KR20230082871A - 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자가골 이식법 및 동종골 이식법의 한계를 극복하고 다양한 골 결손 부위에 적용할 수 있으며 스캐폴드 없이 골 결손 부위에 이식하여 골 재생을 수행할 수 있는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물에 대한 것이다.
Description
본 발명은 골결손을 치료하기 위한 골 결손 치료용 조성물에 대한 것으로 골 분화유도 및 골 재생 효과가 높으면서 스캐폴드 없이 3차원 세포배양을 통해 제작된 골 결손 치료용 조성물을 결손부위에 직접 이식할 수 있는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물에 대한 것이다.
조직공학은 결손된 생체조직을 복원하는 것을 목적으로 하는 다학제 학문으로 손상된 조직이나 장기를 정상적인 조직으로 대체하거나 재생시키기 위해 체내에 이식이 가능한 인공조직을 연구하는 응용학문이다.
기본적으로 조직공학은 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 채취된 조직에서 세포를 분리한 후 배양하여 필요한 양만큼 증식시킨 후 이를 생체 적합한 소제에 이식하여 체내에 삽입하여 필요한 조직을 재생한다.
골 결손은 사고에 의한 골절, 노령화에 따른 골밀도 감소에 의한 골절 및 결손, 관절염에 의한 골파손 등 다양한 원인에 의해 발생하며 임플란트 시술에서 필요에 따라 치조골을 보충하기 위한 용도로 골 재생용 조성물이 활용된다. 골 결손의 치료방법은 자가골 이식법, 동종골 이식법 및 골 재생을 위한 조성물과 같이 다양한 방법이 있다. 자가골 이식법은 골형성 측면에서 가장 효과적인 방법이나 골채취 부위의 감염, 동통, 혈종 등과 같은 합병증이 발생할 수 있으며 결손부위가 클 경우 자가골 이식이 불가능한 문제가 있다. 동종골 이식법은 면역 거부반응, 공여자로부터 질병이 감염될 위험성이 있다. 골 재생을 위한 조성물은 자가골 이식법, 동종골 이식법의 단점을 개선한 방법이지만 골 재생 효과 및 조직 적합성이 떨어지고 무엇보다 스캐폴드에 골 재생을 위한 조성물을 이식 한 후 골 결손 부위에 삽입되므로 이물반응 및 골 재건에 한계가 있다.
대한민국 공개특허 10-2010-0104219에 연골 재생을 위한 다공성 연골-골 복합 지지체 및 이의 제조 방법이 개시되어 있는데 생체 활성 세라믹 재질의 골 재생층에 히알루론산 등으로 이루어진 천연 고분자층과 폴리락타이드 등으로 이루어진 연골 재생층이 복합된 조성물인데 기본적으로 세라믹 재질의 지지체가 포함되어 있어 다양한 크기의 결손부위에 적용하는데 한계가 있고 지지체에 의한 이물반응 및 골 재건 효과가 떨어지는 문제가 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 지지체가 없는 즉, 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물로서 태아 연골 유래 세포 또는 줄기세포와 같이 골 형성 분화가 가능한 세포와 탈미네랄화된 골분말(DBP)과 같이 골분화를 유도하는 생체소재를 혼합한 조성물로서 뛰어난 골 재건 효과와 다양한 모양, 크기의 골 결손부위에 적용이 가능한 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물를 제공함에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물은 골 재건을 위해 골 형성 분화가 가능한 세포와 골 분화를 유도하기 위한 생체재료가 혼합한다.
또한, 상기 골 형성 분화가 가능한 세포는 줄기세포 또는 태아 연골 유래 전구세포(FCPCs) 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골 형성 분화가 가능한 세포는 소태아혈청과 항생제-항진균제가 함유된 고농도 글루코스의 둘페코 개량 이글 배지(DMEM-HG)에서 배양하고, 배양된 세포와 세포외기질이 결합된 세포막을 수득하고, 수득된 세포막을 원심분리하여 세포 펠릿을 얻고, 상기 세포 펠릿을 골 분화 유도배지에서 배양하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골 분화 유도배지는 소태아혈청, 항생제-항진균제, 베타-글리세로포스페이트, 아스크로베이트-2인산, 덱사메타손이 포함된 배지인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골 분화 유도배지는 5%의 소태아혈청, 1% 항생제-항진균제, 10mM 베타-클리세로포스페이트, 50ug/ml 아스크로베이트-2인산, 100nM 덱사메타손이 포함되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 골 분화를 유도하기 위한 생체재료는 탈미네랄화된 골분말(Demineralized Bone Powder : DBP)인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 탈미네랄화된 골분말(DBP)은 골 결손 치료부위에 따라 적정 세포 생존율을 유지하도록 상기 골 형성 분화가 가능한 세포로부터 배양 수득한 세포 팰릿의 밀도에 따라 혼합되는 양을 조절하는 것을 특징으로 한다.
이상과 같은 구성의 본 발명은 자가골 이식법 및 동종골 이식법의 한계를 극복하고 다양한 골 결손 부위에 적용할 수 있으며 스캐폴드 없이 골 결손 부위에 이식하여 골 재생을 수행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물이 제적과정을 나타내는 도면이고,
도 2a, 2b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 골분화도를 확인하기 위한 대조군, 골분화 유도배지, DBP 혼합 그룹의 미네랄 함유도를 나타내는 이미지 및 그래프이고,
도 3은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 배양기간에 따른 크기를 평가하기 위해 3개 그룹을 in vitro에서 1주, 2주, 4주 배양한 후 이미지이고,
도 4a, 4b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 세포 독성 확인하고 골분말 혼합양에 따른 생존율을 분석한 그래프이고,
도 5a, 5b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 in vitro에서 ALP 및 칼슘 농도에 대한 그래프이고,
도 6은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 골 형성 유도 확인을 위한 데이터이고,
도 7은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 조직학적 분석 데이터이고,
도 8은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 이식 전후 이미지이고,
도 9는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 압축강도에 대한 데이터이고,
도 10은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 이식 후 칼슘 함유량에 대한 데이터이고,
도 11은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 동물 체내 이식 후 조직학적 분석을 수행한 결과이다.
도 2a, 2b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 골분화도를 확인하기 위한 대조군, 골분화 유도배지, DBP 혼합 그룹의 미네랄 함유도를 나타내는 이미지 및 그래프이고,
도 3은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 배양기간에 따른 크기를 평가하기 위해 3개 그룹을 in vitro에서 1주, 2주, 4주 배양한 후 이미지이고,
도 4a, 4b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 세포 독성 확인하고 골분말 혼합양에 따른 생존율을 분석한 그래프이고,
도 5a, 5b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 in vitro에서 ALP 및 칼슘 농도에 대한 그래프이고,
도 6은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 골 형성 유도 확인을 위한 데이터이고,
도 7은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 조직학적 분석 데이터이고,
도 8은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 이식 전후 이미지이고,
도 9는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 압축강도에 대한 데이터이고,
도 10은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 이식 후 칼슘 함유량에 대한 데이터이고,
도 11은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 동물 체내 이식 후 조직학적 분석을 수행한 결과이다.
이하에서 도면을 참조하여 본 발명에 따른 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물에 대해 상세히 설명한다.
[스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 제작]
-FCPCs 배양 및 골 재생 분화-
도 1은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물이 제조과정을 나타내는 도면인데 이를 참조하여 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 제작과정을 상세히 설명한다.
본 발명에서 태아 연골 유래 전구 세포(FCPC) 배양은 의학연구윤리심의위원회(institutional review board : IRB) 규정(IRB No. 200820-1A)에 따라 수행하였다. FCPCs는 10%의 소태아혈청(FBS; Gibco, NY, USA), 1%의 항생제-항진균제 (AA; Gibco), 5ng/ml의 재조합 인간 FGF(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 첨가한 고농도 글루코오스 둘베코 배지(DMEM; GE, Healthcare, Boston, MA, USA)에서 배양하였다. 세포배양은 CO2 5%, 37°C 환경에서 배양하였다.
골 재생 분화는 분화연구에 통상 사용되는 골수 중간엽 줄기세포(BM-MSCs; ATCC)를 계대수 4의 FCPCs와 비교하였다. FCPCs와 골수 중간엽 줄기세포는 5% 소태아혈청, 1% 항생제-항진균제, 10mM 베타-글리세로포스페이트(Sigma, St. Louis, MO, USA), 50ug/ml 아스크로베이트-2인산(Sigma), 100nM 덱사메타손(Sigma)가 함유된 골분화 유도 DMEM에서 배양하였다.
-본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 제작-
본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물은 FCPCs를 1.25mg/ml의 소혈청 알부민(bovine serum albumin)(BSA; Millipore, MA, USA), 100μg/ml의 피루베이트 나트륨(sodium pyruvate)(Sigma), 인슐린-트랜스페린-셀레늄(insulin-transferrin-selenium)(ITS; Gibco), 40μg/m L-proline(Sigma), 50μg/ml 아스크로베이트-2인산 및 100nM 덱사메타손이 포함된 연골 분화 배지 상에서 고밀도 단층 배양을 수행하였다. 배양 후 세포 리프터를 사용하여 배양된 세포막을 플레이트에서 분리한 뒤 수거하여 100g에서 20분간 원심 분리를 통해 펠릿으로 제작하였다. 세포는 가습된 대기에서 배양한 다음 6-well 배양판으로 옮겼다. 배지를 3일마다 교체하면서 1, 2, 4주간 배양하였다. 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물은 골재생 분화정도, 골재생력, 골조직의 형성정도를 비교하기 위해 1)표준 배지(DMEM, 5% FBS, 1% AA)에서 배양된 스캐폴드 프리 조직(대조군), 2) 골조직 분화 목적의 골분화 유도배지에서 배양된 스캐폴드 프리 조직, 3) 칼슘-포스페이트로 코팅된 소뼈분말(Indcucecera, Oscotec, Korea)과 혼합된 스캐폴드 프리 조직으로 나눴다.
도 3은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 배양기간에 따른 크기를 평가하기 위해 3개 그룹을 in vitro에서 1주, 2주, 4주 배양한 후 이미지인데 배양된 조성물이 3차원 원반형태를 유지하고 있고 배양기간이 증가함에 따라 부피가 커짐을 알 수 있다. 골 유도 배양배지에서 배양된 그룹에서는 콜라겐의 합성을 촉진하기 위해 배지에 첨가된 아스크로브산으로 인해 정상보다 더 성장했음을 알 수 있다.
-골재생 분화도 비교-
도 2a, 2b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 골분화도를 확인하기 위한 대조군, 골분화 유도배지, DBP 혼합 그룹의 미네랄 함유도를 나타내는 이미지 및 그래프이다.
2주 및 3주 동안 분화 후 in vitro에서 3개 그룹의 골분화도를 비교하기 위해 Alizarin Red S(ARS) 염색법을 사용하였다. 도 2a는 2주와 3주 동안 분화 후 염색된 세포의 현미경 이미지로서 골 유도 분화배지에서 배양된 그룹과 DBP를 혼합한 그룹에서 칼슘 침적에서 유의미한 차이가 있었다. 또한, 도 2b에서 추출된 염료의 농도가 유의미하게 높은 것을 알 수 있다. 이를 통해 골 유도 분화배지에서 배양된 그룹과 DBP를 혼합한 그룹에서 골분화가 활발하게 이루어진 것을 알 수 있다.
도 5a, 5b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 in vitro에서 ALP 및 칼슘 농도에 대한 그래프인데 굴 분화 표지 초기 인자인 ALP의 발현이 2주차부터 확연하게 증가했음을 알 수 있고, 이를 통해 대조군 대비 골분화 유도가 더 빠른 시간 내에 이루어졌음을 알 수 있다. 또한, 칼슘은 뼈를 구성하는 가장 주된 미네랄이고, 도 5b에서 알 수 있듯이 대조군에서는 매우 낮은 수준의 칼슘 농도를 확인할 수 있고, 골 유도 분화배지에서 배양한 그룹은 4주차에서 확연하게 칼슘이 축적됨을 알 수 있고 DBP를 혼합한 그룹에서는 초기 1주차부터 높은 수준의 칼슘이 축적됨을 알 수 있다. 따라서 DBP가 골분화를 유도하는 효과가 있음을 알 수 있다.
도 6은 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물을 포함하는 3개 그룹의 골 형성 유도 확인을 위한 데이터로서, 골 형성 유도 확인을 위해 시행한 유전자 발현 결과로 평가 항목은 collagen type I (Col I), Alkaline phosphatase (ALP), Runx2, Osteopontin (OPN)과 같다. 초기 골 형성 인자인 Col I과 ALP의 경우 골 유도 조직과 골 분말이 포함된 조직에서 모두 발현됨을 확인하였다. Runx2의 경우 골 세포의 성숙 시 발현되는 인자로 2주차에서 골 분말이 포함된 조직에서 확연하게 증가함을 확인할 수 있다. OPN은 골 형성 후 후기에 나타나는 인자로 골 유도 조직 및 골 분말이 포함된 조직에서 4주차에 발현함을 확인하였다.
도 7은 in vitro에서 배양된 각 그룹의 조직학적 분석결과인데 H&E 염색의 경우 전반적인 세포질 및 핵을 관찰하는데 용이하며 ARS(Alizarin Red S) 염색은 샘플 내에 축적된 칼슘을 확인할 수 있다. 앞서 도 5b에서와 마찬가지로 대조군에서는 시간이 경과해도 칼슘 축적이 이루어지지 않지만 골 유도 분화배지에서 배양된 그룹과 DBP가 혼합된 그룹에서는 칼슘 축적이 증가함을 알 수 있다. 특히 DBP를 혼합한 그룹에서는 배양 초기부터 높은 칼슘 축적을 확인할 수 있다.
- 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 세포 독성 확인 및 생존율-
도 4a, 4b는 본 발명의 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물의 세포 독성 확인 및 골분말 혼합에 관한 생존율에 대한 데이터이고 이를 참조하여 본 발명의 세포독성과 세포 생존율에 대해 설명한다.
도 4a의 이미지는 3D 환경에서 배양 시 세포 생존율은 생/사멸 세포 생존력 분석 키트(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 형광염색을 수행하였다. 각 조직은 염색을 위해 칼세인-AM(살아있는 세포의 녹색 형광)과 EthD-1(사멸 세포의 적색)으로 구성된 식염수에 담갔다. 염색 1시간 후, 4% paraformaldehyde(DUKSAN Pure Chemical, Korea)를 사용하여 세포를 고정하고 5μm로 동결 절편하였다. 마지막으로, 얻어진 표본은 형광 현미경(Axio-Observer 5, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)로 관찰하여 살아있는 세포와 죽은 세포의 수를 얻었다.
도 4b의 그래프는 처리된 골 분말의 세포독성은 WST assay(EZ-cytox, DoGenBio, Seoul, KOREA)를 이용하여 평가하였다. 정상 조직은 공학적 조직당 1, 3, 5, 10mg의 뼈 분말을 혼합한 후 37°C, CO2 5%에서 24시간 동안 배양하였다. 생성된 포마잔의 흡광도는 제조자의 프로토콜에 따라 450nm로 측정되었다.
도 4a의 이미지를 참조하면 배양기간이 증가함에 따라 3차원 환경에서 세포 생존율 뿐만 아니라 세포 증식도 나타남을 알 수 있다. 또한, 도 4b를 참조하면 DBP를 혼합한 그룹에서 세포 팰릿에 처리한 DBP의 양에 따라 세포 생존율이 달라짐을 알 수 있는데 DBP의 양이 증가할수록 세포 생존율이 떨어지는 것을 알 수 있다. 이는 과도한 양의 DBP의 첨가는 세포 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있음을 나타내며, 적정 세포생존율을 유지하기 위해서는 초기 배양된 세포 밀도 대비 DBP의 혼합양을 조절해야함을 알 수 있다.
-골재생력-
골재생 정도를 분석하기 위해 실시간 qPCR 분석을 수행하였고 도 6은 분석결과를 나타내는 그래프이다.
그룹 유형과 배양 기간은 서로 다른 수준의 유전자 발현을 보였다. 골전구세포의 증식기에서 발현된 I형 콜라겐의 발현은 분화가 진행됨에 따라 점차 감소하였다. 그러나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P > 0.05). 또한, 초기 조골세포 표지자 ALP는 1주일에 발현되어 분화가 빠르게 시작되었음을 알 수 있었다. 성숙한 골아세포로 유도된 무기화 단계에서 확인된 Osteopontin은 1주일에서 4주 동안 분화된 그룹에서 발현되었다.
-in vivo에서 골조직의 형성도 분석-
도 8은 체내에 이식 전후의 골조직의 이미지인데 동물 개체에 이식된 후에도 대조군을 제외하고 이식된 조직이 응축되지 않고 골조직으로 성장하였음을 알 수 있다.
또한, 도 9는 체내에 이식 전후의 압축강도를 측정한 그래프인데 뼈는 인체의 다양한 조직 중 가장 단단한 조직이므로 이식 전후의 압축강도가 유지되는지를 측정할 필요가 있다. 측정 결과 2주차에는 각 그룹별 확연한 강도차이가 존재하지 않지만 8주차에서 골 유도 분화배지에서 배양한 그룹에서 가장 큰 압축 강도를 확인할 수 있다.
도 10은 체내 이식 후의 칼슘 농도를 나타내는 그래프로 대조군에서는 전 기간에 걸쳐 칼슘 농도의 변화를 확인할 수 없는 반면 골 유도 분화배지에서 배양한 그룹은 8주차에, DBP를 혼합한 그룹에서는 전기간에 걸쳐 칼슘 농도가 높음을 알 수 있다. 따라서 DBP를 혼합한 그룹의 골분화도가 높음을 알 수 있다.
도 11은 제작된 스캐폴드-프리 골 형성 조성물의 동물 체내 이식 후 조직학적 분석을 수행한 결과로 도 11a는 H&E 염색, 도 11b는 ARS 염색, 도 11c는 Von Kossa 염색을 나타낸다. 칼슘의 축적을 나타내는 ARS 및 Von Kossa 염색의 경우, 골 유도 조직에서는 8주차에 두드러진 발현을 확인할 수 있었으며 골 분말이 포함된 조직에서는 2주차와 8주차에서 유사한 경향을 확인하였다.
Claims (7)
- 골 재건을 위해 골 형성 분화가 가능한 세포와 골 분화를 유도하기 위한 생체재료가 혼합된 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 1에서,
상기 골 형성 분화가 가능한 세포는 줄기세포 또는 태아 연골 유래 전구세포(FCPCs) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 2에서,
상기 골 형성 분화가 가능한 세포는 소태아혈청과 항생제-항진균제가 함유된 고농도 글루코스의 둘페코 개량 이글 배지(DMEM-HG)에서 배양하고, 배양된 세포와 세포외기질이 결합된 세포막을 수득하고, 수득된 세포막을 원심분리하여 세포 펠릿을 얻고, 상기 세포 펠릿을 골 분화 유도배지에서 배양하는 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 1에서,
상기 골 분화 유도배지는 소태아혈청, 항생제-항진균제, 베타-글리세로포스페이트, 아스크로베이트-2인산, 덱사메타손이 포함된 배지인 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 4에서,
상기 골 분화 유도배지는 5%의 소태아혈청, 1% 항생제-항진균제, 10mM 베타-클리세로포스페이트, 50ug/ml 아스크로베이트-2인산, 100nM 덱사메타손이 포함되는 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 1에서,
상기 골 분화를 유도하기 위한 생체재료는 탈미네랄화된 골분말(Demineralized Bone Powder : DBP)인 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
- 청구항 5에서,
상기 탈미네랄화된 골분말(DBP)은 골 결손 치료부위에 따라 적정 세포 생존율을 유지하도록 상기 골 형성 분화가 가능한 세포로부터 배양 수득한 세포 팰릿의 밀도에 따라 혼합되는 양을 조절하는 것을 특징으로 하는 스캐폴드 프리 골 결손 치료용 조성물.
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| CN117138123A (zh) * | 2023-11-01 | 2023-12-01 | 北京大学口腔医学院 | 一种具有类骨结构的微米生物材料及其制备方法和应用 |
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- 2021-12-02 KR KR1020210170747A patent/KR20230082871A/ko not_active Application Discontinuation
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| CN117138123A (zh) * | 2023-11-01 | 2023-12-01 | 北京大学口腔医学院 | 一种具有类骨结构的微米生物材料及其制备方法和应用 |
| CN117138123B (zh) * | 2023-11-01 | 2024-02-23 | 北京大学口腔医学院 | 一种具有类骨结构的微米生物材料及其制备方法和应用 |
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| E902 | Notification of reason for refusal |