EA016808B1 - ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА Download PDFInfo
- Publication number
- EA016808B1 EA016808B1 EA200970893A EA200970893A EA016808B1 EA 016808 B1 EA016808 B1 EA 016808B1 EA 200970893 A EA200970893 A EA 200970893A EA 200970893 A EA200970893 A EA 200970893A EA 016808 B1 EA016808 B1 EA 016808B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rgo
- heart
- thickening
- milk
- pro
- Prior art date
Links
- 230000008719 thickening Effects 0.000 title claims abstract description 59
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 title description 2
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 title description 2
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 title description 2
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 title description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 32
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 32
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 25
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 25
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 18
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 26
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 abstract 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 abstract 2
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 abstract 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 abstract 1
- 108010079058 casein hydrolysate Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 abstract 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 24
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 17
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 17
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 13
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 12
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 12
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 3
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 2
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000020252 horse milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000020122 reconstituted milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102220130791 rs886045975 Human genes 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению средства, обладающего супрессивным действием в отношении утолщения стенки сердца. Средство для супрессии утолщения стенки сердца содержит в качестве действующего вещества Xaa Pro Pro, где Xaa представляет собой Val или Ile. Указанный трипептид может быть использован в качестве профилактического средства против сердечной недостаточности. Трипептид получают из гидролизата казеина молока, при этом гидролизат получают ферментированием при помощи грибов рода Aspergillus или фермента, полученного из этих грибов. Трипептид может быть также получен ферментированием молочного белка с помощью бактерий Lactobacillus helveticus. Трипептид может применяться в форме продукта функционального питания.
Description
Настоящее изобретение относится к действующему веществу, обладающему супрессивным эффектом на утолщение стенки сердца, профилактическому средству против гипертрофии сердца и профилактическому средству против сердечной недостаточности, содержащим действующее вещество, а также продуктам функционального питания, содержащим действующее вещество, причем продукты функционального питания, как полагают, должны обладать профилактическим эффектом против гипертрофии сердца и сердечной недостаточности.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу супрессии утолщения стенки сердца. Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу предотвращения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности.
Уровень техники
В последнее время в некоторых странах возросла численность индивидуумов, имеющих фактор риска, как полагают, вызывающий заболевания сердца, такой как курение, гипертензия, гипергликемия и гиперлипидемия. Существует тенденция увеличения количества пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Кроме того, эти патологические состояния не ограничиваются человеком, и среди животных, которые непосредственно взаимодействуют с человеком, таких как собаки, кошки, другие животные-компаньоны и животные-любимцы, наблюдается тенденция возрастания заболеваемости такими болезнями.
Поскольку патологическое состояние, классификация и прогрессирование сердечной недостаточности изменяется, заболевание трудно определить. Тем не менее, его можно ориентировочно разделить на два типа: систолическую сердечную недостаточность и диастолическую сердечную недостаточность. В некоторых случаях одновременно присутствуют два этих типа. Систолическая сердечная недостаточность наблюдается, если сердце перестает нормально сокращаться. Сердце может принимать кровь, но не может полностью выкачать достаточное количество крови вследствие ослабленной сердечной мышцы. В результате понижается объем крови, поступающий к целому организму и легким, и сердце, в частности левый желудочек, может стать гипертрофичным. С другой стороны, диастолическая сердечная недостаточность наблюдается, если стенка сердца становится слишком ригидной для заполнения сердца кровью. В результате кровь задерживается в левом предсердии и кровеносных сосудах легких, что может привести к застою. Таким образом, сердечная недостаточность, как правило, относится к состоянию, при котором насосные функции сердца становятся ослабленными, поэтому сердце становится неспособным перекачивать достаточное количество крови. Сердечная недостаточность может приводить к другим изменениям, которые дополнительно ухудшают работу сердца, включающим снижение объема крови и застой крови в венах и легких.
К примерам первичных заболеваний, которые могут вызвать сердечную недостаточность, относятся повышенное давление, перегружающее гипертензией, аортостеноз и подобное, гипертрофия сердца с утолщением стенки сердца из-за перегрузки объемом, и подобное из-за клапанного порока. При этом после приступа инфаркта миокарда утолщение стенки сердца может развиться в поврежденных тканях в виде самопроизвольной реакции для функционального восстановления. Кроме того, гипертрофию стенки сердца также может вызвать идиопатическая миокардиопатия неясного генеза, такая как миокардоз. Длительная механическая нагрузка на сердце приводит к постепенному снижению сократительной функции сердечной мышцы с последующим снижением сердечной деятельности, и, в конечном счете, развивается желудочковая аритмия, ишемия сердца, заболевание коронарной артерии и застойная сердечная недостаточность.
Учитывая данную ситуацию, для профилактики и лечения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности можно использовать соединение, обладающее супрессивным действием на утолщение стенки сердца.
В качестве способа исправления утолщения стенки сердца, например, в случае гипертрофии сердца, обусловленной гипертензией и подобным, в некоторых случаях исправить утолщение стенки сердца может лечение гипертензии стволовыми клетками. Однако данное воздействие оказывается неудовлетворительным, а также неэффективны и некоторые антигипертензивные лекарственные средства [Ат 1. Нурег1сп5. 1997 Аид; 10(8):913~20). Кроме того, даже если гипертензия излечивается, утолщение стенки сердца во многих случаях остается неисправленным. В таких случаях по-прежнему существует риск развития сердечной недостаточности.
К эффективным лекарственным средствам для лечения сердечной недостаточности относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ1), такие как эналаприл, который ингибирует фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II, обладающий гипертензивным действием (т.е. ангиотензин-превращающий фермент; АСЕ), и обладает гипотензивным действием. Кроме того, по имеющимся данным это антигипертензивное лекарственное средство одновременно со снижением кровяного давления останавливает прогрессирование повреждения почек (I. Сйп. 1пуек1.. 77, 1993-2000, 1986). Тем не менее, с другой стороны, в отношении сердечной недостаточности, индуцированной большим числом первичных заболеваний, ингибиторы АСЕ во всех случаях оказываются неэффективными. Иногда существует риск развития острой почечной недостаточности, сопровождающей пониженное кровяное давле
- 1 016808 ние, и поэтому было отмечено, что необходимо осторожное применение (8а18Ьш 1даки, 48:1404-1409, 1993). Т.е. данное антигипертензивное лекарственное средство может оказаться неудовлетворительным для профилактики сердечной недостаточности, поскольку иногда, помимо того, оно может индуцировать почечную недостаточность.
Между тем сообщалось, что пептид, полученный из питательных веществ, таких как казеин, обладает АСЕ-ингибирующей активностью и известно, что такие пептиды обладают гипотензивным действием. Тем не менее, обладают ли они супрессивным действием в отношении утолщения стенки сердца или нет, прямо продемонстрировано не было (Японская патентная публикация № 2782142, 1. Папу δει. 1995, 78:777-78, 1. Палу 8сг 1995, 78:1253-1257, Ат. 1. С1ш. №1г. 1996, 64:767-771). Кроме того, как описано выше, поскольку профилактический и терапевтический эффект против сердечной недостаточности, опосредованный ингибированием АСЕ, ограничен, то желательны профилактика и лечение данного заболевания, которые не зависели бы от ингибирования АСЕ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению или композиции, обладающим супрессивным действием против утолщения стенки сердца независимо от АСЕ-ингибирующей активности, где соединение представляет собой Хаа Рго Рго, в котором Хаа представляет собой Уа1 или 11е.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к профилактическому средству против сердечной недостаточности, содержащему описанное выше соединение или композицию.
Кроме того, настоящее изобретение относится к продуктам функционального питания, которые, как полагают, обладают профилактическим эффектом против сердечной недостаточности, содержащим описанное выше соединение или композицию.
Настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для супрессии утолщения стенки сердца. В частности, настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для предотвращения гипертрофии сердца. Даже более того, настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для предотвращения сердечной недостаточности.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что трипептид, имеющий специфическую структуру Хаа Рго Рго (где Хаа представляет собой Уа1 или 11е), обладает супрессивным действием на утолщение стенки сердца, и пришли к изобретению фармацевтического препарата и продуктов функционального питания, используемых для профилактики сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение относится к применению Хаа Рго Рго или композиции, содержащей Хаа Рго Рго, в получении фармацевтического препарата для супрессии утолщения стенки сердца. В частности, настоящее изобретение также относится к применению Хаа Рго Рго или композиции, содержащей Хаа Рго Рго, при получении фармацевтического препарата для предотвращения гипертрофии сердца. Настоящее изобретение также относится к применению Хаа Рго Рго или композиции, содержащей Хаа Рго Рго, в получении фармацевтического препарата для предотвращения сердечной недостаточности.
Действующее вещество Хаа Рго Рго получают из гидролизата казеина молока животных или его концентрата.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество Хаа Рго Рго получают из ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, относящейся к виду Тас1оЬасШи8 НеЬейсих.
Предпочтительно бактерия, принадлежащая виду Тас1оЬасШи8 йеКейсих, представляет собой штамм Ьас1оЬасШих йеКейсих СМ4 (ЕЕЯМ ВР-6060).
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены результаты испытания 1, оценивающего влияние Уа1 Рго Рго (УРР) на супрессию утолщения стенки левого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ (11 крыс на группу), группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и УРР (12 крыс на группу). График представляет среднюю величину ± стандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего ΐ-теста. Символ (*) указывает на статистическую значимость (р<0,05).
На фиг. 2 представлены результаты испытания 2, оценивающего влияние Уа1 Рго Рго (УРР) на супрессию утолщения стенки правого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ (11 крыс на группу), группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и УРР (12 крыс на группу). График представляет среднюю величину ± стандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего 1-теста. Символ (*) указывает на статистическую значимость (р<0,05).
На фиг. 3 представлены результаты испытания 3, оценивающего влияние 11е Рго Рго (1РР) на супрессию утолщения стенки левого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ (9 крыс на группу), группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и 1РР (11 крыс на группу). График представляет среднюю ве
- 2 016808 личину ± стандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего 1-теста. Символ (#) указывает на статистическую значимость (р<0,1).
На фиг. 4 представлены результаты испытания 5, оценивающего влияние 11е Рго Рго (ΙΡΡ) на супрессию утолщения септальной стенки сердца крысы. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших Ь-ΝΆΜΕ (9 крыс на группу), группу крыс, получавших Ь-ΝΆΜΕ и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших Ь-ΝΆΜΕ и 1РР (11 крыс на группу). График представляет среднюю величину ± стандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего ΐ-теста. Символ (*) указывает на достоверное отклонение (р<0,05).
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Средство для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества трипептид со специфической структурой Хаа Рго Рго. Термин средство в данном документе не ограничивается фармацевтическим препаратом, но относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция или пищевая композиция, или соединению, такому как пищевая добавка. Под термином средство для супрессии утолщения стенки сердца, используемым в настоящем изобретении, понимают соединение или композицию, обладающую супрессивным действием в отношении прогрессирования повреждений в виде утолщения стенки сердца, оздоравливающим действием на повреждения в виде утолщения стенки сердца или профилактическим влиянием против развития утолщения стенки сердца.
Хаа в действующем веществе Хаа Рго Рго по настоящему изобретению может представлять собой любую природную аминокислоту. К конкретным примерам относятся Уа1 Рго Рго (валин пролин пролин), 11е Рго Рго (изолейцин пролин пролин), 8ет Рго Рго (серин пролин пролин) и Ьеи Рго Рго (лейцин пролин пролин). Предпочтительны Уа1 Рго Рго и 11е Рго Рго, более предпочтителен Уа1 Рго Рго. В качестве действующего вещества средство может содержать комбинацию двух или нескольких трипептидов Хаа Рго Рго, например комбинацию Уа1 Рго Рго и 11е Рго Рго.
Действующее вещество Хаа Рго Рго может представлять собой синтезированный химическим путем трипептид или природный трипептид.
В качестве способа химического синтеза трипептида Хаа Рго Рго может быть использован распространенный способ, такой как твердофазный способ (способ Вос и способ Ртос) и жидкофазный способ. Например, пептид может быть синтезирован, используя автоматический пептидный синтезатор, такой как пептидный синтезатор (типа Р88М-8), производимый корпорацией δΐιίιηηάζιι. В отношении условий проведения реакции пептидного синтеза и подобного, специалисты в данной области могут сами установить подходящие условия проведения реакции и подобное на основании их общих технологических знаний в зависимости от выбранного способа синтеза и желаемого трипептида Хаа Рго Рго.
Альтернативно, в виде природного пептида трипептид может быть получен из гидролизата казеина молока животных или его концентрата, а также может быть получен из продукта ферментации, полученного ферментацией пищевого материала, содержащего белок, грибами или бактериями, такими как Л§ретдШик и Ьас1оЬасй1и8.
В случаях гидролизата казеина молока животных или его концентрата, или ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, принадлежащей виду Ьас1оЬасШи§ Ье1уебси8, помимо трипептида Хаа Рго Рго, который представляет собой действующее вещество по настоящему изобретению, могут содержаться и свободные аминокислоты. Более того, помимо вышеописанного пептида и свободных аминокислот могут содержаться, например, липиды, минеральные вещества, углеводы, пищевая клетчатка, вода и подобное, все они обычно содержаться в коммерчески доступном казеине молока животных или белках молока. Кроме того, при необходимости, часть или все подходящие компоненты среди них могут быть изъяты.
Действующее вещество Хаа Рго Рго по настоящему изобретению может быть получено из гидролизата казеина молока животных или его концентрата, полученного способом гидролиза казеина молока животных посредством группы ферментов, приводящих к образованию Хаа Рго Рго, в частности Уа1 Рго Рго и 11е Рго Рго, и/или способом ферментации молока животных с участием ЛкретдШик.
К примерам казеина молока животных относятся коровье молоко, лошадиное молоко, козье молоко и овечье молоко. В частности, предпочтительно используется казеин коровьего молока.
Концентрация казеина при гидролизе или ферментации казеина молока животных не ограничена, но для эффективного получения деградированного продукта казеина молока животных предпочтительно составляет от 1 до 19 мас.%.
Примером группы ферментов предпочтительно является группа ферментов (Х), включающая пептидазу, способную к расщеплению между остатками Рго и Хаа на карбоксильном конце последовательности Хаа Рго Рго Хаа.
Группа ферментов (Х) представляет собой предпочтительно протеиназу серинового типа, имеющую в активном центре серин, или металлопротеиназу, содержащую в активном центре металл. К примерам металлопротеиназы относятся нейтральная протеаза Ι, нейтральная протеаза ΙΙ и лейциламинопептидаза. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один тип из этих металлопротеиназ был дополнительно
- 3 016808 включен в нее, чтобы желаемые гидролизаты можно было получить в достаточном количестве за короткое время и даже в одностадийной реакции. Дополнительно пептидаза, способная расщепить описанную выше последовательность Рго Хаа, представляет собой предпочтительно фермент, демонстрирующий изоэлектрическую точку в кислой области.
Примером описанной выше группы ферментов или группы ферментов (X) является группа ферментов, полученная из плесневого гриба ЛкрегдШик, такого как ЛкрегдШик огухае. К такой группе ферментов относится группа ферментов, когда клетки гриба культивировали в подходящей культуральной среде и полученный фермент экстрагировали водой. Среди групп ферментов, полученных из АкрегдШик огу/ае. предпочтительна, в частности, группа ферментов, имеющая изоэлектрическую точку в кислой области.
В качестве группы ферментов, полученной из АкрегдШик огу/ае, можно использовать коммерчески доступные продукты. К их примерам относятся Лиш/уте РР, ЬР или МР (все являются зарегистрированным товарным знаком, продукция корпорации 8ΗΙΝΝΙΗΟΝ СНЕМ1САЬ8), итапи/уше (зарегистрированный товарный знак, продукция фирмы Ашапо Епхуте 1пс.), Легпхуте В11024, ΡΚ.ΟΗΙΌΚΟΧΥ АМРЬ (все торговые названия, продукция фирмы ШдисЫ 8йоика1 Со., Ыб.), ОпеШаке ΟΝ8 (зарегистрированный товарный знак, продукция фирмы Напкуи Вютбикйу ΤΌ., ΕΓΏ), Оепа1уте АР (зарегистрированный товарный знак, продукция корпорации Шдаке СНеЩеХ), причем предпочтительно используется Лпш/уте РР (зарегистрированный товарный знак, продукция корпорации 8ΗΙΝΝΙΗΟΝ СНЕМ1САЬ§).
При использовании этих коммерчески доступных ферментных групп оптимальные условия, как правило, определяются заранее. Тем не менее, условия, такие как количество используемого фермента и время проведения реакции, могут быть подходящим образом изменены в зависимости от используемой группы ферментов таким образом, чтобы можно было получить вышеописанный гидролизат казеина.
Количество добавляемой группы ферментов при гидролизе описанного выше казеина молока животных рассчитывают, например, так, чтобы массовое соотношение группа ферментов/казеин молока животных в водном растворе, в котором растворяют казеин молока животных, составляло не менее чем 1/1000, предпочтительно от 1/1000 до 1/10, особенно предпочтительно от 1/100 до 1/10, более предпочтительно от 1/40 до 1/10.
Условия проведения реакции могут быть выбраны подходящим образом в зависимости от используемой группы ферментов таким образом, чтобы получался намеченный гидролизат казеина. Температура, как правило, находится в диапазоне от 25 до 60°С, предпочтительно от 45 до 55°С. А рН находится в диапазоне от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 9, особенно предпочтительно от 5 до 8. Время проведения ферментативной реакции, как правило, составляет от 2 до 48 ч, предпочтительно от 7 до 15 ч.
Окончание ферментативной реакции может быть достигнуто инактивацией фермента. Для остановки реакции, как правило, фермент инактивируют при температуре от 60 до 110°С.
После завершения ферментативной реакции при необходимости предпочтительно удалить преципитаты центрифугированием и применением большого числа фильтров.
Дополнительно при необходимости из полученного гидролизата может быть удален пептид, имеющий привкус горечи и/или неприятный запах. Удаление такого компонента горечи и/или компонента запаха можно осуществить, используя активированный уголь, гидрофобные смолы или подобное. Например, удаление можно осуществить, добавив к полученному гидролизату активированный уголь в количестве от 1 до 20 мас.%, исходя из количества используемого казеина и оставив полученную смесь для прохождения реакции в течение от 1 до 10 ч. Удаление активированного угля можно осуществить известным способом, таким как центрифугирование и процесс мембранной обработки.
Полученная таким образом реакционная смесь, содержащая гидролизат казеина молока животных или его концентрат, может быть добавлена в таком виде, в котором она находится, к жидкому продукту, такому как напиток, используемый в продуктах функционального питания. С целью нивелирования непостоянства состава гидролизата казеина молока животных описанная выше реакционная смесь после концентрирования может быть высушена для получения порошковой формы.
Относительное содержание Хаа Рго Рго, содержащегося в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, как правило, составляет не менее 1 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%, исходя из суммарного количества пептидов и свободных аминокислот в гидролизате казеина молока животных или его концентрате. Больший эффект ожидается при относительном содержании не менее 1 мас.%. Дополнительно, предполагаются значительные эффекты в случаях, когда или относительное содержание либо Не Рго Рго, либо Уа1 Рго Рго, содержащихся в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, составляет не менее 0,3 мас.%, исходя из суммарного количества пептидов и свободных аминокислот в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, или относительное содержание суммы Не Рго Рго и Уа1 Рго Рго составляет не менее 0,3 мас.%. Дополнительно, большие эффекты предполагаются, если содержится 0,3 мас.% или более любого из Не Рго Рго и Уа1 Рго Рго.
Действующее вещество Хаа Рго Рго по настоящему изобретению также может быть получено из ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, относящейся к виду ЬаСоЬасШик НеБ'ебсик. Несмотря на то что бактерию, относящуюся к виду ЬасоЬасШик НеКеНсик, используют в ферментации предпочтительно самостоятельно, могут быть включены/содержаться и другие БасЮЬасШик или подобные бактерии при условии, что желаемые эффек
- 4 016808 ты по настоящему изобретению не будут иметь отрицательного воздействия.
В качестве бактерии, относящейся к виду Ьас1оЬасШи8 йеКебсиз. предпочтительна продуцирующая протеиназу бактерия. способная в большом количестве продуцировать 11е Рго Рго и/или Уа1 Рго Рго. Например. предпочтителен бактериальный штамм. демонстрирующий величину ϋ/ΘΌ590. измеренную согласно способу УататоФ е! а1. (УататоФ. N. е! а1. 1. Вюсйеш. (1993) 114. 740). который основан на способе Τ^ίηίη§ е! а1. (Τ\νίηίπ§. 8. Апа1. Вюсйеш.) 143. 3410 (1984). не менее чем 400.
Примером такого предпочтительного бактериального штамма является штамм Ьас1оЬасШи8 НеКебси8 СМ4 (М1Ш81ту о£ 1п1ета1юпа1 Тгабе апб 1пби81ту. №Фопа1 1п81йи1е о£ Вюзаепсе апб НитапТесйпоФду. 1-1-3 Нфаби. ТзикиЬа. 1Ьагак1. 1арап. Ζίρ собе 305 (в настоящее время 1пФтпабопа1 Ра!еп! Огдашзт Оеровйату. №Фопа1 1п81йи1е о£ Абхапсеб 1пби81т1а1 8с1епсе апб Тес1по1оду. А18Т. ТзикиЬа Сеп!га1 6. 1-1-1 Нфаба. ТзикиЬа. 1Ьагак1. 1арап. Ζίρ собе 305-8566). № доступа: ЕЕКМ ВР-6060. дата депонирования: 15 августа 1997) (далее в данном документе обозначаемый как штамм СМ4). Штамм СМ4 был зарегистрирован под описанным выше номером доступа по условиям Будапештского Договора по вопросу международного соглашения по депонированию микроорганизмов по патентным процедурам и уже запатентован.
Продукт ферментации. полученный ферментацией сырого материала. содержащего белок молока. бактерией. относящейся к виду ЬасФЬас111и8 ЬеКебсиз. может быть получен добавлением к сырому материалу. содержащему белок молока. закваски. содержащей бактериальный штамм. относящийся к виду Ьас1оЬас111и8 йеКебсиз. и ферментацией смеси в подходящим образом выбранных условиях. таких как температура ферментации.
Концентрат полученного таким образом ферментированного продукта или подобное может быть измельчен в порошок с помощью лиофилизации. сушки распылением или подобного и может использоваться в виде порошка.
Бактерию. относящуюся к виду ЬасФЬасШиз йеКебсиз. используют предпочтительно в качестве закваски с достаточно высокой активностью. которую предварительно культивируют. Количество бактерий вначале составляет предпочтительно около от 105 до 109 клеток/мл.
С целью получения более приятного запаха и вкуса продукта ферментации. полученного ферментацией сырого материала. содержащего белок молока. бактерией. принадлежащей виду ЬасФйасШиз НеКеОсиз. например. при использовании для производства продуктов функционального питания. таких как пищевые продукты. специально используемые для поддержания здоровья. также может быть ферментирован дрожжевыми грибами вместе с описанным выше бактериальным штаммом. относящимся к виду ЬасФЬас111и8 йеКебсиз. Примером штамма дрожжей является предпочтительно штамм из рода 8ассйатотусев. такой как 8ассйаготусев сетеу181ае. но этим не ограничиваясь. Относительное содержание дрожжей может быть выбрано подходящим образом в зависимости от цели.
К примерам сырого материала. содержащего белок молока. относятся молоко животного происхождения. такое как коровье молоко. лошадиное молоко. овечье молоко. козье молоко. молоко растительного происхождения. такое как соевое молоко. и подвергнутое обработке молоко. полученное из этих видов молока. включая обезжиренное молоко. восстановленное молоко. порошковое молоко и сгущенное молоко. Предпочтительно коровье молоко. соевое молоко и подвергнутое обработке молоко. полученное из этих видов молока. и особенно предпочтительно коровье молоко или полученное из него молоко.
Несмотря на то что концентрация твердого содержимого молока не особенно ограничивается. для большей продуктивности при использовании. например. обезжиренного молока концентрация твердого содержимого обезжиренного молока. как правило. составляет около от 3 до 15 мас.% и предпочтительно от 6 до 15 мас.%.
Описанную выше ферментацию. как правило. осуществляют ферментацией в неподвижном состоянии или при перемешивании. например. способом ферментации при температуре от 25 до 45°С. предпочтительно от 30 до 45°С с временем ферментации от 3 до 72 ч. предпочтительно от 12 до 36 ч. где ферментация заканчивается. когда кислотность молочной кислоты достигает 1.5% или более.
Относительное содержание Хаа Рго Рго. предпочтительно 11е Рго Рго и/или Уа1 Рго Рго в продукте ферментации. полученном ферментацией сырого материала. содержащего белок молока. бактерией. относящейся к виду ЬасФЬасШиз йеКебсиз. составляет предпочтительно 10 мг или более. предпочтительно 15 мг или более. в пересчете на 100 г лиофилизованного вещества продукта ферментации.
В отношении дозы или получения в день агента для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению. в случае применения на человеке. как правило. может быть введена или получена дробно за несколько раз в день доза от около 10 мкг до 10 г. предпочтительно от 1 мг до 5 г. более предпочтительно от 3 мг до 1 г действующего вещества Хаа Рго Рго. предпочтительно Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго.
Период введения или получения агента для супрессии утолщения стенки сердца может быть скорректирован в зависимости от многих факторов. принимая во внимание возраст людей или животных. которым вводят или которые получают агент. и/или условия среды с точки зрения фактора риска утолщения стенки сердца людей или животных. Период может составлять. например. как правило. один день или несколько. предпочтительно от 7 до 365 дней.
- 5 016808
Профилактическое средство против сердечной недостаточности по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества описанный выше трипептид.
В отношении дозы или получения в день профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению, в случае применения на человеке, доза, как правило, может быть введена или получена дробно за несколько раз в день в дозе от около 10 мкг до 10 г, предпочтительно от 1 мг до 5 г, более предпочтительно от 3 мг до 1 г действующего вещества Хаа Рго Рго, предпочтительно Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго.
Период введения или получения профилактического средства против сердечной недостаточности может быть скорректирован в зависимости от многих факторов, принимая во внимание возраст людей или животных, которым вводят или которые получают средство, и/или условия среды с точки зрения фактора риска сердечной недостаточности людей или животных. Период может составлять, например, как правило, 1 день или несколько, предпочтительно от 7 до 365 дней.
Профилактическое средство против гипертрофии сердца по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества описанный выше трипептид.
Доза или получение и период введения или получения профилактического средства против гипертрофии сердца по настоящему изобретению такие же, как для профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению.
Способ введения или получения средства для супрессии утолщения стенки сердца, профилактического средства против гипертрофии сердца и профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно пероральное введение.
Форма средства для супрессии утолщения стенки сердца, профилактического средства против гипертрофии сердца, профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению при использовании в качестве фармацевтического препарата представляет собой препаративную форму для перорального введения. К их примерам относятся таблетка, пилюля, твердые капсулы, мягкие капсулы, микрокапсула, порошок, гранула и раствор.
В случае получения в виде фармацевтического препарата при необходимости могут быть использованы, например, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, носитель, эксципиент, антисептики, стабилизатор, связующее вещество, агент для доведения рН, забуферивающий агент, загуститель, желеобразователь, консерванты, антиоксидант или подобное. Фармацевтический препарат может быть получен в единичной дозированной форме, необходимой для общепринятого введения препаративной формы фармацевтического препарата.
Продукты питания по настоящему изобретению содержат в качестве действующего вещества средство для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению и могут представлять собой, например, продукты функционального питания, такие как продукты питания, специально используемые для поддержания здоровья, которые эффективны в отношении супрессии утолщения стенки сердца, профилактики гипертрофии сердца и профилактики сердечной недостаточности.
Получение для достижения таких эффектов, например, исходя из того, что продукты функционального питания получают ежедневно, непрерывно или периодически в течение длительного периода времени, для человека, как правило, составляет от около 10 мкг до 10 г в день в пересчете на количество действующего вещества Хаа Рго Рго или на количество Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго, предпочтительно от 1 мг до 5 г, более предпочтительно от 3 мг до 1 г. В зависимости от количества получений в день получение продуктов питания, таких как продукты функционального питания, за один раз может быть снижено дополнительно до меньшего количества, чем количество, описанное выше.
В случаях, когда применительно к человеку используют как таковой гидролизат казеина молока животных или концентрат, содержащий действующее вещество Хаа Рго Рго, гидролизат или его концентрат получают предпочтительно, как правило, в количестве от 1 мг до 100 г в день, в частности от около 100 мг до 10 г.
В случаях, когда применительно к человеку используют как таковой лиофилизат продукта ферментации, содержащий действующее вещество Хаа Рго Рго, как правило, получают предпочтительно от 1 до 100 г в день лиофилизата ферментированного продукта в пересчете на сухое количество, в частности от около 2 до 50 г.
Период получения продуктов питания по настоящему изобретению, например продуктов функционального питания, особенно не ограничивается. Предпочтительно получение в течение длительного периода времени. Для достижения описанных выше эффектов, например, период может составлять, как правило, не менее одного дня, предпочтительно от 7 до 365 дней.
Продукты питания по настоящему изобретению, например продукты функционального питания, содержат средство для супрессии утолщения стенки сердца, содержащее действующее вещество Хаа Рго Рго, предпочтительно Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго. К большому числу продуктов питания могут быть добавлены, например, гидролизат казеина молока животных или его концентрат и ферментированный продукт, все полученные описанным выше способом, поскольку они находятся либо в форме порошка, либо гранул. При необходимости для более рационального сочетания питательных веществ, улучшения вкуса и/или подобного могут быть добавлены продукт, ферментированный бактерией из рода Ьас1оЬас11
- 6 016808
1из, отличной от Ьас1оЬасй1и5 йекебсиз, другие ингредиенты, используемые в пищевых продуктах, включая сахара, белки, липиды, витамины, минералы или вкусовые добавки, или добавки, такие как большое число углеводов, липидов, витаминов, минералов, подсластителей, вкусовых агентов, агентов, придающих цвет, агентов, улучшающих текстуру или их смесь.
Продукты питания по настоящему изобретению, например продукты функционального питания, могут находиться в форме твердых веществ, гелей или жидкостей. К их примерам относятся кисломолочные продукты, такие как напитки, содержащие молочнокислые бактерии, большое число пищевых продуктов и напитков, подвергнутых обработке, сухие порошки, таблетки, капсулы и гранулы. Кроме того, дополнительными примерами может быть большое число напитков, йогурты, жидкая пища, желе, леденцы, упакованные кассетами продукты, таблетки в виде леденцов, печенье, кастелла (или японский бисквит), галеты, бисквиты и шоколад.
Настоящее изобретение далее будет подробно описано посредством его примеров, но сущность настоящего изобретения не ограничивается данными примерами.
Примеры
Пример пептидного синтеза.
Действующее вещество по настоящему изобретению 11е Рго Рго и Уа1 Рго Рго синтезировали следующим способом химического синтеза (способ Ршос). Синтез осуществляли твердофазным способом, используя автоматический пептидный синтезатор (типа Р88М-8), продукция корпорации 81ιίιη;·ιάζι.ι.
В качестве твердофазного носителя использовали смолу (8упРгоРер Везш®, продукция корпорации 81ιίιη;·ιάζι.ι) в количестве 50 мг, которая представляет собой полистирольную смолу типа 2-хлортритил (2хлортритил), в которой пролин, защищающий свою аминогруппу с помощью фторенилметилоксикарбонильной группы (далее в настоящем документе обозначаемой для краткости Ршос), связан. Согласно описанной выше аминокислотной последовательности Ртос-11е, Ртос-Рго и Ршос-Уа1 (по 100 мкмоль каждого), аминогруппы которых защищают с помощью группы Ршос, взаимодействовали в порядке пептидной последовательности для получения пептидсвязанной смолы в соответствии с принятым способом.
Эту связанную с пептидом смолу затем суспендировали в 1 мл реакционной смеси А (уксусная кислота в количестве 10 об.%, трифторэтанол в количестве 10 об.%, дихлорметан в количестве 80 об.%), оставив для проведения реакции при комнатной температуре в течение от 30 до 60 мин. После чего пептиды отделяли от смолы и реакционную смесь А фильтровали с помощью стеклянного фильтра. Сразу после удаления растворителя из фильтрата под сниженным давлением добавляли 1 мл реакционной смеси В (трифторуксусная кислота в количестве 82,5 об.%, этилметилсульфид в количестве 3 об.%, очищенная вода в количестве 5 об.%, тиоанизол в количестве 5 об.%, этандитиол в количестве 2,5 об.%, тиофенол в количестве 2 об.%) и смесь оставляли для проведения реакции при комнатной температуре в течение 6 ч для отщепления защитной группы боковой цепи. Для осаждения пептида к полученному раствору добавляли безводный простой эфир в количестве 10 мл и центрифугировали для разделения при 3000 оборотах в течение 5 мин. Осадок несколько раз отмывали с помощью безводного простого эфира и затем высушивали распылением газообразного азота. Полный объем полученного таким образом неочищенного синтетического пептида растворяли в 2 мл 0,1 N водного раствора соляной кислоты и затем осуществляли НРЬС, используя обратнофазную колонку С18, в соответствии с условиями, приведенными ниже.
Насос: программируемый насос типа Ь6200 (продукция фирмы НйасЫ, Ыб); детектор: детектор типа Ь4000ИУ (продукция фирмы НйасЫ, Ыб) для определения ультрафиолетовой абсорбции при 215 нм; колонка: Мкго Вопбазйеге5цС18; (продукция фирмы Уа1егз Согр.); элюирующие растворы: раствор А: 0,1 мас.% водный раствор ТРА, раствор В: ацетонитрил с 0,1 мас.% водным раствором ТРА; (В/А+В)х100(%): 0^40% (60 мин); и скорость потока: 1 мл/мин. Элюированную фракцию, имеющую максимальную абсорбцию, собирали и затем лиофилизовали для получения намеченного синтетического пептида 11е Рго Рго и Уа1 Рго Рго (5,7 и 6,5 мг соответственно). Очищенный пептид анализировали, используя автоматический анализатор первичной структуры белка (типа РР80-10, продукция корпорации 8Ытабζи), начиная с Ν-конца пептида. Очищенный пептид дополнительно анализировали на аминокислотном анализаторе (800 серии, продукция корпорации 1А8СО) для подтверждения, что пептид соответствует заданному.
Пример получения гидролизатов казеина молока животных.
К казеину, полученному из коровьего молока (продукция фирмы Мрроп ΝΖΜ^ Ыб.), добавляли (1 г) 99 г дистиллированной воды, доведенной до температуры около 80°С, и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли 1 N раствор гидроксида натрия (продукция фирмы Уако Риге Сйетка1 Ыбизбгез, Ыб). Смесь затем доводили до рН 7,0 и температуры 20°С для получения субстратного раствора.
К полученному субстратному раствору добавляли коммерчески доступный фермент (зарегистрированный товарный знак 8ιιιηίζ\·ιικ РР, продукция корпорации 8ΗΙΝΝΙΗΟΝ СНЕМ1САЬ8), который получали из АзрегдШиз огу^ае и который содержит, по меньшей мере, металлопротеазу, сериновую протеазу, нейтральную протеазу Ι, нейтральную протеазу ΙΙ и лейциламинопептидазу, таким образом, что дос
- 7 016808 тигали соотношения по массе фермент/казеин 1/25. Смесь оставляли для взаимодействия при 50°С в течение 14 ч. Затем ферменты инактивировали автоклавированием при 110°С в течение 10 мин, таким образом получая раствор подвергнутого ферментации казеина. Затем полученный раствор продукта, подвергнутого ферментации, высушивали путем сушки распылением для получения порошка.
Компоненты, содержавшиеся в полученном порошке, анализировали. Белки определяли способом К)е1баЫ и аминокислоты оценивали с помощью аминокислотного анализатора. Кроме того, разницу после вычитания количества аминокислот из количества белков определяли как количество пептидов. Дополнительно определяли липиды, содержание неорганических веществ и воду способом кислотного расщепления, способом прямого сжигания и способом высушивания нагревом под атмосферным давлением соответственно. Остаток после вычитания количества каждого компонента из 100% определяли как количество углеводов. Результаты показали, что порошок содержал аминокислоты в количестве 35,8 мас.%, пептиды в количестве 45,7 мас.%, воду в количестве 6,6 мас.%, липиды в количестве 0,2 мас.%, неорганические вещества в количестве 4,1 мас.% и углеводы в количестве 7,6 мас.%.
Оценка аминокислот, составляющих пептид.
Порошок, полученный выше, растворяли в подходящем количестве дистиллированной воды и анализировали с помощью автоматического пептидного анализатора (товарный знак РР80-10. продукция корпорации δΐιίιηαάζιι) для регистрации порядка расположения аминокислоты, начиная с Ν-конца, в порошке. Автоматический пептидный анализатор не детектирует никаких свободных аминокислот.
Суммарное количество аминокислоты, расположенной в положении 5-го остатка, составляло 120 пмоль, а суммарное количество аминокислоты, расположенной в положении 6-го остатка, составляло 100 пмоль. На основании этих результатов было обнаружено, что большинство пептидов в описанном выше порошке представляют собой дипептиды или трипептиды. Кроме того, относительное содержание пептидов, имеющих Рго в качестве аминокислоты в положении 2-го остатка, заметно возросло до 49,5%. Относительное содержание пептидов, имеющих Рго в качестве аминокислоты в положении 3-го остатка, составляло до 29,8%.
Следовательно, описанный выше порошок содержит большое количество трипептидов Хаа Рго Рго. Таким образом, эти пептиды, по-видимому, представляли собой пептид, высоко устойчивый к фермента тивному расщеплению протеазами в живых организмах.
Оценка пептидов, содержащихся в энзимолитических продуктах.
В отношении описанного выше порошка продукта, подвергнутого ферментативному расщеплению, определяли количества содержащихся в порошке трипептидов, представленных в табл. 1, в соответствии с принятым способом, используя большое число химически синтезированных стандартных пептидов. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1
Количество пептидов и свободных аминокислот в растворе, в котором описанный выше порошок растворяли и разводили в дистиллированной воде, составляло 8,15 мг/мл, а количество пептидов составляло 4,57 мг/мл, количество Хаа Рго в пептидах составляло 514,5 мкг. Относительное содержание Хаа Рго, исходя из общего количества пептидов и свободных аминокислот в порошке, составляло поэтому 6,3 мас.%. Кроме того, количество Хаа Рго Рго в пептиде составляло 116,5 мкг, и это таким образом подтверждало, что относительное содержание Хаа Рго Рго, исходя из общего количества пептидов и свободных аминокислот в порошке, составляло 1,4 мас.%.
Пример получения продуктов из молока животных, ферментированного штаммом СМ4.
Используя ферментированное молоко, полученное ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, штаммом СМ4, получали продукты животного происхождения, содержащие действующее вещество Хаа Рго Рго по настоящему изобретению.
Коммерчески доступное порошковое обезжиренное молоко растворяли в дистиллированной воде до содержания твердого вещества 9 мас.% и затем автоклавировали при 105°С в течение 10 мин для стерилизации нагревом при высокой температуре. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор инокулировали раствором штамма СМ4, служащего закваской (количество бактерий 5х108/мл), с концентрацией 3% (об./мас.) и оставляли при 37°С в течение 24 ч для получения молока, ферментированного СМ4.
Полученное молоко, ферментированное штаммом СМ4, стерилизовали при достижимой температуре 80°С и затем лиофилизовали для получения порошка. Полученный лиофилизованный порошок сме
- 8 016808 шивали с коммерчески доступными порошковыми продуктами питания (товарный знак СЕ-2, продукция фирмы СЬЕА .Гараи, 1пс.) в массовой пропорции 10:90. Смесь формировали в твердые продукты питания для получения молочных продуктов, ферментированных штаммом СМ4. Пищевые продукты содержали 34,1 мг/кг Уа1 Рго Рго и 17,1 мг/кг 11е Рго Рго, и тот и другой пептиды получали из молока, ферментированного штаммом СМ4.
Испытание 1. Влияние Уа1 Рго Рго (УРР) на супрессию утолщения стенки левого желудочка.
Трипептид Уа1 Рго Рго (УРР) испытывали в отношении влияния на супрессию утолщения левого желудочка. Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс ХУМаг в возрасте семи недель (Гараи 8БС, 1пс.), каждая из этих групп состояла из от 9 до 12 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получали воду с ингибитором синтеза монооксида азота, ΝΟ-нитро-Б-аргинин метилэфир гидрохлоридом (Б^АМЕ, продукция фирмы 81дта), растворяемым в концентрации 1 г/л; воду с Ε-ΝΛΜΕ и УРР, растворяемыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с Б-ΝΛΜΕ и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 и 0,5 мг/л соответственно, получали в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность в отношении ингибирования АСЕ была эквивалентна активности УРР.
Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, делали тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Полученные тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки левого желудочка.
Относительно оценки толщины стенки желудочка, толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окулярамикрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза и проводя статистический анализ. Измерение и оценку толщины осуществляли с помощью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца.
Полученные результаты представлены на фиг. 1. По сравнению с группой крыс, которых кормили только Б^АМЕ, в группе крыс, получавших Б^АМЕ и УРР, показано уменьшение толщины стенки левого желудочка, указывая, что УРР супрессировал утолщение стенки левого желудочка и, таким образом, он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную УРР АСЕ-ингибирующую активность, не наблюдался данный эффект, это подтверждало, что эффект не зависел от ингибирования АСЕ.
Испытание 2. Влияние Уа1 Рго Рго (УРР) на супрессию утолщения стенки правого желудочка.
Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида Уа1 Рго Рго (УРР) на супрессию утолщения стенки правого желудочка, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 1, и проводили измерение и оценку. Полученные результаты представлены на фиг. 2. По сравнению с группой крыс, получавшей только Б^АМЕ, в группе, получавшей Б^АМЕ и УРР, показано уменьшение толщины стенки правого желудочка. Это значит, что УРР также супрессировал утолщение стенки правого желудочка и было доказано, что он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Так же как в испытании 1 эналаприл в данном случае не показал такого эффекта, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ.
Испытание 3. Влияние 11е Рго Рго (1РР) на супрессию утолщения стенки левого желудочка.
Трипептид 11е Рго Рго (1РР) также испытывали в отношении супрессивного влияния на утолщение стенки желудочка. Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс ХУМаг в возрасте семи недель (.Гараи 8БС, 1пс.), причем каждая из этих групп состояла из от 9 до 11 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получили: воду с Б^АМЕ (продукция фирмы 81дта), растворимым в концентрации 1 г/л; воду с Б^АМЕ и 1РР, растворимыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с Б^АМЕ и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 г/л и 0,5 мг/л соответственно, в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность ингибирования АСЕ оказалась эквивалентной активности 1РР в отношении ингибирования АСЕ.
Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, производили тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Полученные тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки левого желудочка. Относительно оценки толщины стенки желудочка, толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окуляра-микрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза и проводя статистический анализ. Измерение и оценку толщины осуществляли с помо
- 9 016808 щью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца.
Полученные результаты представлены на фиг. 3. По сравнению с группой крыс, которых кормили только Ь-ΝΑΜΕ, в группе крыс, получавших Ь-ΝΑΜΕ и ΙΡΡ, показано уменьшение толщины стенки левого желудочка, указывая, что ΙΡΡ супрессировал утолщение стенки левого желудочка и, таким образом, он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную ΙΡΡ активность ингибирования АСЕ, не наблюдался такой эффект, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ.
Испытание 4. Влияние 11е Ρτο Ρτο (ΙΡΡ) на супрессию утолщения стенки правого желудочка.
Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида 11е Ρτο Ρτο (ΙΡΡ) на супрессию утолщения стенки правого желудочка, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 3 и проводили измерение и оценку.
Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс νίδΐατ в возрасте семи недель (.Гараи 8ЬС, Ыс.), каждая из которых состояла из от 9 до 12 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получили воду с Ь-ΝΑΜΕ (продукция фирмы 8щша). растворяемым в концентрации 1 г/л; воду с Ь-ΝΑΜΕ и ΙΡΡ, растворяемыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с Ь-ΝΑΜΕ и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 г/л и 0,5 мг/л соответственно, в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность ингибирования АСЕ оказалась эквивалентной активности ΙΡΡ в отношении ингибирования АСЕ.
Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, осуществляли тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки правого желудочка. Относительно оценки толщины стенки желудочка толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окуляра-микрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза, и определяли толщину стенки желудочка каждого индивидуума. Измерение и оценку толщины осуществляли с помощью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца.
Оценка утолщения стенки желудочка включила измерение толщины стенки желудочка шести крыс одного возраста в неделях, причем крыс поили обычной водопроводной водой без добавления Ь-ΝΑΜΕ. Усредненную величину этого измерения определяли как референсное значение. В случаях, когда толщина стенки ее желудочка оказывалась больше, чем референсное значение, крысу определяли, как имеющую утолщение, тогда как в случаях, когда толщина стенки ее желудочка оказывалась равна или меньше, чем референсное значение, полагали, что крыса нормальная. Используя большое число крыс с утолщением и нормальных крыс, проводили сравнения с помощью критерия отношения правдоподобия. Результаты показаны в табл. 2 ниже.
Таблица 2 Результаты оценки утолщения стенки правого желудочка крыс
| Группа | получавшая | С утолщением | Нормальные |
| Ь-ΝΑΜΕ | 5 крыс | 6 крыс | |
| Ь-ΝΑΜΕ | и ΙΡΡ (**) | 0 крыс | 9 крыс |
| Ь-ΝΑΜΕ | и эналаприл | 1 крыса | 8 крыс |
**: р<0,01.
Полученные результаты показали, что ΙΡΡ также супрессировал утолщение стенки правого желудочка и, таким образом, ΙΡΡ также эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку эналаприл, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную ΙΡΡ активность в отношении ингибирования АСЕ, не наблюдался такой эффект, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ.
Испытание 5. Влияние Не Ρτο Ρτο (ΙΡΡ) на супрессию утолщения септальной стенки сердца.
Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида Не Ρτο Ρτο (ΙΡΡ) на супрессию утолщения септальной стенки сердца, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 3, и проводили измерение и оценку.
Полученные результаты представлены на фиг. 4. По сравнению с группой, получавшей только ЬΝΑΜΕ, в группе, получавшей Ь-ΝΑΜΕ и ΙΡΡ, показано уменьшение толщины септальной стенки сердца, таким образом, указывая, что ΙΡΡ супрессировал утолщение септальной стенки сердца, и было доказано, что он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную ΙΡΡ активность ингибирования АСЕ, не наблюдался данный эффект, это подтверждало, что эффект не зависел от ингибирования АСЕ.
Поскольку агент для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению эффективен
- 10 016808 даже когда у ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) не наблюдается супрессивное действие, агент имеет важное значение в качестве фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, в частности, в качестве профилактического агента, который не зависит от АСЕ-ингибирующей активности. Кроме того, действующее вещество представляет собой природный трипептид, получаемый из пищевых продуктов и подобного, ожидается, что предлагается фармацевтический препарат с высокой эффективностью и с незначительными побочными эффектами. Более того, используя или добавляя агент для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению в продукты питания или напитки, предлагаются продукты функционального питания, которые, как полагают, будут иметь профилактический эффект в отношении гипертрофии сердца и сердечной недостаточности.
Список литературы.
1. Японский патент № 2782142.
2. Ат 1. Нурейепк. 1997 Аид;10(8):913~20.
3. 1. СНп. 1пуей. 77, 1993-2000, 1986.
4. 8айЬш 1даки 48:1404-1409, 1993.
5. 1. Папу 8с1. 1995, 78:777-783.
6. 1. Папу 8с1. 1995, 78:1253-1257.
7. Ат. 1. СНп. Νυΐτ. 1996, 64:767-771.
Список последовательностей <110> САЕР15 Со., ΐΛά.
<120> Агенты для предотвращения сердечной недостаточности <130> Υ1Ρ0164 <150> ПР2007-81639 <151> 2007-03-27 <160> 1 <170> Версия патента 3.3.
<210> 1 <211> 4 <212> РЕТ <213> Искусственный <220>
<223> Последовательность, распознаваемая пептидазой <220>
<221> глазе £еаьш;е <222> (1)..(1) <223> Хаа может представлять собой любую природную аминокислоту <220>
<221> т15С_£еа£цге <222> -(4)., (4) <223> Хаа может представлять собой любую природную аминокислоту <400> 1 '
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго для супрессии утолщения стенки сердца.
- 2. Применение по п.1, где Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго получают из гидролизата казеина молока животных или его концентрата.
- 3. Применение по п.2, где указанный гидролизат представляет собой продукт ферментации казеина молока животных, полученный с помощью гриба рода АзрегдШиз.
- 4. Применение по п.2, где указанный гидролизат представляет собой продукт ферментации казеина молока животных, полученный с помощью фермента, выделенного из гриба рода АзрегдШиз.
- 5. Применение по п.4, где указанный фермент получен из АзрегдШиз огу2ае.
- 6. Применение по п.1, где Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго представляет собой продукт ферментации сырого материала, содержащего белок молока, полученный с помощью бактерии Еас1оЬасй1и8 ЕеКейсиз.
- 7. Применение по п.6, где указанные бактерии относятся к штамму 1,ас1оЬас111и8 ЕеКейсиз СМ4 (РЕЕМ ВР-6060).
- 8. Применение Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго в качестве профилактического средства против гипертрофии сердца для супрессии утолщения стенки сердца.
- 9. Применение Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго в качестве профилактического средства против сердечной недостаточности для супрессии утолщения стенки сердца.
- 10. Применение Уа1 Рго Рго и/или 11е Рго Рго в составе продукта функционального питания для супрессии утолщения стенки сердца.
- 11. Применение по п.10, где продукт эффективен для профилактики сердечной недостаточности.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007081638 | 2007-03-27 | ||
| PCT/JP2008/055072 WO2008123095A1 (ja) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | 心不全予防剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970893A1 EA200970893A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA016808B1 true EA016808B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=39830596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970893A EA016808B1 (ru) | 2007-03-27 | 2008-03-19 | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20100022747A1 (ru) |
| EP (2) | EP2138184B1 (ru) |
| JP (2) | JP5292633B2 (ru) |
| KR (2) | KR20090130303A (ru) |
| CN (2) | CN101678071A (ru) |
| BR (1) | BRPI0809319A2 (ru) |
| CA (2) | CA2681746C (ru) |
| EA (1) | EA016808B1 (ru) |
| MX (2) | MX2009010427A (ru) |
| WO (2) | WO2008123095A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA016808B1 (ru) | 2007-03-27 | 2012-07-30 | Калпис Ко., Лтд. | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА |
| JP5686680B2 (ja) * | 2011-06-24 | 2015-03-18 | カルピス株式会社 | 乳酸菌発酵によるカゼイン由来ペプチドの製造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999016862A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Calpis Co., Ltd. | Bacterie du genre lactobacillus helveticus ayant une grande capacite de production de tripeptides, produit laitier fermente et son procede de preparation |
| WO2007013426A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Calpis Co., Ltd. | 発酵乳の製造方法及び発酵乳飲食品 |
| WO2007094342A1 (ja) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Calpis Co., Ltd. | 動脈硬化予防剤、血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内皮機能改善剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2782142B2 (ja) * | 1992-07-23 | 1998-07-30 | カルピス株式会社 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤及びその製造法 |
| FI113741B (fi) * | 1999-11-01 | 2004-06-15 | Valio Oy | Menetelmä verenpainetta alentavia peptidejä sisältävän tuotteen valmistamiseksi |
| ZA200507880B (en) | 2003-05-05 | 2006-12-27 | Unilever Plc | Hydrolysed casein product comprising tripeptides IPP and/or VPP |
| UA87278C2 (ru) * | 2003-08-01 | 2009-07-10 | Калпис Ко., Лтд. | Пептиды, которые биологически не разлагаются; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, лекарственное средство и функциональный пищевой продукт |
| JP2008505653A (ja) * | 2004-07-12 | 2008-02-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 血圧降下タンパク質加水分解物 |
| CA2580862A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Novartis Ag | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |
| US20060205642A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Vesely David L | Oral methods of treatment using proANF peptides |
| EP1992354B1 (en) * | 2006-02-09 | 2014-04-09 | Calpis Co., Ltd. | Rheumatoid arthritis-preventive agent for oral intake |
| WO2007094340A1 (ja) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Calpis Co., Ltd. | 血管拡張剤 |
| EA016808B1 (ru) * | 2007-03-27 | 2012-07-30 | Калпис Ко., Лтд. | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА |
-
2008
- 2008-03-19 EA EA200970893A patent/EA016808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-19 CA CA2681746A patent/CA2681746C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-19 JP JP2009509046A patent/JP5292633B2/ja active Active
- 2008-03-19 EP EP08722460.6A patent/EP2138184B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-19 EP EP08722459A patent/EP2130546B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-19 KR KR1020097022430A patent/KR20090130303A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 MX MX2009010427A patent/MX2009010427A/es active IP Right Grant
- 2008-03-19 JP JP2009509045A patent/JP5292632B2/ja active Active
- 2008-03-19 WO PCT/JP2008/055072 patent/WO2008123095A1/ja active Application Filing
- 2008-03-19 MX MX2009010428A patent/MX2009010428A/es active IP Right Grant
- 2008-03-19 WO PCT/JP2008/055073 patent/WO2008123096A1/ja active Application Filing
- 2008-03-19 CN CN200880017580A patent/CN101678071A/zh active Pending
- 2008-03-19 KR KR1020097022391A patent/KR20090127174A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 CN CN200880009723A patent/CN101641113A/zh active Pending
- 2008-03-19 CA CA2681551A patent/CA2681551C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-19 BR BRPI0809319-9A patent/BRPI0809319A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 US US12/567,322 patent/US20100022747A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-25 US US12/567,628 patent/US20100022748A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-10 US US13/293,993 patent/US8673854B2/en active Active
- 2011-11-10 US US13/294,028 patent/US20120077735A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999016862A1 (fr) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Calpis Co., Ltd. | Bacterie du genre lactobacillus helveticus ayant une grande capacite de production de tripeptides, produit laitier fermente et son procede de preparation |
| WO2007013426A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Calpis Co., Ltd. | 発酵乳の製造方法及び発酵乳飲食品 |
| WO2007094342A1 (ja) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Calpis Co., Ltd. | 動脈硬化予防剤、血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内皮機能改善剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Yoshitaka YAMAMOTO, "Koatsuzai no Ichizuke 6) Angiotensin Henkan Koso (ACE) Sogaizai", Medicine and drug journal, 1997, Vol. 33, No. 2, pages 646 to 650, full text, particularly, abstract, page 648, 4.ACE Sogaizai no Zoki Hogo Sayo * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5292633B2 (ja) | 2013-09-18 |
| WO2008123095A1 (ja) | 2008-10-16 |
| US20100022748A1 (en) | 2010-01-28 |
| US8673854B2 (en) | 2014-03-18 |
| EP2138184B1 (en) | 2013-09-18 |
| CN101641113A (zh) | 2010-02-03 |
| BRPI0809319A2 (pt) | 2014-09-23 |
| JPWO2008123096A1 (ja) | 2010-07-15 |
| CA2681746A1 (en) | 2008-10-16 |
| CN101678071A (zh) | 2010-03-24 |
| EP2130546A1 (en) | 2009-12-09 |
| MX2009010428A (es) | 2009-12-01 |
| CA2681551C (en) | 2014-06-10 |
| CA2681746C (en) | 2014-04-29 |
| EP2130546B1 (en) | 2013-02-27 |
| JPWO2008123095A1 (ja) | 2010-07-15 |
| EP2130546A4 (en) | 2010-03-31 |
| KR20090130303A (ko) | 2009-12-22 |
| WO2008123096A1 (ja) | 2008-10-16 |
| CA2681551A1 (en) | 2008-10-16 |
| US20100022747A1 (en) | 2010-01-28 |
| EP2138184A1 (en) | 2009-12-30 |
| EP2138184A4 (en) | 2010-04-07 |
| MX2009010427A (es) | 2009-10-20 |
| JP5292632B2 (ja) | 2013-09-18 |
| US20120077735A1 (en) | 2012-03-29 |
| US20120058947A1 (en) | 2012-03-08 |
| EA200970893A1 (ru) | 2010-04-30 |
| KR20090127174A (ko) | 2009-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101343904B1 (ko) | 우유 카제인의 효소 가수분해물에서 식별된 생물활성펩티드 및 그것을 얻는 방법 | |
| Leclerc et al. | Antihypertensive activity of casein-enriched milk fermented by Lactobacillus helveticus | |
| JP2007523940A (ja) | 抗高血圧ペプチド | |
| WO2010125192A1 (en) | Use of a casein-derived peptide and compositions thereof as antihypertensive | |
| TW201717952A (zh) | 含有環狀二肽的血清肉鹼分解酵素阻礙用組成物 | |
| JPWO2005061529A1 (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド | |
| KR101048663B1 (ko) | 동맥경화 예방제, 혈관 내막의 비후 억제제 및 혈관 내피 기능 개선제 | |
| EA016808B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА | |
| TWI412372B (zh) | 心衰竭預防劑 | |
| EP3107556A1 (fr) | Compositions pour la prévention et/ou le traitement de pathologies liées a l'alpha-glucosidase | |
| Aluko | Technology for the production and utilization of food protein-derived antihypertensive peptides: a review | |
| US20230173014A1 (en) | Wine lees, derivatives thereof and their uses | |
| TWI414305B (zh) | 腎衰竭預防劑 | |
| Hsu et al. | Hydrolysates from tuna cooking juice as an anti-hypertensive agent | |
| TWI457131B (zh) | 胜肽及其於抑制血管收縮素轉換酶之用途 | |
| JP2002138100A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |