JP5269907B2

JP5269907B2 - インドリノン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5269907B2
Application number: JP2010535406A
Authority: JP
Inventors: イェルンメルテン; ギュンターリンツ; ユールゲンシュナウベルト; ロルフシュミット; ヴェルナーラール; スヴェーニャレンナー; カルシュテンライヘル; ロベルトシーファーズ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2028-12-02
Also published as: RU2010126906A; IL205389A0; TW200932739A; WO2009071523A1; RU2525114C2; CL2008003598A1; US20110201812A1; EP2229359A1; MX2010005556A; IL205389A; US8304541B2; AR069530A1; CA2706423A1; TR201802086T4; AU2008333286A1; CN101883756A; NZ585799A; PL2229359T3; ES2658091T3; DK2229359T3

Description

本発明は、特定のインドリノン誘導体及びその医薬的に許容され得る塩、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及びそのモノエタンスルホネートの製造方法、新規な製造工程及び本方法の新規な中間体に関する。

インドリノン誘導体3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及びそのモノエタンスルホネートは、以下の特許出願: WO 01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224、WO 06/067165から既知である。これらの特許出願は、化合物、製造方法、この化合物の特定の塩の形及び、単独で又は更に治療剤と組み合わせて、標的細胞の増殖を阻止することによって腫瘍学的疾患又は非腫瘍学的疾患を治療する医薬組成物における化合物又はその塩の使用を開示している。標的細胞の増殖が生じる作用機序は、本質的にいくつかのチロシンキナーゼ受容体の阻害の機序、特に血管内皮成長因子受容体(VEGFR)の阻害である。

上述の特許出願にはすでに薬剤物質の製造方法が記載されているが、本発明の目的は、前記薬剤物質の合成に有効な中間体の新規で改善された製造方法である。つまり、先行技術にすでに記載されている方法と比較した場合、本発明の方法には、特に、以下の注目すべき利点がある。
第1の利点は、新規で改善されたプロセスによって得ることができるより高い全収率である。このより高い全収率は、プロセスの全体効率の改善を表している。このことは、また、経済的な利点を意味する。
第2の利点は、本発明の新規で改善された方法が先行技術からすでに知られる方法より環境に対してよりやさしいことである。この利点は、プロセス工程がより高濃度で行われるという事実に基づく。
指摘され得る第3の利点は、本発明の新規で改善されたプロセスの大規模生産の適正化である。この適正化は、強力な反応工程、即ち、投入量により感受性でない反応工程の存在によって特徴づけられる。
これらの利点は、活性医薬有効成分に必要な高純度を確実にする。

本発明のプロセスは、以下の一般合成スキームに示され以下の命名法を用いた集中プロセスであり、いくつかの別法を有する。

従って、プロセスは、以下の工程を含む。
I. 6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、以下の合成スキームA又はBに示される方法に従って合成することができる。これらの方法は、先行技術にすでに記載されている。

つまり、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、3-ニトロ安息香酸のエステル化に続いてクロロ酢酸メチルエステルを用いた求電子置換からなり、4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステルに、また、最終の水素化-分子内アミノ化の順序につながる3工程手順によって得られる。

6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、上記4工程手順によっても得られる。4-メチル-3-ニトロベンゾニトリルの鎖延長と得られた(4-シアノ-2-ニトロフェニル)酢酸のオキシインドール骨格への還元的環化から出発して、ニトリル基のけん化及び次のカルボン酸官能性のエステル化によって合成が終了する。
或いはまた、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、米国特許第6,469,181号に記載される2-オキシインドールを合成するプロセスに従って合成することもできる。
或いはまた、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、以下の合成スキームCに示される方法により合成することができる。

本発明の目的でもあるこの合成スキームCの工程は、以下の実験実施例1に更に記載されるが、これは本発明の制限として解釈されない。

IIa. 6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールとクロロ酢酸無水物とを反応させて、“クロロイミド”(メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールとクロロ酢酸無水物又は他の適切な活性クロロ酢酸誘導体、例えば、塩化クロロアセチルとの反応は、好ましくは、高沸点の非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、キシレン又は酢酸ブチル中約80℃〜約130℃の温度で行われる。
非極性溶媒、例えば、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを約80℃〜約100℃の温度で添加することによって結晶化が開始され、約-5℃〜室温の温度で完了する。固形物を集め、好ましくはアルコールのような極性溶媒、最も好ましくはメタノールで洗浄し、乾燥して、“クロロイミド”化合物を生成する。
塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物のようなアルキル化剤は、異なる供給元から購入されてもよい。多量のクロロ酢酸無水物の供給業者は、例えば、SF-Chem(スイス)である。
上記反応工程IIa及び反応の生成物、即ち、“クロロイミド”(メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。

IIb.“クロロイミド”とトリメチルオルトベンゾエートとを反応させて、“クロロエノール”(メチル1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレートとトリメチルオルトベンゾエートとの反応は、高沸点の非プロトン性溶媒、例えば、酢酸ブチル、N,N-ジメチルホルムアミド、キシレン又は好ましくはトルエン中約100℃〜約140℃の温度で行われる。反応は、メタノールスカベンジャー、例えば、酢酸無水物によって仲介される。反応の過程で、反応溶媒によって除去された部分を置き換えて或いは置き換えずに揮発性部分を留去することができる。結晶化は、周囲温度〜約-10℃で終了する。固形物を集め、好ましくはトルエン、キシレン及び/又は酢酸エチルのような溶媒で洗浄する。乾燥した後、“クロロエノール”化合物を得る。
酢酸無水物は、異なる供給元から購入されてもよい。トリメチルオルトベンゾエートは、AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.から購入することができる。
上記反応工程IIb及び反応生成物、即ち、“クロロエノール”(メチル1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。

IIc.“クロロエノール”と塩基とを反応させて、“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
メチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレートの塩基触媒脱クロロアセチル化は、アルコールのようなプロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール又は好ましくはメタノール中約70℃〜周囲温度の温度で行われる。触媒としてアルカリ水酸化物のような無機塩基又はナトリウムメトキシドのような有機塩基を用いることができる。結晶化は、周囲温度〜約-10℃で終了する。固形物を集め、好ましくはアルコール、最も好ましくはメタノールで洗浄する。乾燥した後、“エノールインドール”化合物を得る。
上記反応工程IIc及び反応の生成物、即ち、“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。
或いはまた、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールを、アセトアンヒドリドの存在下にトリメチルオルトベンゾエートと直接反応させて、“エノールエーテル”(メチル3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得ることができる。この別の実施態様は、工程II'として一般合成スキームに記載され、上記工程IIbのように行うことができる。

IIIa. N-メチル-4-ニトロアニリンとクロロ酢酸無水物とを反応させて、“クロロアセチル”(N-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド)を得る
N-メチル-4-ニトロアニリンのクロロアセチル化は、トルエン、又はエステルのような非プロトン性溶媒、好ましくは酢酸エチル中で60℃以上の温度において行われる。アルキル化剤として、クロロ酢酸の活性化誘導体、好ましくはクロロ酢酸クロライド、又は最も好ましくはクロロ酢酸無水物が使用し得る。結晶化は、非極性溶媒、好ましくはシクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを約60℃〜約80℃の温度で添加することによって開始され、周囲温度〜約-10℃で完了する。固形物を集め、好ましくはメチルシクロヘキサンのような非極性溶媒で洗浄する。乾燥した後、“クロロアセチル”化合物が得られる。
クロロアセチルクロライド又はクロロ酢酸無水物のようなアルキル化剤は、異なる供給元から購入されてもよい。多量のクロロ酢酸無水物の供給業者は、例えば、SF-Chem(スイス)である。出発物質N-メチル-4-ニトロアニリンの供給業者は、例えば、RRJ Dyes & Intermediates Ltd(インド)である。
上記反応工程IIIaもまた本発明の目的である。

IIIb.“クロロアセチル”と1-メチルピペラジンとを反応させて、“ニトロアニリン”(N-(4-ニトロフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)を得、次に水素添加して、“アニリン”(N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)を得る
N-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミドと1-メチルピペラジンとの最初の反応は、エステル(例えば、酢酸ブチル)）、ケトン(例えばメチルイソブチルケトン)又は芳香族溶媒、好ましくはトルエンのような非プロトン性溶媒中で約30℃〜約60℃の温度において行われる。その後、有機塩は、水で抽出することによって除去されるか又は無機塩の水溶液、例えば、食塩水で希釈される。残りの反応混合物は、アルコール、好ましくはイソプロパノールで希釈され、パラジウム/木炭のような不均一系水素化触媒を用いて約20℃〜約90℃の温度で約1〜10バールの水素圧下に水素添加される。触媒を除去した後、減圧下約40℃〜約80℃の温度で溶媒の大部分が留去される。残留物をトルエンに又はトルエンとエステル、好ましくは酢酸エチルの混合物に約70℃〜約90℃の温度で溶解し、次に、約10℃〜約-10℃の温度に低下させることによって結晶化する。結晶を分離し、非極性溶媒、好ましくはトルエンで洗浄し、乾燥して、“アニリン”化合物を得る。
最初の置換反応のための出発物質1-メチルピペラジンは、異なる供給元、例えばEnzal Chemicals(インド)Pvt., Ltd.から購入されてもよい。
上記反応工程IIIbもまた本発明の目的である。

IV.“アニリン”と“エノールインドール”とを反応させて、“アニリノ”(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)を得る
この反応は、Z及びE異性体に関して立体特異的である。この反応については、Zイソ型が得られる。
メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレートとN-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミドの反応は、アルコールのようなプロトン性溶媒、例えばエタノール又は好ましくはメタノール、又はトルエンのような芳香族溶媒、又はこれらの溶媒とN,N-ジメチルアセトアミド又は好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドのような高度に極性の溶媒との混合物中で50℃以上の温度において還流条件下に行われる。変換が完了した後、結晶化は、少なくとも周囲温度の温度で達成される。固形物を集め、その後、エタノール、又は好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒で又はトルエンのような芳香族溶媒で洗浄される。乾燥した後、“アニリノ”化合物は、黄色の結晶の形で分離される。
上記反応工程IVもまた本発明の目的である。
或いはまた、“アニリノ”化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)は、“アニリン”をMeONa-MeOHの存在下に“エノールエーテル”と反応させる反応工程IV'によって得られてもよい。この反応工程IV'もまた本発明の目的である。

V.“アニリノ”(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンとEtSO₃Hとを反応させて、この化合物のモノエタンスルホネート塩を得る
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの塩形成は、純粋なエタンスルホン酸又はエタンスルホン酸水溶液を添加することによって、高度に極性のアルコール、例えば、エタノール又は好ましくはメタノール中で共溶媒として水を含むか又は含まずに約40℃〜約70℃の温度で行われる。得られた溶液を約40℃〜約60℃の温度でシードし、次にイソプロパノールのようなより極性でないアルコールを添加することにより、沈殿が開始される。結晶化は、室温以下の温度で終了する。固形物を分離し、メタノール、又は好ましくはイソプロパノールのようなアルコールで洗浄し、乾燥して、化合物のモノエタンスルホネート塩を黄色の結晶の形で得る。
上記反応工程Vもまた本発明の目的である。

VI. 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンモノエタンスルホネートの粉砕（milling）
貯蔵と更に処理のために、本発明の化合物のモノエタンスルホネート塩は、例えば衝撃ミル又は分級ミルで粉砕されてもよい。粉砕のこの工程もまた本発明の目的である。
従って、本発明の第1の目的は、下記式の化合物の製造のための以下のプロセスDであって、

下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させる工程を含む、前記プロセスである。
本発明の目的は、更に下記式の化合物である

本発明の目的は、更に、上記プロセスDに基づく以下のプロセスD1であり、下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させ、次にニトロ基をアミノ基に水素化することにより得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスD1に基づく以下のプロセスD2であり、下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることにより得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスD、D1又はD2に基づく以下のプロセスE1であり、下記式の化合物

が、下記式の化合物

の塩基触媒脱クロロアセチル化によって得られる。
本発明の目的は、更に、下記式の化合物である

本発明の目的は、更に、上記プロセスE1に基づく以下のプロセスE2であり、下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることにより得られる。
本発明の目的は、更に、下記式の化合物である。

本発明の目的は、更に、上記プロセスE2に基づく以下のプロセスE3であり、下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることにより得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスE3に基づく以下のプロセスFであり、下記式の化合物

が、以下の工程:
(i) 下記式の化合物

をエステル化して、下記式の化合物

を得る工程;
(ii) 反応(i)の生成物とマロン酸ジメチルエステルとを反応させて、下記式の化合物

を得る工程;
(iii) 反応(ii)の生成物を水素化反応によって環化する工程
によって得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスD、D1、D2、E1、E2、E3又はFに基づく以下のプロセスGであり、下記式の化合物

とEtSO₃Hとを反応させて、この化合物のモノエタンスルホネート塩が得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスGに基づく以下のプロセスHであり、これは化合物のモノエタンスルホネート塩を粉砕する工程を含んでいる。

本発明を実施例としてより以下に詳細に記載するが、これらは、更に実施態様を例示しており、本発明を制限するものとして解釈しないものとする。

実施例1: 合成スキームCに示される方法による6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
安息香酸4-クロロ-3-ニトロメチルエステルの合成
20 kgの4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(99.22モル)を、76Lのメタノールに懸濁させる。5.9 kgの塩化チオニル(49.62モル)を15分以内に添加し、約3時間還流する。約5℃に冷却した後、生成物を遠心分離によって分離し、45℃で乾燥する。
収量: 19.0 kg(理論量の88.8%)
純度(HPLC): 99.8%
プロパン二酸[4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル]ジメチルエステルの合成
12.87 kgのマロン酸ジメチルエステル(97.41モル)を35Lの1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中の10.73 kgのソジウム-tert-アミレート(97.41モル)の熱溶液(75℃)に添加する。25Lの1-メチル-2-ピロリジノン中の10 kgの安息香酸、4-クロロ-3-ニトロメチルエステル(46.38モル)の溶液を75℃で添加する。約75℃で1.5時間撹拌し、20℃に冷却した後、混合物を100Lの希塩酸でpH 1に酸性にする。約5℃で1.5時間撹拌した後、生成物を遠心分離によって分離し、40℃で乾燥する。
収量: 13.78 kg(理論量の95.4%)
純度(HPLC): 99.9%
或いは、プロパン二酸[4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル]ジメチルエステルは、以下のように合成することができる:
その後、33.1 kgのマロン酸ジメチルエステル(250.6モル)及び27.0 kgの安息香酸4-クロロ-3-ニトロメチルエステル(125.3モル)を、172 kgの1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中の45.1 kgのナトリウムメチレート(250.6モル)の溶液に20℃で添加する。約45℃で1.5時間撹拌し、30℃に冷却した後、この混合物を249Lの希塩酸で酸性にする。同一温度で、この混合物をシードし、次に0℃に冷却し、更に1時間撹拌する。得られた結晶を遠心分離によって分離し、洗浄し、40℃で乾燥する。
収量: 37.5 kg(理論量の86%)
純度(HPLC): 99.7%
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
88Lの酢酸中の13 kgのプロパン二酸[4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル]ジメチルエステル(41.77モル)の溶液を45℃で2.8-3.4バール(40-50psi)下に1.3 kgのPd/C 10%の存在下で水素添加する。水素化を停止した後、反応物を115℃まで2時間加熱する。触媒はろ別し、180Lの水を約50℃で添加する。生成物を、5℃に冷却した後、遠心分離によって分離し、50℃で乾燥する。
収量: 6.96 kg(理論量の87.2%)
純度(HPLC): 99.8%

実施例2:“クロロイミド”(メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドール(400g; 2.071モル)を室温でトルエン(1200 ml)に懸濁させる。この懸濁液にクロロ酢酸無水物(540 g; 3.095モル)を添加する。混合物を3時間加熱還流し、次に80℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(600 ml)を30分以内に添加する。得られた懸濁液を60分以内に室温に更に冷却する。母液を分離し、固形物を氷冷メタノール(400 ml)で洗浄する。結晶を乾燥して、515.5 g(93.5 %)の“クロロイミド”化合物を白色の固形物として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.66 (s, 1 H, 6-H); 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, 8-H); 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 9-H); 4.98 (s, 2 H, 15-H₂); 3.95 (s, 3 H, 18-H₃); 3.88 (s, 2 H, 3-H₂). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 174.7 (C-2); 36.0 (C-3); 131.0 (C-4); 140.8 (C-5); 115.7 (C-6); 128.9 (C-7); 126.1 (C-8); 124.6 (C-9); 166.6 (C-10); 165.8 (C-13); 46.1 (C-15); 52.3 (C-18). MS: m/z 268 (M+H)⁺. 分析 C₁₂H₁₀ClNO₄の計算値: C, 53.85; H, 3.77; Cl, 13.25; N, 5.23. 実測値: C, 52.18; H, 3.64; Cl, 12.89; N, 5.00.
方法2
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドール(10 g; 0.052モル)をn-ブチルアセテート(25 ml)に室温で懸濁させる。この懸濁液にn-ブチルアセテート(25 ml)中のクロロ酢酸無水物(12.8 g; 0.037モル)の溶液を3分以内に添加する。この混合物を2時間加熱還流し、次に85℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(20 ml)を添加する。得られた懸濁液を室温に更に冷却し、更に2時間撹拌する。母液を分離し、固形物をメタノール(400 ml)で周囲温度において洗浄する。結晶を乾燥して、12.7 g(91.5 %)の“クロロイミド”化合物をわずかに黄色の固形物として得る。

実施例3:“クロロエノール”(メチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をトルエン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を104℃以上に加熱し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を60分以内に添加する。添加時間と次に同一温度で3時間撹拌する間に、反応混合物の揮発性部分が留去される。蒸留部分をトルエン(40 ml)で置き換えることによって反応混合物の濃度を一定に保つ。この混合物を5℃に冷却し、1時間撹拌し、ろ過する。その後、固形物をトルエン(14 ml)で及びトルエン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、16.3 g(91.7 %)の“クロロエノール”化合物をわずかに黄色の結晶として分離する。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 6-H); 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, 9-H); 7.90 (dd, J = 8.1; 1.5 Hz, 1 H, 8-H); 7.61 - 7.48 (m, 5 H, 21-H, 22-H, 23-H, 24-H, 25-H); 4.85 (s, 2 H, 18-H₂); 3.89 (s, 3 H, 27-H₃); 3.78 (s, 3 H, 15-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9 (C-2 + C16); 103.9 (C-3); 127.4; 128.6; 130.0; 135.4 (C-4 + C-5 + C-7 + C-20); 115.1 (C-6); 126.1 (C-8); 122.5 (C-9); 166.7 (C-10); 173.4 (C-13); 58.4 (C-15); 46.4 (C-18); 128.6 (C-21 + C-22 + C-24 + C-25); 130.5 (C-23); 52.2 (C-27). MS: m/z 386 (M+H)⁺. 分析 C₂₀H₁₆ClNO₅の計算値: C, 62.27; H, 4.18; Cl, 9.19; N, 3.63. 実測値: C, 62.21; H, 4.03; Cl, 8.99; N, 3.52.
方法2
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をキシレン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を加熱還流し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を40分以内に添加し、加熱を4時間維持する。この混合物を0℃に冷却し、母液を分離する。その後、固形物をキシレン(14 ml)及びキシレン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、14.3 g(81.0 %)の“クロロエノール”化合物を黄色の結晶として分離する。
方法3
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をトルエン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を加熱還流し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を40分以内に添加し、3時間加熱を維持する。この混合物を0℃に冷却し、母液を分離する。その後、固形物をトルエン(14 ml)及びトルエン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、15.3 g(87.3 %)の“クロロエノール”化合物を淡黄褐色の結晶として分離する。

実施例4:“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
メタノール(4 ml)中の水酸化カリウム(0.41 g、0.006モル)の溶液をメタノール(32 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(8.0 g; 0.020モル)の懸濁液に添加する。次に、この混合物を30分間撹拌し、0℃冷却し、撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(24 ml)で洗浄し、乾燥して、6.0 g(94.6 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (s, 1 H, 1-H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, 9-H); 7.75 (m, 1 H, 8-H); 7.52 - 7.56 (m, 3 H, 18-H, 19-H, 20-H); 7.40 - 7.45 (m, 3 H, 6-H, 17-H, 21-H); 3.92 (s, 3 H, 23-H₃); 3.74 (s, 3 H, 13-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 168.8 (C-2); 107.4 (C-3); 130.8 (C-4); 138.2 (C-5); 109.4 (C-6); 128.2 & 128.3 (C-7, C-16); 123.5 (C-8); 123.1 (C-9); 170.1 (C-11); 57.6 (C-13); 167.2 (C-14); 128.7 & 128.9 (C-17, C-18, C-20, C-21); 130.5 (C-19); 52.1 (C-23). MS (m/z): 310 (M + H)⁺. 分析 C₁₈H₁₅NO₄の計算値: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. 実測値: C, 69.34; H, 4.92; N, 4.56.
方法2
メタノール(28 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(7.0 g; 0.018モル)の懸濁液を加熱還流する。3分以内に、この懸濁液にメタノール(0.24 g、30%(w/w)、0.001モル)中のナトリウムメトキシドの溶液を添加する。次に、この混合物を30分間撹拌し、5℃に冷却し撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(9 ml)で洗浄し、乾燥して、5.4 g(89.7 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。
方法3
メタノール(32 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(8.0 g; 0.021モル)の懸濁液を加熱還流する。この懸濁液に、メタノール(4 ml)で更に希釈した、メタノール(0.74 g、30%(w/w)、0.004モル)中のナトリウムメトキシドの溶液を滴下する。次に、この混合物を90分間撹拌し、0℃に冷却し、撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(24 ml)で洗浄し、乾燥して、5.9 g(91.2 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。

実施例5:“クロロアセチル”(N-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド)の合成

方法1
酢酸エチル(400 ml)中のN-メチル-4-ニトロアニリン(140 g; 0.920モル)の懸濁液を70℃に加熱する。90分以内に、この懸濁液に塩化クロロアセチル(114 g; 1.009モル)を添加する。次に、得られた溶液を1時間還流し、60℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(245 ml)を添加する。この懸濁液を0℃に更に冷却し、1時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、メチルシクロヘキサン(285 ml)で洗浄し、沈澱を乾燥して、210.4 g(92.7 %)の“クロロアセチル”化合物を白色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 4.35 (s, 2 H, 9-H₂); 3.33 (s, 3 H, 12-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 124,6 (C-1 + C-3); 145.6 (C-2); 127.4 (C-4 + C-6); 148.6 (C-5); 165.6 (C-8); 42.7 (C-9); 37.2 (C-12). MS (m/z): 229 (M + H)⁺. 分析 C₉H₉ClN₂O₃の計算値: C, 47.28; H, 3.97; N, 12.25. 実測値: C, 47.26; H, 3.99; Cl, 15.73; N, 12.29.
方法2
酢酸エチル(20 ml)中のN-メチル-4-ニトロアニリン(20.0 g; 0.131モル)の懸濁液を60℃に加熱する。15分以内に、この懸濁液に酢酸エチル(60 ml)中のクロロ酢酸無水物(26.0 g; 0.151モル)の溶液を添加する。次に、得られた溶液を1時間還流し、75℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(80 ml)を添加する。60℃でシードした後、この懸濁液を0℃に更に冷却し、1時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、メチルシクロヘキサン(40 ml)で洗浄し、沈澱を乾燥して、25.9 g(83.3 %)の“クロロアセチル”化合物を灰色の結晶として得る。

実施例6:“ニトロアニリン”(N-(4-ニトロフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)及び“アニリン”(N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)の合成

方法1
トルエン(110 ml)中のN-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド(20.0 g; 0.087モル)の懸濁液を40℃に加熱する。30分以内に、1-メチルピペラジン(21.9 g; 0.216モル)を滴下する。滴下漏斗をトルエン(5 ml)でパージした後、この反応混合物を55℃で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水(15 ml)で洗浄する。有機層をイソプロパノール(100 ml)で希釈し、Pd/C(10%; 1.0 g)を添加する。次に20℃で水素添加(H₂、4バール)した後、触媒を除去する。得られた溶液の容積の約4/5を50℃で蒸発させる。残りの残留物を、80℃に加熱した酢酸エチル(20 ml)とトルエン(147 ml)に溶解し、次に55℃に冷却し、シードする。この反応混合物を0℃に更に冷却し、同一温度で3時間撹拌する。ろ過した後、固形物を氷冷トルエン(40 ml)で洗浄し、乾燥して、20.2 g(88.0%)の“アニリン”化合物を白色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 5.22 (2 H, 19-H₂); 3.04 (s, 3 H, 9-H₃); 2.79 (s, 2 H, 11-H₂); 2.32 (m, 4 H, 13-H₂ + 17-H₂); 2.23 (m, 4 H, 14-H₂ + 16-H₂); 2.10 (s, 3 H, 18-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 114.0 (C-1 + C-3); 148.0 (C-2); 127.6 (C-4 + C-6); 131.5 (C-5); 168.9 (C-8); 36.9 (C-9); 58.5 (C-11); 52.4 (C-13 + C-17); 54.6 (C-14 + C-16); 45.7 (C-18). MS (m/z): 263 (M + H)⁺. 分析 C₁₄H₂₂N₄Oの計算値: C, 64.09; H, 8.45; N, 21.36. 実測値: C, 64.05; H, 8.43; N, 21.39.
方法2
酢酸エチル(65 ml)中のN-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド(14.5 g; 0.063モル)の懸濁液を40℃に加熱する。30分以内に、1-メチルピペラジン(15.8 g; 0.156モル)を滴下する。滴下漏斗を酢酸エチル(7 ml)でパージした後、この反応混合物を50℃で90分間撹拌し、周囲温度に冷却し、水(7 ml)で洗浄する。有機層をイソプロパノール(75 ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥する。固形物を分離した後、Pd/C(10%; 2.0 g)を添加し、この溶液を、冷却せずに周囲温度で水素添加(H₂、5バール)する。その後、触媒はろ過によって除去し、溶媒を60℃で蒸発させる。残りの残留物を、酢酸エチル(250 ml)に溶解し、再結晶する。ろ過し、乾燥した後、10.4 g(60.4 %)の“アニリン”化合物を白色の結晶として分離する。

実施例7:“アニリノ”(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-Nメチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)の合成

方法1
メタノール(72 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(18 ml)の混合物中のメチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(10.0 g; 0032モル)とN-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(8.6 g; 0.032モル)の懸濁液を加熱還流する。7時間の還流後、懸濁液を0℃に冷却し、撹拌を更に2時間維持する。固形物は、ろ過し、メタノール(40 ml)で洗浄し、乾燥して、15.4 g(88.1 %)の“アニリノ”化合物を黄色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.00 (s, 1 H, 23-H); 12.23 (s, 19-H); 7.61 (t; J = 7.1 Hz, 1 H, 33-H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7.50 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, 29-H); 7.20 (dd, J = 8.3; 1.6 Hz, 1 H, 27-H); 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6.89 (d, 8.3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 26-H); 3.77 (s, 3 H, 40-H₃); 3.06 (m, 3 H, 12-H₃); 2.70 (m, 2 H, 8-H₂); 2.19 (m, 8 H, 2-H₂, 3-H₂, 5-H₂, 6-H₂); 2.11 (s, 3 H, 7-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 54.5 (C-2 + C-6); 52.2 (C-3 + C-5); 45.6 (C-7); 59.1 (C-8); 168.5 (C-9); 36.6 (C-12); 140.1 (C-13); 127.6 (C-14 + C-18); 123.8 (C-17 + C-15); 137.0 (C-16); 158.3 (C-20); 97.5 (C-21); 170.1 (C-22); 136.2 (C-24); 128.9 (C-25); 117.2 (C-26); 121.4 (C-27); 124.0(C-28); 109.4 (C-29); 131.9 (C-30); 128.4 (C-31+ C-35); 129.4 (C-32 + C-34); 130.4 (C-33); 166.3 (C-37); 51.7 (C-40). MS (m/z): 540 (M + H)⁺. 分析 C₃₁H₃₃N₅O₄の計算値: C, 69.00; H, 6.16; N, 12.98. 実測値: C, 68.05; H, 6.21; N, 12.81.
方法2
メタノール(180 ml)中のメチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(20.0 g; 0.064モル)とN-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(17.1 g; 0.065モル)の懸濁液を7.5時間加熱還流する。得られた懸濁液を1時間以内に10℃に冷却し、撹拌を更に1時間維持する。ろ過した後、固形物を氷冷メタノール(80 ml)で洗浄し、乾燥して、31.0 g(89.0 %)の“アニリノ”化合物を黄色の結晶として得る。

実施例8: 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、モノエタンスルホネートの合成

メタノール(200 ml)及び水(2.4 ml)中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン(30.0 g; 0055モル)の懸濁液を60℃に加熱する。この反応混合物にエタンスルホン酸溶液(70%(w/w); 8.75 g; 0056モル)を添加する。得られた溶液を50℃に冷却し、シードし、次にイソプロパノール(200 ml)で希釈する。この混合物を更に0℃に冷却し、この温度で2時間撹拌する。沈澱を分離し、イソプロパノール(120 ml)で洗浄し、乾燥して、35.1 g(97.3 %)の化合物のモノエタンスルホネート塩を黄色の結晶として得る。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.26 (s, 11-H); 10.79 (s, 1 H, 1-H); 9.44 (s, 1 H, 24-H); 7.64 (m, 1 H, 32-H); 7.59 (m, 2 H, 31-H + 33-H); 7.52 (m, 2 H, 30-H + 34-H); 7.45 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, 7-H); 7.20 (dd, J = 8.2; 1.6 Hz, 1 H, 5-H); 7.16 (m, 2 H, 14-H + 16-H); 6.90 (m, 2 H, 13-H + 17-H); 5.85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, 4-H); 3.78 (s, 3 H, 37-H₃); 3.45 - 2.80 (幅広いm, 4 H, 23-H₂ + 25-H₂); 3.08 (s, 3 H, 28-H₃); 2.88 (s, 2 H, 20-H₂); 2.85 - 2.30 (幅広いm, 4 H, 22-H₂ + 26-H₂); 2.75 (s, 3 H, 27-H₃); 2.44 (q, J = 7,4 Hz, 2 H, 39-H₂); 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, 38-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.8 (C-38); 36.6 (C-28); 42.3 (C-27); 45.1 (C-39); 51.7 (C-37); 48.9 (C-22 + C-26); 52.6 (C-23 + C-25); 57.5 (C-20); 97.7 (C-3); 109.5 (C-7); 117.3 (C-4); 121.4 (C-5); 123.8 (C-13 + C-17); 124.1 (C-6); 127.7 (C-14 + C-16); 128.4 (C-30 + C-34); 128.8 (C-9); 129.5 (C-31 + C-33); 130.5 (C-32); 132.0 (C-29); 168.5 (C-9); 136.3 (C-8); 137.3 (C-12); 139.5 (C-15); 158.1 (C-10); 166.3 (C-35); 168.0 (C-19); 170.1 (C-2). MS (m/z): 540 (M_(base) + H)⁺. 分析 C₃₃H₃₉N₅O₇Sの計算値: C, 60.17; H, 6.12; N, 10.63; S, 4.87. 実測値: C, 60.40; H, 6.15; N, 10.70; S, 4.84.

Claims

下記式の化合物の製造方法であって、

下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させる工程を含み、
下記式の化合物

が、下記式の化合物

を塩基触媒脱クロロアセチル化によって得られることを特徴とする、前記方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させ、次にニトロ基をアミノ基に水素化することによって得られる、請求項1に記載の方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることによって得られる、請求項2に記載の方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることよって得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることよって得られる、請求項４に記載の方法。
下記式の化合物

が下記工程:
(i)下記式の化合物

をエステル化して、下記式の化合物

を得る工程;
(ii)反応(i)の生成物とマロン酸ジメチルエステルとを反応させて、下記式の化合物

を得る工程;
(iii)反応(ii)の生成物を水素化反応によって環化する工程
によって得られる、請求項５に記載の方法。
下記式の化合物

をEtSO₃Hと反応させて、この化合物のモノエタンスルホネート塩を得る、請求項1〜６のいずれか1項に記載の方法。
化合物のモノエタンスルホネート塩を粉砕する工程を更に含む、請求項７に記載の方法。