JP5156890B2 - 高分子架橋体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、2個以上のカルボキシル基を持つ生体低分子のカルボキシル基をN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドによって修飾した生体低分子により合成された高分子架橋体及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
これまで、生体接着剤や生体由来の医療用デバイスの処理(例えば、ブタ由来心臓弁)には、人工的に化学合成されたグルタルアルデヒドなどのアルデヒドを有する架橋剤や1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどの縮合剤等が用いられていた(例えば、特許文献1〜6、非特許文献1)。
【0003】
【特許文献1】
特開平7−163650号公報
【特許文献2】
特開平9−249751号公報
【特許文献3】
特開平10−71199号公報
【特許文献4】
特表2000−502380号公報
【特許文献5】
特開平8−53548号公報
【特許文献6】
特表平8−502082号公報
【0004】
【非特許文献1】
Biomaterials,17巻,765頁,(1996)
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
これまで医療用デバイスの処理等に用いられている架橋剤や縮合剤は、主に人工的に合成された非天然のものであり、生体内で代謝されず生体に対して毒性を示すことが指摘されている。そのため、医療現場で用いる際には用途や使用量が制限されている。このような問題点を解決するため、生体由来の架橋剤の開発が求められている。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明は、2個以上のカルボキシル基を持つ生体低分子のカルボキシル基をN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドによって修飾した生体低分子を用いることにより得られた高分子架橋体を提供する。
【0007】
すなわち、本発明の高分子架橋体の合成に用いる低分子は、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、cis−アコニット酸、又は2−ケトグルタル酸から選ばれる2個以上のカルボキシル基を持つ生体低分子のカルボキシル基をN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドによって1つ以上修飾した生体低分子である。かかる生体低分子は、人体に対し無害であり、反応基(−COOH基)を2個以上有するために迅速な反応が可能である。
【0008】
本発明の高分子架橋体は、前記の生体低分子を用いてコラーゲンを架橋することにより得られた、96〜98%の含水率を持つ含水コラーゲンゲルからなる高分子架橋体である。かかる高分子架橋体は生体内に適用後は生体内で代謝され、一定期間経過すると吸収、消失する特性があり、体内に異物として残存することがない。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法で使用する2個以上のカルボキシル基を持つ生体低分子は、クエン酸回路に存在するトリ又はジカルボン酸低分子、例えば、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、cis−アコニット酸、又は2−ケトグルタル酸である。
【0010】
本発明の製造方法における生体低分子は、2個以上のカルボキシル基を持つ生体低分子のカルボキシル基にカルボジイミドの併用下に細胞毒性の低いN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドを反応させ、活性エステルを導入したものである。
【0011】
かかる反応物は、生体低分子0.001〜10重量%に対し、N−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドを0.001〜10重量%、カルボジイミド(EDC)を0.001〜20重量%の割合で用い、反応温度0〜100℃、反応時間1〜48時間の適宜の条件を選択して得られる。
【0012】
なお、カルボジイミドとしては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド・メト−p−トルエンスルホン酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることができる。なお、反応溶媒には、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いることができる。
【0013】
図1は、クエン酸とN−ヒドロキシスクシンイミドをEDC存在下の反応により得られたクエン酸誘導体の核磁気共鳴スペクトルのチャートである。aのピークは、クエン酸のメチレンプロトンを示し、bのピークはスクシンイミジル基のメチレンプロトンに由来するものである。残りの2つのピークは、溶媒(重DMSO)である。
【0014】
架橋体を調製する際に用いるコラーゲンには、コラーゲン(数10種類のタイプによらない)、アテロコラーゲン(数10種類のタイプによらない)、アルカリ可溶化コラーゲン(数10種類のタイプによらない)、又は、ゼラチンが含まれる。これらのコラーゲンは、由来する生物によらない。
【0015】
生体低分子とコラーゲンとの架橋反応は、コラーゲン0.1〜50重量%に対し、生体低分子0.01〜50重量%、好ましくは、30〜50℃で反応させる。なお、両者の配合に際しては、均一な架橋体を得やすいことから双方適宜濃度の溶液として混合するのが好ましい。なお、かかる溶液を作成するための溶媒としては、蒸留水のほか、生理食塩水、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、リン酸等の緩衝液、有機溶媒(DMF、DMSO、エタノール)等、毒性のないものを用いることができる。
【0016】
以上のようにゲル化するコラーゲンは、架橋反応を直接患部で行い、生体用接着剤、止血剤、血管塞栓材、動脈瘤の封止剤のいずれかとして生体内に適用させる。また、一旦架橋反応させてゲル化させた後に、生体内に用いることにより、癒着防止剤、組織再生用足場材料、薬物担体として好適に用いられる。
【0017】
【実施例】
実施例1−1
クエン酸のDMF溶液(5重量%)中に室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミドを3.2当量分とEDCを3.1当量分加え、24時間撹拌した。続いて、反応溶液中の有機溶媒であるDMFのみを減圧留去した。得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンの展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クエン酸の3つのカルボキシル基が、N−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体を合成した。
【0018】
実施例1−2
以下、実施例1−1で合成したクエン酸誘導体を用いて下記の反応により得られる含水コラーゲンゲルの合成について説明する。
【0019】
【化1】
【0020】
合成したクエン酸誘導体24μlをジメチルスルホキシド溶液976μlで溶解させ、その溶液中より100μl計り取り、1.25重量%のII型コラーゲンりん酸緩衝溶液400μl中に加え、撹拌した。室温にて24時間静置し、架橋剤濃度0.4〜40mMの含水コラーゲンゲルを合成した。それぞれのゲルの重量を測定した後、凍結乾燥機にて乾燥後、再度ゲルの重量を測定し、ゲルの含水率を調べた。それぞれのゲルの含水率は、表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
実施例2−1
2−ケトグルタル酸のDMF溶液(5重量%)中に室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミドを2.2当量分とEDCを2.1当量分加え、24時間撹拌した。続いて、反応溶液中の有機溶媒であるDMFのみを減圧留去した。得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンの展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2−ケトグルタル酸の2つのカルボキシル基が、N−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体を合成した。
【0023】
実施例2−2
以下、実施例2−1で合成した2−ケトグルタル酸誘導体を用いて下記の反応により得られる含水コラーゲンゲルの合成について説明する。
【0024】
【化2】
【0025】
合成した2−ケトグルタル酸誘導体14μlをジメチルスルホキシド溶液986μlで溶解させ、その溶液中より100μl計り取り、1.25重量%のII型コラーゲンりん酸緩衝溶液400μl中に加え、撹拌した。室温にて24時間静置し、架橋剤濃度0.6〜10mMの含水コラーゲンゲルを合成した。それぞれのゲルの重量を測定した後、凍結乾燥機にて乾燥後、再度ゲルの重量を測定し、ゲルの含水率を調べた。それぞれのゲルの含水率は、表2に示す。
【0026】
【表2】
【0027】
実施例3−1
cis−アコニット酸のDMF溶液(5重量%)中に室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミドを3.2当量分とEDCを3.1当量分加え、24時間撹拌した。続いて、反応溶液中の有機溶媒であるDMFのみを減圧留去した。得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンの展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、cis−アコニット酸の3つのカルボキシル基が、N−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体を合成した。
【0028】
実施例3−2
以下、実施例3−1で合成したcis−アコニット酸誘導体を用いて下記の反応により得られる含水コラーゲンゲルの合成について説明する。
【0029】
【化3】
【0030】
合成したcis−アコニット酸誘導体46μlをジメチルスルホキシド溶液954μlで溶解させ、その溶液中より100μl計り取り、1.25重量%のII型コラーゲンりん酸緩衝溶液400μl中に加え、撹拌した。室温で24時間静置し、架橋剤濃度1〜30mMの含水コラーゲンゲルを合成した。それぞれのゲルの重量を測定した後、凍結乾燥機にて乾燥後、再度ゲルの重量を測定し、ゲルの含水率を調べた。それぞれのゲルの含水率は、表3に示す。
【0031】
【表3】
【0032】
実施例4−1
リンゴ酸のDMF溶液(5重量%)中に室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミドを2.2当量分とEDCを2.1当量分加え、24時間撹拌した。続いて、反応溶液中の有機溶媒であるDMFのみを減圧留去した。得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンの展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、リンゴ酸の2つのカルボキシル基が、N−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体を合成した。
【0033】
以下、実施例4−1で合成したリンゴ酸誘導体を用いて下記の反応により得られる含水コラーゲンゲルの合成について説明する。
【0034】
【化4】
【0035】
合成したリンゴ酸誘導体32μlをジメチルスルホキシド溶液968μlで溶解させ、その溶液中より100μl計り取り、1.25重量%のII型コラーゲンりん酸緩衝溶液400μl中に加え、撹拌した。室温で24時間静置すると架橋剤濃度3〜50mMの含水コラーゲンゲルを合成した。それぞれのゲルの重量を測定した後、凍結乾燥機にて乾燥後、再度ゲルの重量を測定し、ゲルの含水率を調べた。それぞれのゲルの含水率は、表4に示す。
【0036】
【表4】
【0037】
実施例5−1
オキサル酢酸のDMF溶液(5重量%)中に室温にて、N−ヒドロキシスクシンイミドを2.2当量分とEDCを2.1当量分加え、24時間撹拌した。続いて、反応溶液中の有機溶媒であるDMFのみを減圧留去した。得られた残渣をアセトン−n−ヘキサンの展開溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、オキサル酢酸の2つのカルボキシル基が、N−ヒドロキシスクシンイミドに修飾された誘導体を合成した。
【0038】
実施例5−2
以下、実施例5−1で合成したオキサル酢酸誘導体を用いて下記の反応により得られる含水コラーゲンゲルの合成について説明する。
【0039】
【化5】
【0040】
合成したオキサル酢酸誘導体16μlをジメチルスルホキシド溶液984μlで溶解させ、その溶液中より100μl計り取り、1.25重量%のII型コラーゲンりん酸緩衝溶液400μl中に加え、撹拌した。室温で24時間静置し、架橋剤濃度2〜40mMの含水コラーゲンゲルを合成した。それぞれのゲルの重量を測定した後、凍結乾燥機にて乾燥後、再度ゲルの重量を測定し、ゲルの含水率を調べた。それぞれのゲルの含水率は、表5に示す。
【0041】
【表5】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、クエン酸誘導体の核磁気共鳴スペクトルのチャートである。
Claims (2)
- 0.001〜10重量%のリンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、cis−アコニット酸、又は2−ケトグルタル酸と、
0.001〜10重量%のN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドを、
0.001〜20重量%のカルボジイミドの存在下で、反応温度0〜100℃、反応時間1〜48時間で反応させて、
リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、cis−アコニット酸、又は2−ケトグルタル酸の1つ以上のカルボキシ基をN−ヒドロキシスクシンイミド、又はN−ヒドロキシスルホスクシンイミドによって修飾し、次に、該修飾した生体低分子によってコラーゲンを架橋させて、含水コラーゲンゲルを合成する
ことを特徴とする請求項1に記載の生体内に適用される高分子架橋体の製造方法。
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