JP2000212286A - 耐温水性ゼラチンゲル - Google Patents

耐温水性ゼラチンゲル

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JP2000212286A
JP2000212286A JP11016038A JP1603899A JP2000212286A JP 2000212286 A JP2000212286 A JP 2000212286A JP 11016038 A JP11016038 A JP 11016038A JP 1603899 A JP1603899 A JP 1603899A JP 2000212286 A JP2000212286 A JP 2000212286A
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swelling
gelatin gel
gelatin
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acid
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JP11016038A
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English (en)
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Masanori Nakura
正宣 奈倉
Akira Mochizuki
明 望月
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Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】安全かつ機械強度の高いゼラチンゲルの提供。 【解決手段】多価カルボン酸を添加し加熱処理する事で
化学架橋がなされたゼラチンゲルにおいて、式1で示さ
れる膨潤比率が1.0未満であるゼラチンゲル。 膨潤比率={Sc(40)/Sc(30)}/{Sh(40)/Sh(30)} 式1 ただし、Scは化学架橋したゼラチンゲルの膨潤度を、Sh
は熱架橋したゼラチンゲルの膨潤度を、括弧内の数字、
30、40は膨潤度を測定した水温を表し、また、膨潤度S
c,ShはS=(Ws-Wd)/Wdより算出される。ここで、Ws:ゼ
ラチンゲルの平衡膨潤時の重量を、Wd:ゼラチンゲルの
乾燥時重量を表す。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はゼラチンに化学架橋
を導入する事により得られる耐温水性ゲルを提供する事
に関する。更に詳しくは多価カルボン酸をゼラチンに添
加して熱処理する事で化学架橋を導入する事で得られる
耐温水性ゼラチンゲルを提供する事に関する。
【0002】
【従来の技術】生分解性をもつ高分子ゲル膜は細胞付着
型の生体適合性複合膜基材に有用と考えられている。即
ち人工皮膚基材、細胞培養基材、軟組織の補綴材等への
検討が行われている。特に天然高分子としてキトサン、
アルギン酸、コンドロイチン硫酸等の水溶性多糖類、ゼ
ラチン、コラーゲン等の水溶性タンパク質を不溶化した
ゲルが検討されている。中でもゼラチンは安価であり比
較的生体適合性に優れることから、コラーゲンと共に人
工皮膚基質などの生体適合性材料としても有用と考えら
れ多くの研究がなされているが、ゼラチン単体での含水
ゲルは体細胞の培養温度である37℃付近では物理的架橋
点としての三重ヘリックスがランダムコイル化し、溶解
してしまうため何らかの化学的架橋の必要がある。化学
架橋剤としては従来ホルムアルデヒド等のアルデヒドが
多く使われているが医用材料とした場合、ゲル中へのア
ルデヒドの残留や基材ゲルの分解の過程で毒性の高いア
ルデヒドが発生すること、等問題が多い。この化学的架
橋の問題点を回避するために酵素による架橋を試みた例
が「第13回生体繊維と生医学材料に関するシンポジウ
ム予稿集、ps70(1996)」に報告されているが力学的性質
に乏しく実用には向かないと思われる。
【0003】ゼラチンフィルムを熱処理することによ
り、ゼラチン分子内のアミノ酸側鎖のCOOH基とCONH2
間で脱水縮合によるペプチド結合形成が起こり化学架橋
が進行するとの報告が「Nature, 215, 510(1967)」にあ
るが、得られたゲルについての詳細は報告されていな
い。しかしながら本発明者らによるこの追試実験によれ
ば、この熱架橋ゲルの機械強度は低く、これも実用には
向かないと思われる。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】バイオマテリアルはそ
の使用環境が生体の温度である37℃付近である事からゼ
ラチンゲルをその用途として使用するには37℃での耐
温水性、すなわち、機械的強度を向上させる必要があ
る。しかし、これまでのゲルにおいて安全性が高く耐温
水性に優れたゼラチンゲルは知られていないのが現状で
ある。
【0005】よって、本発明の目的は37℃での耐温水性
(機械的強度)に優れたゼラチンゲルを提供することに
ある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者はこれらの状況
を鑑み鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち本発明
は以下によって達成される。
【0007】(1)多価カルボン酸を添加し加熱処理す
る事で化学架橋を加えた耐温水性を有するゼラチンゲ
ル。
【0008】(2)式1で示される膨潤比率が1.0未満
である(1)記載のゼラチンゲル。
【0009】 膨潤比率={Sc(40)/Sc(30)}/{Sh(40)/Sh(30)} 式1 ただし、 Scは化学架橋したゼラチンゲルの膨潤度 Shは熱架橋したゼラチンゲルの膨潤度 括弧内の数字、30、40は膨潤度を測定した水温を表し、 それぞれの膨潤度Sc,ShはS=(Ws-Wd)/Wdより算出され
る。
【0010】ここで、 Wsはゼラチンゲルの平衡膨潤時の重量 Wdはゼラチンゲルの乾燥時重量 を表す。
【0011】(3)添加する多価カルボン酸の量がゼラ
チンに含まれるアミノ酸残基Gln,Asn,Glu,Asp量に対し
多価カルボン酸のCOOH基が0.2〜2.0モル当量であり、熱
処理が60℃から130℃の範囲で調整された(1)または
(2)記載のゼラチンゲル。
【0012】(4)多価カルボン酸がコハク酸、アジピ
ン酸、クエン酸である(1)〜(3)記載のゼラチンゲ
【0013】
【発明の実施の形態】本発明における多価カルボン酸と
してはマロン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸等の
脂肪族ジカルボン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の
トリカルボン酸などが挙げられる。又、これらの多価カ
ルボン酸の添加量はゼラチンのアミノ酸残基Gln,Asn,Gl
u,Asp量(総モル)に対し0.2〜2モル当量、より好まし
くは0.5〜1.5モル当量である事が望ましい。0.2モル当
量より少ないと架橋が十分でなく、耐温水性(37℃で
のゼラチンゲルの機械強度)が向上しない。又、2モル
当量以上になると未反応の多価カルボン酸が多くなり溶
出の問題が発生し望ましくない。更に、アミノ酸残基上
の架橋点(−CONH2)が多価カルボン酸と1:1で反応す
る事から架橋反応が起こりにくくなり、目的を達成する
事が困難となる。
【0014】架橋反応は通常、5〜40wt/wt%のゼラチン
水溶液を一旦作成し、ここに上記多価カルボン酸を添
加、溶解し所定の形状に該溶液を流延し、その後風乾法
で水を溜去し、フィルム等の形状にする。こうして得ら
れる乾燥混合物を加熱処理して架橋反応を起こさせる。
【0015】本明細書ではこの様な架橋反応を化学架橋
とする。
【0016】処理条件としては温度が60〜130℃の範囲
にあることが望ましい。これより低い温度では架橋反応
が進行しづらい。また、130℃以上ではゼラチンの熱劣
化が起き、好ましくない。
【0017】反応時間は反応温度と対応し高温であれば
短時間で済み、逆に低温で行うときは反応時間が長くな
る。具体的には熱処理温度を110℃に設定した場合、1〜
3日間とする事が望ましい。更に熱処理の雰囲気につい
ては常圧下でもかまわないが、減圧下で行うことが更に
好ましい。これにより側鎖アミド基と多価カルボン酸と
の反応において副生する水を除去する事が出来るため、
反応が迅速に進む。
【0018】ゼラチンゲルはその生体適合性のよさ、適
度な生分解速度を持つ事等から人工皮膚、創傷被覆材、
細胞培養基材等、いわゆるバイオマテリアルとして盛ん
に研究されてきている。しかしながら、従来主流であっ
たホルマリン等のアルデヒド架橋ゲルでは、確かに架橋
してあるので溶解こそしないが、生体の温度、37℃前後
のになるとその機械強度が極端に低下し実用強度から逸
脱してしてしまう。
【0019】さらに生分解の過程で、毒性の極めて高い
ホルマリンが発生する事から、バイオマテリアルとして
の使用には問題があった。一方、本発明によって得られ
る化学架橋ゲルは、37℃の条件でもその機械強度を十分
に維持しており、更にこれが生分解されるときに、ホル
マリン等の毒性物質の発生はないので安全性の観点から
極めて優れ、バイオマテリアルとして望ましい材料とい
える。
【0020】本発明において定義される膨潤比率は次式
で与えらる。
【0021】 膨潤比率={Sc(40)/Sc(30)}/{Sh(40)/Sh(30)} 式1 ただし、 Sc:化学架橋したゼラチンゲルの膨潤度 Sh:熱架橋したゼラチンゲルの膨潤度 括弧内の数字、30、40は膨潤度を測定した水温 それぞれの膨潤度Sc,ShはS=(Ws-Wd)/Wdより算出 Ws:ゼラチンゲルの平衡膨潤時の重量 Wd:ゼラチンゲルの乾燥時重量 この式は30℃から40℃に温度が上がったときの膨潤度の
変化率を多価カルボン酸で架橋(化学架橋)したゲルと
単に熱架橋したゲルとで比較するもので、この値が1.0
未満の場合、カルボン酸による架橋効果が発現したこと
を示すものである。また、この値が0.8以下になると膨
潤度が低下し、機械強度が向上するので特に好ましい。
【0022】
【実施例】ゼラチンは酸処理オセインタイプ(AOS)とア
ルカリ処理オセインタイプ(BOS)の2種類(新田ゼラチン
(株))を使用した。
【0023】(実施例1)熱架橋したゼラチンフィルム
は濃度20wt%のゼラチン水溶液をキャスト・風乾し、真
空下、110℃で3日間保持して作製した(No.1,5)。
【0024】多価カルボン酸として2価カルボン酸であ
るメチレン基2つのコハク酸(SA)と4つのアジピン酸(A
A)、3価カルボン酸としてクエン酸(CA)を各々混合した
濃度20wt%のゼラチン水溶液をそれぞれキャスト・風乾
し、真空中110℃で3日間保持し化学架橋したゼラチンフ
ィルム作製した(No.2〜4,6〜8)。
【0025】多価カルボン酸はアミノ酸組成からゼラチ
ンに含まれるGln、Asn、Glu、Asp量の総モルと添加する
酸のCOOH基が等モルとなるように混合した。
【0026】次に、膨潤度を以下の方法に従い求めた。
30℃及び40℃の各温度の水中で膨潤平衡に達したヒドロ
ゲルを取り出し表面に付着した水をろ紙等でふき取り秤
量した(Ws)。次いでこれを60℃で1夜間真空乾燥し秤量
した(Wd)。このWsとWdから膨潤度Sを求めた。
【0027】結果を表1に示す
【0028】
【表1】
【0029】S(40)/S(30)の結果より多価カルボン酸架
橋ゲルでは熱架橋ゲルに比べ30℃から40℃への温度上昇
に伴う膨潤度の変化が顕著に小さく耐温水性に優れるこ
とが分かる。
【0030】(実施例2)こうして得られた多価カルボ
ン酸による化学架橋ゲルの引っ張り試験による機械強度
を表2に示す。尚、ここでは平衡膨潤状態にあるゲルが2
5%伸張したときの応力を示す。
【0031】
【表2】
【0032】応力測定はオリエンテック(株)製Tensilon
/UTM-II-20型引っ張り試験機を用い測定した。
【0033】これより多価カルボン酸による架橋によっ
て機械強度が大きく向上する事が分かる。
【0034】
【効果】本発明のゼラチンゲルは、多価カルボン酸によ
り化学架橋されているので高い耐温水性を有し、人工皮
膚基材、細胞培養基材、軟組織の補綴材等に好適に利用
可能である。
【0035】また、本発明のゼラチンゲルは上述した膨
潤比率が1.0未満であるので高い耐温水性を有し、人
工皮膚基材、細胞培養基材、軟組織の補綴材等に好適に
利用可能である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】多価カルボン酸を添加し加熱処理する事で
    化学架橋を加えた耐温水性を有するゼラチンゲル。
  2. 【請求項2】式1で示される膨潤比率が1.0未満である
    請求項1記載のゼラチンゲル。 膨潤比率={Sc(40)/Sc(30)}/{Sh(40)/Sh(30)} 式1 ただし、 Scは化学架橋したゼラチンゲルの膨潤度 Shは熱架橋したゼラチンゲルの膨潤度 括弧内の数字、30、40は膨潤度を測定した水温を表し、 それぞれの膨潤度Sc,ShはS=(Ws-Wd)/Wdより算出され
    る。ここで、 Wsはゼラチンゲルの平衡膨潤時の重量 Wdはゼラチンゲルの乾燥時重量 を表す。
  3. 【請求項3】添加する多価カルボン酸の量がゼラチンに
    含まれるアミノ酸残基Gln,Asn,Glu,Aspの量に対し多価
    カルボン酸のCOOH基が0.2〜2.0モル当量であり、熱処理
    が60℃から130℃の範囲で調整された請求項1または請
    求項2記載のゼラチンゲル。
  4. 【請求項4】多価カルボン酸がコハク酸、アジピン酸、
    クエン酸である請求項1〜3のいずれか1項に記載のゼ
    ラチンゲル。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7741454B2 (en) * 2002-09-11 2010-06-22 National Institute For Materials Science Biological low-molecular-weight derivatives
JP2010227052A (ja) * 2009-03-27 2010-10-14 Nitta Gelatin Inc 粘性付与剤および液状食品
US8741969B2 (en) 2005-08-05 2014-06-03 Gunze Limited Anti-adhesion membrane
CN109851818A (zh) * 2019-02-25 2019-06-07 太原理工大学 一种明胶-硬脂酸复合凝胶制备方法

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CN109851818A (zh) * 2019-02-25 2019-06-07 太原理工大学 一种明胶-硬脂酸复合凝胶制备方法
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