JP5275039B2

JP5275039B2 - 粉末の味覚遮蔽

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Publication number: JP5275039B2
Application number: JP2008546239A
Authority: JP
Inventors: ライナー・ベリングハウゼン; ダニエル・ルートハルト; フランク・リッダー; マルティン・シュタインベック; イェスコ・ツァンク; マルティン・ヴァイス; オラフ・ベーレント; ウド・ファン・スティップアウト
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2005-12-24
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2026-12-20
Also published as: RU2008130171A; CN101346133A; ZA200805498B; WO2007073911A3; KR101245627B1; CA2634481A1; SV2009002971A; CR10112A; IL192085A0; EP1968555A2; UA93072C2; AU2006331009B2; MA30072B1; GT200800126A; AU2006331009A1; JP2009521419A; KR20120006085A; TNSN08284A1; NZ569279A; CU20080124A7

Description

本発明は、吸入または経口投与のための新規な味覚遮蔽した粉末、該粉末の簡単な製造方法ならびに生物学的に活性な物質を適用するための該粉末の使用に関する。

苦い味の活性化合物を吸入するときには、一般に、良くない味覚が吸入中または吸入後に生じ、これが、使用者の側での吸入物質の低い許容性を導くことが多い。従って、吸入性粉末の遮蔽または味付けが望ましい。消費者順守が増大しており、これは、経口配合物の場合に示され、完全に定着している。

最近の吸入配合物の場合において有効用量が非常に高い(活性化合物の＞＞９０％が肺に到達する)ときであっても、それによって味覚を損なうことを避けることができない。ヒトの味覚認識は、一般に、極めて少ないレベルの汚染物質に反応する。従って、乾燥粉末吸入剤の良好な活性レベルに影響を及ぼさない遮蔽は、味覚遮蔽のない配合物と比較して、明らかに市場において有利である。

文献に記載されている吸入物質の味覚遮蔽は、芳香物質の粉末化に限られている(例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００１／２６６３０、ＷＯ９３／１７６６３、日本特許出願公開ＪＰ１１-１０６３３９など)。

比較的大きい物体(例えばタブレット)の封入は、原理的に既に知られている。また、２００μｍより大きいサイズ範囲のマイクロカプセルを、流動床において封入しうることも知られている(例えば、Wursterコーターと称されるものにおいて)。

比較的小さい粒子サイズを、凝縮封入によって被覆することができるが、この場合には、気化可能な被覆材料が必要である[参照：Ebert、Dau、「Beschichten submikroner Partikeln durch heterogene Kondensation unter Expansion」(膨張を伴う不均質凝縮によるサブミクロン粒子の被覆)、DFG-Jahresbericht 2003]。

制御放出のための粉末の封入が、「イヌ肺におけるワックス被覆されたエーロゾル粒子からの制御溶出」[J.Appl.Physiol.、84(2)、1998、717-725]に記載されている。

さらに、独国特許出願ＤＥ１９７５３７９４においては、吸入可能な粉末の被覆を用いて、自由流動特性が改善されている(例えば、静電帯電させた外被材料に基づく)。

しかし、通常の方法は、粒子サイズ(ｄ₅₀)が約５μｍである粉末を遮蔽するためには使用できない。これは、これらの方法が厚い被覆層を導くためである。例えば、タブレットの被覆の場合、通常は２〜１０ｍｇの被覆材料／ｃｍ²が使用されるが、これは２０〜１００μｍの層厚みに相当する。しかし、吸入させるべき粉末を封入するための方法は、非常に薄い被覆層を構築するものでなければならない。これは、そうでないと粒子の空気力学的直径が大きく変化しすぎ、その結果、封入した粉末がもはや吸入に適さないためである。この場合の粒子の空気力学的直径は、粒子それ自体と同じ落下速度を有する１ｇ／ｃｍ³の正規化密度を有する球の直径と定義される。

しかし、それと同時に、薄い被覆層は、１５〜３０分後まで放出を許さない緊密な外包を導くものでなければならない。これは、そうでないと所望の味覚遮蔽が確保されないためである。

他のごく最近になって開発された封入方法(同時粉砕または遠心流動床など)は、例えば、凝集する傾向を有する吸湿性原料(クエン酸)の場合に、劣った味覚遮蔽または課題を示し、その結果として、封入された粉末をもはや加工することができない。

従って、封入によって味覚遮蔽した吸入性粉末を製造するための方法であって、薄いが緊密な被覆層を導き、実施するのが単純かつ安価である方法が求められていた。

ここに驚くべきことに、この目的は、中央粒径ｄ₅₀が１〜４０μｍ、好ましくは２〜１０μｍ、特に好ましくは約４〜６μｍである粉末固体を、該粉末固体を溶解しない溶媒中の疎水性被覆剤の溶液中に分配し、次いで、得られた混合物の温度を低下させて被覆固体を沈殿させ、適切であれば該被覆固体を単離することを含む方法によって達成されることがわかった。この場合、被覆剤の部分は変化することができる。好ましい範囲は、５０〜９９重量％であると考えられ(粉末固体および被覆剤の合計に基づく)、これにより、個々の粒子サイズ範囲について、１〜２０μｍ、好ましくは１〜５μｍ、特に好ましくは１〜３μｍの被覆剤の層厚みが得られる。

本発明の方法は、原則的にあらゆる種類の粉末固体に適する。好ましくは、これらは活性化合物、即ち、ヒトまたは動物の疾患の治療、軽減または予防のための薬剤の群からの物質であり、例えば、以下に挙げるような物質である：アシドーシス治療薬、覚醒薬／抗低酸素薬、鎮痛薬／抗リウマチ薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗貧血薬、抗不整脈薬、抗生物質／抗感染薬、抗認知症薬、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐薬／抗めまい薬、抗てんかん薬、抗出血薬、抗高血圧薬、抗低血糖薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬、抗炎症薬、鎮咳薬／去痰薬、動脈硬化症薬、気管弛緩薬／抗喘息薬、胆汁分泌薬および胆管治療薬、コリン作動薬、コルチコイド、皮膚薬、利尿薬、血流刺激薬、禁断症薬／常習症治療薬、酵素阻害薬、酵素欠損症のための調製物および輸送タンパク質、フィブリン溶解薬、老人治療薬、抗痛風薬、婦人治療薬、肝臓薬、催眠薬／鎮静薬、免疫調節薬、強心薬、冠状動脈薬、弛緩薬、脂質低下薬、局所麻酔薬／神経治療薬、胃腸管治療薬、片頭痛薬、筋肉弛緩薬、眼薬、骨粗鬆症薬／カルシウム代謝調節薬、耳薬、向精神薬、鼻薬／副鼻腔炎薬、強壮薬／養毛薬、甲状腺治療薬、性ホルモンおよびその阻害薬、鎮痙薬／抗コリン作動薬、血小板凝集阻害薬、結核薬、自然免疫調節薬、泌尿器薬、静脈治療薬、ビタミン、細胞増殖抑制薬、他の抗腫瘍薬および保護薬。

これに関連して挙げることができる例は、ボルジン、キノロン、シプロフロキサシン、フェロジピン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、マクロライド、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、パクリタキセル、プラジカンテル、スルホンアミドおよびテトラサイクリンである。

被覆材料は、疎水性の撥水性材料である。本発明において疎水性とは、不溶性または制限下に水溶性である材料をも意味する。被覆材料は、２５℃の温度でｐＨ６〜７.５の水に実質的に不溶性であるか、または少なくとも＜１０００ｍｇ／ｋｇで可溶性でなければならない。このような疎水性材料は、以下のものであってよい：
・３０〜１８０℃の溶融範囲を有するワックス、例えば、パラフィン、天然ワックス、蜜ろう、カルナウバワックス、Ｃ_nＨ_2n+2型の飽和炭化水素、合成ワックス、フィッシャー-トロプシュワックス、ステアリン、ステアリン酸マクロゴール、および化学修飾したワックス種、ビニルポリマー、モンタンエステルワックスおよびモンタンワックス脂肪酸；
・樹脂：石油化学起源の炭化水素樹脂、フェノールを含むかまたは含まない不飽和芳香族Ｃ₉-Ｃ₁₀炭化水素のポリマー、不飽和脂肪族成分を含む脂肪族修飾した芳香族Ｃ₉-Ｃ₁₀炭化水素、インデン-クマロン樹脂、炭素化学不飽和芳香族炭化水素のポリマー、フェノール修飾したインデン-クマロン樹脂、フェノールを含む炭素化学不飽和Ｃ₉-Ｃ₁₀炭化水素のコポリマー；
・ポリメタクリレートおよびそのコポリマー；
・ポリラクチドおよびポリラクチドグリコリドコポリマー；
・キトサン、キチン含有天然物質由来の天然生成物およびこれらの化学修飾体；
・水不溶性ポリエーテル化合物、ポリエーテルポリスルホン；
・化学修飾したセルロース誘導体、そのアセテート、スクシネート、スルホネート(上記したような水不溶特性を有する)。

このような疎水性被覆剤の例は、カルナウバワックス(Baerlocher GmbHから)およびワックス(Sasol Wax GmbHから)、例えば、タイプ 5203、4110、6202、6805、C80およびC100、樹脂およびノボラック(RUETGERS Chemicals AGおよびAshland-Suedchemie-Kernfest GmbHから)、Eudragite、特に、Ｅタイプ E100およびEPO(Degussa Roehmから)、キトサン(Cognisから)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＡＱＣＯＡＴ)(Shin-Etsu AQOATから)である。

本発明の方法の実施に適する溶媒は、例えば、室温で液体である芳香族または脂肪族炭化水素、特に直鎖または環式アルカン(適切であれば分岐していてもよい)である。同様に適するのは、有機溶媒、特に１〜１０個の炭素原子を含む短鎖アルコールの群から選択される溶媒、例えばメタノール、エタノール、２-プロパノールなど、短鎖グリコール、例えばエチレングリコール、１,２-プロピレングリコールなど、３〜１０個の炭素原子を含む短鎖ケトン、例えばアセトン、２-ブタノンなど、カルボン酸、例えば酢酸など、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルtert-ブチルエーテルなど、エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチルまたはギ酸メチルなど、複素環式アミン、例えばピリジンなど、ホルムアミド、例えばジメチルホルムアミドなど、さらにはｎ-メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。特に好ましい溶媒はｎ-ヘプタンおよびメチルシクロヘキサンである。上記した溶媒は、それぞれ単独でまたは混合物として使用することができる。

粉末固体、溶媒および被覆剤の混合物を製造した後、温度を低下させることによって被覆固体を生成させる(冷沈殿)。通常、該混合物の製造は、５０℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で行う。
第２工程において冷沈殿を行うために、通常、冷却を２０℃、好ましくは０〜４０℃の温度まで行う。

溶媒中の被覆剤の濃度は、その溶解性に依存して通常は約５〜２５％、あるいはそれ以上またはそれ以下である。飽和溶液を使用すべきである。混合物の粉末固体部分は、通常は１〜９０％、好ましくは５〜２０％である。
被覆固体を、その生成後に、既知の方法によって、例えば噴霧乾燥によって単離する。

本発明の方法によって製造した被覆固体粒子は、驚くべきことに非常に薄い被覆層のみを有するので、その粒子サイズおよび特にその空気力学的直径がほとんど変化しない。それにもかかわらず、これらの被覆固体粒子は成功裏の味覚遮蔽を示す。従って、本発明の方法によって製造した被覆固体粒子は、乾燥粉末吸入剤および経口投与形態(噛み切りまたは噛み砕きの際に効率的な味覚遮蔽をも必要とする)において使用するのに理想的に適している。

さらに、経口投与形態の場合における小さい粒子サイズは、噛み砕き時にカプセルが噛み切られて開くことを防止する。これは、噛み砕きタブレットとして適用する際に、さらには動物および子供用の薬物の場合に、特に有利である。

小さい粒子は粒子として感知されないので、経口適用時のさらなる利点は、その改善された口中感触である。
本発明の対象およびその好ましい態様を列挙すれば、以下の通りである：
１．１〜４０μｍ、好ましくは２〜１０μｍ、特に好ましくは４〜６μｍの粒径を有する粉末固体、ならびに、５０〜９９重量％部分(粉末固体および被覆剤の合計に基づく)を構成する疎水性被覆材料の被覆を含んでなる被覆固体；
２．被覆剤の層厚みが、１〜２０μｍ、好ましくは１〜５μｍ、特に好ましくは１〜３μｍであることを特徴とする上記１に記載の被覆固体；
３．粉末固体が活性化合物であることを特徴とする上記１に記載の被覆固体；
４．上記１〜３のいずれかに記載の被覆固体の製造方法であって、中央粒径ｄ ₅₀ が１〜４０μｍである粉末固体を、該粉末固体を溶解しない溶媒中の疎水性被覆剤の溶液中に分配し、次いで、得られた混合物の温度を低下させて被覆固体を沈殿させ、適切であれば該被覆固体を単離することを含む方法；
５．粉末固体が活性化合物であることを特徴とする上記４に記載の方法；
６．疎水性被覆剤が、３０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃の融点を有するワックスであることを特徴とする上記４または５に記載の方法；
７．溶媒がヘプタンまたはメチルシクロヘキサンであることを特徴とする上記４〜６のいずれかに記載の方法；
８．混合物の製造を約６０℃で行い、次いで混合物を約２０℃まで冷却することを特徴とする上記４〜７のいずれかに記載の方法；
９．被覆固体の単離を噴霧乾燥によって行うことを特徴とする上記４〜８のいずれかに記載の方法；
１０．粉末吸入物質として、または経口投与形態としての上記１〜３のいずれかに記載の被覆固体の使用。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
実施例１(ワックスC80によるプラジカンテル)
粒子サイズが＜１０μｍである粉砕したプラジカンテル(２.８ｇ)(封入後の粒子サイズ分布：ｄ90＝９.０μｍ；ｄ10＝１.５μｍ、Myritol中に分散した固体、１２０秒間超音波処理、Malvern Master Sizer、レンズ１００ｍｍ)を、７０℃において、ヘプタン(２００ｇ)中のワックスC80(２２.２ｇ)(Sasol Wax GmbHから市販)の溶液に混ぜ込んだ。次いで、得られた混合物の温度を、直径５７ｍｍのMizerディスクを用いて５００ｒｐｍで撹拌しながら、１０Ｋ／時の冷却速度で２０℃まで冷却し、生成したカプセルを、Buechy-laboratory噴霧乾燥機において、直径０.５ｍｍの空気ノズルを用いて、投入空気温度１４０℃および出口空気温度８０℃で噴霧乾燥することによって単離した。

封入したプラジカンテルの粒子サイズは、約２〜９μｍ(ｄ10およびｄ90、上記を参照)の範囲内であった。味覚試験は、舌に配合物を適用した後の苦味は、１０分後であっても感じられないことを示した。配合物を数分間にわたって噛み砕いても、味覚の放出を導かなかった。

実施例２ａ〜ｄ(カルナウバワックスによるシプロフロキサシン)
ここでも、粉砕した活性化合物をワックス溶液中に混ぜ込み、その温度を低下させてワックスを沈殿させた。ここでも噴霧乾燥によって単離を行った。
活性化合物含量は、５〜２０％の間で変化した。
粒子サイズが０.５〜９μｍである粉砕したシプロフロキサシン(ｄ10およびｄ90、Q3分布)を、６０℃において、上記割合(被覆剤を基準とする)でカルナウバワックス(Baerlocher GmbHから市販されている)の溶液に混ぜ込んだ。次いで、得られた混合物の温度を、直径６０ｍｍの羽根車を用いて４５０ｒｐｍで一定撹拌しながら、１０Ｋ／時の冷却速度で２０℃まで冷却し、生成したカプセルを、Buechy-laboratory噴霧乾燥機において、実施例１と同様にして噴霧乾燥することによって単離した。

２ａ：３４２ｇのメチルシクロヘキサン、３８ｇのカルナウバワックス、２ｇのシプロフロキサシン；
２ｂ：１００ｇのメチルシクロヘキサン、２８ｇのカルナウバワックス、７ｇのシプロフロキサシン；
２ｃ：３０３ｇのヘプタン、３０ｇのカルナウバワックス、１.６ｇのシプロフロキサシン；
２ｄ：１５２ｇのヘプタン、１５ｇのカルナウバワックス、３.８ｇのシプロフロキサシン。

実施例２ａで得られたカプセルのＲＥＭ画像を図１として示す。成功裏の味覚遮蔽を次のようにして確かめた。被覆した物質を舌上に置き、約１０分後に洗い流した。活性化合物の強い苦味は感知されなかった。比較のために、純粋な活性化合物をも試験した。苦味が非常に早く生じ、味覚試験を早々に終了しなければならなかった。

実施例３(本発明によらない)
既知の方法を用いて、プラジカンテルと通常の封入剤ゼラチンおよびＣＭＣとのコアセルベートを製造し、硬化させた。しかし、これらは、被覆されていない活性化合物よりも水中への放出が速く、味覚遮蔽を達成することができなかった。

実施例２ａで得られたカプセルのＲＥＭ画像である。

Claims

１〜４０μｍの粒径を有し、ヒトまたは動物の疾患の治療、軽減または予防のための薬剤の群から選択される物質である粉末固体、ならびに、５０〜９９重量％部分（粉末固体および被覆剤の合計に基づく）を構成する、３０〜１８０℃の融点を有するワックス、樹脂、またはポリメタクリレート若しくはそのコポリマーである疎水性被覆材料の厚さ１〜２０μｍの被覆を含んでなる被覆固体の製造方法であって、中央粒径ｄ₅₀が１〜４０μｍである粉末固体を、該粉末固体を溶解しない溶媒中の疎水性被覆剤の溶液中に分配し、次いで、得られた混合物の温度を低下させて被覆固体を沈殿させ、適切であれば該被覆固体を単離することを含む方法。