JP5170443B2 - 骨髄幹細胞(bmsc)を骨分化させる方法およびその使用 - Google Patents
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Horwitz et al. 1999. Nat Med 5(3): 309-13 Hernigou et al. 1997. J Bone Joint Surg Am 79:1726-1730 Banfi et al. 2000. Exp Hematol 28: 707-15 Martin et al. Endocrinology 138: 4456-4462, 1997 Chaudhary et al. Bone 34: 402-11, 2004 Kalajzic et al. J Cell Biochem 88: 1168-76, 2003 Kuznetsov et al. Transplantation 70: 1780-1787, 2000 Takagi et al. 2003 Cytotechnology 43: 89-96 Kobayashi et al. 2005 J Bone Joint Surg Br 87: 1426-3 Lin et al. 2005 Transplant Proc 37: 4504-5 Jaiswal et al. 1997. J Cell Biochem 64: 295-312
発明の開示の節に詳述した通り、一態様では、本発明は、インビトロまたはエクスビボでヒト骨髄幹細胞から、骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を得る方法、および骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を含む細胞集団を得る方法であって、骨髄幹細胞を、ヒト血漿または血清、および増殖因子またはその生物学的に活性な変異体もしくは誘導体に接触させるステップを含む方法に関する。
(a)BMSCを含むヒト対象の生物試料、好ましくは骨髄試料から細胞を回収する、
(b)例えば好適な密度勾配遠心分離法または他の方法を使用して、(a)で回収した細胞から単核細胞を任意に単離する、
(c)ヒト血漿または血清および、増殖因子またはその生物学的に活性な変異体もしくはその誘導体を含む培地に、(a)または好ましくは(b)の細胞を加え、細胞−培地混合物を培養して、例えば基板表面、例えば培養容器などのガラスまたはプラスチック表面に細胞を接着させる、
(d)非接着物質を除去し、さらに(c)で定義した培地で接着細胞を培養して、例えば、骨芽前駆細胞、骨芽細胞、もしくは骨芽細胞様細胞、またはそれらを含む細胞集団を得られるようにする、
ステップを含む。
(a)該治療を必要とする対象から、BMSCを含む生物試料を得る、
(b)本発明の方法に従って、インビトロまたはエクスビボで、BMSCから骨芽前駆細胞、骨芽細胞、もしくは骨芽細胞表現型細胞を得、または骨芽細胞、もしくは骨芽細胞表現型細胞を含む単離細胞集団を得る、および
(c)対象に、得られた該骨芽前駆細胞、骨芽細胞、もしくは骨芽細胞表現型細胞、またはそれらを含む該細胞集団を投与する
ステップを含む方法に関する。
発明の開示の節で説明したように、本発明の方法から得られた細胞および細胞集団のそれ以上の研究によって、本発明者らは、骨治療での使用によって観察された有利な特性の根底にある、新規な骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞型、かつそれらを含む特異的細胞集団を定義できるようになった。
(a)先に定義した細胞または細胞集団を得る、および
(b)対象に、得られた該細胞または細胞集団を投与する
ステップを含む方法に関する。
本発明の態様は、上記第1節に記載されている方法によって得られた、またはそれによって得られる骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞、およびそれらを含む集団、かつ上記第2節に記載されている骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞、およびそれらを含む細胞集団それ自体に関する。
ヒト対象の腸骨稜から30mlの骨髄を取り出し、同じ対象から100mlの血液を採取する。
Cell Therap Unitで培養し21日後、患者へ注射し、特徴付けするために細胞を回収する。注射用に20×106細胞を調製する。残りの細胞は、表現型の特徴付けに使用する。
RNA抽出緩衝液(RLT緩衝液、RNeasyキット,Qiagen)で、1〜2×106細胞を溶解し、加工するまで−80℃で貯蔵する。Qiagen社製RNeasyキットを使用し、溶解物から全RNAを抽出する。ランダムヘキサマーおよび逆転写酵素を使用し、全RNAの1μgを逆転写した。骨シアロタンパク質(BSP)およびハウスキーピング遺伝子であるβ−アクチン用に、オリゴヌクレオチドプライマー対を使用して、第一鎖cDNA生成物を逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)にかける。RT−PCR生成物は、2%アガロースゲルでの電気泳動によって分析し、可視化して、骨シアロタンパク質(BSP)の半定量測定を行う(0=発現なし、+=低発現、++=中程度発現、+++=高発現)。
結果:骨シアロタンパク質の発現(n=6)。BSPの発現は平均++である(+〜++の範囲)
21日目に、P1NPの投与量用に2mlの培養培地を−20℃で貯蔵する。P1NPレベルは、電気化学発光イムノアッセイ(Roche、Elecsys、1010/2010モジュラー分析)によって測定する。
結果:P1NP=培養培地(n=6)の21〜90(範囲)ng/ml
アルカリホスファターゼ活性の測定に5×105〜106細胞を使用する。
p−ニトロフェニルリン酸+H2O→p−ニトロフェノール+リン酸
基質溶液(上清20μl+基質1000μl)を37℃でインキュベートする。37℃で分光光度計用チューブに移し、405nmで2分読取り後、さらに2分間インキュベートし、再度読み取り、さらに2分後最終読取りを行う。吸光度のδ(差分)の平均を計算し、吸光度/minであるδを表す。
クーマシー溶液を以下のように調製する:100mgクーマシーブルー(Merck 1.15444)+50mlエタノール95%+100ml H3PO4(85%)+H2Oを合わせて1Lにし、ホモジナイズしフィルターにかける。1mg/mlウシアルブミン含有溶液を以下のように調製する:BSA(1mg/ml)10〜50μl+H2Oを合わせて1ml。
結果:アルカリホスファターゼ(n=10).APA:693±126mU/mgタンパク質(平均±SEM)、範囲:274〜1472mU/mgタンパク質
石灰化能の研究するために、培養14日目に、1個の6ウェルプレートに播種する。
上記のようにマーカーの発現を追跡し、および/または続いて抗体染色および細胞のフローサイトメトリーを行った。これらの実験により、回収した細胞で以下のマーカー発現像が得られた。
一例では、Gangjiら,2005 (Expert Opin Biol Ther 5(4): 437-42; J Bone Joint Surg Am 87 Suppl 1 :106-12によって先に記載した方法に従って、股関節(hip)壊死区域に骨芽細胞を移植することにより、大腿骨頭第2期骨壊死患者を治療した。
Claims (21)
- 以下を含む単離細胞集団であって、
(a)(1)骨−肝臓−腎臓型アルカリホスファターゼ(ALP)、プロコラーゲン1型アミノ末端プロペプチド(P1NP)、および骨シアロタンパク質(BSP)から選択した少なくとも一種の骨芽細胞マーカーを、(2)CD63およびCD166から選択した少なくとも一種の幹細胞/未成熟骨芽前駆細胞マーカーとともに、同時発現することを特徴とする、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞;および
(b)CD34陽性であり、さらにフォンウィルブランド因子(vWF)、VEGF、およびCD133の少なくとも1個を発現する、内皮細胞またはその前駆体;
前記単離細胞集団が、(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも80%含み、および(b)で定義した、内皮細胞またはその前駆体を、(a)および(b)で定義したすべての細胞の20%未満含む、単離細胞集団。 - 単離細胞集団が、請求項1の(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも90%含む、請求項1に記載の単離細胞集団。
- 単離細胞集団が、請求項1の(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも95%含む、請求項1に記載の単離細胞集団。
- 請求項1の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が、骨−肝臓−腎臓型ALP、P1NP、およびBSPを、CD63およびCD166の少なくとも1種とともに、同時発現する、請求項1〜3に記載の単離細胞集団。
- 請求項1の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が以下の事象:
−該細胞がオステオカルシン(OCN)に陰性である;
−該細胞がCD34に陽性である;
−該細胞がCD90、CD73、およびCD105のいずれか1個、2個、または全3個に陽性である;
−該細胞がCD45、CD19、およびCD14のいずれか1個、2個、または全3個に陰性である;
−該細胞がCD133に陰性である;
のいずれか1つに当てはまる、請求項1〜4のいずれかに記載の単離細胞集団。 - 請求項1の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が以下の事象:
−該細胞を骨形成培地に曝露すると、該細胞がその外部環境を石灰化し、またはカルシウム含有細胞外マトリックスを合成することができる;
−該細胞が、脂肪細胞系統の細胞または軟骨細胞系統の細胞のどちらにも分化しない;
に当てはまる、請求項1〜5のいずれかに記載の単離細胞集団。 - 単離細胞集団が以下を含む:
(a)(1)骨−肝臓−腎臓型アルカリホスファターゼ(ALP)、プロコラーゲン1型アミノ末端プロペプチド(P1NP)、および骨シアロタンパク質(BSP)から選択した少なくとも一種の骨芽細胞マーカーを、(2)CD34の幹細胞/未成熟骨芽前駆細胞マーカーとともに、同時発現することを特徴とする、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞;および
(b)CD34陽性であり、さらにフォンウィルブランド因子(vWF)、VEGF、およびCD133の少なくとも1個を発現する、内皮細胞またはその前駆体;
前記単離細胞集団が、(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも50%含み、および(b)で定義した、内皮細胞またはその前駆体を、(a)および(b)で定義したすべての細胞の20%未満含む、単離細胞集団。 - 単離細胞集団が、請求項7の(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも80%含む、請求項7に記載の単離細胞集団。
- 単離細胞集団が、請求項7の(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも90%含む、請求項7に記載の単離細胞集団。
- 単離細胞集団が、請求項7の(a)で定義した、ヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞を少なくとも95%含む、請求項7に記載の単離細胞集団。
- 請求項7の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が、骨−肝臓−腎臓型ALP、P1NP、およびBSPを、CD34とともに、同時発現する、請求項7〜10のいずれかに記載の単離細胞集団。
- 請求項7の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が以下の事象:
−該細胞がオステオカルシン(OCN)に陰性である;
−該細胞がCD63に陽性である;
−該細胞がCD166に陽性である;
−該細胞がCD90、CD73、およびCD105のいずれか1個、2個、または全3個に陽性である;
−該細胞がCD45、CD19、およびCD14のいずれか1個、2個、または全3個に陰性である;
−該細胞がCD133に陰性である;
のいずれか1つに当てはまる、請求項7〜11のいずれかに記載の単離細胞集団。 - 請求項7の(a)に記載のヒト骨芽前駆細胞、骨芽細胞、または骨芽細胞表現型細胞が以下の事象:
−該細胞を骨形成培地に曝露すると、該細胞がその外部環境を石灰化し、またはカルシウム含有細胞外マトリックスを合成することができる;
−該細胞が、脂肪細胞系統の細胞または軟骨細胞系統の細胞のどちらにも分化しない;
に当てはまる、請求項7〜12のいずれかに記載の単離細胞集団。 - 治療に使用するための、請求項1〜13のいずれかで定義した細胞集団。
- 骨関連疾患を治療する薬剤を製造するための、1〜13のいずれかで定義した細胞集団の使用。
- 骨病変部位に、請求項1〜13のいずれかで定義した細胞集団を投与する、請求項15に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の(a)で定義した細胞が細胞集団を投与される対象から得られたものである、請求項15または16のいずれかに記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の(a)で定義した細胞が細胞集団を投与される対象と同一種だが、異なる対象から得られたものである、請求項15または16のいずれかに記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれかで定義した細胞集団または単離細胞集団を含む医薬組成物であって、骨病変部位に投与するのに適している、医薬組成物。
- さらに担体マトリックスまたは基質を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 骨病変部位に組成物を投与するための手術道具を含み、およびさらに請求項19または20のいずれかで定義した医薬組成物を含む装置であって、該骨病変部位に該医薬組成物を投与するのに適している、装置。
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