JP5121068B2 - ポリマーコンジュゲート化プロドラッグ中のリンカーとしてのn,n−ビス−(2−ヒドロキシエチル)グリシンアミド - Google Patents
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Description
プロドラッグとは、その薬理効果を呈する前に生体内変換を受ける任意の化合物のことである。したがって、プロドラッグは、親分子の望ましくない性質を改変または除外するために一時的に使用される特定の非毒性保護基を含有する薬剤とみなしうる。
担体結合プロドラッグとは、所与の活性物質と、改良された物理化学的性質または薬動学的性質を生成しかつ通常は加水分解切断によりin vivoで容易に除去しうる一時的担体基との一時的結合を含有するプロドラッグのことである。これは、図1に図式的に示されている。
カスケードプロドラッグとは、活性化基のアンマスキング後にかぎり担体基の切断が有効になる担体プロドラッグのことである。
高分子カスケードプロドラッグとは、所与の活性物質と、活性化基のアンマスキング後にかぎり担体の切断が有効になる一時的高分子担体基との一時的結合を含有する担体プロドラッグのことである。
バイオプレカーサープロドラッグとは、担体基への結合を必要とせずに活性成分自体の分子修飾により生じるプロドラッグのことである。この修飾は、代謝的もしくは化学的に変換可能な新しい化合物を生成し、得られる化合物は、活性成分である。
生体内変換とは、生存生物または酵素製剤による物質の化学変換のことである。
リンカー
担体物質および薬剤のいずれからも提供されない、担体プロドラッグ中に存在する切断制御化学構造または切断制御基。
D.H. Lee et al, J. Contr. ReL, 2003, 92, 291-299 R. Duncan, Nature Rev. Drug Disc., 2003, 2, 347-360 Matsumura, Y. and Maeda, H., in Cancer Res., 1986, vol 6, pp 6387-6392 Caliceti P., Veronese F.M., Adv. Drag Deliv. Rev. 2003, 55, 1261-1277 T. Peleg-Shulman et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4897-4904 B.Testa, J.M: Mayer in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, page 4 R.B. Greenwald et al. J. Med. Chem. 1999, 42 (18), 3857-3867 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/[2004年3月8日にアクセス] Y. Luo, MR Ziebell, GD Prestwich, "A Hyaluronic Acid-Taxol Antitumor Bioconjugate Targeted to Cancer Cells", Biomacromolecules 2000, 1, 208-218 J Cheng et al, Synthesis of Linear, beta-Cyclodextrin Based Polymers and Their Camptothecin Conjugates, Bioconjugate Chem. 2003, 14, 1007-1017 R. Bhatt et al, Synthesis and in Vivo Antitumor Activity of Poly(L-glutamic acid) Conjugates of 20(S)-Campthothecin, J. Med. Chem. 2003, 46, 190-193 R.B. Greenwald, A. Pendri, CD. Conover, H. Zhao, Y.H. Choe, A. Martinez, K. Shum, S. Guan, J. Med. Chem., 1999, 42, 3657-3667 B. Testa, J.M. Mayer in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley- VCH, 2003, Chapter 8 G. Cavallaro et al., Bioconjugate Chem. 2001, 12, 143-151 R. Satchi-Fainaro et al., Bioconjugate Chem. 2003, 14, 797-804 R. Duncan et al. J. Contr. Release 2001, 74, 135-146 W. R. Wiwattanapatapee, L. Lomlim, K. Saramunee, J. Controlled Release, 2003, 88: 1-9 B. Testa, J.M. Mayer in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, page 5 R.B. Greenwald et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 3657-3667 R.B. Greenwald et al. J.Med.Chem. 2000, 43(3), 457-487 Bioorg Med Chem 9 (2001) 2843-48 Chem. Eur. J. 2004, 10, 2626-2634 Angew. Chem. 2004, 116, 1707-1710 A.J. Garman, S.B. Kalindjan, FEBS Lett. 1987, 223 (2), 361-365, 1987 Greenwald et al. J. Med.Chem. 2004, 47, 726-734
で示される高分子プロドラッグおよび対応する高分子リンカー試薬を提供する。
Fmoc−アミノ酸、樹脂、およびPyBOPは、ノバビオケム(Novabiochem)から購入したものであり、カタログに従って命名されている。Fmoc−Ado−OHは、ネオシステム(Neosystem)から入手した。そのほかの化学薬品はすべて、シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)から購入した。組換えヒトインスリンは、ICNバイオメディカルズ(ICN Biomedicals)(米国)製であった。マレイミド−PEG5kは、ネクター(Nektar)(米国)から入手した。5(および6)−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(混合異性体)は、モレキュラー・プローブス(Molecular Probes)から入手した。
ウォーターズ(Waters)ZQ 4000 ESI装置を用いて質量分析(MS)を行い、必要に応じて、ウォーターズ(Waters)ソフトウェアMaxEntによりスペクトルの解釈を行った。スーパーデックス(Superdex)200カラムを備えたアマシャム・バイオサイエンス(Amersham Bioscience)AEKTA基本システム(アマシャム・バイオサイエンス(Amersham Bioscience))を用いてサイズ排除クロマトグラフィーを行った。
MS[M+Na]+=564.9(MW+Na計算値=564.8g/mol)
MS[M+Na]+=536.8(MW+Na計算値=536.7g/mol)
MS:[M+3H]3+=1204.2、[M+2H]2+=1806.3(MW計算値=3609g/mol)
MS:[M+3H]3+=1372.0、[M+2H]2+=2057.5(MW計算値=4113g/mol)
MS:[M+3H]3+=1227.9、[M+2H]2+=1841.4(MW計算値=3680g/mol)
5:MS:[M+3H]4+=1213.4、[M+2H]3+=1819.3(MW計算値=3637g/mol)
6:MS:[M+3H]4+=1237.4、[M+2H]3+=1855.2(MW計算値=3708g/mol)
750mgの6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ヘキサン酸(2.9mmol)および180mgの赤リン(5.8mmol)を7mlのCCl4中に懸濁させ、600μlのBr2(11.7mmol)を2回に分けて添加した。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。冷却後、混合物を20mlの水および20mlのジエチルエーテルで希釈し、NaHCO3で中和した。NaHSO3を添加することにより過剰のBr2を還元した。分離された有機層を水性NaHCO3で抽出した。水性層を合わせ、濃HClで酸性化した。粗生成物を濾過により捕集し、EtOH−水から再結晶した。
収量350mg(36%)
MS[M+Na]+=364.2(MW+Na計算値=363.0g/mol)
fmocストラテジー(Specialty Peptide Laboratories, Heidelberg, Germany)を利用してRinkアミド樹脂上で側鎖保護GLP(7−36)(配列:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−アミド)を合成した。N末端fmoc保護基を除去し、樹脂をDCMで洗浄し、そして乾燥させた。300μlのDMF中の3.6mgの11(10μmol)、1.5mgのHOBt(10μmol)、および1.6μlのDIC(10μmol)の溶液を10mgの担持樹脂(0.22mmol/g、2.2μmol)に添加し、混合物を室温で3時間振盪した。DMFおよびDCMで樹脂を洗浄した後、400mlのDMF中の19mgのビス(2−ヒドロキシエチル)アミン(180mmol)の溶液を添加し、サスペンジョンを70℃で2時間インキュベートし、12を得た。DMFおよびEtOHで樹脂を洗浄し、次に、60℃で400μlの1/99(v/v)N2H4一水和物/エタノールで1時間処理し、フタルイミド保護基を除去した。EtOHおよびDMFで洗浄した後、300μlのDMF中の3.8mgのMmt−メルカプトプロピオン酸(10mmol)、1.5mgのHOBt(10μmol)、および1.6μlのDIC(10μmol)の溶液を添加し、混合物を室温で3時間振盪し、続いて、DMFおよびDCMで樹脂を洗浄した。96/2/2(v/v/v)TFA/トリエチルシラン/水を用いて樹脂からのペプチドの切離しおよび保護基の除去を行った。窒素流動下で揮発性物質を除去し、RP−HPLCにより13を精製し、そして凍結乾燥させた。
13:収量1.2mg(14%)
MS[M+2H]2+=1801.4;[M+3H]3+=1201.2(MW計算値=3604g/mol)
1/1(v/v)アセトニトリル/水(30μl)中の3(0.1μmol)の溶液を1/1(v/v)アセトニトリル/水(50μl)および50μlの0.5Mリン酸緩衝液(pH7.4)中のマレイミド−PEG5k(0.2μmol)と混合した。混合物を室温で10分間インキュベートした。RP−HPLCによりコンジュゲート7を精製し、そして移動相として10mMリン酸緩衝液(pH7.4)、150mM NaCl、および0.005%トゥイーン20(Tween 20)を用いてSEC(カラム:スーパーデックス(Superdex)200、流量0.75ml/分)により分析した。
7:SEC保持時間:19.5分
14:SEC保持時間:19.7分
4mlのDCM中の200mgのDde−Lys(Fmoc)−OH(0.4mmol)および140μlのDIEA(0.8mmol)と共に170mgの2−クロロトリチルクロリド樹脂(担持量1.2mmol/g、0.2mmol)を1.5時間インキュベートした。DMF中のピペリジンでFmoc保護基を切り離し、DCMおよびDMFで樹脂を洗浄した。DMF中の209mgのTrt−メルカプトプロピオン酸(0.6mmol)、93mgのHOBt(0.6mmol)、および97μlのDIC(0.6mmol)の溶液と共に樹脂を室温で2時間振盪した。DMF中の2%ヒドラジンで樹脂を3回処理し、Dde保護基を除去した。DMFで洗浄した後、20mlのDMF中の240mgのグリコールアルデヒド二量体(2.00mmol)、252mgのNaCNBH3(4.00mmol)、および200μlの酢酸の溶液を添加し、混合物を一晩振盪し、15を得た。樹脂をDMFで洗浄し、2mlのピリジン中の309mgのMmt−Cl(1.00mmol)と共に室温で3時間攪拌した。樹脂をDCMで洗浄し、そして乾燥させた。1/7(v/v)HFIP/DCM(2×2分間)を用いて生成物16を樹脂から切り離した。揮発性物質を窒素流動下で除去し、移動相としてDCM/MeOH/Et3N(85:15:0.03(v/v))を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより16を精製した。
Rf(DCM/MeOH/Et3N(85:15:0.03(v/v))=0.5
16:収量108mg(50%)
MS[M+Na]+=1131.9(MW+Na計算値=1131.6g/mol)
4mlのアセトニトリル中の65mgの16(59μmol)、9.3μlのDIC(60μmol)、および13.8mgのHOSu(120μmol)を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、移動相としてヘプタン/EtOAc/Et3N(50:50:0.03(v/v))を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより17を精製した。
Rf(ヘプタン/EtOAc/Et3N(50:50:0.03(v/v))=0.4)
17:TFA塩として収量56mg(77%)
MS[M+Na]+=1228.7(MW+Na計算値=1228.6g/mol)
80mg(13.8μmol)のrhインスリンを4mlの1/1(v/v)DMF/DMSO中に溶解させ、40μlのDIEAを添加した。8mg(17μmol)の5(および6)−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルを添加し、溶液を室温で30分間攪拌した。4mlの5/5/1(v/v/v)アセトニトリル/水/酢酸を添加し、生成物NεB29−フルオレセインインスリンをRP−HPLCにより精製し、そして凍結乾燥させた。1,4−ジチオトレイトールによるNεB29−フルオレセインインスリンの還元、プロテアーゼ消化、およびMS分析により、コンジュゲーション部位を確認した。
MS:[M+2H]2+=3084.0;[M+3H]3+=2054.6(MW計算値=6166g/mol)
MS[M+2H]2+=3238.2;[M+3H]3+=2157.2(MW計算値=6472g/mol)
19:SEC保持時間:18.8分
MS[M+3H]3+=2038.1;[M+4H]4+=1528.1(MW計算値=6112g/mol)
21:SEC保持時間:18.6分
MS:[M+3H]3+=1345.9、[M+2H]2+=2016.9(MW計算値=4034g/mol)
ESI−MS=66900(MW計算値=66864g/mol)
145mM NaCl、32mMナトリウムオクタノエート、0.0015%トゥイーン−80(Tween-80)中の500μlの3mM rHSA(1.5μmol)溶液を250μlの0.5Mホウ酸ナトリウム緩衝液pH8.0と混合した。DMSO中の43μlの100mM BODIPY(登録商標)TR−X,STPエステル(Molecular Probes)を添加し、混合物を室温で20分間反応させた。移動相として10mMリン酸ナトリウム緩衝液pH7.4、150mM NaClを用いてSEC(カラム:スーパーデックス(Superdex)200 26/60、流量:4ml/分)によりBodipy標識化rHSA(24)を精製した。
MS:70870(MW計算値=70898g/mol)
MS:70950(MW計算値=70977g/mol)
ラットへの注射後にコンジュゲートに結合した状態を保持するフルオレセイン−GLP−1の量を決定することにより、減算を行ってin vivoにおけるrHSAコンジュゲート26からのフルオレセインGLP−1の放出を測定した。これは、2つの異なるrHSA−フルオレセイン−GLP−1コンジュゲートを比較することにより行われた。一方の構築物では、フルオレセイン標識化GLP−1は、可逆リンカーを用いてアルブミンに結合され(コンジュゲート26)、対照構築物では、標識化GLP−1は、rHSAに永久結合された(コンジュゲート25)。きわめて正確なin vivo速度を取得しかつ注射部位の差異を抑制するために、内部標準を使用した。この内部標準は、非コンジュゲート化bodipy標識化rHSA(24)を共注射することにより提供された。
水性緩衝液pH7.4中におけるリンカー加水分解により、(フルオレセイン)−ペプチドコンジュゲート7、8、9、10、14、19、21、および26からの(フルオレセイン)−ペプチドの放出を行った。10mM HEPES緩衝液(pH7.4)、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.005%トゥイーン20(Tween 20)中に凍結乾燥コンジュゲートを溶解させた。(フルオレセイン)ペプチドコンジュゲートの再溶解されたコンジュゲートおよび捕集されたSEC溶出液を37℃でインキュベートし、所定の時間間隔でサンプルを採取し、RP−HPLC(ペプチドコンジュゲート)および215nmにおけるUV検出によりまたはSEC(フルオレセインペプチドコンジュゲート)および500nmにおける検出により分析した。それぞれ元のペプチドまたはフルオレセイン−ペプチドの保持時間に関連するピークを積分してインキュベーション時間に対してプロットし、カーブフィッティングソフトウェアを適用して対応する放出半減期を推定した。
Ado 8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸
Boc t−ブチルオキシカルボニル
Bodipy BODIPY(登録商標)TR−X
DBU 1,3−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCM ジクロロメタン
(iv)Dde 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキシリデン)−3−メチル−ブチル
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC ジスクシンイミジルカーボネート(disuccinidylcarbonate)
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論的当量
fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Fmoc−Ado−OH Fmoc8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸
HFIP ヘキサフルオロイソプロパノール
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LCMS 質量分析結合液体クロマトグラフィー
Mal マレイミドプロピオニル
Mmt 4−メトキシトリチル
MS 質量スペクトル
MW 分子質量
Npys 3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rHSA 組換えヒト血清アルブミン
RP−HPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
Suc スクシンイミドプロピオニル
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外
VIS 可視
Claims (30)
- 少なくとも1つの永久結合を介してビシンリンカーに結合された少なくとも1種のポリマーを含み、該ビシンリンカーが一時的結合を介してアミン含有生物学的活性部分に結合される高分子プロドラッグであって、該プロドラッグが、以下の構造:
Tは、Dであり、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーである〕
を有する、上記プロドラッグ。 - 前記生物学的活性部分が、小分子生物学的活性剤またはバイオポリマーよりなる生物学的部分の群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- 前記バイオポリマーが、タンパク質、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、およびペプチド核酸よりなるバイオポリマーの群から選択される、請求項2に記載のプロドラッグ。
- 前記ポリペプチドが、ACTH、アデノシンデアミナーゼ、アガルシダーゼ、アルブミン、α1−アンチトリプシン(AAT)、α1−プロテイナーゼ阻害剤(API)、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、アンクロドセリンプロテアーゼ、抗体(モノクローナル抗体またはポリクロナール抗体、およびフラグメントまたは融合体)、アンチトロンビンIII、アンチトリプシン、アプロチニン、アスパラギナーゼ、ビファリン、骨形態形成タンパク質、カルシトニン(サケ)、コラゲナーゼ、DNアーゼ、エンドルフィン、エンフビルチド、エンケファリン、エリスロポエチン、第VIIa因子、第VIII因子、第VIIIa因子、第IX因子、フィブリノリジン、融合タンパク質、濾胞刺激ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ガラクトシダーゼ、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、GLP−1、グルコセレブロシダーゼ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PLAP)、絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、ヘモグロビン、B型肝炎ワクチン、ヒルジン、ヒアルロニダーゼ、イズロニダーゼ、免疫グロブリン、インフルエンザワクチン、インターロイキン(1α、1β、2、3、4、6、10、11、12)、IL−1レセプターアンタゴニスト(rhIL−1ra)、インスリン、インターフェロン(α2a、α2b、α2c、β1a、β1b、γ1a、γ1b)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、トランスフォーミング増殖因子、ラクターゼ、ロイプロリド、レボチロキシン、黄体形成ホルモン、ライム病ワクチン、ナトリウム利尿ペプチド、パンクレリパーゼ、パパイン、副甲状腺ホルモン、PDGF、ペプシン、血小板活性化因子アセチルヒドラーゼ(PAF−AH)、プロラクチン、プロテインC、オクトレオチド、セクレチン、セルモレリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、ソマトロピン(成長ホルモン)、ソマトスタチン、ストレプトキナーゼ、スクラーゼ、テタヌストキシン断片、チラクターゼ、トロンビン、チモシン、甲状腺刺激ホルモン、チロトロピン、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFレセプター−IgG Fc、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、TSH、尿酸オキシダーゼ、ウロキナーゼ、ワクチン、ならびに植物性タンパク質よりなるポリペプチドの群から選択される、請求項3に記載のプロドラッグ。
- 前記タンパク質が、組換えDNA技術により調製されるタンパク質である、請求項3に記載のプロドラッグ。
- 前記タンパク質が、抗体フラグメント、一本鎖結合タンパク質、触媒抗体、および融合タンパク質よりなるタンパク質の群から選択される、請求項3に記載のプロドラッグ。
- 前記タンパク質が、抗体、カルシトニン、G−CSF、GM−CSF、エリスロポエチン、ヘモグロビン、インターロイキン、インスリン、インターフェロン、SOD、ソマトロピン、TNF、TNFレセプター−IgG Fc、グルカゴン様ペプチド、GLP−1よりなるタンパク質の群から選択される、請求項3に記載のプロドラッグ。
- 前記小分子生物学的活性剤が、中枢神経系活性剤、抗感染症剤、抗新生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、鎮痛剤、避妊剤、抗炎症剤、ステロイド剤、血管拡張剤、血管収縮剤、および心臓血管剤よりなる作用剤(少なくとも1つの第一級もしくは第二級のアミノ基を有する)の群から選択される、請求項2に記載のプロドラッグ。
- 前記小分子生物学的活性剤が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アミノグルテチミド、アマンタジン、ジアフェニルスルホン、エタンブトール、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファレン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、ネオマイシンB、スペクチノマイシン、カナマイシンA、メロペネム、ドーパミン、ドブタミン、リシノプリル、セロトニン、アシビシン、およびカルブタミドよりなる化合物の群から選択される、請求項2に記載のプロドラッグ。
- R4〜R12が、独立して、水素、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のC1〜C8のアルキルまたはヘテロアルキルから選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1が、ポリアルキルオキシ系ポリマー、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギネート、キシラン、マンナン、カラゲナン、アガロース、セルロース、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(アンヒドリド)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カーボネート)、ポリ(ウレタン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)(HMPA)、ポリ(アクリレート)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(グルタミン酸)、コラーゲン、ゼラチン、以上に列挙されたポリマーから得られるコポリマー、グラフト型コポリマー、架橋型ポリマー、およびブロックコポリマーよりなるポリマーの群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1がヒドロゲルである、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1が分岐状もしくは超分岐状のポリマーである、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1がデンドリマーまたは高密度星形ポリマーである、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1がバイオポリマーである、請求項1に記載のプロドラッグ。
- R1がタンパク質である、請求項15に記載のプロドラッグ。
- 前記タンパク質が、アルブミン、抗体、フィブリン、カゼイン、または任意の他の血漿タンパク質である、請求項16に記載のプロドラッグ。
- R1が1種以上の生物学的活性物質をさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- R1がXへの結合のための少なくとも1つの官能基を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記少なくとも1つの官能基が、カルボン酸およびその活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール、スルホン酸およびその誘導体、カーボネートおよびその誘導体、カルバメートおよびその誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸およびその誘導体、ホスホン酸およびその誘導体、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル、アリール化剤、アリールフルオリド、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、エポキシド、オキシラン、ならびにアジリジンよりなる官能基の群から選択される、請求項19に記載のプロドラッグ。
- 前記少なくとも1つの官能基が、チオール、マレイミド、アミノ、カルボン酸およびその誘導体、カーボネートおよびその誘導体、カルバメートおよびその誘導体、アルデヒド、ならびにハロアセチルよりなる官能基の群から選択される、請求項19または20に記載のプロドラッグ。
- XとR1と間に形成される結合または基が、ジスルフィド、S−スクシンイミド、アミド、アミノ、カルボン酸エステル、スルホンアミド、カルバメート、カーボネート、エーテル、チオエーテル、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ウレア、チオウレア、ホスフェート、ホスホネートよりなる結合または基の群から選択される、請求項19〜21のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- XとR1との間に形成される結合または基が、S−スクシンイミド、アミド、カルバメート、チオエーテル、およびウレアよりなる結合または基の群から選択される、請求項19〜22のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- ・式III
・式II
・得られた中間体を固相から切り離しかつ存在する保護基をすべて切り離すことにより、式V
・式Vで示される中間体中のXにポリマーR1を結合することにより、高分子プロドラッグを形成することと、
〔式中、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Aは、脱離基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーであり、
PGは保護基である〕
を含む、高分子プロドラッグの合成方法。 - ・式VI
・少なくとも1段階の置換または還元的アルキル化により、式VII
・式VIIで示される中間体を固相から切り離しかつ存在する保護基をすべて切り離すことにより、式VIII
・式VIIIで示される中間体中のXにポリマーR1を結合することにより、高分子プロドラッグを形成することと、
〔式中、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーであり、
PGは保護基である〕
を含む、高分子プロドラッグの合成方法。 - ・式IX
・少なくとも1段階の置換または還元的アルキル化により、式X
・存在する保護基をすべて切り離すことなく式Xで示される中間体を固相から切り離すことにより、式XI
・XI式で示される中間体を活性化試薬で活性化することにより、式XII
・式XIIで示される中間体をアミン含有薬剤Dと反応させることにより、式XIII
・保護基PGを切り離した後で式XIIIで示される中間体中のXにポリマーR1を結合することにより、高分子プロドラッグを形成することと、
〔式中、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Aは、脱離基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーであり、
PGは保護基である〕
を含む、高分子プロドラッグの合成方法。 - ・式XI
・保護基PGを切り離した後で式XIで示される中間体中のXにポリマーR1を結合することにより、式XIV
・式XIVで示される中間体を活性化試薬で活性化することにより、式XV
・式XVで示される中間体をアミン含有薬剤Dと反応させることにより、高分子プロドラッグを形成することと、
〔式中、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Aは、脱離基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーであり、
PGは保護基である〕
を含む、高分子プロドラッグの合成方法。 - ・式XII
・保護基PGを切り離した後で式XIIで示される中間体中のXにポリマーR1を結合することにより、式XV
・式XVで示される中間体をアミン含有薬剤Dと反応させることにより、高分子プロドラッグを形成することと、
〔式中、
Dは、アミン含有生物学的活性部分の残基であり、
Aは、脱離基であり、
Xは、スペーサー部分であり、
R2およびR3は、独立して、水素、アシル基、またはヒドロキシル基用保護基から選択され、
R4〜R12は、独立して、水素、X−R1、置換型もしくは非置換型の線状、分岐状、もしくは環状のアルキルまたはヘテロアルキル、アリール、置換型アリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから選択され、
R1は、ポリマーであり、
PGは保護基である〕
を含む、高分子プロドラッグの合成方法。 - 前記活性化試薬がカルボジイミドとN−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物である、請求項26および27のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、クロリド、ブロミド、フルオリド、ニトロフェノキシ、イミダゾリル、N−ヒドロキシスクシンイミジル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、N−ヒドロキシアゾベンゾトリアゾリル、ペンタフルオルフェノキシ、およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミジルから選択される、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
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