むしろ降圧に伴い急性腎不全をきたす危険もあり慎重な投与が必要であることが指摘されており(最新医学、48:1404 〜1409, 1993)、すなわち降圧剤が心不全の予防に不十分なばかりか、むしろ腎不全を誘発する可能性がある。
腎不全はさまざまな腎疾患により腎機能が荒廃した病態であり、その原疾患として、例えば、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、多発性嚢胞腎、慢性腎盂腎炎、急速進行性糸球体腎炎、SLE腎炎、糸球体硬化症、腎動脈硬化による腎動脈血流不全等があげられる。また、ACE阻害剤が腎不全に対し有効であることが報告され注目されているが、時に、急性腎不全や腎障害の悪化を引き起こす可能性が指摘されており、これら薬剤の有用性も満足できるものとは言えない。(最新医学、48:1404-1409, 1993)。以上のように腎不全は高血糖や薬物障害など様々な要因によって引き起こされるため、高血圧を改善するのみでは、前記のような原疾患に起因する腎不全すべてに対する予防には十分とはいえない。一方で、糸球体疾患は、腎不全の共通の病変であり、また腎動脈硬化は腎不全に関連する病変である。これらのことから、糸球体疾患の抑制作用を有する化合物、またはさらに腎動脈硬化の抑制作用をも有する化合物は、腎不全の予防・治療に有用といえる。
本発明により、ACE阻害活性に依存せずに、腎臓糸球体疾患の抑制作用及び腎動脈硬化の抑制作用を有する化合物又は組成物が提供される。
また本発明により、前記化合物又は組成物を含む腎不全の予防剤や、腎不全の予防効果が期待できる機能性食品が提供される。
本発明により、前記化合物または組成物を対象者に投与することを含む、腎臓糸球体疾患を抑制する方法、及び、腎動脈硬化を抑制する方法が提供される。
したがって、本発明により、前記化合物または組成物を対象者に投与することを含む、腎不全の予防方法が提供される。
また本発明は、前記化合物または組成物の、腎臓糸球体疾患抑制及び腎動脈硬化の抑制のための医薬の製造における使用でもある。特に、本発明は、前記化合物または組成物の、腎不全予防のための医薬の製造における使用でもある。
本発明は、Xaa Pro Proを有効成分として含有する、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤を提供する。
また本発明は、上述のような腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制作用を有する腎不全予防剤を提供する。
また本発明は、上述のような腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤を含む機能性食品を提供する。
さらに、本発明はXaa Pro ProまたはXaa Pro Proを含む組成物を対象者に投与することを含む、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化を抑制する方法を提供する。
したがって、本発明は、Xaa Pro ProまたはXaa Pro Proを含む組成物を対象者に投与することを含む、腎不全を予防する方法を提供する。
さらに、本発明は、Xaa Pro ProまたはXaa Pro Proを含む組成物の、腎臓糸球体疾患抑制及び腎動脈硬化の抑制用医薬の製造における使用でもある。特に、本発明は、Xaa Pro ProまたはXaa Pro Proを含む組成物の、腎不全予防用医薬の製造における使用でもある。
本発明の別の態様においては、有効成分Xaa Pro Proが、獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物に由来する。
本発明のさらに別の態様においては、有効成分Xaa Pro Proが、乳タンパク質を含む原料をラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)種に属する菌により発酵させて得られる発酵物に由来する。
好ましくは、ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌がラクトバチルス・ヘルベティカスCM4株(FERM BP−6060)である。
本発明の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤は、Xaa Pro Proという構造のトリペプチドを有効成分として含有する。ここで「剤」とは薬剤に限定されるものではなく、例えば、医薬組成物または食品組成物などの組成物、あるいは、例えば食品添加剤などの化合物をいう。本発明でいう「腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤」とは、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化病変の進行を抑えとどめる作用を有するか、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化病変を改善する作用を有するか、あるいは腎臓糸球体疾患発症及び腎動脈硬化発症の予防効果を有する化合物又は組成物をいう。また、本発明において「糸球体疾患」とは、腎臓の糸球体に病変を起こした疾患をいい、組織学的には、糸球体の萎縮、糸球体荒廃、糸球体硬化、ボウマン嚢の変化などが認められるに至った状態にある。具体的な疾患名としては、例えば、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、管内増殖性糸球体腎炎(いわゆる急性腎炎)、IgA腎症(メサンギウム増殖性糸球体腎炎)、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、および半月体形成性糸球体腎炎などが挙げられる。
本発明の有効成分Xaa Pro ProのXaaは、任意の天然のアミノ酸でよい。具体的には、Val Pro Pro(バリン−プロリン−プロリン)、Ile Pro Pro(イソロイシン−プロリン−プロリン)、Ser Pro Pro(セリン−プロリン−プロリン)、Leu Pro Pro(ロイシン−プロリン−プロリン)などが挙げられ、好ましくはVal Pro Pro、Ile Pro Proであり、より好ましくはVal Pro Proである。また有効成分として、Val Pro Pro及びIle Pro Proといった1種以上のトリペプチドXaa Pro Proの組合せを含んでいてもよい。
有効成分Xaa Pro Proは有機化学的に合成したトリペプチドであってもよく、また天然由来のトリペプチドであってもよい。
トリペプチドXaa Pro Proの有機化学的合成法としては、固相法(Boc法、Fmoc法)や液相法といった一般的な方法を用いることができ、例えば、島津製作所製のペプチド合成装置(PSSM−8型)といったペプチド自動合成装置を用いて合成したものであってもよい。ペプチド合成の反応条件等については、当業者の技術常識に基づき、選択する合成方法や所望のトリペプチドXaa Pro Proに合せて、適切な反応条件等を任意で設定することができる。
あるいは、天然由来のものとしては、獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物に由来するものであってもよく、タンパク質を含む食品原料を麹菌や乳酸菌といった菌類によって発酵させて得られる発酵物に由来するものであってもよい。
獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物や、乳タンパク質を含む原料をラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌により発酵させて得られる発酵物を用いる場合は、本発明の有効成分であるトリペプチドXaa Pro Pro以外に遊離アミノ酸を含んでいても良く、更に、前記ペプチド及び遊離アミノ酸の他に、例えば市販の獣乳カゼイン、乳タンパク質に通常含まれる、脂質、灰分、炭水化物、食物繊維、水分等が含まれていても良く、また、必要に応じてこれらのうちの適当な成分の一部若しくは全部を除去しても良い。
獣乳カゼインとしては、例えば、牛乳、馬乳、山羊乳、羊乳等のカゼインが挙げられ、特に牛乳カゼインが好ましく使用できる。
獣乳カゼインを加水分解又は発酵する際のカゼイン濃度は、特に限定されないが獣乳カゼイン分解物を効率良く生産するために、1〜19重量%が好ましい。
酵素群(X)は、活性中心にセリンを持つ、セリンタイプのプロティナーゼもしくは、活性中心に金属を持つ金属プロティナーゼを含むことが好ましい。金属プロティナーゼとしては、中性プロテアーゼI、中性プロテアーゼII及びロイシンアミノペプチダーゼ等が挙げられ、これらの少なくとも1種を更に含むことが、所望の加水分解物を効率良く、且つ短時間で、更には1段階反応で得ることができる点で好ましい。また前記Pro Xaa配列が切断可能なペプチダーゼとしては、等電点が酸性域を示す酵素であることが好ましい。
アスペルギルス・オリゼ由来の酵素群としては、市販品を利用することができ、例えば、スミチームFP、LP又はMP(以上、登録商標、新日本化学(株)製)、ウマミザイム(登録商標、天野エンザイム(株)製)、Sternzyme B11024、PROHIDROXY AMPL(以上、商品名、株式会社樋口商会製)、オリエンターゼONS(登録商標、阪急バイオインダストリー(株)製)、デナチームAP(登録商標、ナガセ生化学社製)等が挙げられ、特に、スミチームFP(登録商標、新日本化学(株)製)の使用が好ましい。
これら市販の酵素群を用いる場合には、通常、至適条件が設定されているが、前記カゼイン加水分解物が得られるように条件、例えば、使用酵素量や反応時間等を、用いる酵素群に応じて適宜変更して行なうことができる。
反応条件は、使用する酵素群に応じて目的のカゼイン加水分解物が得られるように適宜選択できるが、温度は、通常25〜60℃、好ましくは45〜55℃であり、pHは、3〜10、好ましくは5〜9、特に好ましくは5〜8である。また、酵素反応時間は、通常2〜48時間、好ましくは7〜15時間である。
酵素反応停止後、必要に応じて沈澱物を、遠心分離除去や各種フィルター処理により除去することが好ましい。
また、必要に応じて、得られる加水分解物から苦味や臭味を有するペプチドを除去することもできる。このような苦味成分や臭味成分の除去は、活性炭又は疎水性樹脂等を用いて行なうことができる。例えば、得られた加水分解物中に、使用したカゼイン量に対して活性炭を1〜20重量%添加し、1〜10時間反応させることにより実施できる。使用した活性炭の除去は、遠心分離や膜処理操作等の公知の方法により行なうことができる。
このようにして得られた獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物を含む反応液は、そのまま飲料等の液体製品に添加して機能性食品に利用することができる。また、獣乳カゼイン加水分解物の汎用性を高めるために、前記反応液を濃縮後、乾燥し粉末の形態とすることもできる。
ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌は、ラクトバチルス・ヘルベティカス種単独で発酵に用いるのが好ましいが、本発明の所望の効果を損なわない範囲で他の乳酸菌等を含んでいても良い。
ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌としては、Ile Pro Pro及び/又はVal Pro Proを高生産しうるプロティナーゼ生産菌が好ましい。例えば、Twiningらの方法(Twining, S. Anal. Biochem. )143 3410(1984))をもとにしたYamamotoらの方法(Yamamoto, N.ら J.Biochem. )(1993) 114, 740)に準じて測定したU/OD590の値が400以上を示す菌株が好ましい。
そのような好ましい菌株としては、例えば、ラクトバチルス・ヘルベティカスCM4株(通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、日本国茨城県つくば市東1丁目1番3号、郵便番号305((現、産業技術総合研究所特許生物寄託センター、日本国茨城県つくば市東1−1−1つくばセンター中央第6、郵便番号305-8566)、受託番号:FERM BP−6060,寄託日1997.8.15)(以下、CM4株と称す)が挙げられる。このCM4株は、特許手続上の微生物寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の下に上記寄託番号で登録されており、この株は既に特許されている。
また、このようにして得られた発酵物の濃縮物等を凍結乾燥、噴霧乾燥等により粉末として用いてもよい。
乳タンパク質を含む原料をラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌により発酵させて得られる発酵物は、例えば、特定保健用食品等の機能性食品に利用するに際して、風味を良好にし、嗜好性を良好とするために、前記ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌株に酵母を併用して発酵させることもできる。酵母の菌種は特に限定されないが、例えば、サッカロマイセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)等のサッカロマイセス属酵母等が好ましく挙げられる。酵母の含有割合は、その目的に応じて適宜選択することができる。
乳の固形分濃度は特に限定されないが、例えば、脱脂乳を用いる場合の無脂乳固形分濃度は、通常3〜15重量%程度であり、生産性的には6〜15重量%が好ましい。
乳タンパク質を含む原料をラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌により発酵させて得られる発酵物中に含まれるXaa Pro Pro、好ましくはIle Pro Pro及び/又はVal Pro Proの含有割合は、該発酵物の凍結乾燥物100g中に換算して10mg以上が好ましく、より好ましくは15mg以上である。
本発明の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤の投与量又は摂取量としては、1日あたり、ヒトの場合、有効成分Xaa Pro Pro、好ましくはVal Pro Pro及び/又はIle Pro Proを、通常10μg〜10g、好ましくは1mg〜5g、さらに好ましくは3mg〜1g程度含む用量であり、1日に何回かに分けて投与又は摂取しても良い。
腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤の投与又は摂取期間は、投与又は摂取するヒト又は動物の年齢やそのヒトや動物の腎不全の危険因子に対する環境等を考慮して種々調整することができ、例えば通常1日以上、好ましくは7日〜365日間とすることが出来る。
本発明の腎不全予防剤の投与量又は摂取量としては、1日あたり、ヒトの場合、有効成分Xaa Pro Pro、好ましくはVal Pro Pro及び/又はIle Pro Proを、通常10μg〜10g、好ましくは1mg〜5g、さらに好ましくは3mg〜1g程度含む用量であり、1日に何回かに分けて投与又は摂取しても良い。
腎不全予防剤の投与又は摂取期間は、投与又は摂取するヒト又は動物の年齢やそのヒトや動物の腎不全の危険因子に対する環境等を考慮して種々調整することができ、例えば、通常1日以上、好ましくは7日〜365日間とすることができる。
本発明の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤、並びに腎不全の予防剤を医薬として用いる場合の形態は、経口投与用の製剤の形態とすることができる。例えば、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル、散剤、顆粒剤、液剤等が挙げられる。
医薬として製造する場合は、例えば、適宜必要に応じて、製薬的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、補形剤、防腐剤、安定化剤、結合剤、pH調節剤、緩衝剤、増粘剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤等を用い、一般に認められた製剤投与に要求される単位用量形態で製造することができる。
このような効能を得るための摂取量は、食品、例えば機能性食品が、日常的、連続的又は断続的に長期間摂取することを鑑みると、ヒトの場合、1日あたり、有効成分Xaa Pro Proの量として、あるいはVal Pro Pro及び/又はIle Pro Proの量として、通常10μg〜10g、好ましくは1mg〜5g、さらに好ましくは3mg〜1g程度であり、1日あたりの摂取回数に応じて、食品、例えば機能性食品における1回あたりの摂取量を前記量より更に低くすることも可能である。
有効成分Xaa Pro Proを含む獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物をそのまま用いる際には、ヒトの場合、1日あたり、該加水分解物又はその濃縮物を通常1mg〜100g、特に100mg〜10g程度摂取するのが好ましい。
有効成分Xaa Pro Proを含む発酵物の凍結乾燥物をそのまま用いる際には、ヒトの場合、1日あたり、該発酵物の凍結乾燥物を乾燥量として、通常1〜100g、特に2〜50g程度摂取するのが好ましい。
本発明の食品、例えば機能性食品の摂取期間は、特に限定されず、長期間摂取することが好ましいが、上記効能を得るために、例えば、通常1日以上、好ましくは7日〜365日間とすることができる。
本発明の食品、例えば機能性食品は、固形物、ゲル状物、液状物の何れの形態とすることができ、例えば、乳酸菌飲料等の発酵乳製品、各種加工飲食品、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、更には各種飲料、ヨーグルト、流動食、ゼリー、キャンディ、レトルト食品、錠菓、クッキー、カステラ、パン、ビスケット、チョコレート等とすることができる。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限られない。
[ペプチド合成例]
本発明の有効成分Ile Pro Pro及びVal Pro Proを、以下に示す有機化学合成法(Fmoc法)により合成した。合成は島津製作所製のペプチド自動合成装置(PSSM−8型)を用いた固相法によって行った。
固相担体として2−クロロトリチル(2−Chlorotrityl)タイプのポリスチレン樹脂であって、アミノ基をフルオレニルメチルオキシカルボニル基(以下Fmocと略す)で保護されたプロリンが結合した樹脂50mgを使用した(島津製作所社製 登録商標SynProPep Resin)。前記アミノ酸配列に従って、アミノ基がFmoc基で保護されたFmoc−Ile、Fmoc−Pro及びFmoc−Valを100μmolずつ、常法に従い、ペプチド配列通り順次反応させてペプチド結合樹脂を得た。
次にこのペプチド結合樹脂を1mlの反応液A(10容量%酢酸、10容量%トリフルオロエタノール、80容量%ジクロロメタン)に懸濁し、室温で30〜60分間反応させてペプチドを樹脂から切離した後、反応液Aをガラスフィルターで濾過した。濾液の溶媒を減圧除去後、直ちに1mlの反応液B(82.5%容量トリフルオロ酢酸、3%容量エチルメチルスルフィド、5%容量純水、5%容量チオアニソール、2.5%容量エタンジチオール、2%容量チオフェノール)を加え、室温で6時間反応させて側鎖保護基を外した。これに無水エーテル10mlを加えてペプチドを沈殿させ、3000回転、5分間遠心して分離した。その沈殿を無水エーテルにて数回洗浄した後、窒素ガスを吹き付けて乾燥した。このようにして得られた未精製の合成ペプチド全量を、0.1N塩酸水溶液2mlに溶解した後に、C18の逆層カラムを用いたHPLCで、以下の条件に従って精製した。
牛乳由来カゼイン(日本NZMP社製)1gを約80℃に調整した蒸留水99gに加えて充分に撹拌した後、1N水酸化ナトリウム(和光純薬社製)溶液を添加してpH7.0とし、また温度を20℃に調整して基質溶液を調製した。
得られた基質溶液にアスペルギルス・オリゼ由来であり、少なくとも金属プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、中性プロテアーゼI、中性プロテアーゼII及びロイシンアミノペプチダーゼを含む市販の酵素(登録商標「スミチームFP」、新日本化学工業社製)を、酵素/カゼインの重量比が1/25となるように添加して、50℃で14時間反応させた。続いて、110℃で10分間のオートクレーブを行い、酵素を失活させ、カゼイン酵素分解物溶液を得た。次に、得られた酵素分解物溶液をスプレードライヤーにより乾燥し、粉末を調製した。
得られた粉末中の含有成分の分析を行なった。タンパク質はケルダール法で測定し、アミノ酸はアミノ酸分析装置にて測定した。また、該タンパク質量からアミノ酸を引いた量をペプチド量とした。更に、脂質は酸分解法で、灰分は直接灰化法で、水分は常圧加熱乾燥法でそれぞれ測定した。尚、100%から各成分を引いた残りを炭水化物量とした。その結果、アミノ酸は35.8重量%、ペプチドは45.7重量%、水分は6.6重量%、脂質は0.2重量%、灰分は4.1重量%及び炭水化物は7.6重量%であった。
上記で調製した粉末を適量の蒸留水に溶解し、自動ペプチド分析機(商品名PPSQ−10(株)島津製作所製)を用いて解析し、粉末中においてN末端側から順に如何なるアミノ酸が位置するかを調べた。尚、自動ペプチド分析機は遊離アミノ酸を検出しない。
また、5残基目のアミノ酸の合計は120pmol、6残基目のアミノ酸の合計は100pmolであった。これらの結果より、前記粉末中に含まれるペプチドのほとんどがジペプチド及びトリペプチドであることが判った。また、2残基目のアミノ酸がProであるペプチドの割合が49.5%と顕著に上昇していた。更に3残基目のアミノ酸がProであるペプチドの割合も29.8%と多かった。
従って、前記粉末には、Xaa Pro Proが多く含まれており、これらペプチドは生体内プロテアーゼによる酵素分解作用に対する抵抗性が高いペプチドであると推定できる。
上記酵素分解物の粉末について、各種の化学合成標準ペプチドを用いて、常法に従い、該粉末に含まれる表1に示すトリペプチド量を求めた。結果を表1に示す。
乳タンパク質を含む原料をCM4株により発酵させて得られる発酵乳を用い、本発明の有効成分Xaa Pro Proを含む動物飼料を調製した。
市販の脱脂粉乳を固形率9%(w/w)となるように蒸留水で溶解し、オートクレーブで105℃、10分間、高温加熱殺菌した後、室温まで冷却し、CM4株スターター発酵液(菌数5×108個/ml)を3%(v/w)接種して、37℃で24時間、静置状態で発酵させCM4発酵乳を得た。
得られたCM4発酵乳を80℃達温殺菌後、凍結乾燥により粉末を得た。得られた凍結乾燥粉末と市販の粉末飼料(商品名「CE−2」、日本クレア株式会社製)を、質量比10:90で混合し、固型飼料を作成し、CM4発酵乳飼料とした。この飼料には、CM4発酵乳由来のVal Pro Proが34.1mg/kg及びIle Pro Proが17.1mg/kg含まれていた。
トリペプチドVal Pro Pro(VPP)の腎臓糸球体疾患及び腎臓動脈硬化の抑制効果を評価するため、腎臓糸球体病変出現頻度及び中小動脈壁の肥厚度について試験を行った。
7週齢、雄のWistar系ラット(日本エスエルシー株式会社)を一群9〜12匹として計3群で試験を行った。一週間馴化飼育した後、L−NAME(Sigma社製)を1g/Lの濃度で溶解した飲水、L−NAMEとVPPをそれぞれ1g/Lと0.3g/Lの濃度で溶解した飲水、L−NAMEとアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤であるエナラプリルをそれぞれ1g/Lと0.5mg/Lの濃度で溶解した飲水を8週間自由摂取させた。エナラプリル投与量はVPPとACE阻害活性が同等になるように設定した。
スコア0:糸球体の病変が1〜2個以内の生理的変化による場合
スコア1:糸球体の病巣領域が1〜2箇所観察され、限局的かつ小範囲の場合
スコア2:糸球体の病巣領域が2〜4箇所観察され、中範囲の場合
スコア3:糸球体の病巣領域が5箇所以上、広範囲にわたって認められる場合
ここで、病巣領域とは、病理所見上、1の切片全体で一定の範囲に複数の病変が認められることを指す。
スコア0:1の切片全体で正常ラットと同等の肥厚しか認められない場合
スコア1:正常ラットに比べ、軽度もしくは軽頻度に肥厚が認められる場合
スコア2:正常ラットに比べ、中程度もしくは中頻度に肥厚が認められる場合
スコア3:正常ラットに比べ、高度もしくは高頻度に肥厚が認められる場合
トリペプチドIle Pro Pro(IPP)についても腎臓糸球体疾患及び腎臓動脈硬化の抑制効果を評価するため、腎臓病態試験を行った。
7週齢、雄のWistar系ラット(日本エスエルシー株式会社)を一群9〜12匹として計3群で試験を行った。一週間馴化飼育した後、L−NAME(Sigma社製)を1g/Lの濃度で溶解した飲水、L−NAMEとIPPをそれぞれ1g/Lと0.3g/Lの濃度で溶解した飲水、L−NAMEとアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤であるエナラプリルをそれぞれ1g/Lと0.5mg/Lの濃度で溶解した飲水を8週間自由摂取させた。ここでエナラプリルの投与量はIPPとACE阻害活性が同等になるように設定した。
スコア0:糸球体の病変が1〜2個以内の生理的変化による場合
スコア1:糸球体の病巣領域が1〜2箇所観察され、限局的かつ小範囲の場合
スコア2:糸球体の病巣領域が2〜4箇所観察され、中範囲の場合
スコア3:糸球体の病巣が広範囲に5箇所以上にわたって認められる場合
ここで、病巣領域とは、病理所見上、1の切片全体で一定の範囲に複数の病変が認められることを指す。
スコア0:1の切片全体で正常ラットと同等の肥厚しか認められない場合
スコア1:正常ラットに比べ、軽度もしくは軽頻度に肥厚が認められる場合
スコア2:正常ラットに比べ、中程度もしくは中頻度に肥厚が認められる場合
スコア3:正常ラットに比べ、高度もしくは高頻度に肥厚が認められる場合
これら糸球体病変と、腎門部動脈壁の肥厚および中小動脈壁の肥厚をそれぞれスコア化した上で、3つの項目全てにおいてスコアが1以上のものを病態ありとして、病態ありと病態なしのラットの数から尤度比検定による比較を行った。
*:p<0.05
これらの結果より、IPPも糸球体及び腎動脈の病態の発生を抑えることが示され、従って、腎不全の予防に有効であることが明らかとなった。また、試験1と同様、エナラプリルでは効果が認められなかったことから、本効果がACE阻害によらないものであることが確認された。
また本発明の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤を飲料や食品に用いるか又は添加することにより、安全かつ日常的に摂取しつつ、腎不全を予防する効果が期待できる機能性食品が提供される。
1.特許第2782142号公報
2.J. Clin. Invest. 77, 1993-2000, 1986
3.最新医学、48:1404 〜1409, 1993
4.J. Dairy Sci. 1995, 78:777-783
5.J.Dairy Sci. 1995, 78:1253-1257
6.Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64:767-771
Claims (8)
- Val Pro Pro又はIle Pro Proを有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素阻害によっては抑制されない腎臓糸球体疾患及びアンジオテンシン変換酵素阻害によっては抑制されない腎動脈硬化を抑制するための、腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- Val Pro Pro又はIle Pro Proが獣乳カゼイン加水分解物又はその濃縮物に由来する、請求項1に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- 獣乳カゼイン加水分解物が、獣乳カゼインを麹菌により発酵させて得た発酵物である、請求項2に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- 獣乳カゼイン加水分解物が、獣乳カゼインを麹菌由来酵素により分解して得た分解物である、請求項2に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- 麹菌由来酵素が、アスペルギルス・オリゼ由来の酵素である、請求項4に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- Val Pro Pro又はIle Pro Proが、乳タンパク質を含む原料をラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌により発酵させて得られる発酵物に由来する、請求項1に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌が、ラクトバチルス・ヘルベティカスCM4株(FERM BP−6060)である、請求項6に記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の腎臓糸球体疾患及び腎動脈硬化の抑制剤を有効成分として含む、腎不全予防剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009509046A JP5292633B2 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 腎不全予防剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007081638 | 2007-03-27 | ||
JP2007081638 | 2007-03-27 | ||
JP2009509046A JP5292633B2 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 腎不全予防剤 |
PCT/JP2008/055073 WO2008123096A1 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 腎不全予防剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008123096A1 JPWO2008123096A1 (ja) | 2010-07-15 |
JP5292633B2 true JP5292633B2 (ja) | 2013-09-18 |
Family
ID=39830596
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009509046A Active JP5292633B2 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 腎不全予防剤 |
JP2009509045A Active JP5292632B2 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 心不全予防剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009509045A Active JP5292632B2 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 心不全予防剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20100022747A1 (ja) |
EP (2) | EP2130546B1 (ja) |
JP (2) | JP5292633B2 (ja) |
KR (2) | KR20090130303A (ja) |
CN (2) | CN101678071A (ja) |
BR (1) | BRPI0809319A2 (ja) |
CA (2) | CA2681746C (ja) |
EA (1) | EA016808B1 (ja) |
MX (2) | MX2009010428A (ja) |
WO (2) | WO2008123095A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2130546B1 (en) * | 2007-03-27 | 2013-02-27 | Calpis Co., Ltd. | Tripeptides for use in treating heart wall thickening |
JP5686680B2 (ja) * | 2011-06-24 | 2015-03-18 | カルピス株式会社 | 乳酸菌発酵によるカゼイン由来ペプチドの製造方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999016862A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Calpis Co., Ltd. | Bacterie du genre lactobacillus helveticus ayant une grande capacite de production de tripeptides, produit laitier fermente et son procede de preparation |
WO2006005757A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Blood pressure lowering oligopeptides |
WO2007013426A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Calpis Co., Ltd. | 発酵乳の製造方法及び発酵乳飲食品 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2782142B2 (ja) | 1992-07-23 | 1998-07-30 | カルピス株式会社 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びその製造法 |
FI113741B (fi) * | 1999-11-01 | 2004-06-15 | Valio Oy | Menetelmä verenpainetta alentavia peptidejä sisältävän tuotteen valmistamiseksi |
CN1784145A (zh) | 2003-05-05 | 2006-06-07 | 荷兰联合利华有限公司 | 包含三肽ipp和/或vpp的水解酪蛋白产物 |
UA89616C2 (ru) * | 2003-08-01 | 2010-02-25 | Калпис Ко., Лтд. | Гидролизат казеина, способ его получения и применения |
KR20130048281A (ko) * | 2004-10-08 | 2013-05-09 | 노파르티스 아게 | 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도 |
US20060205642A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Vesely David L | Oral methods of treatment using proANF peptides |
WO2007091678A1 (ja) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Calpis Co., Ltd. | 経口摂取用関節リウマチ抑制剤 |
TW200808338A (en) * | 2006-02-14 | 2008-02-16 | Calpis Co Ltd | Vasodilator and functional food |
JP5642346B2 (ja) * | 2006-02-14 | 2014-12-17 | カルピス株式会社 | 動脈硬化予防剤、血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内皮の収縮・拡張機能改善剤 |
EP2130546B1 (en) * | 2007-03-27 | 2013-02-27 | Calpis Co., Ltd. | Tripeptides for use in treating heart wall thickening |
-
2008
- 2008-03-19 EP EP08722459A patent/EP2130546B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-19 CA CA2681746A patent/CA2681746C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-19 JP JP2009509046A patent/JP5292633B2/ja active Active
- 2008-03-19 CN CN200880017580A patent/CN101678071A/zh active Pending
- 2008-03-19 KR KR1020097022430A patent/KR20090130303A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 KR KR1020097022391A patent/KR20090127174A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 MX MX2009010428A patent/MX2009010428A/es active IP Right Grant
- 2008-03-19 EP EP08722460.6A patent/EP2138184B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-19 WO PCT/JP2008/055072 patent/WO2008123095A1/ja active Application Filing
- 2008-03-19 BR BRPI0809319-9A patent/BRPI0809319A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-19 JP JP2009509045A patent/JP5292632B2/ja active Active
- 2008-03-19 EA EA200970893A patent/EA016808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-19 MX MX2009010427A patent/MX2009010427A/es active IP Right Grant
- 2008-03-19 WO PCT/JP2008/055073 patent/WO2008123096A1/ja active Application Filing
- 2008-03-19 CN CN200880009723A patent/CN101641113A/zh active Pending
- 2008-03-19 CA CA2681551A patent/CA2681551C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-25 US US12/567,322 patent/US20100022747A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-25 US US12/567,628 patent/US20100022748A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-10 US US13/293,993 patent/US8673854B2/en active Active
- 2011-11-10 US US13/294,028 patent/US20120077735A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999016862A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Calpis Co., Ltd. | Bacterie du genre lactobacillus helveticus ayant une grande capacite de production de tripeptides, produit laitier fermente et son procede de preparation |
WO2006005757A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Blood pressure lowering oligopeptides |
WO2007013426A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Calpis Co., Ltd. | 発酵乳の製造方法及び発酵乳飲食品 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012054752; 山本良高: '降圧剤の位置付け 6) アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤' 医薬ジャーナル Vol.33, No.2, 1997, p.646-650 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2130546A1 (en) | 2009-12-09 |
EP2138184A1 (en) | 2009-12-30 |
MX2009010427A (es) | 2009-10-20 |
EA200970893A1 (ru) | 2010-04-30 |
JPWO2008123096A1 (ja) | 2010-07-15 |
EP2130546A4 (en) | 2010-03-31 |
WO2008123096A1 (ja) | 2008-10-16 |
MX2009010428A (es) | 2009-12-01 |
US20120077735A1 (en) | 2012-03-29 |
CN101678071A (zh) | 2010-03-24 |
KR20090127174A (ko) | 2009-12-09 |
JPWO2008123095A1 (ja) | 2010-07-15 |
CN101641113A (zh) | 2010-02-03 |
EP2138184B1 (en) | 2013-09-18 |
BRPI0809319A2 (pt) | 2014-09-23 |
CA2681746A1 (en) | 2008-10-16 |
US20100022747A1 (en) | 2010-01-28 |
WO2008123095A1 (ja) | 2008-10-16 |
KR20090130303A (ko) | 2009-12-22 |
EA016808B1 (ru) | 2012-07-30 |
EP2130546B1 (en) | 2013-02-27 |
CA2681551C (en) | 2014-06-10 |
CA2681746C (en) | 2014-04-29 |
CA2681551A1 (en) | 2008-10-16 |
US20120058947A1 (en) | 2012-03-08 |
JP5292632B2 (ja) | 2013-09-18 |
EP2138184A4 (en) | 2010-04-07 |
US20100022748A1 (en) | 2010-01-28 |
US8673854B2 (en) | 2014-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101305017A (zh) | 奶酪蛋白的酶水解产物中鉴定的生物活性肽及其生产方法 | |
JPWO2007091678A1 (ja) | 経口摂取用関節リウマチ抑制剤 | |
US20150307549A1 (en) | Agent for preventing arteriosclerosis, agent for suppressing vascular intimal thickening and agent for improving vascular endothelial function | |
JP5292633B2 (ja) | 腎不全予防剤 | |
JP2007297324A (ja) | ペプチド及びその製造方法、並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
TWI412372B (zh) | 心衰竭預防劑 | |
TWI414305B (zh) | 腎衰竭預防劑 | |
JP4934369B2 (ja) | 血圧低下作用を有するペプチド | |
JP2873327B2 (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP2007297325A (ja) | ペプチド及びその製造方法、並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP2007297326A (ja) | ペプチド及びその製造方法、並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP2007297328A (ja) | ペプチドの製造方法、及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP2007297327A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130520 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130523 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5292633 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |